JPH06199866A - ジアゼピン誘導体 - Google Patents
ジアゼピン誘導体Info
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- JPH06199866A JPH06199866A JP5342807A JP34280793A JPH06199866A JP H06199866 A JPH06199866 A JP H06199866A JP 5342807 A JP5342807 A JP 5342807A JP 34280793 A JP34280793 A JP 34280793A JP H06199866 A JPH06199866 A JP H06199866A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
式中、Ｒ1は−ＯＲ6または−ＮＨＲ7であり、ここでＲ6
およびＲ7は同一であるかもしくは相異なり、水素、低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはフ
ェニルであり、Ｒ2は低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒ3およびＲ4は、独立
に、水素、塩素、フッ素、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、そしてＲ5は低級アルキルまたはシクロ
アルキルである、の化合物。 【効果】 気管支肺の薬物として、例えば、ぜん息およ
びアレルギー性反応の軽減に有用である。
およびＲ7は同一であるかもしくは相異なり、水素、低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはフ
ェニルであり、Ｒ2は低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒ3およびＲ4は、独立
に、水素、塩素、フッ素、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、そしてＲ5は低級アルキルまたはシクロ
アルキルである、の化合物。 【効果】 気管支肺の薬物として、例えば、ぜん息およ
びアレルギー性反応の軽減に有用である。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
【０００３】式中、Ｒ1は−ＯＲ6または−ＮＨＲ7であ
り、ここでＲ6およびＲ7は同一であるかもしくは相異な
り、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キルまたはフェニルであり、Ｒ2は低級アルキル、低級
アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ3およ
びＲ4は、独立に、水素、塩素、フッ素、低級アルキル
または低級アルコキシであり、そしてＲ5は低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである、の化合物および、１個
またはそれ以上の不斉炭素が存在するとき、それらの対
掌体、ジアステレオマーおよびラセミ体並びにそれらの
製剤学的に許容しうる塩類に関する。
り、ここでＲ6およびＲ7は同一であるかもしくは相異な
り、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キルまたはフェニルであり、Ｒ2は低級アルキル、低級
アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ3およ
びＲ4は、独立に、水素、塩素、フッ素、低級アルキル
または低級アルコキシであり、そしてＲ5は低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである、の化合物および、１個
またはそれ以上の不斉炭素が存在するとき、それらの対
掌体、ジアステレオマーおよびラセミ体並びにそれらの
製剤学的に許容しうる塩類に関する。
【０００４】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容しうる塩類は、ＬＴＤ4ならびにＰＡＦ拮抗薬として
活性であり、したがって、気管支肺の薬物（ｂｒｏｎｃ
ｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）として、例え
ば、ぜん息（ａｓｔｈｍａ）およびアレルギー性反応
（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）の軽減なら
びに過剰の血小板活性化因子（ｅｘｃｅｓｓ ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）によ
り特徴づけられる疾患状態において、あるいは心臓血管
の疾患、肺の疾患、免疫学的障害、炎症性疾患、皮膚科
学的障害、ショックまたは移植片の拒絶反応の予防およ
び処置のために有用である。
容しうる塩類は、ＬＴＤ4ならびにＰＡＦ拮抗薬として
活性であり、したがって、気管支肺の薬物（ｂｒｏｎｃ
ｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｇｅｎｔｓ）として、例え
ば、ぜん息（ａｓｔｈｍａ）およびアレルギー性反応
（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）の軽減なら
びに過剰の血小板活性化因子（ｅｘｃｅｓｓ ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）によ
り特徴づけられる疾患状態において、あるいは心臓血管
の疾患、肺の疾患、免疫学的障害、炎症性疾患、皮膚科
学的障害、ショックまたは移植片の拒絶反応の予防およ
び処置のために有用である。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの製剤学的に許容しうる塩類それら自体および治療的
に活性な物質、これらの化合物の製造、これらを含有す
る薬物およびこのような薬物の製造、ならびに疾患の抑
制または予防または健康の改善、ことに気管支肺の収縮
の抑制または予防における式Ｉの化合物およびそれらの
製剤学的に許容しうる塩類の使用である。
らの製剤学的に許容しうる塩類それら自体および治療的
に活性な物質、これらの化合物の製造、これらを含有す
る薬物およびこのような薬物の製造、ならびに疾患の抑
制または予防または健康の改善、ことに気管支肺の収縮
の抑制または予防における式Ｉの化合物およびそれらの
製剤学的に許容しうる塩類の使用である。
【０００６】本明細書において、用語「低級アルキル」
は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。用語「低級
アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、３
〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
化水素、例えば、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニルなどを意味する。用語「低級アルコキシ」
は、アルキル基が前述した通りであるアルキルエーテル
基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペント
キシなどを意味する。用語「シクロアルキル」は、３〜
６個の炭素原子を有する環状アルキル基、すなわち、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルを意味する。特記しない限り、用語「ハロ
ゲン」は４つの形態のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。
は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。用語「低級
アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、３
〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
化水素、例えば、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニルなどを意味する。用語「低級アルコキシ」
は、アルキル基が前述した通りであるアルキルエーテル
基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペント
キシなどを意味する。用語「シクロアルキル」は、３〜
６個の炭素原子を有する環状アルキル基、すなわち、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルを意味する。特記しない限り、用語「ハロ
ゲン」は４つの形態のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。
【０００７】式Ｉの化合物において、Ｒ2は低級好まし
い低級アルキル、とくにメチルである。Ｒ3は好ましく
は塩素またはフッ素、とくに塩素である。Ｒ4の好まし
い意味は水素である。Ｒ5は好ましくはシクロアルキ
ル、とくにシクロブチルである。Ｒ6は好ましくは水素
または低級アルキル、とくに水素またはメチルである。
Ｒ7の好ましい意味は低級アルケニル、とくにアリルで
ある。
い低級アルキル、とくにメチルである。Ｒ3は好ましく
は塩素またはフッ素、とくに塩素である。Ｒ4の好まし
い意味は水素である。Ｒ5は好ましくはシクロアルキ
ル、とくにシクロブチルである。Ｒ6は好ましくは水素
または低級アルキル、とくに水素またはメチルである。
Ｒ7の好ましい意味は低級アルケニル、とくにアリルで
ある。
【０００８】上から理解されるように、式Ｉのとくに好
ましい化合物は、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が塩素であ
り、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がシクロブチルであり、Ｒ6
が水素またはメチルであり、そしてＲ7がアリルである
