BG61190B1

BG61190B1 - Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Info

Publication number: BG61190B1
Application number: BG99640A
Authority: BG
Inventors: Michael Allen Cook; Robert Bennett Wilkins
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1997-02-28
Also published as: IL105966A; DK0672670T3; SI9300296A; DE69313869T2; EP0747383A2; AU1786595A; CN1041934C; EP0806426A1; GB2287026A; ATE134192T1; PT101710A; CA2117538A1; HK1003245A1; UY24154A1; AU681569B3; FI103973B; HK1007311A1; FI982790L; NO943093L; CN1095069A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер. По метода се включва непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула N-R’ R*^ в която R1 е група с обща формула R'\ -[CH.CH.NH], СН,СН,— в която R4 и RJ са независимо един от друг водород, алкил, аминозаместен алкил или заместен аминозаместен алкил, R2 и R3 са независимо един от друг избрани от водород, алкил, амино- или хидроксизаместен алкил или заместен аминозаместен алкил и m е нула или цяло число от 1 до 5. Изолира образуваната аминова сол на клавулановата киселина. Превръща така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

Description

<57) Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

По метода се включва непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула ”4

N--R’

R*^ в която R¹ е група с обща формула ^R'x

--[CH.CH.NH]. СН,СН,— в която R⁴ и R^J са независимо един от друг водород, алкил, аминозаместен алкил или заместен аминозаместен алкил, R² и R³ са независимо един от друг избрани от водород, алкил, амино- или хидроксизаместен алкил или заместен аминозаместен алкил и m е нула или цяло число от 1 до 5. Изолира образуваната аминова сол на клавулановата киселина.

Превръща така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

претенции (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ Й/ИЛИ ПРЕЧИСТВАНЕ НА КЛАВУЛАНОВА КИСЕЛИНА ИЛИ НЕЙНА ФАРМАЦЕВТИЧНО

ПРИЕМЛИВА СОЛ ИЛИ ЕСТЕР

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина с формула I

Н \СО₂Н или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, който намира приложение в химическата промишленост.

Предшествувашо състояние на техниката

Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографско пречистване, както е описано в GB 1508977 и JP Kokai 802

62993, npegu ga се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.

В патент GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавулановия анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, от където се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони, съдържащи смоли, е свързано със значителни С капиталовложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции.

Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който съществуват само някои етапи, при които се използва смола.

В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина, като фармацевтични 0 съединения. В ЕР 0026044 е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина, като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94.908 е описано използването на три-(понисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.

Техническа същност Иа изобретението

Методът за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер се състои в следното:

i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II;

R³ (II)

където R¹ е група с обща формула

[СН₂СН₂1ЧН]_т— СН₂СН₂ в която R⁴u R⁵ са независимо един от друг водород, алкил, амино-заместен алкил или заместен амино-заместен алкил, a R²u R³ca независимо един om друг избрани om водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместен амино-заместен алкил и т е нула или цяло число от 1 до 5;

ϋ - изолиране на образуваната аминова сол на клавулановата киселина;

iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

< Неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал, например натриева или литиева сол. По същество се използва сух разтворител, £ който съдържа по-малко от 6 г /л вода. За предпочитане е органичният разтворител да съдържа от 0.25 до 0.60 г /л вода. Органичният разтворител се изсушава чрез обезводняването му посредством центрофугиране.

Непречистената клавуланова киселина се получава при ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща съответен микроорганизъм. При метода се използва бульон от непречистена клавуланова киселина, от който предварително са отделени суспендираните твърди частици. Твърдите частици се отделят чрез филтруване.

Водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди провеждане на екстракцията. Водният разтвор на клавулановата киселина предварително се концентрира до 10-100 мг/мл, за предпочитане до 10-40 мг/мл и по-специално до 10-25 мг/мл. Процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йонообменна смола се осъществява посредством елюиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит. Използваният електролит е натриев хлорид. Полученият концентрат е обезсолен. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди да се проведе селективната екстракция. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1 до 3, по-специално go pH от 1.5 до 2.5 .

Екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15С. Органичният разтворител използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно е избран от групата включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, халогенирани разтворители и кетонни разтворители. По-специално разтворителите са избрани от групата включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорометан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.

Аминова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от амин с формула II, както е определен в претенция 1. Аминова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15“С. Аминът се въвежда чрез смесването му, в потока от клавуланова киселина, с органичния разтворител.

Изолирането на аминовата сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ аминовата сол, с вода,за да се екстрахира солта и след това следва превръщане на аминовата сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер. След това аминовата сол на клавулановата киселина се рекристализира. Аминовата - сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон. Аминовата сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване. Йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от аминова сол през слой от катион обменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма. Йонното заместване се осъществява чрез протониране на аминовия катион със сол на предшествуващо съединение. Като сол на предшествуващото съединение се използва калиев етил хексаноат.

Разтворителят, който се използва при метода, може да бъде органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. Реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда,по-специално от 0 до 10°С, за предпочитане от 0 до 0.5°С.

Аминът с формула II представлява триетилен тетрамин. Получава се сол на клавуланова киселина с амин с формула II. Аминът_?който се използва за получаване на солта на клавулановата киселина,е триетил тетрамин.

Изобретението се илюстрира от следният пример:

Оример;

Непречистеният влажен ( около 1% вода ) разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат ( 1л, 10.14 мкг /мл ), получен чрез екстрахиране на ферментационен бульон на S. clavuligerus с етилов ацетат и предварително пречистен чрез йонообмен, се смесва с ацетон ( 600 мл ) и след това се обработва с бензатин ( 6.15 г ) в етилов ацетат ( 55 мл ). За да се отделят един литър порции от този разтвор се прибавя при разбъркване излишъка от чист етиленов диамин, NN* - диетилетиленов диамин и - NN' - диизопропилетилен диамин, като количеството от всеки амин е в излишък спрямо количеството, което е необходимо, за да се образува диамониева сол с клавулановата киселина. След непрекъснато разбъркване от солта се образува утайка. Чрез прибавяне на излишък от ацетона се получава допълнителен продукт от кристали. Утаената диамониева сол се филтрува и се промива с ацетон. Кристалите от всяка една от така образуваните диамониеви соли се преобразува в калиев С клавуланат чрез разтваряне на солта В минимално количество вода, след което следва прибавяне на разтвор от излишък на калиев 2-етилхексаноат в изопропилов алкохол. След непрекъснато разбъркване се образува утайка от калиев клавуланат, който се филтрува, промива с изопропилов алкохол и изсушава.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1, Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер,характеризиращ се с това, че се състои от:

i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II;