NO870104L - Farmasoeytisk preparat med vedvarende frigivelse av den aktive komponenten og fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat, spesielt på tablettform med vedvarende frigivelse av den aktive komponenten, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.

Når det gjelder de fleste farmasøytiske preparater er det pålrevet at plasmaskonsentrasjonen av produktet alltid holder seg over et minimumsnivå for å vise en optimal teraputisk aktivitet.

Generelt er dette enkelt å oppnå fordi når det farmasøytiske preparatet er resorbert fra gastro-intestinaltrakten ut-skilles de fleste produktene over lengere tidsrom. Ved f.eks. å anvnede forbindelser som har en halveringstid på 15 til 20 timer er vanligvis en tablett pr. dag tilstrekkelig. I tilfellet med produkter som har en kort halveringstid gjelder ikke det ovenfor nevnte, fordi for høye topp-kon-sentrasjoner bør unngås av sikkerhetsgrunner. Dette er f.eks. tilfellet med "Theophylline". For å holde konsentra-sjonen undet et toksisk nivå og for å sikre at doseinter-vallet er tilstrekkelig langt, f.eks. 12 timer (2 tabletter pr. dag) har forskjellige systemer vært foreslått: belegg, matrikser, pellets med belegg, osv., f.eks. "Theo-Dur", "Theo 2", osv. Med noen slike produkter er det tilstrekkelig å anvende en tablett pr. dag, f.eks. "Voltaren Retard".

Ved hjelp av forskjellige belegg, matrikssystemer, osv. er det mulig å forlenge doseringsintervallet for visse farma-søytiske preparater, men på en måte som klinisk ikke er tilfredsstillend fordi pasienten fremdeles må ta flere tabletter pr. dag på tross av r etar deringsfenomenet. Følgelig gir det ingen fordel for visse farmasøytiske praperater med en kort halveringstid sammenlignet med enkeltadministrering av en høy dose av det farmasøytiske preparatet ved samme doseringsintervall.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat, spesielt på tablettform, med vedvarende frigivelse av den aktive komponenten hvorved de ovenfor nevnte ulempene effektivt fjernes.

Det er kjent at anvendelsen av sukker-fettsyreestere kan resultere i forbedrede farmasøytiske preparater, såsom en forlenget eller raskere aktivitet eller forbedret tablett-stabilitet.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er kjenne-, tegnet ved at preparatet ved siden av den aktive forbindelsen inneholder C^q-C^5fettsyrer i et egnet forhold til hverandre sammen med andre egnede stoffer.

Det er viktig at i tilfellet et visst farmakogenetisk formål det kvantitative forholdet mellom forskjellige bestanddeler overholdes, slik at det oppnås en tablett med optimal vedvarende frigivelse.

Det er også overraskende at når variasjoner i den relative kvantitative sammensetningen ikke resulterer i forskjeller i

tablettene in vitro, kan likevel oppløsningen og nedbryt-ningsegenskapene og den biologiske virkningen i mennesker være annerledes.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis ved siden av den aktive komponenten og sukkeresteren et stoff for kontroll av frigivelsen av den aktive forbindelsen i gastro-intestinaltrakten.

Et slikt stoff som kontrollerer frigivelsen av den aktive komponenten er f.eks. polyvinylpyrroiidon (PVP) eller en høyere fettsyre (C1Q-<C>25, en høyere alkohol (<C>10-<C>25) eller fett, f.eks. stearinsyre.

Det ble ifølge oppfinnelsen funnet at når detved siden av den aktive forbindelsen fantes en sukkerester av en høyere fettsyre C^o~^15'vanligvis en sukkroseester, i egnet gjensidig forhold, ble det oppnådd en klinisk apseptabel oppløsning vedrørende det ovenfor nevnte problemet. For dette formålet er det tilstrekkelig i tilfellet ibuprofen å anvende en tablett med en høy dose, f.eks. 800 mg, pr. dag, hvorfra den aktive forbindelsen frigis i løpet av 24 timer samtidig som det terapeutiske nivået opprettholdes. Dette betyr imidlertid at størrelsen av tabletten ikke bør være for stor, dvs. tabletter bør være lett svelgbar.

Videre synes det som om kinetikken for frigivelsen i tilfellet en halv tablett forblir den samme som i tilfellet en hel tablett, mens den biologiske variasjonen er neglisjerbar.

Som eksempler på aktive komponenter ifølge oppfinnelsen kan nevnes ikke-steoridale anti-betennelsesforbindelser, vider valproinsyre og salter og derivater derav, teofyllin, nikotinsyre, salter og derivater derav, og generelt forbindelser med en kort halveringstid på f.eks. opp til 12 timer, hvilket er grunnen til at slike stoffer må benyttes ofte. I denne forbindelse dreier det seg om farmasøytiske preparater som skal benyttes kontinuelrig over et lengere tidsrom.

Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse ibuprofen som aktiv komponent, idet det hittil ikke har vært mulig å oppnå en tablett som har det ovenfor nevnte egnede frigivelses-mønsteret ved anvendelse av denne verdifulle aktive forbindelsen. Et annet typisk eksempel på kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en form med vedvarende frigivelse av 5-aza, hvori den aktive forbindelsen bare kan opptre i den siste krumningen av tynntarmen.

Det er overraskende funnet at når ved siden av ibuprofen som aktiv forbindelse også sukkroseesteren sukkrosemonopalmitat

(monoesteren av sukkrose forestret med fettsyre) er tilstede i egnet forhold, kan det oppnås en tablett med de tønskede frigivelsemønsteret.

Videre synes det fordelaktig at det farmasøytiske preparatet inneholder PVP (polyvinylpyrrolidon) og stearinsyre, idet disse forbindelsene kan kontrollere frigivelsesprosessen i gastro-intestinaltrakten avhengig av det tiltenkte formålet, hvilket er meget overraskende.

Naturligvis må komponentene som er tilstede i det farma-søytiske preparatet være farmasøytisk akseptable, mens den frigitte aktive komponenten bør være emulgerbar i gastro-intestinaltrakten .

Vanligvis inneholder det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse 2 til 1200 mg aktiv forbindelse pr.

tablett, og i tilfellet ibuprofen 2 til 800 mg pr. tablett.

Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av det ovenfor nevnte farmasøytiske preparatet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den aktive forbidnelsen blandes med Ciq- Cis fettsyrer ved en temperatur på 15-65°C, etterfulgt av avkjøling av den oppnådde blandingen og av granulering av den oppnnådde bladingen til en egnet partikkelstørrelse , den derved oppnådde blandingen blandes med sukkroseester og andre eksipienser og den oppnådde blandingen siktes og presses endelig til en tablett ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent.

Dersom ibuprofen anvendes som aktiv komponent anvendes fortrirnnsvis sukkrosemonopalmitat som sukkerester og som et stoff som kontrollerer frigivelsen av denaktive komponenten polyvinylpyrrolidon eller stearinsyre.

I tilfellet ibuprofen som aktiv forbindelse er serumkonsentr-as j onen av ibuprofen angitt i figurene 1 og 2. Figur 1 viser serumkonsnetrasjonene av ibuprofen som funksjon av tiden etter oral administrering av to tabletter, hver inneholdende 400 mg ibuprofen, ifølge tidligere kjent teknikk. Figur 2 viser serumkonsnetrasjonene av ibuprofen som funksjon av tiden etter oral administrering av en tablett som inneholder 800 mg ibuprofen ifølge oppfinnelsen.

Ved sammenligning av figur 1 med figur 2 fremgår det klart at de ibuprofenholdige vanlige tablettene ifølge oppfinnelsen viser en betydelig høyere serumkonsentrasjon av ibuprpfen enn de kjente tablettene.

Av figur 1 fremgår det at etter 12 timer har serumkonsentrasjonen av ibuprofen avtatt fra 50,0 jjg/ml tilca. 2,00 jjg/ml, mens det fra figur 2 fremgår at serumkonsentrasjonen av ibuprofen som innledningsvis ligger på 2,00 jjg/ml gradvis øker til et maksimum på ca. 18 jjg, og etter 24 timer når den endelige serumkonsentrasjonen på over 2,00 pg/ml.

Oppfinnelsen skal i det følgende belyses ved hjelp av nedenstående, ikke-begrensende eksempel.

Eksempel

Fremstilling av en 24-timers ibuprofenholdig tablett:

100 deler ibuprofen blandes med 4 deler PVP og 10 deler sukkrosemonopalmitat etterfulgt av granulering til den egnede partikkelstørrelsen. Deretter blandes produktkornene med 15 deler sukkrosemonopalmitat og vanlige eksipienser, såsom dekstrose, stearinsyre, talk og magnesiumstearat. Den oppnådde blandingen ble endelig siktet. Denne blandingen ble presset til tabletter i egnet form og ved et egnet trykk.

For fremstillingen av 500.000 tabletter var følgende stoffer påkrevet:

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, spesielt på tablettform, med vedvarende frigivelse av den aktive komponenten, karakterisert ved at den aktive komponenten blandes med C^ q-C^5 fettsyrer ved en temperatur på 15-65° C, etterfulgt av avkjøling av den oppnådde blandingen hvorpå den oppnådde massen granuleres tilen egnet partikkelstrørre1 se , deretter blandes den oppnådde blandingen med sukkroseester og andre eksipienser, siktes deretter og presses endelig til en tablett ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sukkerester anvendes sukkroseester.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som sukkroseester anvendes sukkrosemonopalmitat eller monoesteren av sukkrose, forestret med en fettsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at et stoff som kontrollerer frigivelsen av den aktive komponenten i gastro-intestinaltrakten tilsettes før blandingen av den aktive komponenten med fettsyrene.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at stoffet som kontrollerer frigivelsen av den aktive komponenten er PVP eller stearinsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at ibuprofen anvendes som aktiv komponent.