AR107802A1 - Inmunomoduladores - Google Patents

Abstract

Los compuestos macrocíclicos inhiben las interacciones proteína / proteína PD-1 / PD-L1 y PD-L1 / CD80, y por ende, son útiles para la mejora de distintas enfermedades, que incluyen el cáncer y las enfermedades infecciosas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: A se selecciona de un enlace, o un compuesto del grupo de fórmulas (2); en donde: “la línea ondulada *” indica el punto de unión al grupo carbonilo y “la línea ondulada” indica el punto de unión al átomo de nitrógeno; z es 0, 1 ó 2; w es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 1 ó 2; m’ es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2; Rˣ se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi y metilo; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y Rᶻ se selecciona de hidrógeno y -C(O)NHR¹⁶; en donde R¹⁶ se selecciona de hidrógeno, -CHR¹⁷C(O)NH₂, -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NH₂ y -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NHCH₂C(O)NH₂; en donde R¹⁷ se selecciona de hidrógeno y -CH₂OH, y en donde R¹⁸ se selecciona de hidrógeno y metilo; Rᵛ es hidrógeno o una cadena lateral de aminoácidos naturales; Rᵃ y Rʲ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y metilo; Rᶜ, Rᶠ, Rʰ, Rⁱ, Rᵐ y Rⁿ son hidrógeno; R¹, R⁸ y R¹⁰ se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral de aminoácidos no naturales; R³ y R⁶ se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral de aminoácidos no naturales, o R³ y R⁶ juntos forman un puente que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente un enlace doble, y opcionalmente un grupo -C(O)NH- o -NHC(O)-; R⁹ y R¹³ se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral de aminoácidos no naturales, o R⁹ y R¹³ juntos forman un puente que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente un enlace doble, y opcionalmente un grupo -C(O)NH- o -NHC(O)-; R⁷ se selecciona de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral de aminoácidos no naturales; o R⁷ y R¹⁶ juntos forman un puente que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente un enlace doble, y opcionalmente un grupo -C(O)NH- o -NHC(O)-; o R⁷ y Rᵍ pueden formar un anillo como se describe más adelante; siempre que al menos uno de R³ y R⁶; R⁹ y R¹³, y R⁷ y R¹⁶ formen un puente; R⁵ es una cadena lateral de aminoácidos naturales o una cadena lateral de aminoácidos no naturales, o R³ y R⁵ juntos forman un puente que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente un enlace doble, y opcionalmente un grupo -C(O)NH- o -NHC(O)-; o R⁵ y Rᵉ pueden formar un anillo como se describe más adelante; R², R⁴, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral de aminoácidos no naturales, o forman un anillo con el grupo R próximo correspondiente, como se describe a continuación; Rᵇ es metilo, o Rᵇ y R², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵈ es hidrógeno o metilo, o Rᵈ y R⁴, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo, hidroxi y fenilo; Rᵉ es hidrógeno o metilo, o Rᵉ y R⁵, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵍ es hidrógeno o metilo, o Rᵍ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halo, benciloxi, ciano, ciclohexilo, metilo, halo, hidroxi, isoquinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, quinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, y tetrazolilo; y en donde los anillos de pirrolidina y piperidina están opcionalmente fusionados con un grupo ciclohexilo, fenilo o indol; Rᵏ es hidrógeno o metilo, o Rᵏ y R¹¹, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; y Rˡ es metilo, o Rˡ y R¹², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina y pirrolidina, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi.