AT211815B - Verfahren zur Herstellung von halogenierten 4-Phenoxy-benzaldehyden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von halogenierten 4-Phenoxy-benzaldehyden 
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  Harington und G. Barger im Biochem. Journal 21, (1927), S. 178, beschrieben. Die Synthese erfolgt in der Weise, dass die Nitrogruppe in 4- (4'-   Methoxy-phenoxy)-3, 5-dijod-nitrobenzol   zur Aminogruppe reduziert, diazotiert und die Diazoniumgruppe gegen die Nitrilgruppe ausgetauscht wird. Dann wird die Nitrilgruppe nach der Methode von Stephen mit in chlorwasserstoffhaltigem Äther gelöstem   Zinn-II-chlorid   in die Aldehydgruppe überführt. Da dieses Verfahren nur schlechte Ausbeuten ergibt, hat es nicht an Versuchen gefehlt, bessere Darstellungsmethoden zu finden. Nach einer in J. Chem. Soc. 1949,   Suppl.,   S. 185, angegebenen 
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 haben in J. Am. Chem.

   Soc. 78 (1956), S. 2434, die Herstellung von   4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-   
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 chlorid wird der entsprechende Aminoaldehyd erhalten und dieser über die Diazoniumverbindung in   4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-jod-benz-   aldehyd überführt. Bei der Nacharbeitung liessen sich die angegebenen Ausbeuten nicht bestätigen. 



   Es wurde nun gefunden, dass man halogenierte   4-Phenoxy-benzaldehyde   der allgemeinen Formel : 
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 worin Ri die Hydroxy-, Methoxy-oder Acetyl. aminogruppe,   R2   und Ra Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Halogen,   R4   Was. serstoff oder Chlor, Brom bzw.

   Jod und Ha Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in ausgezeichneter Ausbeute erhält, wenn man substituierte 4-Phenoxy-benzaldehyde der allgemeinen Formel : 
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 worin   R.     bis R4   die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit Glykolen in die entsprechenden Acetale überführt, die Nitrogruppe dieser Verbindungen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert, in den erhaltenen Verbindungen die Aminogruppe über die entsprechende Diazoniumverbindung gegen Halogen austauscht und die Acetalgruppe mit Hilfe von Mineralsäuren wieder abspaltet. 



   Als Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise herangezogen werden : 
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 aldehyd. 



   An Stelle der Jodverbindungen können ebenso die entsprechenden Chlor- oder Bromverbindungen verwendet werden. 

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   Die vorstehend genannten, als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde können beispielsweise durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel : 
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 worin   R4   die bereits erwähnte Bedeutung besitzt und R für Halogen oder die Hydroxygruppe steht, mit entsprechend substituierten Phenolen der allgemeinen Formel : 
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 worin Ri bis R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden. 



   Die so gewonnenen Ausgangsstoffe werden nach den für diese Reaktion üblichen Methoden mit Äthylenglykol der Propylenglykolen unter Entfernung des bei der Umsetzung freiwerdenden Wassers behandelt. 



   Statt des üblicherweise verwendeten Propylenglykolacetals-1, 3 kann ebenso auch Propylenglykolacetal-1, 2 eingesetzt werden. Die Verwendung der Glykolacetale besitzt vor den andern Acetalen, die sich beispielsweise von niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ableiten, den Vorteil, dass sie auf Grund ihrer guten Kristallisationsfähigkeit leicht zu handhaben sind. 



   Die so erhaltenen Acetale werden in einem niedrigmolekularen aliphatischen bzw. cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und unter Zusatz von   Raney-Nickel   als Katalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Die gebildete Aminoverbindung kristallisiert nach Zusatz von wenig Diäthyläther oder Methanol aus. Die Ausbeuten liegen zwischen 80 und   90%   der Theorie. 



   Bei der energischen Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bleiben alle übrigen Substituenten im Molekül ausser der Nitrogruppe vollkommen unbeeinflusst. Diese Tatsache ist als überraschend anzusehen ; insbesondere musste man annehmen, dass in den aromatischen Kernen gebundenes Halogen bei der Reduktion eliminiert würde. 



