DE69318869T2

DE69318869T2 - Pyrazolo(3,4-a)acridinderivate als Analgetika

Info

Publication number: DE69318869T2
Application number: DE69318869T
Authority: DE
Inventors: Gregory Shutske; John Dick Tomer
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-03-09
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1998-11-12
Anticipated expiration: 2013-03-06
Also published as: US5179100A; EP0560231A1; ATE166874T1; DE69318869D1; ES2118151T3; EP0560231B1; JP2656201B2; JPH0649067A; DK0560231T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5-Dihydropyrazolo[3,4-a]acridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
EP 411 534 offenbart 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamine, insbesondere N-(1,2,3,4-Tetrahydro-9- acridinyl)decanamid und Oktyl-(1,2,3,4-terahydro-9-acridinyl)carbamat, die sich als analgetische Wirkstoffe eignen.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der nachstehend dargestellten Formel I bereit
in welcher
X für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht;
R&sub1; Wasserstoff oder -NR&sub4;R&sub5; ist, dabei stehen R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, wobei Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist;
R&sub2;, das ein Substituent an einem der beiden Stickstoffatome des Pyrazolringes ist, für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Cyano-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, CmH2mCOOR&sub6;, -NR&sub7;R&sub8;, CnH2nNR&sub7;R&sub8; oder -N=CN-Phenyl steht, wobei Phenyl in jedem Fall wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist, R&sub6; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; und
R&sub3; für Wasserstoff oder -CHOH-Phenyl steht, wobei Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist.
Verbindungen I fassen Verbindungen der nachstehend abgebildeten Formel II und solche der Formel III zusammen, in denen den Parametern X Lind R&sub2; bis R&sub5; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt wird, finden die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen Anwendung.
Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Beispiele für dieses (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Durchweg in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine chemische Formel oder Bezeichnung alle geometrischen, Stereo-, optischen und tautomeren Isomere, sofern es solche Isomere gibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe eines oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt werden.
Durchweg in der Beschreibung der Syntheseschritte kommt den Bezeichnungen X und R&sub1; bis R&sub8; die entsprechende vorstehend angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt wird.

SCHRITT A

Eine Verbindung der Formel III (in der R&sub1; nicht -NH&sub2; ist) wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt. um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten. Die Reaktion ist zweckmäßigerweise in einem Überschuß des genannten Acetals unter Rückfluß durchzuführen.
Wenn R&sub1; für -NH&sub2; steht, ist das Produkt dieser Reaktion eine Verbindung der nachstehend abgebildeten Formel IVa:
Hinsichtlich der Herstellung der Verbindung III, in der R&sub1; nicht Wasserstoff ist, sei der Leser, zum Beispiel auf Shutske et al., U.S. Patent 4.631.286, verwiesen.
Die Verbindung der Formel III, in welcher R&sub1; für Wasserstoff steht, kann hergestellt werden, indem man die nachstehend dargestellte Reaktion durchführt. Es ist typischerweise angebracht, diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Säure wie Benzesulfonsäure und eines geeigneten Lösemittels wie Toluol bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150º durchzuführen.

SCHRITT B

Verbindung IV odci Verbindung IVa wird mit Hydrazin umgesetzt, um eine Verbinduiig der Formel V herzustellen.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösemittel wie Ethanol bei einer Temperatur von ca. 50 bis 100º durchgeführt.

SCHRITT C

Man läßt Verbindung V mit einer Chlor- oder Bromverbindung der Formel R&sub9;-Hal reagieren, in der Hal für Chlor oder Brom steht und R&sub9; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht, wobei das Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, Cyano- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, -CmH2m- -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder -CnH2nNR&sub7;R&sub8; einfach substituiert ist, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten.
Diese Reaktion wird typischerweise mit Hilfe einer starken Base wie Natriumhydrid durchgeführt, um das entsprechende Anion der Verbindung V herzustellen, das darauf mit der Halogenverbindung umgesetzt wird. uni Verbindung VI zu erhalten. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Medium wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50º durchgeführt.

SCHRITT D

Eine Verbindung der Formel VIa, die man im vorstehenden Schritt C erhalten hat, wird auf eine dem Durchschnittsfachmann bekannte Art hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel VII herzustellen. Diese Reaktion wird typischerweise mit Hilfe von Kaliumhydroxid durchgeführt.

