AR054197A1 - Medicamentos y metodos combinando un inhibidor de la proteasa hcv y un competidor akr - Google Patents

Abstract

l e independientemente substituido por una o más pMedicamentos, composiciones farmacéuticas, juegos osibilidades seleccionadas del grupo conformado por : hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, arilfarmacéuticos y métodos basados en combinaciones dtio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilse inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) y un competidor de la aldo-ceto reductasa ulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfon(ACR), para la administracion concurrente o consecamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi,utiva para el tratamiento, la prevencion, o la mej carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilooría de uno o más síntomas de la hepatitis C, el txi, alquiloureído, arilureído, halo, ciano, y nitro; xiv) formula (XIV) o en adelante, una forma farratamiento de desordenes relacionados con el virus VHC, la actividad moduladora de la proteasa VHC, macéutica aceptable de sal, solvato o éster; dondeo inhibir la actividad catepsina en un sujeto. Rei en la formula (XIV): R1 es NHR9, donde R9 es H, avindicacion1: Un medicamento que comprende, separalquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalqda o conjuntamente: (a) al menos un competidor de uilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden la aldo-ceto reductasa (ACR); y (b) al menos un compuesto que es un compuesto de las formulas (I) a ser iguales o diferentes, cada uno siendo independ(XXVII) siguientes: i) formula (I) o una sal, solvientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, Sato o éster farmacéuticamente aceptable de esta; dO2R, y halo; A y M pueden ser iguales o diferentesonde: Y se selecciona a partir del grupo consisten, cada uno seleccionado en forma independiente a partir de R o R, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A yte en las siguientes porciones: alquilo, alquil-ar M están conectadas entre sí de manera que una de ilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilas dos, el resto (G) ilustrada arriba en la formulariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquila (I) forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatrloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquo a ocho miembros, un arilo de seis a ocho miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es ilamino y heterocicloalquilamino, con la condicionC(H) o C=; L es C(H), C=, CH2C=, o C=CH2; R, R', R de que Y pueda substituirse opcionalmente con X11 o X12 ; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cic2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, cada una siendo seleccionado independientemente del grupo cloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, onformado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-,heteroarilo, alquiloheteroarilo, o heteroarilalqui heteroalquilo-, heteroalquenilo-, heteroalquinilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilo-, aril-alqlo, con la condicion de que X11 pueda substituirse adicional y opcionalmente con X12; X12 es hidroxiuilo-, heteroarilo-, y heteroaril-alquilo-; o alte, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino,rnativamente R y R' en NRR' están conectados entre alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulf sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo onilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxide cuatro a ocho miembros; e Y es seleccionado de , carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, allos restos del grupo de formula (N), donde G es NH o O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o dcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halogeno, ciano, o nitro, con la condicion de que dicho aiferentes, cada uno siendo seleccionado independielquilo, alcoxi, y arilo pueda substituirse adicionntemente del grupo conformado por H, alquilo, heteal y opcionalmente con porciones seleccionadas indroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, ependientemente a partir de X12; R1 es COR5 , dondheteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arile R5 es COR7 donde R7 es NHR9, donde R9 se seleccio, y heteroarilo, o alternativamente, (i) R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estrucona a partir del grupo consistente en H, alquilo, tura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) simarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cilar e independientemente R17 y R18 están conectadicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(Ros entre sí para formar un cicloalquilo o heteroci1')]pCOOR11, [CH(R1')]pCONR12R13, [CH(R1')]pSO2R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)R11, CH(R1')CONclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de lHCH(R2)COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1'os mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, cicloa)CONHCH(R2)R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11lquilo o heterociclilo puede ser insubstituido o p, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(R1')Cuede ser opcional e independientemente substituidoONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CON por una o más posibilidades seleccionadas del gruHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1')COpo conformado por: ulfonam, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, ariNHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5lamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamid')CONR12R13, donde R1', R2', R3', R4', R5', R11, Ra, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, ar12, R13 y R' se seleccionan independientemente a pilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboartir del grupo consistente en H, alquilo, arilo, xamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, y nitro; xv) heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilarformula (XV), o en adelante, una forma farmacéuticilo, alquilheteroarilo, arilalquilo y heteroaralqua aceptable de sal, solvato o éster; donde en la filo; Z se selecciona a partir de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presenormula (XV): R1 es NHR9, donde R9 es H, alquilo-, te, W se selecciona a partir de C=O, C=S, C(=N-CN)arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, cicloalquilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquil, o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)p, (CHR)p, o; E y J pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo (CRR')p, O, NR, S, o SO2; y cuando Q está ausente,conformado por R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, y S(O2) M puede estar presente o ausente; cuando Q y M esR, o E y J pueden estar conectados entre sí para ftán ausentes, A está directamente vinculado con L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR')p, NR, S,ormar ya sea un cicloalquilo de tres a ocho miembr SO2 o un enlace; E es CH, N, CR, o un doble enlacos, o un heterociclilo de tres a ocho miembros de e hacia A, L o G; G puede estar presente o ausentedos posibilidades; Z es N(H), N=, u O, siempre que cuando Z es O, G este presente o ausente y si G e, y cuando G está presente, G es (CH2)p, (CHR)p, o (CRR')p; y cuando G está ausente, J está presentestá presente con Z siendo O, entonces G es C(=O); y E está directamente conectada al átomo de carboG puede estar presente o ausente, y si G está presno en la formula I cuando G está vinculada a este;ente, G es C(=O) o S(O2), y cuando G está ausente, J puede estar presente o ausente, y cuando J está Z está directamente conectado a Y; Y es seleccion presente, J es (CH2)p, (CHR)p, o (CRR')p, SO2, NHado del grupo de formulas (O), R, R7, R2, R3, R4 y, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente R5 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo confo y E está directamente conectada a N en la formularmado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cic I cuando l está vinculada a este; L puede estar ploalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-resente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonc, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterocicles M puede estar presente o ausente; y si M está pil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-, donde cada uno de los mencionados heteroalquilo, resente cuando L está ausente, entonces M está dirheteroarilo y heterociclilo tiene de manera indepeecta e independientemente vinculada a E, y J está directa e independientemente vinculada a E; M puedndiente uno a seis átomos de oxígeno, nitrogeno, ae estar presente o ausente, y cuando M está presenzufre, o fosforo; en donde cada una de las posibilidades mencionadas alquilo, heteroalquilo, alquenite, M es O, NR, S, SO2, (CH2)p, (CHR)p (CHR-CHR')plo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y , o (CRR')p; p es un numero de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan de forma independiente a pheterociclilo puede ser insubstituido o puede ser artir del grupo consistente en H; alquilo C1-10; aopcional e independientemente substituido con una lquenilo C2-10; cicloalquilo C3-8; heterocicloalquo más posibilidades seleccionadas del grupo conformado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arailo C3-8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amilquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, hidroxino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, ur, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino,ea, cetona, aldehído, ciano, nitro, halogeno; (cic amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea,loalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, don cetona, aldehído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfde dicho cicloalquilo está constituido por tres a oxido, sulfona, sulfonilurea, hidracida, e hidroxaocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrogeno, azufre, o fosforo, y dicho alquimato; xvi) formula (XVI) o en adelante, una forma farmacéutica aceptable de sal, solvato o éster; dolo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; dondende en la formula (XVI): R1 es NHR9, donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, hetero