化合物である。
ましい化合物は、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が塩素であ
り、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がシクロブチルであり、Ｒ6
が水素またはメチルであり、そしてＲ7がアリルである
化合物である。
【０００９】式Ｉのとくに好ましい化合物は、次の通り
である：（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレー
ト。
である：（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレー
ト。
【００１０】（Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミド。
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミド。
【００１１】（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸エチルエステ
ル。
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸エチルエステ
ル。
【００１２】式Ｉの他の好ましい化合物は次の通りであ
る：（Ｅ）−５−［２−［４−（２−フルオロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレー
ト。
る：（Ｅ）−５−［２−［４−（２−フルオロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル
アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレー
ト。
【００１３】（Ｅ）−４−［２−［４−（２−フルオロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミド。
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミド。
【００１４】（Ｅ）−５−［２−［４−（２−フルオロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸エチルエ
ステル。
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸エチルエ
ステル。
【００１５】本発明によれば、式Ｉの化合物およびそれ
らの製剤学的に許容しうる塩類は、 ａ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が低級アルキルで
ある式Ｉの化合物、すなわち、一般式
らの製剤学的に許容しうる塩類は、 ａ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が低級アルキルで
ある式Ｉの化合物、すなわち、一般式
【００１６】
【化９】
【００１７】式中、Ｒyは低級アルコキシであり、そし
てＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前述の通りである、のアミ
ドエステルを製造するために、一般式
てＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前述の通りである、のアミ
ドエステルを製造するために、一般式
【００１８】
【化１０】
【００１９】式中、Ｒy、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通
りである、の化合物を、一般式
りである、の化合物を、一般式
【００２０】
【化１１】
【００２１】式中、Ｒ5は前述の通りである、のアニリ
ンと反応させるか、あるいは ｂ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が水素である式Ｉ
の化合物、すなわち、一般式
ンと反応させるか、あるいは ｂ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が水素である式Ｉ
の化合物、すなわち、一般式
【００２２】
【化１２】
【００２３】式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前述の通
りである、のアミド酸を製造するために、上記式Ｉａの
アミドエステルを加水分解するか、あるいは ｃ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物
を製造するために、上記式Ｉｂの化合物を、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはフェニル残基を生ずる物質
と反応させるか、あるいは ｄ）Ｒ1が−ＮＨＲ7である式Ｉの化合物を製造するため
に、上記式Ｉｂの化合物を、一般式
りである、のアミド酸を製造するために、上記式Ｉａの
アミドエステルを加水分解するか、あるいは ｃ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物
を製造するために、上記式Ｉｂの化合物を、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはフェニル残基を生ずる物質
と反応させるか、あるいは ｄ）Ｒ1が−ＮＨＲ7である式Ｉの化合物を製造するため
に、上記式Ｉｂの化合物を、一般式
【００２４】
【化１３】Ｈ2ＮＲ7 ＩＶ 式中、Ｒ7は前述の通りである、のアミンと反応させ、
そして ｅ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に許容し
うる塩に変換する、ことからなる方法により製造するこ
とができる。
そして ｅ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に許容し
うる塩に変換する、ことからなる方法により製造するこ
とができる。
【００２５】変法ａ）に従う、式ＩＩの化合物と式ＩＩ
Ｉのアニリン（これは既知の化合物であるか、あるいは
既知の方法により製造することができる）との反応は、
適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素の中でカップ
リング剤、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に、室
温ないし約１００℃の範囲内の温度において実施し、そ
して式Ｉａのアミドエステルを生成せしめる。
Ｉのアニリン（これは既知の化合物であるか、あるいは
既知の方法により製造することができる）との反応は、
適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素の中でカップ
リング剤、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に、室
温ないし約１００℃の範囲内の温度において実施し、そ
して式Ｉａのアミドエステルを生成せしめる。
【００２６】変法ｂ）に従い式Ｉａのアミドエステル
を、例えば、水酸化ナトリウムで塩基性加水分解する
と、式Ｉｂのアミド酸が生成し、これは変法ｃ）および
ｄ）に従い適当な既知の反応により式Ｉのアミドおよび
エステルの形態（式中、Ｒ1は−ＯＲ6は低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはフェニル、または−ＮＨＲ7
である）に変換することができる。
を、例えば、水酸化ナトリウムで塩基性加水分解する
と、式Ｉｂのアミド酸が生成し、これは変法ｃ）および
ｄ）に従い適当な既知の反応により式Ｉのアミドおよび
エステルの形態（式中、Ｒ1は−ＯＲ6は低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはフェニル、または−ＮＨＲ7
である）に変換することができる。
【００２７】塩類は、変法ｅ）に従い、得られる式Ｉの
化合物を無毒の製剤学的に許容しうる対イオンを有する
適当な酸または塩基との反応により調製することができ
る。
化合物を無毒の製剤学的に許容しうる対イオンを有する
適当な酸または塩基との反応により調製することができ
る。
【００２８】一般に、Ｒ1がヒドロキシであるとき、カ
ルバミン酸と塩を形成しかつ摂取したとき悪い生理学的
作用を引き起こさない薬理学的性質を有する任意の塩基
は、本発明の範囲内にあると考えられる。従って、適当
な塩基は次のものを包含する：例えば、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸塩、アンモ
ニア、第１アミン、第２アミンおよび第３アミン、例え
ば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアル
キル、窒素含有複素環式アミン、例えば、ピリミジンな
ど。
ルバミン酸と塩を形成しかつ摂取したとき悪い生理学的
作用を引き起こさない薬理学的性質を有する任意の塩基
は、本発明の範囲内にあると考えられる。従って、適当
な塩基は次のものを包含する：例えば、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸塩、アンモ
ニア、第１アミン、第２アミンおよび第３アミン、例え
ば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアル
キル、窒素含有複素環式アミン、例えば、ピリミジンな
ど。
【００２９】式Ｉの化合物は、また、強い無機酸または
有機酸と酸付加塩を形成することができる。従って、そ
れらは製剤学的に許容しうる有機酸および無機酸の両
者、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水
素酸またはヨウ化水素酸、他の鉱酸、例えば、硫酸、リ
ン酸、過塩素酸など、アルキルおよびモノ−アリールス
ルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸などと製剤学的に許容しうる
酸付加塩を形成する。式Ｉの化合物の製剤学的に許容し
えない酸付加塩は、製剤学的に許容しえないアニオンを