SCHRITT E

Man läßt Verbindung IV oder IVa mit einer Hydrazinverbindung der Formel reagieren, in der R&sub1;&sub0; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Cyano- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht, wobei das Phenyl in jedem Fall wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C,-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist, um Verbindungen der Formel VIII und IX zu erhalten. Die zwei Produkte können mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren voneinander getrennt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels wie Ethanol bei einer Temperatur von ca. 50 bis 1000 durchgeführt.

SCHRITT F

Verbindung V wird mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure umgesetzt, um eine Verbindung der Formel X herzustellen. Diese Reaktion wird typischerweise mit Hilfe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung in einem geeigneten Medium wie Ethanol bei einer Temperatur von 50 bis 100º durchgeführt. Wenn die Gruppe R&sub1; Wasserstoff ist, ergibt diese Reaktion sowohl eine Verbindung der Formel Xa als auch eine Verbindung der Formel Xb.
Wenn vorstehende Reaktion nicht vollständig abgelaufen ist, und dadurch das resultierende Produkt eine erhebliche Menge der Ausgangsverbindung V enthält, kann man das Produkt weiter mit Benzaldehyd reagieren lassen, wobei Verbindung X in die entsprechende Bezylidenverbindung umgewandelt wird (Einzelheiten siehe nachstehend beschriebenen Schritt G), und die letztgenannte anschließend in Verbindung X, zum Beispiel durch Kochen unter Rückfluß in Hydrazinmonohydrat in einem geeigneten Lösemittel wie n-Butanol rückumgewandelt wird. Dieses Verfahren kann zur Trennung der Verbindung Xa von der Verbindung Xb dienen, weil Verbindung Xb nicht mit Benzaldehyd reagiert.

SCHRITT G

Verbindung X wird mit einer Benzaldehydverbindung der Formel XI umgesetzt, in welcher Y für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, um Verbindungen der Formel XII und XIII herzustellen.
Die zwei Verbindungen XII und XIII können mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren getrennt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Überschuß der Verbindung XI bei einer Temperatur von etwa 20º bis 50º durchgeführt.
Wenn ein hoher Anteil der Verbindung XIII erwünscht ist, so kann zunächst das Ausgangsreaktions produkt, umfassend Verbindungen XII und XIII, abgetrennt werden, um zur Erhöhung der Ausbeute der Verbindung XIII der weiteren Umsetzung mit Verbindung XI unterzogen zu werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich auf Grund ihres Vermögens, Schmerzen bei Säugern zu lindern, als analgetische Wirkstoffe. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in dem 2-Phenyl-1,4-benzochinon-induzierten Krümmungstest an Mäusen demonstriert, einem Standardtest für Analgetika [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem Ergebnis für eine Referenzverbindung. Die Tests wtirden mit einer subkutanen Dosis von 20 mg/kg durchgeführt. TABELLE 1 Wirksamkeit bei parachinon-induzierten Krümmungen Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsverfahren verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch flir sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Geeignete Säuren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure als auch organische Säuren wie Wein-, Zitronen-, Essig-, Succin-, Malein-, Fumar-, 2-Naphthalensulfon- und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4%und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der Verbindung in solchen Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saceharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten, können aber zwischen 0,5 und ca. 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylengly kole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
11-Amino-4,5-diliydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2-ethyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2-propyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-phenylethyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-essigsäureethylester;
11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-essigsäure;
11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-dimethylaminoethyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-2-benzyl-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3 4-a]acridin-2-acetonitril;
11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-4,5-dihydro-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
2,11-Diamino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
11-Amino-2-benzylidenamino-4,5-dihydro-α-phenyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-5-methanol;
4,5-Dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin;
2-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin; und
1-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung aufgeführt.