   Die auf diese Weise erhaltenen Aminoacetale werden in Gegenwart von Mineralsäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, mit Nitriten, beispiels- weise Natriumnitrit, Äthylnitrit oder Butylnitrit, diazotiert. Die so erhaltenen Diazoniumsalze werden nun zum Zwecke des Austausches der Diazoniumgruppe gegen Halogen weiter umgesetzt. Im Falle, dass ein Austausch gegen Jod vorgenommen werden soll, werden die Diazoniumsalze in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, mit einer wässerigen Jod-Jodkaliumlösung umgesetzt und das überschüssige Jod nach beendeter Reaktion, vorteilhaft mit Natriumhydrogensulfit, reduziert.

   Wird die Diazoniumgruppe an Stelle von Jod durch Chlor oder Brom ausgetauscht, so gibt man anstatt der   Jod-Jodkaliumlösung   eine Lösung von KupferI-chlorid in Kaliumchlorid bzw. von Kupfer-Ibromid in Kaliumbromid, zu. In den letztgenannten Fällen erübrigt sich nach beendeter Reaktion eine Reduktion von überschüssigem Halogen, da das Kupferion überschüssiges Halogen komplex zu binden vermag. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gibt man Wasser zu, trennt die organische Phase ab und verdampft das Lösungsmittel. Der sirupöse Rückstand, der das entsprechende halogenierte 4-Phenoxybenzaldehydglykolacetal darstellt, kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden, indem der Rückstand mit konzentrierten Mineralsäuren, vorzugsweise Salzsäure, durchknetet wird.

   Bei dieser Verfahrensmassnahme erfolgt die Spaltung der Acetalgruppierung ; der gebildete freie Aldehyd kristallisiert rasch aus. 



   Die beschriebenen Reaktionsstufen sind ebenso wie die vorhergehende Reduktion der Nitrogruppe als eigenartig anzusehen, da es auf Grund des Standes der Technik nicht zu erwarten war, dass die Acetalgruppe bis zur letzten Verfahrensstufe intakt bleibt, obwohl schon bei der Diazotierung mit Säuren gearbeitet wird. In Anbetracht der bekannten Empfindlichkeit der Acetale gegen Säuren war nicht zu erwarten, dass die Acetalgruppierung bis zu letzten Stufe für die Umsetzung erhalten bleiben würde. 



  Von besonderer Bedeutung ist, dass Acetale weitaus besser kristallisieren als die entsprechenden Verbindungen mit freier Aldehydgruppe. Die gewünschten Verfahrenserzeugnisse können somit auf einfache Weise, in guten Ausbeuten und in grosser Reinheit erhalten werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Gewinnung von Heilmitteln dar. Beispielsweise sind sie zur Herstellung von halogenhaltigen Thyrozimtsäuren,   - propionsäuren,-essigsauren,-mandelsäuren   und   - brenztraubensäuren,   die sich durch bemerkenwerte Wirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und den Cholesterinstoffwechsel auszeichnen, geeignet. Darüber hinaus haben die erwähnten Thyrobrenztraubensäuren eine coronargefäss-erweiternde Wirkung. 



   Beispiel 1 : 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-jodbenzaldehyd : a) Eine Mischung von 110 g   4- (4'-Methoxy-     phenoxy)-3-nitro-benzaldehyd,   300 cm3 Glykol, 

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 700 cm3 Benzol und 4 g Toluolsulfonsäure wird in einer Apparatur, die mit einem Wasserabscheider ausgerüstet ist, 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird gekühlt und mit Wasser verdünnt. Zur Entfernung der   T oluolsulfonsäure wird noch einmal mit 2 n- Alkali-    lauge ausgeschüttelt. Von der wässerigen Phase wird abgetrennt und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert alsbald. Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt.

   Es werden 125 g 4- (4'-Methoxyphenoxy)-3-nitrobenzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 90  C erhalten. b) 125 g   4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-nitrobenz-   aldehyd-glykolacetal werden in 1000 cm3 einer Mischung gleicher Vol.-Teile Tetrahydrofuran und Methanol nach Zusatz von Raney-Nickel 
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 ist die Reduktion beendet. Vom Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit Diäthyläther versetzt. Die Verbindung kristallisiert aus und wird anschliessend abge- 
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 punkt 62  C erhalten. c) Unter Kühlung und Rühren werden zwischen +10   und -50 C   langsam 10 g Natriumnitrit in 75 cm3 konzentrierter Schwefelsäure eingetragen.