製剤学的に許容しうるアニオンと置換する普通の転換反
応（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を経
るか、あるいは製剤学的に許容されえない酸付加塩を中
和し、次いでそのようにして得られる遊離塩基を製剤学
的に許容しうる酸付加塩を生ずる試薬と反応させること
によって、製剤学的に許容しうる酸付加塩に変換するこ
とができる。
有機酸と酸付加塩を形成することができる。従って、そ
れらは製剤学的に許容しうる有機酸および無機酸の両
者、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水
素酸またはヨウ化水素酸、他の鉱酸、例えば、硫酸、リ
ン酸、過塩素酸など、アルキルおよびモノ−アリールス
ルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸などと製剤学的に許容しうる
酸付加塩を形成する。式Ｉの化合物の製剤学的に許容し
えない酸付加塩は、製剤学的に許容しえないアニオンを
製剤学的に許容しうるアニオンと置換する普通の転換反
応（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を経
るか、あるいは製剤学的に許容されえない酸付加塩を中
和し、次いでそのようにして得られる遊離塩基を製剤学
的に許容しうる酸付加塩を生ずる試薬と反応させること
によって、製剤学的に許容しうる酸付加塩に変換するこ
とができる。
【００３０】式ＩＩの出発物質は新規でありそしてまた
本発明の一部分をなす。それらは反応式１に記載するよ
うにして製造することができる。
本発明の一部分をなす。それらは反応式１に記載するよ
うにして製造することができる。
【００３１】
【化１４】
【００３２】反応式１において、式Ｖのヨードチオフェ
ン［１，４］ジアゼピン（これは既知の化合物である
か、あるいは既知の方法により製造することができる）
を式ＶＩの４−エチニル−ホモフタル酸アルキルエステ
ル（これはまた既知の化合物であるか、あるいは既知の
方法により製造することができる）と不活性溶媒（好ま
しい溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフランおよび
ジメチルスルホキシドである）の中で、室温ないし約１
００℃の範囲内の温度において、パラジウム触媒、例え
ば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロ
ライドの存在下におよび必要に応じて触媒量のヨウ化第
１銅および過剰のプロトン受容体、例えば、トリエチル
アミンの存在下に反応性させて、式ＶＩＩの化合物を生
成せしめる。
ン［１，４］ジアゼピン（これは既知の化合物である
か、あるいは既知の方法により製造することができる）
を式ＶＩの４−エチニル−ホモフタル酸アルキルエステ
ル（これはまた既知の化合物であるか、あるいは既知の
方法により製造することができる）と不活性溶媒（好ま
しい溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフランおよび
ジメチルスルホキシドである）の中で、室温ないし約１
００℃の範囲内の温度において、パラジウム触媒、例え
ば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロ
ライドの存在下におよび必要に応じて触媒量のヨウ化第
１銅および過剰のプロトン受容体、例えば、トリエチル
アミンの存在下に反応性させて、式ＶＩＩの化合物を生
成せしめる。
【００３３】その後、式ＶＩＩの化合物（これは新規で
ありかつまた本発明の一部分をなす）を適当な触媒、例
えば、炭素担持パラジウムの存在下に水素化し、次いで
塩基、例えば、希水酸化ナトリウムで室温ないし１００
℃の温度において部分的に式ＩＩの半酸エステル（ｈａ
ｌｆ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）を生成せしめる。
ありかつまた本発明の一部分をなす）を適当な触媒、例
えば、炭素担持パラジウムの存在下に水素化し、次いで
塩基、例えば、希水酸化ナトリウムで室温ないし１００
℃の温度において部分的に式ＩＩの半酸エステル（ｈａ
ｌｆ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）を生成せしめる。
【００３４】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容しうる塩類は、気管支収縮の抑制因子として活性であ
り、したがって、気管支肺の薬物として、例えば、ぜん
息およびアレルギー性反応の軽減において活性である。
容しうる塩類は、気管支収縮の抑制因子として活性であ
り、したがって、気管支肺の薬物として、例えば、ぜん
息およびアレルギー性反応の軽減において活性である。
【００３５】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容しうる塩類は、また、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の
拮抗薬として活性でありそして、したがって、過剰の血
小板活性化因子により特徴づけられる疾患の状態におい
て、あるいは心臓血管の疾患、肺の疾患、免疫学的障
害、炎症性の疾患、皮膚科学的障害、ショックまたは移
植片の拒絶反応の予防および処置のために有用である。
容しうる塩類は、また、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の
拮抗薬として活性でありそして、したがって、過剰の血
小板活性化因子により特徴づけられる疾患の状態におい
て、あるいは心臓血管の疾患、肺の疾患、免疫学的障
害、炎症性の疾患、皮膚科学的障害、ショックまたは移
植片の拒絶反応の予防および処置のために有用である。
【００３６】式Ｉの化合物の有用な二重活性（ｄｕａｌ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）は次の手順により証明することが
できる。
ａｃｔｉｖｉｔｙ）は次の手順により証明することが
できる。
【００３７】モルモットにおけるＬＴＤ4誘発気管支収
縮 静脈内および経口的試験 体重３００〜５００ｇの雄のモルモット（ハートレイ
（Ｈａｒｔｌｅｙ）系統、チャールス・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））をウレタン（約２ｇ／ｋｇ）
で腹腔内に麻酔し、そしてポリエチレンのカニューレを
静脈内薬物投与のために頸静脈の中に挿入した。気管の
圧力（Ｈ2Ｏのｃｍ）をステイタム（Ｓｔａｔｈａｍ）
圧力トランスデューサー（Ｐ３２ＡＡ）から記録した。
プロプラノロールをＬＴＤの対抗５分前に投与した。２
分後、自発的呼吸を静脈内に投与した塩化スクシニルコ
リン（１．２ｍｇ／ｋｇ）で停止させ、そして動物を４
０呼吸／分および４．０ｃｃストローク体積に設定した
ハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）（６８０型）小型動物用
レスピレーターで通気したした。対照の賦形剤または被
験薬物をカニューレを通して頸静脈の中に投与し、次い
で１分後動物を静脈内に与えたＬＴＤ（２５μｇ／ｋ
ｇ）の最大収縮投与量で静脈内で対抗した。気管の圧力
の変化を対照および薬物で処置した動物について平均
し、そして抑制％を計算した。経口的活性の決定のため
に、動物を被験化合物または賦形剤を投与し、次いで２
時間後ＬＴＤ（２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で対抗（ｃｈ
ａｌｌｅｎｇｅ）した。
縮 静脈内および経口的試験 体重３００〜５００ｇの雄のモルモット（ハートレイ
（Ｈａｒｔｌｅｙ）系統、チャールス・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））をウレタン（約２ｇ／ｋｇ）
で腹腔内に麻酔し、そしてポリエチレンのカニューレを
静脈内薬物投与のために頸静脈の中に挿入した。気管の
圧力（Ｈ2Ｏのｃｍ）をステイタム（Ｓｔａｔｈａｍ）
圧力トランスデューサー（Ｐ３２ＡＡ）から記録した。
プロプラノロールをＬＴＤの対抗５分前に投与した。２
分後、自発的呼吸を静脈内に投与した塩化スクシニルコ
リン（１．２ｍｇ／ｋｇ）で停止させ、そして動物を４
０呼吸／分および４．０ｃｃストローク体積に設定した
ハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）（６８０型）小型動物用
レスピレーターで通気したした。対照の賦形剤または被
験薬物をカニューレを通して頸静脈の中に投与し、次い
で１分後動物を静脈内に与えたＬＴＤ（２５μｇ／ｋ
ｇ）の最大収縮投与量で静脈内で対抗した。気管の圧力
の変化を対照および薬物で処置した動物について平均
し、そして抑制％を計算した。経口的活性の決定のため
に、動物を被験化合物または賦形剤を投与し、次いで２
時間後ＬＴＤ（２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で対抗（ｃｈ
ａｌｌｅｎｇｅ）した。
【００３８】静脈内および経口的ルートで投与した被験
化合物の相対的効能（ＩＣ50）を、増加する投与量の被
験化合物の投与により決定した。種々の化合物について
の抑制の時間過程を決定するために、化合物の投与とＬ
ＴＤの対抗との間の時間を変化させた。抑制が４０％に
減少したときの時間として、活性の時間過程を計算し
た。
化合物の相対的効能（ＩＣ50）を、増加する投与量の被
験化合物の投与により決定した。種々の化合物について
の抑制の時間過程を決定するために、化合物の投与とＬ
ＴＤの対抗との間の時間を変化させた。抑制が４０％に
減少したときの時間として、活性の時間過程を計算し
た。
【００３９】モルモットにおけるＰＡＦ誘発気管支収縮 静脈内および経口的試験 体重３００〜５００ｇの雄のモルモット（ハートレイ
（Ｈａｒｔｌｅｙ）系統、チャールス・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））をウレタン（約２ｇ／ｋｇ）
で腹腔内に麻酔した。各動物の気管にカニューレ挿入
し、そしてモルモットをハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）
小型動物用レスピレーター（３．０ｃｃのストローク体
積、４０呼吸／分）で通気したした。気管に挿入しそし
てステイタム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力トランスデューサ
ーに接続されたカニューレから、気管の圧力を記録し
た。
（Ｈａｒｔｌｅｙ）系統、チャールス・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））をウレタン（約２ｇ／ｋｇ）
で腹腔内に麻酔した。各動物の気管にカニューレ挿入
し、そしてモルモットをハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）
小型動物用レスピレーター（３．０ｃｃのストローク体
積、４０呼吸／分）で通気したした。気管に挿入しそし
てステイタム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力トランスデューサ
ーに接続されたカニューレから、気管の圧力を記録し
た。
【００４０】頸静脈にカニューレ挿入して化合物を投与
した。自発的呼吸を静脈内に投与した塩化スクシニルコ
リン（１．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で停止させ、次いで
２分後血小板活性化因子（ＰＡＦ）を静脈内注射した。
プロプラノロールは気管支収縮因子の応答を増強するこ
とが示されたので、すべての動物を前処理した後、プロ
プラノロール（０．１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で対抗し
た。
した。自発的呼吸を静脈内に投与した塩化スクシニルコ
リン（１．２ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で停止させ、次いで
２分後血小板活性化因子（ＰＡＦ）を静脈内注射した。
プロプラノロールは気管支収縮因子の応答を増強するこ
とが示されたので、すべての動物を前処理した後、プロ
プラノロール（０．１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で対抗し
た。
【００４１】静脈内試験のために、モルモットを０．１
ｍｇ／ｋｇの静脈内の投与量においてプロプラノロール
を使用する１分の前処置を与える。被験化合物ヲ１分の
前処置で投与した後、ＰＡＦで対抗した。次いで、動物
を１μｇ／ｋｇのＰＡＦで対抗し、そして気管の圧力の
変化を測定する。
ｍｇ／ｋｇの静脈内の投与量においてプロプラノロール
を使用する１分の前処置を与える。被験化合物ヲ１分の
前処置で投与した後、ＰＡＦで対抗した。次いで、動物
を１μｇ／ｋｇのＰＡＦで対抗し、そして気管の圧力の
変化を測定する。
【００４２】経口的試験のために、この手順は経口的栄
養管を通して投与する化合物で２時間前処置した。プロ
プラノロールまたはスクシニルコリンおよびＰＡＦを静
脈内に投与し、そして気管の圧力の変化を測定する。
養管を通して投与する化合物で２時間前処置した。プロ
プラノロールまたはスクシニルコリンおよびＰＡＦを静
脈内に投与し、そして気管の圧力の変化を測定する。
【００４３】ＰＡＦで対抗後に見られるピークの気管支
収縮からスクシニルコリンの投与後に達成された定常状
態の基線を減ずることによって、気管の圧力を決定す
る。平均を各化合物について決定し、そして対照動物の
平均と比較して、気管支収縮の抑制％を得る。標準誤差
を平均の標準誤差として計算する。
収縮からスクシニルコリンの投与後に達成された定常状
態の基線を減ずることによって、気管の圧力を決定す
る。平均を各化合物について決定し、そして対照動物の
平均と比較して、気管支収縮の抑制％を得る。標準誤差
を平均の標準誤差として計算する。
【００４４】得られた結果を下表１に記載する：下に列
挙する化合物をＬＴＤ4またはＰＡＦにより誘発された
気管支収縮に対する拮抗活性について評価した。既知の
ＬＴＤ4拮抗薬（化合物Ａ）および既知のＰＡＦ拮抗薬
（化合物Ｂ）についての比較データをまた示す。本発明
の化合物（Ｃ、ＤおよびＥ）は、静脈内に添加したと
き、非常に効力のある二重活性性の拮抗薬である。
挙する化合物をＬＴＤ4またはＰＡＦにより誘発された
気管支収縮に対する拮抗活性について評価した。既知の
ＬＴＤ4拮抗薬（化合物Ａ）および既知のＰＡＦ拮抗薬
（化合物Ｂ）についての比較データをまた示す。本発明
の化合物（Ｃ、ＤおよびＥ）は、静脈内に添加したと
き、非常に効力のある二重活性性の拮抗薬である。
【００４５】化合物Ａ − （Ｅ）−４−［３−［２−
（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェ
ニルアミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブタン酸 化合物Ｂ − ５−［３−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］−２−プロピニル］−フェナントリジン
−６（５Ｈ）−オン 化合物Ｃ − （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイ
ドレート。
（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェ
ニルアミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブタン酸 化合物Ｂ − ５−［３−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−イル］−２−プロピニル］−フェナントリジン
−６（５Ｈ）−オン 化合物Ｃ − （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイ
ドレート。
【００４６】化合物Ｄ − （Ｅ）−４−［２−［４
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−
［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エ
テニル］フェニル］−２−［（２−プロペニルアミノ）
カルボニル］ベンゼンアセトアミド。
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−
［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エ
テニル］フェニル］−２−［（２−プロペニルアミノ）
カルボニル］ベンゼンアセトアミド。
【００４７】化合物Ｅ − （Ｅ）−５−［２−［４
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ
ル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］
安息香酸エチルエステル 化合物Ｃ、ＤおよびＥを１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口
的に投与した。
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ
ル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］
安息香酸エチルエステル 化合物Ｃ、ＤおよびＥを１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口
的に投与した。
【００４８】
【表１】 表 １ ＰＡＦおよびＬＴＤ4誘発した気管支収縮に対する拮抗活性 ＰＡＦ誘発気管支収縮a ＬＴＤ4誘発気管支収縮b 化合物 ＩＤ50(mg/kg) ＩＤ50(mg/kg) ｉｖ ｐｏ ｉｖ ｐｏ 化合物Ａ 活性なし 活性なし ０.１３ ０.１２ 化合物Ｂ ０.０２ ０.１２ 活性なし 活性なし 化合物Ｃ ０.０２ ３７±１％ ０.０１ ４８±８％ 化合物Ｄ ０.０２ ６５±１％ ０.０８ ４４±１５％ 化合物Ｅ ０.０２ １４±９％ ４６±７％ 測定せず 式Ｉの化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラ
セミ体またはその塩または治療的に有効量の式Ｉの化合
物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラセミ体また
はその塩を含有する組成物はこの分野においてよく知ら
れている方法により投与することができる。従って、式
Ｉの化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラセ
ミ体またはその塩は、単独で、あるいは他の製剤学的因
子、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエイタ解放抑制因
子、メチルキサニン、ベータ作用薬または抗ぜん息性ス
テロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン
とともに、経口的に、非経口的に、経直腸的に、あるい
は吸入により、例えば、エーロゾル、微粉末または霧状
にした溶液の形態で投与することができる。経口的投与
のために、それらは錠剤、カプセル剤、例えば、タル
ク、澱粉、ミルク、糖または他の不活性成分、すなわ
ち、製剤学的に許容されうる担体と混合して、あるいは
水性溶液、懸濁液、エリキシルまたは水性アルコール性
溶液、例えば、糖または他の甘味剤、香味剤、着色剤、
増粘剤および他の普通の製剤学的賦形剤と混合して投与
することができる。非経口的投与のために、それらは溶
液または懸濁液で、例えば、この投与のモードのために
普通のの賦形剤または担体を使用して水性または落花生
油の溶液または懸濁液として投与することができる。エ
ーロゾルとして投与するために、それらは適当な製剤学
的に許容されうる溶媒、例えば、エチルアルコールまた
は混和性溶媒中に溶解し、そして製剤学的に許容されう
る噴射剤と混合することができる。このようなエーロゾ
ル組成物は、使用のために加圧した化合物の解放に適当
なエーロゾル弁を装備した加圧容器の中に包装される。
好ましくは、エーロゾル弁は計量弁、すなわち、活性化
のとき前以て決定した有効投与量のエーロゾル組成物を
解放する弁である。
セミ体またはその塩または治療的に有効量の式Ｉの化合
物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラセミ体また
はその塩を含有する組成物はこの分野においてよく知ら
れている方法により投与することができる。従って、式
Ｉの化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラセ
ミ体またはその塩は、単独で、あるいは他の製剤学的因
子、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエイタ解放抑制因
子、メチルキサニン、ベータ作用薬または抗ぜん息性ス
テロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン
とともに、経口的に、非経口的に、経直腸的に、あるい
は吸入により、例えば、エーロゾル、微粉末または霧状
にした溶液の形態で投与することができる。経口的投与
のために、それらは錠剤、カプセル剤、例えば、タル
ク、澱粉、ミルク、糖または他の不活性成分、すなわ
ち、製剤学的に許容されうる担体と混合して、あるいは
水性溶液、懸濁液、エリキシルまたは水性アルコール性
溶液、例えば、糖または他の甘味剤、香味剤、着色剤、
増粘剤および他の普通の製剤学的賦形剤と混合して投与
することができる。非経口的投与のために、それらは溶
液または懸濁液で、例えば、この投与のモードのために
普通のの賦形剤または担体を使用して水性または落花生
油の溶液または懸濁液として投与することができる。エ
ーロゾルとして投与するために、それらは適当な製剤学
的に許容されうる溶媒、例えば、エチルアルコールまた
は混和性溶媒中に溶解し、そして製剤学的に許容されう
る噴射剤と混合することができる。このようなエーロゾ
ル組成物は、使用のために加圧した化合物の解放に適当
なエーロゾル弁を装備した加圧容器の中に包装される。
好ましくは、エーロゾル弁は計量弁、すなわち、活性化
のとき前以て決定した有効投与量のエーロゾル組成物を
解放する弁である。
【００４９】本発明の実施において、式Ｉの化合物また
はその塩の投与量および投与の頻度は、効能および投与
すべき式Ｉの化合物またはその塩の活性の期間および投
与のルート、ならびに処置すべき哺乳動物の年令などに
依存する。本発明の実施において使用するために考えら
れる式Ｉの化合物またはその塩の経口的投与量は、単一
の投与量または分割した投与量として、好ましくは約１
０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
はその塩の投与量および投与の頻度は、効能および投与
すべき式Ｉの化合物またはその塩の活性の期間および投
与のルート、ならびに処置すべき哺乳動物の年令などに
依存する。本発明の実施において使用するために考えら
れる式Ｉの化合物またはその塩の経口的投与量は、単一
の投与量または分割した投与量として、好ましくは約１
０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００５０】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。温度はすべて、特記しない限り、℃である。
する。温度はすべて、特記しない限り、℃である。
【００５１】
【実施例】実施例１ ４−［［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
［４，３ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチニ
ル］−２−（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸ジエチ
ルエステル ２．６ｇ（５．８ミリモル）の８−ヨード−１−メチル
−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−５−トリアゾロ
［３，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン、１．９ｇ（７．３ミリモル）の２−エトキシカル
ボニル−４−エチニル−ベンゼン酢酸ジエチルエステ
ル、１２５ｍｇのトリフェニルホスフィン、３２ｍｇの
ヨウ化第１銅、４０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド、
および４ｍｌのトリエチルアミンの混合物を窒素雰囲気
下に２０分間撹拌し、次いで５０ｍｇの酢酸パラジウム
ｗｏ添加し、そしてこの反応混合物を室温において７２
時間撹拌した。氷水の添加後、固体を濾過により集め、
塩化メチレン中に溶解し、そして希水酸化アンモニウム
溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。残
留物を酢酸エチルで粉砕し、そして濾過して不溶性物質
を除去した。濾液を濃縮し、そして中性アルミナのクロ
マトグラフィーにかけ、最初に塩化メチレン、次いで塩
化メチレン／ジエチルエーテルおよび最後にジエチルエ
ーテルを溶離液として使用した。生成物を含有する濾液
を濃縮して、１．９ｇ（５７％）の４−［［４−（２−
クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２
−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，
４］ジアゼピン−２−イル］エチニル］−２−（エトキ
シカルボニル）ベンゼン酢酸ジエチルエステルが得られ
た。酢酸エチルからの再結晶化により分析用試料を調製
し、そして淡黄色プリズムとして得た、融点８０−８３
℃。
Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
［４，３ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチニ
ル］−２−（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸ジエチ
ルエステル ２．６ｇ（５．８ミリモル）の８−ヨード−１−メチル
−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−５−トリアゾロ
［３，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン、１．９ｇ（７．３ミリモル）の２−エトキシカル
ボニル−４−エチニル−ベンゼン酢酸ジエチルエステ
ル、１２５ｍｇのトリフェニルホスフィン、３２ｍｇの
ヨウ化第１銅、４０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド、
および４ｍｌのトリエチルアミンの混合物を窒素雰囲気
下に２０分間撹拌し、次いで５０ｍｇの酢酸パラジウム
ｗｏ添加し、そしてこの反応混合物を室温において７２
時間撹拌した。氷水の添加後、固体を濾過により集め、
塩化メチレン中に溶解し、そして希水酸化アンモニウム
溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。残
留物を酢酸エチルで粉砕し、そして濾過して不溶性物質
を除去した。濾液を濃縮し、そして中性アルミナのクロ
マトグラフィーにかけ、最初に塩化メチレン、次いで塩
化メチレン／ジエチルエーテルおよび最後にジエチルエ
ーテルを溶離液として使用した。生成物を含有する濾液
を濃縮して、１．９ｇ（５７％）の４−［［４−（２−
クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２
−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，
４］ジアゼピン−２−イル］エチニル］−２−（エトキ
シカルボニル）ベンゼン酢酸ジエチルエステルが得られ
た。酢酸エチルからの再結晶化により分析用試料を調製
し、そして淡黄色プリズムとして得た、融点８０−８３
℃。
【００５２】実施例２ ４−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾ
ロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エ
チル］−２−（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸 １．９ｇ（３．３ミリモル）の４−［［４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−
ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，４］
ジアゼピン−２−イル］エチニル］−２−（エトキシカ
ルボニル）ベンゼン酢酸ジエチルエステル、１４０ｍｌ
のエタノール、６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１
ｇの５％Ｐｄ／Ｃの混合物を大気圧において２２時間水
素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮
して１．９ｇ（１００％）の粗製ジエステルを得た。
１．１ｇ（１．９ミリモル）のジエステル、１．９５ｍ
ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、４０ｍｌのエタノール
および１０ｍｌの水の溶液を窒素雰囲気下に１６時間撹
拌した。追加の１．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加し、そしてこの混合物を４５℃において４時間加
熱した。数滴の酢酸を添加し、そしてエタノールを真空
除去した。残留物を酢酸エチルと希水酸化アンモニウム
溶液との間に分配した。水性相を酢酸で酸性化し、そし
て塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、そし
て濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精