BEISPIEL 1

11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin hydrochloridhydrat

3,4-Dihydro-2-[(dimethylamino)methylen]-9-[[(dimethylamino)methylen]amino]acridin-1-(2H)-on (3 g) wurde in 50 ml EtOH, das 2,0 g Hydrazin enthielt, 30 Min. lang unter Rückfluß gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft, darauf wurde der Rückstand mit Kieselgel mit MeOH aufgenommen. Nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (5 % MeOH/EtOAC) erhielt man ein Material, das in wäßriger 5 % Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Nach Umkristallisation aus MeOH/Et&sub2;O erhielt man 1,72 g, Schmelpunkt 360º (Zers.). Dieses Material wurde mit dem Produkt aus einem anderen Durchlauf vereint und erneut aus MeOH/Et&sub2;O umkristallisiert.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub4; HCl 0,25H&sub2;O: 60,65%C 4,74%H 20,21%N
Gefunden: 60,77%C 4,74%H 20,24%N

BEISPIEL 2

11-Amino-4,5-dihydro-2-ethyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-(Iihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (3,0 g) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde langsam NaH (60 %) (0,63 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Brommethan (1,2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgernisch wurde mit Wasser (210 ml) verdünnt, bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 3,33 g Produkt. Dieses wurde mit 1,0 g eines Probelaufs vereint und aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei die Xylole über Nacht unter Rückfluß gekocht wurden; man erhielt 3,0 g beiger Kristalle, Schmelzpunkt 240-242ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;: 72,70%C 6,10%H 21,20%N
Gefünden 72,28%C 5,98%H 20,97%N

BEISPIEL 3 11-Amino-4,5-dihydro-2-propyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (3,0 g) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde langsam NaH (60 %) (0,63 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, man gab Jodpropan (1,58 ml) hinzu, wonach das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (210 ml) verdünnt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 3,53 g eines Produkts. Dieses wurde mit einem 1,0 g Probelauf vereint und aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet; nach dem Kochen der Xylole über Nacht unter Rückfluß erhielt man 3,03 g gebrochen weißer lockerer Kristalle, Schmelzpunkt 225-226ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 73,35%C 6,52%H 20,13%N
Gefünden 73,09%C 6,52%H 19,96%N

BEISPIEL 4 11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-phenylethyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (4,36 g) in wasserfreiem DMF (130 ml) wurden langsam 922 mg NaH (60 %) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt danach gab man (2-Bromethyl)benzol (3,23 ml) hinzu, wonach das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang gerührt wurde. Nach weiterer Zugabe von 230 mg NaH (60 %) wurde das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach gab man 0,8 ml (2-Bromethyl)benzol hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (305 ml) verdünnt, bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt 6,08 g Produkt. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat, Trocknen unter Hochvakuum und Kochen der Xylole über Nacht unter Rückfluß erhielt man 2,03 g beiger lockerer Kristalle, Schmelzpunkt 238-239ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;: 77,62%C 5,92%H 16,46%N
Gefunden: 77,51%C 5,95%H 16,51%N

BEISPIEL 5 11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-eessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (10 g) in wasserfreiem DMF (300 ml) gab man langsam NaH (60 %) (2,12 g). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt danach wurde Ethylbromacetat (6,0 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, gründlich nut Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt 12,48 g Produkt. Eine Portion von 4,0 g wurde aus Ethanol umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet; nach dem Kochen der Xylole unter Rückfluß über Nacht erhielt man 2,47 g eines gebrochen weißen locke ren Feststoffs, Schmelzpunkt 249ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 67,07%C 5,63%H 17,38%N
Gefunden: 67,21%C 5,54%H 17,35%N

BEISPIEL 6 11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-essigsäurehydrochloridhemihydrat

Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (6,73 g) in Methanol (200 ml) wurde 11-Amino-4,5-dihydro- 2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-essigsäreethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, erhitzt bis es homogen war, abgekühlt und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde eine halbe Stunde in 5 % HCl gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 8,07 g Produkt. Nach Umkristallisation aus Methanol und Trocknen unter Hochvakuum und 36 Stunden Kochen der Xylole unter Rückfluß erhielt man 5,0 g eines mandelfarbigen Feststoffes, Schmelzpunkt 194ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2; HCl 0,5H&sub2;O: 56,55%C 4,75%H 16,50%N
Gefunden: 756,66%C 4,85%H 16,43%N

BEISPIEL 7 11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-dimethylaminoethyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (8,0 g) in wasserfreiem DMF (240 ml) gab man langsam NaH (60 %) (1,69 g). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, danach wurde 2-Dimethylaminoethylchlorid (4,64 g) hinzugegeben, wobei noch zwei Stunden weitergerührt wurde. Nach Zugabe weiterer 4,64 g 2-Dimethylaminoethylchlorid wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung (500 ml) verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit Kieselgel (50 g) aufgenommen, flash-chromatographiert (10%Et&sub3;N/EtOAc) und trituriert (Diethylether); man erhielt 5,74 g eines weißen kristallinen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat, Trocknen unter Hochvakuum und Kochen des Toluols unter Rückfluß über Nacht erhielt man 4,48 g weißer Kristalle, Schmelzpunkt 177-178ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub5;: 70,33%C 6,89%H 22,78%N
Gefünden 70,31 %C 6,86%H 22,92%N

