AR103182A1 - Inmunomoduladores - Google Patents

Abstract

Proporciona péptidos macrocíclicos que inhiben las interacciones proteína/proteína PPD-1/PD-L1 y PD-L1/CD80, y por ende, son útiles para la mejora de varias enfermedades, que incluyen el cáncer y las enfermedades infecciosas. Reivindicación 1: Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: A se selecciona de un enlace, o un compuesto del grupo de fórmulas (2); en donde: la línea ondulada * indica el punto de unión al grupo carbonilo y la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de nitrógeno; z es 0, 1 ó 2; w es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 1 ó 2; m es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2; Rˣ se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi y metilo; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y Rᶻ se selecciona de hidrógeno y -C(O)NHR¹⁶; en donde R¹⁶ se selecciona de hidrógeno, -CHR¹⁷C(O)NH₂, -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NH₂ y -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NHCH₂C(O)NH₂; en donde R¹⁷ se selecciona de hidrógeno y -CH₂OH, y en donde R¹⁸ se selecciona de hidrógeno y metilo; Rᵛ es hidrógeno o una cadena lateral de aminoácido natural; Rᶜ, Rᶠ, Rʰ, Rⁱ y Rᵐ son hidrógeno; Rⁿ es hidrógeno o metilo, o Rᵛ y Rⁿ forman un anillo de pirrolidina; Rᵃ, Rᵉ, Rʲ y Rᵏ se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; cada R²⁰ se selecciona independientemente de hidrógeno y C₁₋₆alquilo; cada R²¹ se selecciona independientemente de hidrógeno y C₁₋₆alquilo; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácido natural y una cadena lateral de aminoácido no natural, o cada uno puede formar independientemente un anillo carbocíclico de tres a seis miembros o un anillo de seis miembros que contiene un átomo de oxígeno o de nitrógeno con un grupo R²⁰ germinal correspondiente, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquilo, C₂₋₄alquenilo, halo, hidroxi y amino y en donde el anillo de cinco y seis miembros se fusiona opcionalmente a un anillo de fenilo; o R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ pueden formar, cada uno independientemente, un anillo con el grupo R próximo correspondiente como se describe más adelante; Rᵉ y Rᵏ pueden formar, cada uno, un anillo con el grupo R próximo correspondiente y los átomos a los que están unidos, seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵇ es metilo, o Rᵇ y R², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; o cuando R² y el R²⁰ germinal no son hidrógeno, Rᵇ es hidrógeno; Rᵈ es hidrógeno o metilo, o Rᵈ y R⁴, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo, hidroxi y fenilo; Rᵍ es hidrógeno o metilo, o Rᵍ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halo, bencìloxi, ciano, ciclohexilo, metilo, halo, hidroxi, isoquinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, quinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, y tetrazolilo; y en donde los anillos de pirrolidina y piperidina están opcionalmente fusionados con un grupo ciclohexilo, fenilo o indol; y Rˡ es metilo, o Rˡ y R¹², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina y pirrolidina, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; siempre que el compuesto de la fórmula (1) contenga al menos un carbono en la estructura principal del anillo que tiene cuatro sustituyentes que no son hidrógeno y no es un anillo sustituido con a-metilo.