製し、溶離液として数滴の水酸化アンモニウム溶液を含
有する酢酸エチル／メタノール（３：１）を使用した。
プレートを数滴の酢酸を含有する同一の溶媒混合物の中
で展開した。生成物を取り出し、そして酢酸エチルから
結晶化すると、０．６ｇ（３３％）の４−［２−［４−
（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸が淡黄色プリズム
として得られた、融点１２８−１３２℃。
−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾ
ロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エ
チル］−２−（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸 １．９ｇ（３．３ミリモル）の４−［［４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−
ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］［１，４］
ジアゼピン−２−イル］エチニル］−２−（エトキシカ
ルボニル）ベンゼン酢酸ジエチルエステル、１４０ｍｌ
のエタノール、６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１
ｇの５％Ｐｄ／Ｃの混合物を大気圧において２２時間水
素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮
して１．９ｇ（１００％）の粗製ジエステルを得た。
１．１ｇ（１．９ミリモル）のジエステル、１．９５ｍ
ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、４０ｍｌのエタノール
および１０ｍｌの水の溶液を窒素雰囲気下に１６時間撹
拌した。追加の１．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加し、そしてこの混合物を４５℃において４時間加
熱した。数滴の酢酸を添加し、そしてエタノールを真空
除去した。残留物を酢酸エチルと希水酸化アンモニウム
溶液との間に分配した。水性相を酢酸で酸性化し、そし
て塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、そし
て濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精
製し、溶離液として数滴の水酸化アンモニウム溶液を含
有する酢酸エチル／メタノール（３：１）を使用した。
プレートを数滴の酢酸を含有する同一の溶媒混合物の中
で展開した。生成物を取り出し、そして酢酸エチルから
結晶化すると、０．６ｇ（３３％）の４−［２−［４−
（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
（エトキシカルボニル）ベンゼン酢酸が淡黄色プリズム
として得られた、融点１２８−１３２℃。
【００５３】実施例３ （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロ
ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］
−２−オキソエチル］安息香酸エチルエステル ０．３ｇ（０．５５ミリモル）の４−［２−［４−（２
−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，
２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−（エ
トキシカルボニル）ベンゼン酢酸、０．１３ｇ（０．６
６ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カーボジイミド塩酸塩、０．１１ｇ（０．
８７ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンおよび４
５ｍｌの塩化メチレンの混合物を窒素雰囲気下に３日間
撹拌した。この反応混合物を希水酸化アンモニウム溶液
で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を一緒に
し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を少量のシリカゲ
ルを通して濾過し、溶離液として最初に酢酸エチル、次
いでジエチルエーテルそして最後に酢酸エチル／エタノ
ール（１５：１）を使用した。生成物を含有する分画を
一緒にしそして濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶
化すると、０．２ｇ（４６％）の（Ｅ）−５−［２−
［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２
−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾ
リル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチ
ル］安息香酸エチルエステルが無色の粉末として得られ
た、融点１１８−１２０℃。
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロ
ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］
−２−オキソエチル］安息香酸エチルエステル ０．３ｇ（０．５５ミリモル）の４−［２−［４−（２
−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，
２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−（エ
トキシカルボニル）ベンゼン酢酸、０．１３ｇ（０．６
６ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カーボジイミド塩酸塩、０．１１ｇ（０．
８７ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンおよび４
５ｍｌの塩化メチレンの混合物を窒素雰囲気下に３日間
撹拌した。この反応混合物を希水酸化アンモニウム溶液
で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を一緒に
し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を少量のシリカゲ
ルを通して濾過し、溶離液として最初に酢酸エチル、次
いでジエチルエーテルそして最後に酢酸エチル／エタノ
ール（１５：１）を使用した。生成物を含有する分画を
一緒にしそして濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶
化すると、０．２ｇ（４６％）の（Ｅ）−５−［２−
［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２
−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾ
リル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチ
ル］安息香酸エチルエステルが無色の粉末として得られ
た、融点１１８−１２０℃。
【００５４】実施例４ （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロ
ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］
−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレート ０．
２ｇ（０．５５ミリモル）の（Ｅ）−５−［２−［４−
（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ
ル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］
安息香酸エチルエステル、４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、１１ｍｌの水および１５ｍｌのエタノールの溶
液を４０時間撹拌し、そして酢酸で酸性化した。生成物
を乾燥した塩化メチレンで抽出し、そして濃縮した。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離液
として酢酸エチル／エタノール（１０：１）、次いで同
一の混合物（４：１）を使用した。生成物を含有する分
画を濃縮し、残留物をエーテル／石油エーテルで粉砕
し、そして濾過して０．１２ｇ（６１％）の（Ｅ）−５
−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチ
ル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキ
ソエチル］安息香酸モノハイドレートが灰色の粉末とし
て得られた、融点１４３−１４８℃。
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロ
ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］
−２−オキソエチル］安息香酸モノハイドレート ０．
２ｇ（０．５５ミリモル）の（Ｅ）−５−［２−［４−
（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−
［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ
ル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］
安息香酸エチルエステル、４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、１１ｍｌの水および１５ｍｌのエタノールの溶
液を４０時間撹拌し、そして酢酸で酸性化した。生成物