BEISPIEL 8 11-Amino-2-benzyl-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (2,36 g) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde langsam NaH (60 %) (0,50 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, darauf wurde Benzylbromid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Produkt mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt ein Produkt, das mittels Flash-Chrornatographie (5%Et&sub3;N-AtOAc) weitergereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint, eingeengt und aus EtOAc umkristallisiert; man erhielt 2,35 g Produkt, Schmelzpunkt 206-207º.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 77,27%C 5,56%H 17,17%N
Gefunden: 77,01%C 5,58%H 17,22%N

BEISPIEL 9 11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin-2-acetonitril

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (8,0 g) in wasserfreiem DMF (240 ml) wurde langsam NaH (60 %) (1,68 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde Chloracetonitril (2,72 ml) zugegeben und 1,5 Stunden weitergerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,36 ml Chloracetonitril wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemiscli wurde mit Wasser (2,75 ml) verdünnt, eine halbe Stunde gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 6,67 g des Produkts. Der Feststoff wurde mit Kieselgel aufgenommen. flash-chromatographiert (18:2:1 Toluol/Methanol/Triethylamin), aus Methanol umkristallisiert uiid uliter Hochvakuum getrocknet; nach Kochen der Xylole über Nacht erhielt man 1,56 g eines lockere ii gebrochen weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 251 ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub5;: 69,80%C 4,76%H 25,44%N
Gefunden: 69,76%C 4,74%H 25,31%N

BEISPIEL 10 11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Lösung von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (4,46 g) in wasserfreiem DMF (133 ml) wurde langsam NaH (60 %) (937 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Allylbromid (2,10 ml) zugegeben und eine halbe Stunde weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und mit Diethylether trituriert; man erhielt 4,11 g Produkt. Dieses wurde mit einem Probelauiprodukt vereint. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat, Trocknen unter Hochvakuum und Kochen der Xylole unter Rück fluß über Nacht erhielt man 2,76 g beiger lockerer Kristalle, Schmelzpunkt 226-226,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;: 73,89%C 5,84%H 20,27%N
Gefunden: 73,66%C 5,77%H 20,19%N

BEISPIEL 11 11-Amino-4,5-dihydro-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin

3,4-Dihydro-2-[(dimethylamino)methylen]-9-[[dimethylamino)methylen]amino]acridin-1-(2H)-on (3,0 g) wurde 60 Min. lang in 150 ml EtOH, das 8,0 g Methylhydrazin enthielt, unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Kieselgel mit MeOH aufgenommen. Nach der Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Toluol:MeOH:Et&sub3;N, 19:1:1) erhielt man 1,71 g einer Substanz, die mit Dünnschicht-Chromatographie gereinigt wurde. Diese wurde mit dem bei einem anderen Lauf gewonnenen kleineren Produkt vereint und aus Toluol umkristallisiert; man erhielt das analytisch reine Produkt, Schmelzpunkt 240º (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;: 71,98%C 5,63%H 22,39%N
Gefunden: 77,95%C 5,63%H 22,09%N

BEISPIEL 12 11-Amino-4,5-dihydro-2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

3,4-Dihydro-2-[(dimethylamino)methylen]-9-[[dimethylamino)methylen]amino]acridin-1-(2H)-on (12,0 g) wurde 60 Min. lang in 150 ml EtOH, das 8,0 g Methylhydrazin enthielt, unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Kieselgel mit MeOH aufgenommen. Nach der Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Toluol:MeOH:Et&sub3;N, 19:1:1) erhielt man 4,93 g Produkt, dessen Reinheit mit Dünnschicht- Chromatographie gezeigt wurde. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhielt man das analytisch reine Produkt, Schmelzpunkt 280º (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;: 71,98%C 5,63%H 22,39%N
Gefunden: 71,89%C 5,75%H 22,39%N