   Nach Zugabe von 125 cm3 95% iger Essigsäure von gleicher Temperatur wird eine Lösung von   4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3-amino-   benzaldehyd-glykolacetal in 150 cm3 Methylenchlorid zugetropft. Nach 15 Minuten wird die Kühlung entfernt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird in eine gut geschüttelte Mischung von 26 g Jod, 30 g Kaliumjodid, 30 g Harnstoff in 1000 cm3 Wasser und 500   cm 3   Chloroform eingetragen. Nach   2   Stunden ist die Reaktion beendet. Mit wässeriger Natriumhydrogensulfitlösung wird das überschüssige Jod reduziert und die Chloroformlösung abgetrennt. Anschliessend wird noch zweimal mit Wasser durchgeschüttelt und das Chloroform verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach Versetzen mit wenig konzentrierter Salzsäure.

   Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt. Aus 95%iger Essigsäure umkristallisiert werden 17, 4 g 4- (4'Methoxy - phenoxy) - 3 - jod - benzaldehyd vom Schmelzpunkt 84  C erhalten. Das Rohprodukt kann auch durch Destillation rein erhalten werden :   Kp. 3'5-4 232-2340 C. 



  Beispiel 2 : 4- (4'-Methoxy-3'-jodphenoxy)-3-    jodbenzaldehyd : a) 70 g   4- (4'-Methoxy-3'-jod-phenoxy)-3-nitro-   benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 132   C (erhalten entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach 2 Stunden ist die Reduktion beendet. Vom Katalysator wird abfiltriert und anschliessend das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Nach einigem Stehen kristallisieren 62 g   4- (4'-Methoxy-3'-jod-   phenoxy)-3-amino-benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt   680 C   aus.

   Die Substanz hält hartnäckig Lösungsmittel fest. b) Unter Rühren und Kühlung werden in eine Mischung von 435 cm3   95%iger   Essigsäure und 200 cm3 2 n-Salzsäure 62 g 4- (4'-Methoxy- 3'-jod-phenoxy)-3-amino-benzaldehyd-glykolacetal eingetragen. Bei einer   +5  C   nicht übersteigenden Temperatur lässt man eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 55 cm3 Wasser zutropfen. Nach   lstündigem   Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung lässt man unter gutem Schütteln zu einer Mischung von 44 g Kaliumjodid, 59 g Jod, 22 g Harnstoff in 1100   cm3   Wasser und 660 cm3 Chloroform zulaufen. 



  Nach   2   Stunden ist die Reaktion beendet. 



  Nun wird überschüssiges Jod mit wässeriger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert, die Chloroformlösung abgetrennt und noch zweimal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der sirupöse Rückstand mit konzentrierter Salzsäure verrieben. Dabei kristallisiert der gewünschte Aldehyd aus. Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt und mit Äthylacetat gewaschen. Auf 
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 benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt   1070 C   (erhalten entsprechend der im Beispiel   l   angegebenen Vorschrift) werden in 1000 cm3 einer Mischung gleicher Vol.-Teile Tetrahydrofuran und Methanol gelöst, mit RaneyNickel versetzt und unter Wasserstoff geschüttelt. 



  Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff 
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 vom Schmelzpunkt   127  C.   b) Unter Rühren und Kühlung wird zu einer Lösung von 29 g   4- (4'-Methoxy-phenoxy) -3-jod-   5-amino-benzaldehyd-glykolacetal in 200 cm3 95%iger Essigsäure und 90 cm3 2 n-Salzsäure bei einer +10  C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 7, 5 g Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser zutropfen gelassen. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter gutem Schütteln zu einem Gemisch von 20 g Kaliumjodid, 27 g Jod und 10 g Harnstoff in 800 cm3 Wasser und 150 cm3 Chloroform zugegeben.

   Nach   listündi-   gem Rühren wird überschüssiges Jod mit wässeriger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert, die Chloroformschicht abgetrennt und einmal mit 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Anschliessend wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand unter Zugabe von konzentrierter Salzsäure 

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 halten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH :' Verfahren zur Herstellung von halogenierten 4-Phenoxy-benzaldehyden der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin die Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R2 und R3 Wasserstoff, niedrig- molekulare Alkylgruppen oder Halogen, R4 Wasserstoff oder Chlor, Brom bzw.

   Jod und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 4-Phenoxybenzaldehyde der allgemeinen Formel : EMI4.3 worin R. bis R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit Glykolen in die entsprechenden Acetale überführt, die Nitrogruppe dieser Verbindungen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert, in den erhaltenen Verbindungen die Aminogruppe über die entsprechende Diazoniumverbindung gegen Halogen austauscht und die Acetalgruppe mit Hilfe von Mineralsäuren wieder abspaltet.