を乾燥した塩化メチレンで抽出し、そして濃縮した。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離液
として酢酸エチル／エタノール（１０：１）、次いで同
一の混合物（４：１）を使用した。生成物を含有する分
画を濃縮し、残留物をエーテル／石油エーテルで粉砕
し、そして濾過して０．１２ｇ（６１％）の（Ｅ）−５
−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチ
ル］−２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキ
ソエチル］安息香酸モノハイドレートが灰色の粉末とし
て得られた、融点１４３−１４８℃。
【００５５】実施例５ （Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４−シクロブチル
−２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−２−［（２
−プロペニルアミノ）カルボニル］ベンゼンアセトアミ
ド ０．１ｇ（０．１３ミリモル）の（Ｅ）−５−［２−
［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２
−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾ
リル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチ
ル］安息香酸モノハイドレート、０．０３ｇ（０．１６
ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩、０．０２ｍｌ（４ミ
リモル）のアリルアミンおよび１５ｍｌの乾燥塩化メチ
レンの混合物を室温において窒素雰囲気下に１８時間撹
拌し、そして濃縮乾固した。残留物を薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、溶離液として酢酸エチル／メタノ
ール（５：１）を使用した。生成物を単離し、そして塩
化メチレンと希水酸化アンモニウム溶液との間に分配し
た。有機相を濃縮し、そして残留物を熱酢酸エチルで粉
砕し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして固体をジ
エチルエーテルで粉砕し、そして濾過すると、６０ｍｇ
（５７％）の（Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミドが黄褐色粉末として得られた、融点
１２７−１３２℃。
−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−
イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４−シクロブチル
−２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−２−［（２
−プロペニルアミノ）カルボニル］ベンゼンアセトアミ
ド ０．１ｇ（０．１３ミリモル）の（Ｅ）−５−［２−
［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２
−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾ
リル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチ
ル］安息香酸モノハイドレート、０．０３ｇ（０．１６
ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩、０．０２ｍｌ（４ミ
リモル）のアリルアミンおよび１５ｍｌの乾燥塩化メチ
レンの混合物を室温において窒素雰囲気下に１８時間撹
拌し、そして濃縮乾固した。残留物を薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、溶離液として酢酸エチル／メタノ
ール（５：１）を使用した。生成物を単離し、そして塩
化メチレンと希水酸化アンモニウム溶液との間に分配し
た。有機相を濃縮し、そして残留物を熱酢酸エチルで粉
砕し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして固体をジ
エチルエーテルで粉砕し、そして濾過すると、６０ｍｇ
（５７％）の（Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェニ
ル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］ベ
ンゼンアセトアミドが黄褐色粉末として得られた、融点
１２７−１３２℃。
【００５６】実施例６ 錠剤配合物（湿式造粒） ｍｇ／錠剤 項目 成分 １．（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−２−［２−［３−［２ −（４−シクロブチル−２−チアゾリル） エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソ エチル］安息香酸モノハイドレート ２５ １００ ５００ ２．脱水ラクトースＤＴＧ １０５ ３０ １５０ ３．前以てゼラチン化した澱粉 ６ ６ ３０ ４．微結晶質セルロース ３０ ３０ １５０ ５．ステアリン酸マグネシウム １ １ ５ 合計 １６７ １６７ ８３５ 錠剤の調製： １．項目１、２、３および４を混合し、そして水で造粒
する。
する。
【００５７】２．顆粒を５０℃において乾燥する。
【００５８】３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
【００５９】４．項目５を添加し、そして３分間撹拌す
る；適当なプレスで圧縮する。
る；適当なプレスで圧縮する。
【００６０】実施例７ カプセル剤配合物 ｍｇ／カプセル剤 項目 成分 １．（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−２−［２−［３−［２ −（４−シクロブチル−２−チアゾリル） エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソ エチル］安息香酸モノハイドレート ２５ １００ ５００ ２．脱水ラクトー １２３ １４８ − ３．コーンスターチ ３５ ４０ ７０ ４．タルク １５ １０ ２５ ５．ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ５ 合計 ２００ ３００ ６００ カプセル剤の調製： １．適当なミキサーで項目１、２および３を３０分間混
合する。
合する。
【００６１】２．項目４および５を添加し、そして３分
間混合する。
間混合する。
【００６２】３．適当なカプセルの中に充填する。
【００６３】実施例８ 錠剤配合物（湿式造粒） ｍｇ／錠剤 項目 成分 １．（Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４ −シクロブチル−２−チアゾリル）エテニ ル］フェニル］−２−［（２−プロペニル アミノ）カルボニル］ベンゼンアセトアミド ２５ １００ ５００ ２．無水ラクトース、無水ＤＴＧ １０５ ３０ １５０ ３．前以てゼラチン化した澱粉 ６ ６ ３０ ４．微結晶質セルロース ３０ ３０ １５０ ５．ステアリン酸マグネシウム １ １ ５ 合計 １６７ １６７ ８３５ 錠剤の調製： １．項目１、２、３および４を混合し、そして水で造粒
する。
する。
【００６４】２．顆粒を５０℃において乾燥する。
【００６５】３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
【００６６】４．項目５を添加し、そして３分間撹拌す
る；適当なプレスで圧縮する。
る；適当なプレスで圧縮する。
【００６７】実施例９ カプセル剤配合物 ｍｇ／カプセル剤 項目 成分 １．（Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−Ｎ−［３−［２−（４ −シクロブチル−２−チアゾリル）エテニ ル］フェニル］−２−［（２−プロペニル アミノ）カルボニル］ベンゼンアセトアミド ２５ １００ ５００ ２．ラクトース、含水 １２３ １４８ − ３．コーンスターチ ３５ ４０ ７０ ４．タルク １５ １０ ２５ ５．ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ５ 合計 ２００ ３００ ６００ カプセル剤の調製： １．適当なミキサーで項目１、２および３を３０分間混
合する。
合する。
【００６８】２．項目４および５を添加し、そして３分
間混合する。
間混合する。
【００６９】３．適当なカプセルの中に充填する。
【００７０】実施例１０ 錠剤配合物（湿式造粒） ｍｇ／錠剤 項目 成分 １．（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−２−［２−［３−［２ −（４−シクロブチル−２−チアゾリル） エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソ エチル］安息香酸エチルエステル ２５ １００ ５００ ２．ラクトース、無水ＤＴＧ １０５ ３０ １５０ ３．前以てゼラチン化した澱粉 ６ ６ ３０ ４．微結晶質セルロース ３０ ３０ １５０ ５．ステアリン酸マグネシウム １ １ ５ 合計 １６７ １６７ ８３５ 錠剤の調製： １．項目１、２、３および４を混合し、そして水で造粒
する。
する。
【００７１】２．顆粒を５０℃において乾燥する。
【００７２】３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
【００７３】４．項目５を添加し、そして３分間撹拌す
る；適当なプレスで圧縮する。
る；適当なプレスで圧縮する。
【００７４】実施例１１ カプセル剤配合物 ｍｇ／カプセル剤 項目 成分 １．（Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロ ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２ −イル］エチル］−２−［２−［３−［２ −（４−シクロブチル−２−チアゾリル） エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソ エチル］安息香酸エチルエステル ２５ １００ ５００ ２．ラクトース、含水 １２３ １４８ − ３．コーンスターチ ３５ ４０ ７０ ４．タルク １５ １０ ２５ ５．ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ５ 合計 ２００ ３００ ６００ カプセル剤の調製： １．適当なミキサーで項目１、２および３を３０分間混
合する。
合する。
【００７５】２．項目４および５を添加し、そして３分
間混合する。
間混合する。
【００７６】３．適当なカプセルの中に充填する。
【００７７】本発明の主なる特徴及び態様は、特許請求
の範囲に記載したもののほかに以下のものが挙げられ
る。
の範囲に記載したもののほかに以下のものが挙げられ
る。
【００７８】１．病気の抑制または予防における請求項
１〜１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
１〜１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
【００７９】２．気管支ぜん息、肺性アナフィラキシ
ー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、細気管支拡張症、呼
吸窮迫症候群および肺水腫の抑制または予防における請
求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
ー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、細気管支拡張症、呼
吸窮迫症候群および肺水腫の抑制または予防における請
求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
【００８０】３．気管支ぜん息、肺性アナフィラキシ
ー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、細気管支拡張症、呼
吸窮迫症候群および肺水腫に対する薬物を製造するため
の請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
ー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、細気管支拡張症、呼
吸窮迫症候群および肺水腫に対する薬物を製造するため
の請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
フロントページの続き (72)発明者 ノーマン・ウオシユバーン・ギルマン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07470 ウエイン・ノーマンデイドライブ５ (72)発明者 ペリー・ローゼン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 ノースコールドウエル・サンセツトドライ ブ26
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒ1は−ＯＲ6または−ＮＨＲ7であり、ここでＲ6
およびＲ7は同一であるかもしくは相異なり、水素、低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはフ
ェニルであり、Ｒ2は低級アルキル、低級アルコキシま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒ3およびＲ4は、独立
に、水素、塩素、フッ素、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、そしてＲ5は低級アルキルまたはシクロ
アルキルである、の化合物および、１個またはそれ以上
の不斉炭素が存在するとき、それらの対掌体、ジアステ
レオマーおよびラセミ体並びにそれらの製剤学的に許容
しうる塩類。 - 【請求項２】 Ｒ2が低級アルキル、好ましくはメチル
である請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3が塩素またはフッ素、好ましくは塩
素である請求項１または２の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4が水素である請求項１〜３のいずれ
かの化合物。 - 【請求項５】 Ｒ5がシクロアルキル、好ましくはシク
ロブチルである請求項１〜４のいずれかの化合物。 - 【請求項６】 Ｒ6が水素または低級アルキル、好まし
くは水素またはメチルである請求項１〜５のいずれかの
化合物。 - 【請求項７】 Ｒ7が低級アルケニル、好ましくはアリ
ルである請求項１〜５のいずれかの化合物。 - 【請求項８】 Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、Ｒ5がシクロブチルであり、Ｒ6が水
素またはメチルであり、そしてＲ7がアリルである請求
項１〜７のいずれかの化合物。 - 【請求項９】 （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジ
アゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸モノハイ
ドレート。 - 【請求項１０】 （Ｅ）−４−［２−［４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−
ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，
４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−Ｎ−［３−［２
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニル］−２−［（２−プロペニルアミノ）カルボニ
ル］ベンゼンアセトアミド。 - 【請求項１１】 （Ｅ）−５−［２−［４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−
ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，
４］ジアゼピン−２−イル］エチル］−２−［２−［３
−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フ
ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸エチルエ
ステル。 - 【請求項１２】 一般式 【化２】 式中、Ｒ2は低級アルキル、低級アルコキシまたはトリ
フルオロメチルであり、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水
素、塩素、フッ素、低級アルキルまたは低級アルコキシ
であり、そしてＲxおよびＲyは低級アルコキシである、
の化合物。 - 【請求項１３】 治療的に活性な物質として使用するた
めの請求項１〜１１のいずれかの化合物。 - 【請求項１４】 気管支ぜん息、肺性アナフィラキシ
ー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、細気管支拡張症、呼
吸窮迫症候群および肺水腫の抑制または予防において使
用するための請求項１〜１１のいずれかの化合物。 - 【請求項１５】 ａ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6
が低級アルキルである式Ｉの化合物、すなわち、一般式 【化３】 式中、Ｒyは低級アルコキシであり、そしてＲ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載されている通りである、
のアミドエステルを製造するために、一般式 【化４】 式中、Ｒy、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されて
いる通りである、の化合物を、一般式 【化５】 式中、Ｒ5は請求項１に記載されている通りである、の
アニリンと反応させるか、あるいは ｂ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が水素である式Ｉ
の化合物、すなわち、一般式 【化６】 式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載されて
いる通りである、のアミド酸を製造するために、上記式
Ｉａのアミドエステルを加水分解するか、あるいは ｃ）Ｒ1が−ＯＲ6であり、ここでＲ6が低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物
を製造するために、上記式Ｉｂの化合物を、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはフェニル残基を生ずる物質
と反応させるか、あるいは ｄ）Ｒ1が−ＮＨＲ7である式Ｉの化合物を製造するため
に、上記式Ｉｂの化合物を、一般式 【化７】Ｈ2ＮＲ7 ＩＶ 式中、Ｒ7は請求項１に記載されている通りである、の
アミンと反応させ、そして ｅ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に許容し
うる塩に変換する、ことを特徴とする請求項１〜１１の
いずれかの化合物を製造する方法。 - 【請求項１６】 請求項１〜１１のいずれかの化合物お
よび治療的に不活性な賦形剤を含有する薬物。 - 【請求項１７】 請求項１〜１１のいずれかの化合物お
よび治療的に不活性な賦形剤を含有する気管支ぜん息、
肺性アナフィラキシー、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、
細気管支拡張症、呼吸窮迫症候群および肺水腫の抑制ま
たは予防において使用するための薬物。
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