BEISPIEL 13 11-Amino-4,5-dihydro-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer heißen Lösung von Phenylhydrazinhydrochlorid (35,85 g) in absolutem Ethanol (1,5 l) wurde pulverförmiges KOH (15,5 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in einen 3 l Rundkolben gegeben, wonach man 3,4- Dihydro-2-[(dimethylamino)methylen]-9-[[dimethylamino)methylen]amino]acridin-1-(2H)-on (20 g) zugab. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt, mit Kieselgel (107 g) aufgenommen, flash-chromatographiert (1,5 % Et&sub3;N/EtOAc) und trituriert (Pentan/Ethanol); man erhielt 7,82 g 11-Formamido-4,5-dihydro-1-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-a]-acridin. Dieses wurde in einer Lösung von KOH (6,5 g) in Methanol (189 ml) über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 6,94 g Produkt. Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid und Trocknen unter Hochvakuum und vier Tage Kochen der Xylole unter Rückfluß erhielt man 4,6 g hellgelbe Mikrokristalle, Schmelzpunkt> 250ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;: 76,90%C 5,16%H 17,94%N
Gefunden: 76,54%C 5,21%H 17,88%N

BEISPIEL 14 2,11-Diamino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Suspension von 11-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin (40,0 g) in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (37,1 g in 561 ml Wasser) wurde bei 50ºC Ethanol (1550 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 55ºC erwärmt, und feste Hydroxylamin-o-sulfonsäure (51,6 g) wurde portionsweise über 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde lang ohne Wärme gerührt, der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, in Methanol (1500 ml) gekocht, heiß filtriert, um anorganische Verbindungen zu entfernen, eingeengt und mit Diethylether trituriert, um 5,79 g eines Produkts zu ergeben, das annähernd 20 % des durch Chromatographie untrennbaren Ausgangsmaterials enthielt.
Eine Portion des Gemisches von 5,0 g wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur in Benzaldehyd (168 ml) gerührt, mit Pentan (700 ml) verdünnt, drei Stunden lang mechanisch gerührt, filtriert und mit Pentan trituriert; man erhielt 9,93 g eines Roh-Benzylidenderivats, und zwar 11-Amino-2-benzylidenamino- 4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3 ,4-a]acridin. Der Feststoff wurde mit Kieselgel aufgenommen und zweimal flash-chromatographiert (EtOAc; 5 % Et&sub3;N/Toluol); man erhielt 3,7 g des reinen Benzylidenderivats. Eine Portion des Benzylidenderivats von 3,2 g wurde in Hydrazinmonohydrat (12,8 ml) und n-Butanol (96 ml) über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether (100 ml) verdünnt, filtriert und mit Diethylether gewaschen; man erhielt 2,33 g der im Titel genannten Verbindung in feuchtem Zustand. Nach dem Trocknen unter Hochvakuum und Kochen der Xylole über Nacht unter Rückfluß erhielt man 2,0 g 2,11-Diamino-4,5-dihydro-2H-pyraz: olo[3 ,4-a]acridin als kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt> 250ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub5;: 66,92%C 5,21%H 27,87%N
Gefunden: 66,70%C 5,18%H 27,79%N

BEISPIEL 15 11-Amino-2-benzylidenamino-4,5-dihydro-α-phenyl-2H- pyrazolo[3,4-a]acridin-5-methanol

Zu einer warmen Suspension (50ºC) von 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin (26,77 g) und festem Natriumhydroxid (24,9 g) in Wasser (377 ml) wurde Ethanol (1133 ml) zugegeben. Man gab portionsweise über 15 Minuten verteilt Hydroxylamin-o-sulfonsäure (34,27 g) hinzu und kühlte das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet, mit einem Benzaldehydüberschuß erhitzt, filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen, eingeengt und trituriert (Diethylether); man erhielt 10,32 g eines Gemisches des Zielprodukts und 11-Amino-2-benzylidenamino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin.
Eine Portion des Gemisches von 5,0 g wurde in Benzaldehyd (100 ml) bei 50ºC vier Stunden gerührt, heiß filtriert und mit Benzaldehyd und Diethylether gewaschen; man erhielt 5,15 g des Zielprodukts. Nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhielt man 2,67 g des reinen Produkts. Beim Trocknen kam es allerdings zu einer leichten Zersetzung. Nach der Flash-Chromatographie (10-50 % EtOAc/CH&sub2;/Cl&sub2;) und Trituration (Pentan) erhielt man 1,42 g (5,6 %) eines blaßgelben flockigen Feststoffs, Schmelzpunkt 154-156ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub5;O: 75,49%C 5,20%H 15,72%N
Gefunden: 75,20%C 5,23%H 15,61%N

BEISPIEL 16 4,5-Dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

3,4-Dihydroacridin-1(2H)-on (19,43 g) wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (48,57 ml) und Triethylamin (13,76 ml) 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und anschließend zunächst mit Diethylether/Pentan und dann Diethylether trituriert; man erhielt 22,43 g 2-(Dimethylaminomethylen)-3,4-dihydroacridin-1(2H)-on. Dies wurde mit einer zusätzlichen Produktmenge von 1,07 g vereint und in Hydrazin (12,68 ml) und Ethanol (372 ml) 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingeengt und mit Diethylether trituriert; man erhielt 20,67 g eines blaßorangefarbenen kristallinen Feststoffs. Nach Umkristallisation einer Portion von 3,5 g aus Methanol und Trocknen unter Hochvakuum und 30 Stunden langem Kochen der Xylole unter Rückfluß erhielt man 1,60 g eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 248-248,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;: 76,00%C 5,01%H 18,99%N
Gefunden: 76,12%C 4,99%H 19,02%N

BEISPIEL 17 2-Amino-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Suspension von 4,5-Dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin (12,60 g) in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (12,52 g in 189 ml Wasser) bei 50ºC wurde Ethanol (200 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 60ºC erwärmt, wonach portionsweise verteilt über 15 Minuten feste Hydroxylamin-o-sulfonsäure (17,72 g) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten ohne Wärme gerührt, mit Wasser verdünnt (500 ml), eine halbe Stunde gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 12,28 g eines untrennbaren Gemisches aus Zielprodukt, Ausgangsmaterial und 1-Aminoisomer als Nebenprodukt.
Eine Portion von 11,2 g dieses Gemisches wurde in Benzaldehyd (168 ml) und Triethylamin (13,44 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und flash-chromatographiert (0-30 % EtOAc/Hexan); man erhiel 7,92 g Benzylidenderivat. Eine Portion von 6,0 g wurde 6,5 Stunden lang in Hydrazin (24 ml) und n-Butanol (120 ml) unter Rückfluß gekocht, eingeengt, mit Kieselgel (Methanol) aufgenommen und flash-chromatographiert (0-60 % EtOAc/Hexan; 60 % EtOAc/Hexan-0,6 % Et&sub3;N); man erhielt 1,8 g des reinen Zielprodukts. Dieses wurde mit einer zusätzlichen Menge von 336 g Produkt vereint, aus Ethanol umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet und über Nacht in Toluol unter Rückfluß gekocht; man erhiel 1,6 g eines pfirsichfarbenen Feststoffs, Schmelzpunkt 184-185ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub4;: 71,17%C 5,12%H 23,71%N
Gefunden: 71,07%C 5,12%H 23,61%N

BEISPIEL 18 11-Amino-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-a]acridin

Zu einer Suspension von 4,5-Dihydro-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin (12,60 g) in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (12,52 g in 189 ml Wasser) bei 50ºC wurde Ethanol (200 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 60ºC erhitzt, und feste Hydroxylamin-o-sulfonsäure (17,72 g) wurde portionsweise über 15 Minuten verteilt hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten ohne Wärme gerührt, mit Wasser (500 ml) verdünnt, eine halbe Stunde gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhielt 12,28 g eines untrennbaren Gemisches aus Ausgangsmaterial, dem 2-Aminoisomer als Hauptprodukt und dem 1-Aminoisomer als Nebenprodukt.
Eine Portion von 11,2 g dieses Gemisches wurde in Benzaldehyd (168 ml) und Triethylamin (13,44 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und flash-chromatographiert (0-30 % EtOAc/Hexan; 5 % Et&sub3;N/EtOAc); man erhielt 7,92 g der 2-Benzylidenaminoverbindung und 200 mg des reinen Produkts. Die gemischten Fraktionen wurden eingeengt und flash-chromatographiert (20-60 % EtOAc/Hexan; 60 % EtOAc/Hexan-0,6 % Et&sub3;N); man erhielt weitere 387 mg Produkt. Das vereinte Produkt wurde mit "Daico" in siedendem Ethanol behandelt, durch Celite filtriert, eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert; man erhielt 330 mg gebrochen weißet Kristalle, Schmelzpunkt 235ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub4;: 71,17%C 5,12%H 23,71%N
Gefunden: 70,89%C 4,96%H 23,57%N

Claims

1. Verbindung der Formel I

in welcher

X für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluorrnethyl steht;

R&sub1; Wasserstott oder -NR&sub4;R&sub5; ist, dabei stehen R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstotf, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, wobei Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist;

R&sub2;, das ein Substituent an einem der beiden Stickstoffatome des Pyrazolringes ist, für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Cyano-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, -CmH2mCOOR&sub6;, -NR&sub7;R&sub8;, -CnH2nNR&sub7;R&sub8; oder -N=CH-Phenyl steht, wobei Phenyl in jedem Fall wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist, R&sub6; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, meine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; und

R&sub3; für Wasserstoff oder -CHOH-Phenyl steht, wobei Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der X für Wasserstoff steht, R&sub1; Wasserstoff oder -NR&sub4;R&sub5; ist, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bezeichnen und R&sub3; Wasserstoff ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher der Substituent R&sub2; sich in der 2-Stellung des Pyrazolringes befindet.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 11-Amino-4,5-dihydro-2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 11-Amino-4,5-dihydro-2-ethyl-2H-pyrazolo[3,4-a]acridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 11-Amino-4,5-dihydro-211-pyrazolo[3,4-a]acridin-2- essigsäure oder ein phamazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 11-Amino-4,5-dihydro-2-(2-dimethylaminomethyl)-2H- pyrazolo[3,4-a]acridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines analgetischen Arzneimittels.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, umfassend

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub1; aber nicht für NH&sub2; steht, oder der Formel IVa

mit Hydrazin, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub2; und R&sub3; jeweils für Wasserstoff stehen,

b) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel R&sub9;-Hal, in der Hal Chlor oder Brom ist und R&sub9; für (C&sub1;&submin;C&sub6;)-Alkyl, bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;C&sub6;)-alkyl, Cyano-(C&sub1;&submin; C&sub6;)-alkyl, CmH2m-COO-(C&sub1;&submin;C&sub6;)-Alkyl oder CnH2nNR&sub7;R&sub8; steht, um eine Verbindung der Formel I herzustellen in der X und R&sub1; die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt. R&sub3; für Wasserstoff steht und R&sub2; die vorstehend für R&sub9; angewiesene Bedeutung zukommt.

c) wahlwweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub3; für Wasserstoff steht und R&sub2; die Gruppe CmH2m-COO-(C&sub1;&submin; C&sub6;)-Alkyl ist, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub3; für Wasserstoff steht und R&sub2; die Gruppe CmH2mCOOH ist,

d) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff stehen, mit Hydroxylamino-O- sulfonsäure zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub3; für Wasserstoff steht und R&sub2; NH&sub2; ist,

e) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub2; für NH&sub2; steht und R&sub3; Wasserstoff ist, mit Benzaldehyd der Formel XI

in welcher Y für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluomethyl steht, zur Herstellung eines Gemisches einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub2; sich in der 2-Stellung befindet und die Gruppe

ist, in der Y die genannte

Bedeutung hat und R&sub3; für Wasserstoff steht, und einer Verbindung der Formel I, in welcher X und R&sub1; in Anspruch 1 definiert sind, R&sub2; sich in der 2-Stellung befindet und die Gruppe

ist, in der Y die genannte

Bedeutung zukommt und R&sub3; die Gruppe

ist, und Abtrennen der Verhindungen voneinander mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren.

f) oder Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

mit einem Hydrazinderivat der Formel

in der R&sub1;&sub0; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, bis zu C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Cyano-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl steht, wobei Phenyl wahlweise mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl einfach substituiert ist; zur Herstellung eines Gemisches von Verbindungen der Formel I, in welcher X und R&sub1; die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutling zukommt, R&sub3; für Wasserstoff steht und R&sub2; sich entweder in der 1- oder 2- Stellung befindet und die vorstehend R&sub1;&sub0; angewiesene Bedeutung hat, und Abtrennen der Verbindungen voneinander mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren.