JP2014062080A - Ｓ−（＋）−フルルビプロフェンを含む原薬の調製物、医薬組成物、そして剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】合成および精製に関連している特定の不純物を実質上一定限度量有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル)プロピオン酸（フルルビプロフェン）またはその塩あるいはそのエステルを提供する。
【解決手段】ラセミ体のフルルビプロフェンを(S)-(-)-α-アルキルベンジルアミンの溶液と反応させ、形成された(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α-アルキルベンジルアミンを分離させた後、(S)‐(+)-フルルビプロフェンを回収し、再結晶することにより精製する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物、原薬の調製物、薬剤学的組成 、そして剤形に関する。

すべての医薬品の開発には、医薬品有効成分を有効量と、不純物を最小限度量含む高純度の原薬の調製、医薬組成物そして剤形を含む製造を要する。しかし、長期間大量に投与されなければならない有効成分を含む医薬品製剤は、こうした場合は患者の医薬品製剤内で存在する不純物への潜在的暴露が増幅するので、製薬業者に特殊な課題を残す。

すべての原薬の調製には、有効成分にかかわらず、有限量の不純物が含まれる。これらの不純物は、通常、その化学的特性（chemical identity）に基づいたカテゴリーに分類される。

有効成分に構造的に類似した不純物は、通常、「目的物質由来不純物（product-related impurities）」と称される。一方のエナンチオマが、治療的効果を示すが、もう一方のエナンチオマが何の効果もみられない、または効果が少ない、あるいは望ましくない効果がみられるキラル中心を含有している有効成分の場合は、後者のエナンチオマは、目的物質由来不純物（product-related impurity）の一種類のことを意味し、通常、「エナンチオマである不純物（enantiomeric impurity）」と称される。

有効成分に構造的に類似していない、そして有効成分を生成するのに用いられる工程で生じる不純物は、通常、製造工程由来不純物（process-related impurities）と称される。製造工程由来不純物には、例えば未反応の出発物質、有効成分から不純物を取り除くために添加された物質、副反応による副産物、そして構造上有効成分に類似していない不純物等が含まれる。また、製造工程由来不純物には、残留溶媒（residual solvents ）や 重金属（heavy metals）も含まれる。しかし、残留溶媒や重金属は、その既知の有毒性により、しばしばほかの種類の製造工程由来不純物とは別物とみなされる。

所定の有効成分を含有している原薬の調製物は、医薬組成物を調製するために使用され、同様に、有効成分を投与するための製剤の製造に使用されるので、製薬学的組成物や製剤には通常、原薬出発物質内の特定の有効成分と一緒に生じる目的物質由来不純物、あるいは製造工程由来不純物が含まれる。製剤内の不純物に原因するヒトの健康へのリスクを最小限にするため、行政機関は、有効成分含有の原薬の調製物によって、最終製剤内に生じる様々な種類の不純物に対して特定の制限を設けている。製造業者が、その医薬品を市場に出し、販売することを政府から承諾を得るには、原薬の調製物および賦形剤は、通常これらの制限と同じ、あるいはそれ以下の不純物レベルでなければならない。

2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸 (フルルビプロフェン) は、例えば、(R,S)-(±)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸 、例えば(R,S)-(±)-フルルビプロフェン)、例えばエナンチオマ (R)-(-)-フルルビプロフェンおよび(S)-(+)-フルルビプロフェンの混合物等、ラセミ体（racemate）として、一般的に市販されている。(R,S)-(±)-フルルビプロフェンは、中でも炎症や傷みの治療や、その痛み緩和に治療上有用な非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)として市販されている。但し、ラセミ体（racemate） (R,S)-(±)-フルルビプロフェンにおいては、それは(S)-(+)-原薬のエナンチオマ、(S)-(+)-フルルビプロフェン、すなわち非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)として治療効果のある活性種（active species）である。その(R)-(-)-エナンチオマは、通常非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)としては効果はない。

いずれの有機合成の有効成分の原薬の調製と同様、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸 (S-(+)-フルルビプロフェン)は、目的物質由来不純物（product-related impurities）(例えば、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル)プロピオン酸) 、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を含み得る。

有効成分として、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸含有の薬の剤形に対する必要性が増しているので、また状況によっては、非経腸の投与を必要とすることもあるので、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸含有の医薬組成物、そしてあらゆる種類の不純物を許容レベル含有する (S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸から製造された製剤が明確に必要である。これには、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸) ((R)-(-)-フルルビプロフェン) の存在を、NSAIDとして活性を有しない種類ゆえに取り除いたり、最小限に抑える必要性も含まれる。

Hardy社等の米国特許5,599,969 号に開示しているラセミ体フルルビプロフェンから(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸を分割する方法The Boots Company PLC (英国、Nottingham（ノッティンガム）に譲渡)。本発明に適用され、下に詳細に記載しているこれらの方法は、(S)-(+)-2-(2 ‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の単離可能な塩を形成するために、α-メチルベンジルアミンと反応させるラセミ体フルルビプロフェンを含む。

Nicholson およびTantum の米国特許4,209,638号では (またBoots Company PLC (英国、Nottingham（ノッティンガム）に譲渡) 、一定の状況下でラセミ体（racemate）とキラルな有機窒素塩基（chiral organic nitrogenous base） とを混合させ、続いてジアステレオマー塩の回収および分離を行うことによるフルルビプロフェンを含む2-アリールプロピオン酸の分割プロセスが開示されている。

ラセミ体アリールプロピオン酸の分割プロセスを開示しているその他の特許には、米国特許第4,983,765号(PAZ Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft mbH (ドイツ（DE））Frankfurt am Main（フランクフルトアムマイン)に譲渡); 5,015,764 (Ethyl Corporation (ヴァージニア州（VA）リッチモンド（Richmond） )に譲渡); 5,235, 100 (また、Ethyl Corporation (ヴァージニア州（VA）リッチモンド（Richmond） )に譲渡); 5,574, 183 (Albemarle Corporation (ヴァージニア州（VA）リッチモンド（Richmond） )に譲渡; そして、 5,510,519 (住友化学株式会社（Sumitomo Chemical Company, Limited ）(日本、大阪)に譲渡)がある。

国際特許出願第PCT/US2008/052853 - Myriad社は、(R)-(-)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物を開示する。

重要なことには、本願発明者らは、有効成分として、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルを含有している、また実質的に特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を一定限度量含有している原薬の調製を発見した。 発明に関する医薬組成物および原薬の調製物によって、有効成分としての(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを有し、また特定の不純物を実質一定量含有している原薬の調製物を発見した。 これらの医薬組成物および製剤は、例えば、とりわけ、炎症や痛み、間接リュウマチ、変形性関節症、術後疼痛、軟部組織損傷のような症状、あるいは疾患の治療（そして/または予防）に用いるのに、特に優れている。

当該不純物が引き起こす恐れのあるいずれの有害な影響の可能性を最小限に抑えるために、医薬組成物や製剤の調製の中で、高純度の原薬の調製物を、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）の実質上一定限度量と一緒に用いることが大事である。そういう事情から、本願発明者はまた、例えば(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4 ‐ビフェニリル) プロピオン酸、あるいは塩あるいはエステルを25mgあるいはそれ以上、そして特定の不純物を実質上一定限度量含有しているタブレットなどの経口剤形の製造を可能にする(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4 ‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを発見した。それらを含む医薬組成物および製剤には、所望の物理的、機械的特性があり、不可欠な安定性、優れた溶解特性、治療上望ましい薬動力学的特性がある。

本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルに関する、また、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを有し、また有効成分の合成および精製に関連している特定の不純物の実質上一定限度量用いる原薬の調製に関する。

さらに、本発明は(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルから作られる医薬組成物に関する、あるいはこれらの医薬組成物で作られている製剤あるいは医薬品に関する。

本発明の医薬組成物および製剤は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルで調合され、そして(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、または塩またはエステルに、製薬学的に許容しうる賦形剤（非活性成分）の一種類あるいは複数の種類混合したものである。本発明の医薬組成物および製剤は、例えば有効成分を経口投与（例えばタブレット剤形）のために調合した実施態様など、当該治療を必要としている患者に有効成分を投与するために特別に調合されている。

本発明は、有効成分としての(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸(S-(+)-フルルビプロフェン)、またはその塩あるいはそのエステルや、また特定の不純物を一定限度量含む原薬の調製、医薬組成物および剤形に関する。本願発明者らは、ヒトの患者に治療的に好ましい薬物動態プロファイルを作成でき、そして特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を実質的に一定限度量含有している(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸 を含んでいる薬剤の形態あるいは医薬品を製造することを可能にする最小量の不純物を用いる(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の原薬の調製を発見した。

本発明の原薬の調製物、医薬組成物、そして剤形は、様々な疾患や、特に(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸 ((S)-(+)-フルルビプロフェン)、または塩そのあるいはそのエステルの非経口（非経腸）投与によって治療される疾患の治療（および/または予防）に有用である。

患者に投与する製剤の中にある、すべての種類の不純物を制限する必要がある。特に、有効成分が含有している原薬の調製によって製剤に混入したり、製剤あるいは医薬品を製造するために使用される医薬組成物の製造に用いられる目的物質由来不純物（product-related impurities）および製造工程由来不純物（process-related impurities）を制限することは大事なことである。

それゆえ、本発明の第一の態様では、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸((S)-(+)-フルルビプロフェン)、またはその塩あるいはそのエステルの高純度な形態を提供する。「高純度な」という言葉は、化学的に純粋な(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル )プロピオン酸((S)-(+)-フルルビプロフェン)、またはその塩あるいはそのエステルの形態のことであると解釈するものとする。これはエナンチオマ的純度と区別するためである。それゆえ、本発明によるこの態様に従って、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している特定の不純物を実質上一定限度量有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを提供する。

このように、高純度な (S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸 ((S)-(+)-フルルビプロフェン) またはその塩あるいはそのエステルには、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を実質的にごく限られた量しか含まれない。

本発明のさらなる態様によると、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸または塩あるいはエステルを含み、また有効成分の合成および精製に関連している特定の不純物の実質上一定限度量を有している医薬組成物を提供する。

本発明の本態様の一実施形態では、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルの中に含まれている全ての不純物を、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、または塩またはエステルの総重量に対して、約5%以下、 4%以下、 3%以下、 2%以下、 1%以下、 0.9%以下、 0.8%以下、 0.7%以下、 0.6%以下、 0.5%以下、 0.4%以下、0.3%以下、 0.2%以下、 0.1%以下、 0.01%以下あるいは 0.001%以下に制限する。上記の不純物の全ての値を、以下のように解釈するものとする:

[一種類あるいは複数の種類の不純物の総重量] x 100%
[(S-(+)-フルルビプロフェン)の総重量]

別の実施形態では、本発明は、 (S-(+)-フルルビプロフェン)、またはその塩あるいはそのエステルの総重量に対して、約2%以下、1%以下、 0.5%以下、 0.25%以下、0.1%以下、 0.05%以下、 0.025%以下、 0.01%以下、 0.005%以下、 0.0025%以下あるいは 0.001%以下の(R)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸または塩あるいはそのエステルを有効成分として含有している（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩、あるいはそのエステルを提供する。

別の実施形態では、本発明は、いずれか一つの特定の不純物を重量0.001%-0.01%、 0.005%-0.05%、 0.01%-0.1%、 0.05%-0.5%、 または 0.1%-l%有している(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを提供する。

別の実施形態では、本発明は、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を重量0.001%-0.01%、0.005%-0.05%、0.01%-0.1%、0.05%-0.5%、0.1%-l%、あるいは0.5%-5%を有する(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを提供する。

ある実施形態では、本発明は、有効成分として前述のように(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルや、また特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）を実質上一定限度量含有している原薬の調製物から成る。

本実施形態では、一定限度量で存在する目的物質由来不純物（product-related impurities）は、例えばエナンチオマである不純物の(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸（それはまた(R)-(-)-フルルビプロフェン)、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)として知られている)プロピオン酸が含まれる。

具体的な実施形態では、本発明は、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルから成る。ここで、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸や、エナンチオマである不純物の (R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の量は、一定の最大レベル未満に制限される。

別の具体的な実施形態において、本発明は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを包含する。ここで、2-(4-ビフェニル) プロピオン酸やメチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩の双方、そしてエナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸は、一定の最大レベル未満に制限される。

特定の実施形態において、本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルで構成される。ここで、２つの既知の目的物質由来不純物（product-related impurities）のうちのいずれかの量や、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の量も一定の最大レベル未満に制限され、また特定の製造工程由来不純物（process-related impurities）も一定の最大レベル未満に制限される。本実施形態では、一定の最大レベル未満に制限された主な製造工程由来不純物（process-related impurity）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（それはまた(S)-(-)-l-フェニルエチルアミン)として知られている)であり、それは、ラセミ体フルルビプロフェン(例えば、(R, S)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸)から、 あるいは(R)-(-)-フルルビプロフェン および (S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物から、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を分割したり、分離したりするためのキラル結晶化剤として使用される。

別の実施形態では、最大レベル未満に制限された別の製造工程由来不純物（process-related impurities）には、残留溶媒（residual solvents）や 重金属（heavy metals）が含まれる。本実施形態においては、制限されるべき残留溶媒（residual solvents）は、例えばトルエン、メタノール、 そしてn-ヘプタンが含まれる。

本発明の別の実施形態では、本発明は、（S）-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルと、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリルプロピオン酸、 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル))プロピオン酸塩を含む3つの目的物質由来不純物（product-related impurities）を一定限度量と、製造工程由来不純物（process-related impurities）の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを一定限度量と、残留溶媒（residual solvents）および重金属（heavy metals）を一定限度量包含する。

別の様態においては、本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを精製するために、また、オプションとして、上記の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）および重金属（heavy metals）を一定限度量を調整して、キラル結晶作用を用いて、ラセミ体フルルビプロフェン (例えば(R,S)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル等) プロピオン酸または(R)-(-)-フルルビプロフェンおよび (S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物を分割する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、一若しくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤が混合した、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルから成る医薬組成物を提供する。

従って、上記のように本発明の本態様のある実施形態において、本発明の医薬組成物には、有効成分として（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルを包含し、さらには、一定限度量の特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を包含する。

本実施形態では、本発明は、(S)-(+)-フルルビプロフェン )、またはその塩あるいはエステルのから抽出される全ての不純物が、例えば下記の式で、医薬組成物の総重量の約5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、0.5%以下、0.25%以下、0.1%以下、0.05%以下、0.025%以下 あるいは 0.01%以下 を示す医薬組成物を提供する。
[(S)-(+)-フルルビプロフェンから誘導される不純物の総重量]x 100%
[医薬組成物の総重量]

本態様の所定の実施形態では、本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを含有し、組成物を調製するのに使用されるその (S)-(+)-フルルビプロフェンから生じる不純物として、医薬組成物の総重量の約2%以下、 約1%以下、約0.5%以下、約0.25%以下、 約0.1%以下、約0.05%以下、約0.025%以下、約0.01% 以下、あるいは 約0.005%以下を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、その重量が医薬組成物の0.001%から0.01%、0.01%から0.1%、あるいは0.1%からl%の不純物を複数有し、そしてその不純物が、その医薬組成物を調製するのに使用される(S)-(+)-フルルビプロフェンから得られたものである医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、(S)-(+)-フルルビプロフェンから誘導された、目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）をその総重量0.001%-0.01%、0.005%-0.05%, 0.01%-0.1%、0.05%-0.5%、0.1%-1.0%または0.5%-5.0%有する医薬組成物を提供する。

本発明の一実施形態では、本発明は製薬学的に許容しうる賦形剤を一種類あるいは複数の種類を混合した、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸塩、またはその塩あるいはそのエステルを包含する医薬組成物を提供する。ここで、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸塩、またはその塩あるいはそのエステルの重量が、医薬組成物の総重量の約30%以上、 約35%以上、約40%以上、 約45%以上、 約50%以上、 あるいは約55%以上であり、 さらに、上記のその (S)-(+)-フルルビプロフェンから生じる不純物の一定限度量有することを特徴とする。 本実施形態のいくつかには、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、または塩またはエステル、組成物が、医薬組成物の総重量の約55%以上、60%以上、約62%以上、約64%以上、約66%以上、約68%以上または 約70%以上であり得る。本実施形態のいくつかでは、医薬組成物は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩またはそのエステル、あるいは医薬組成物の約1 mg以上、約 2 mg以上、約 3 mg以上、約 4 mg以上、約 5 mg以上、約 6 mg以上、約 7 mg以上、約 8 mg以上、約 9 mg以上、約 10 mg以上、約 15 mg以上、約 20 mg以上、約 30 mg以上、約 40 mg以上、約50 mg以上、 あるいは約 100 mg以上を包含するように設計されている。

本発明の別の態様では、本発明は、有効成分として、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸を治療に効果的な量含有し、またこの製剤を製造するのに用いる医薬組成物を調製するのに使用される(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じた不純物を一定限度量包含する製剤を提供する。 本製剤は、経口投与用に設計が可能であるが、好ましくは非経口投与用に設計も可能である。

本製剤は、上記の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステル、そして不純物を一定限度量包含する原薬の調製物を含む医薬組成物を包含する。一組の実施形態では、本製剤に存在する全ての不純物は、例えば以下の式で、不純物として製剤の総重量の約1%、0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%、0.005%、 0.0025%、 0.001%あるいはそれ以下 である。

[原薬の調製物から得られる不純物の総重量]x 100%
[製剤の総重量]

別の実施形態では、本発明は、上記のように、(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じた全不純物を1-0.1%、 0.1-0.01% w/w あるいは 0.01-0.001% w/w 有する製剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、上記の(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じた全不純物の一種類または複数の種類を1-0.001% w/w、0.5-0.001% w/w、0.25-0.001% w/w、0.1-0.001% w/w、 0.05-0.001% w/w、0.025-0.001% w/w あるいは 0.01-0.001% w/w 有する剤形を提供する。

本発明のある実施例においては、本発明は、一種類以上の製薬学的に許容しうる賦形剤を混合した（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを有する単位投与剤形を提供し、ここでは（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルの重量が、単位投与剤形の総重量の約30%あるいはそれ以上、約35%あるいはそれ以上、約40%あるいはそれ以上、約45%あるいはそれ以上、約50%あるいはそれ以上、約55%あるいはそれ以上、約60%あるいはそれ以上、約65%あるいはそれ以上、約70%あるいはそれ以上、約75%あるいはそれ以上、約80%あるいはそれ以上、約85%あるいはそれ以上、約90%あるいはそれ以上、約95% あるいはそれ以上、または約99%あるいはそれ以上であり、 さらに医薬組成物や単位投与剤形を調製するために使用されるその (S)-(+)-フルルビプロフェン から生じる不純物を一定限度量有することを特徴とする。

医薬組成物には、有効成分としての(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを、0.1％から99.9％、好ましくは約20%から 60%含有してもよい。 医薬組成物は、腸溶性または非経口投与用の投与であってもよく、また例えば糖衣錠、カプセル、座薬そしてアンプル剤を含むタブレット等の単位投与剤形でのそれらを含んでもよい。これらは、例えば、混合、顕粒化、糖被覆、溶解または凍結過程等公知の方法で、調製される。

本実施形態の単位投与剤形は、上記のように、例えばタブレット、カプセル、カプレット等、特に経口投与用の単位投与剤形として提供することができる。本発明の一実施形態は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを重量30% から90%、35% から90%、40%から90%、 45%から90%、50%から90%、55%から90% 、60％から99%、そして非活性成分を重量1% から45%、また上記のその (S)-(+) -フルルビプロフェン から生じる不純物を重量2%から0.001%有する(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを包含する医薬組成物を使って製造される；ここで、100％は製剤の総重量である。 具体的な実施形態では、単位投与剤形は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを重量55% から85% 、そして非活性成分を重量15%から45%有する。 別の具体的な実施形態では、単位投与剤形は、(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル)プロピオン酸を重量55% から75% 、また不活性成分を重量25%から45%有する。 別の具体的な実施形態では、単位投与剤形は、（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸を重量60% から70% 、また不活性成分を重量30%から40%有する。

別の実施形態では、本発明は(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを約25から500 mgの間の範囲有するタブレット、ロゼンジ、経皮的投与の剤形を提供する。本実施形態によれば、剤形はまた上記の原薬の調製から生じた不純物を一定限度量有する。

本発明の幾つかの実施形態では、各剤形は、上記のように、(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル)プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルと(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じた不純物を一定限度量、また結合剤を一種類あるいは複数の種類、希釈剤を一種類あるいは複数の種類、流動促進剤を一種類あるいは複数の種類、滑剤を一種類あるいは複数の種類、そして必要に応じて任意成分を一種類あるいは複数の種類有する。一組の実施形態では、タブレットの剤形は被覆される。

具体的な実施形態では、本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを約50mgから100mg、そしてタブレット剤形内の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を重量約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、または約55%、またはそれ以上、また上記のその(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じる不純物を一定限度量包含するタブレット剤形を提供する。 ここでは、タブレット内の不純物の総重量が、タブレットの総重量の約3%、2%、1%、0.5 %あるいはそれ以下であることを特徴とする。 さらに、本実施形態のタブレット剤形は、特に経口投与用である。

関連する実施形態では、単位投与剤形はカプセル剤形である。

具体的な実施形態では、カプセル剤形は、(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルや、またカプセルに配合される医薬組成物を生成するのに使用される上述の(S)-(+)-フルルビプロフェン から生じる不純物を一定限度量、そして上述のように、付加的な成分として製薬学的に許容しうる賦形剤を一種類あるいは複数の種類を包含する。一組の実施形態では、カプセル剤形は、本発明の医薬組成物から成る硬ゼラチンカプセルを含む。

関連する実施形態では、単位投与剤形はカプレット剤形である。

本発明の別の実施形態では、単位投与剤形は、例えば、パッチ等の局所的または経皮的投与のように、非経口投与専用である。当該パッチ製剤は、参考のため本明細書に引用されている欧州特許出願第0713697号（Tokuhon（株式会社トクホン）)に記載されているパッチを包含してもよい。

(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを含有する粘着剤貼付剤で支持体の表面を被覆して得た粘着剤貼付剤、そしてプラスター基剤を含むことを特徴とする請求項２から８のいずれか１項の医薬組成物。プラスター基剤は、例えば、メタクリル酸メチルがその共重合体でグラフト重合できるようになったスチレン・イソプレンスチレンブロック共重合体あるいは修飾した共重合体であってもよい。

さらに、貼付剤は、粘着付与剤および/またはハッカ油あるいはその双方としてのロジンエステル樹脂や薬理学的に有効な成分の経皮吸収の促進剤としての多価アルコールの中間鎖脂肪酸エステルを含むグループから選ばれた、少なくとも１つの組成物を含む。

鎮痛消炎貼付剤は、上記のように(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステル、そしてプラスター基剤を包含する貼付剤で支持体の表面を被覆することによって得られる。ここで、プラスター基剤にはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムおよびポリアクリル酸ソーダナトリウムを含む。

さらに、貼付剤には、ポリアクリレートエステルのエマルジョンおよび/またはハッカ油あるいはその双方や多価アルコールの中間鎖脂肪酸エステルから成るグループから選ばれた、少なくとも１つの化合物を含む。

ブチルゴム、ポリイソブチレン、スチレンブタジエンゴム、アクリル樹脂等の合成ゴムは、この種のプラスター基剤として使用することができる。炭素数が4-18個の脂肪族アルコールや(メタ)アクリル酸から得られたアルキル(メタ)アクリレート共重合体や、前述のアルキル(メタ)アクリレートやほかの機能性単量体の共重合体は、このアクリル樹脂として好ましい。さらに、上記のアルキル(メタ)アクリレートの具体例を挙げるために、以下に言及する：アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、ヘキシル・アクリレート、オクチル・アクリレート、アクリル酸2-エチルヘキシル、イソオクチル・アクリレート、アクリル酸デシル、イソデシル・アクリレート、ラウリル・アクリレート、ステアリル・アクリレート、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、イソブチルメタクリレート、メタクリル酸2-エチルヘキシル、イソオクチル・メタクリレート、デシル・メタクリレート、イソデシル・メタクリレート、メタクリル酸ラウリルそしてメタクリル酸ステアリル等。

本発明のさらなる態様によると、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルが、約50から約1000 μｍ/ｃｍ2までの密度の貼付剤で支持体上に存在するように、請求項２から８のいずれか１項の医薬組成物を含有する局所的または経皮的投与用のパッチを提供する。その(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルが、約50から約1000 μｍ/ｃｍ2の密度、好ましくは約70から1000μｍ/ｃｍ2の密度で支持体上に存在するように、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいそのはエステルの局所的または経皮的投与用のパッチは、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルの治療上効果的な量を含むものとする。
本発明のさらなる実施形態では、その単位投与剤形は、例えば、ロゼンジ等のように、経口投与専用の単位投与剤形として提供できる。当該ロゼンジ製剤は、参考のため本明細書に引用されている米国特許出願第6166083号に記載されているその製剤を含んでもよい。本出願で使用する「ロゼンジ」という用語は、糖ベースあるいは糖アルコールベース（例えばソルビトール）有効な物質を含有している溶融物を冷すことで形成された全ての剤形のことを意味する。好ましい医薬組成物は、固体のロゼンジを形成するために、糖、液状グルコース、上記の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩、あるいはそのエステルやその他の添加剤を含む熱せられたロゼンジを冷すことによって調製されたロゼンジである。 当該ロゼンジは、とりわけ、咽頭炎の治療あるいは緩和に適している。

全身の抗炎症作用および/または鎮痛効果あるいはその双方を達成するための(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩、あるいはそのエステルの治療上効果的な量は、経口投与の場合、通常の健常成人の５％から40％である。従って、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルは、2.5〜20mgの量、好ましくは、5〜12.5mgの量で、ロゼンジの組成物内で存在する。 (S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の薬学的に許容可能な塩が使用されるところでは、その使用される塩の量は、所望量の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を提供しなければならない。ロゼンジの組成物で使用される好適な塩は、ナトリウム塩あるいはアミノ酸塩等、下文に記述されている塩を含む。好ましい塩は、例えばリジン、アルギニン、あるいはメグルミン等を含む。

本発明のさらに別の実施形態では、その単位投与剤形は、例えば、シロップ剤または懸濁液剤のように、経口投与専用の単位投与剤形として提供できる。当該シロップ剤または懸濁液剤は、濃グリセリンおよびポリオキシル40-硬化ヒマシ油および同類のものから成る可塑剤を使ってもよい。当該シロップ剤は、特に小児への投与に適している。したがって、シロップ剤は、またシクロデキストリン液体、D−ソルビトール液（disorbitol liquid）、アスパルテームおよびステビオシド等の香料添加剤、甘味料、着色剤および/または防腐剤を含有してもよい。

本発明によるこの態様のシロップ剤および懸濁液剤は、有効成分として、平均10 から300 μｍまでの範囲の粒径で、500 から3,000の粘膜領域で、3.0 から 6.0の pH である(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを包含してもよい。

その（S）-(+)-2-(2‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、または塩またはエステルは、シロップ剤・懸濁液剤の組成物の総体積に対して、0.01 から 10.0 w/v%であり、好ましくは0.7 から5.0 w/v% の量で存在する。シロップ剤あるいは懸濁液剤は500から3,000cpsまでの範囲の組成物の粘度をコントロールするのに粘度調節剤 を包含してもよい。当該粘度調節剤は、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチレン・セルロース、D-ソルビトール液そしてその混合物で構成されるグループから選択できる。粘度調節剤は、シロップ剤/懸濁液の組成物の層分離を防ぎ、例えば、小児への経口投与に適切な流動性を提供する。粘度調節剤は、シロップ剤の組成物の総体積に対して、0.01 から 40.0 w/v%であり、好ましくは0.1 から30.0 w/v% の量で存在する。

要約すれば、本発明は、前記に定義しているように、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルと、有効成分としての(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルと、目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metalｓ）の全種（特定の組成物の総重量の）約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.2%、0.15, 0.01%、あるいはそれ以下を包含する原薬の調製物、医薬組成物、あるいは剤形を提供する。

別の実施形態では、本発明は、前記に定義しているように、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステル、あるいは有効成分として有効成分として(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルと、目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を（特定の組成物の総重量の）0.005%、0.01%、0.03%、0.05%、0.07%、0.08%、0.09%または0.1%あるいはそれ以上含有する原薬の調製物、医薬組成物、剤形を提供する

具体的な実施形態では、本発明は、(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルと、上記のように一種類あるいはそれ以上の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、5〜0.5 %、1〜0.1%、0.5〜0.05%、0.1〜0.01%、0.05〜0.005%あるいは0.01〜0.001 % 有する原薬の調製物、医薬組成物、あるいは剤形を提供する。別の具体的な実施形態では、本発明は、下記のように、目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）全てを、5から0.5 %、1から0.1%、0.5から0.05%、0.1から0.01%、0.05から0.005%あるいは0.01から0.001 % 用いる原薬の調製物、医薬組成物、あるいは剤形を提供する。

異なるような記載がなければ、ここで使用されている技術的および科学的用語はすべて、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。ここで説明されているものと同様または同等ないかなる方法や物質も、その発明の実施または検査で使用できるが、現在は特定の方法および物質を説明する。矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書に従うものとするさらに、材料、方法、および実施例は、単に説明的なものであり、限定を意図したものではない。

本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。

本発明の原薬の調製物、医薬組成物、そして剤形は、前述のように、有効成分としての(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを含有する。

(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸は、フルルビプロフェン(R,S)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の”S”-エナンチオマである。(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸は、ラセミ体フルルビプロフェンあるいは、(R)-(-)-フルルビプロフェンおよび(S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物をその個々のエナンチオマ型に分解することによって、あるいはエナンチオ選択合成またはエナンチオ特異的合成によって得られる。

そのフルルビプロフェン ((S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸)のＳ−エナンチオマ、あるいは(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の特定の所望の鏡像体過剰率は、上述のように、既知の方法の(R)-(-)-フルルビプロフェンおよび(S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物を分割することによって得られる。

フルルビプロフェン((S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸)のＳ-エナンチオマは、商業化が可能である。しかし、本発明は、有効成分として上記したように(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の調製で検出される目的物質由来不純物（product-related impurities）および製造工程由来不純物（process-related impurities）の識別および量については具体的に定めた制限を設けていない。

本出願で使用する「(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸」という用語は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸およびその塩またはエステルの遊離酸型 のことである。

塩またはエステルあるいはその双方が使用される場合、それらは通常薬学的に受容許容し得る塩あるいはエステルから成る。使用される塩の特定の量および範囲は、理想的には遊離酸適応した量および範囲と生物学的に同等な量および範囲である。すなわち、薬学的に受容許容し得る塩が本発明の原薬の調製、組成、剤形で使用される場合は、それは、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の遊離酸型で得られたものと同等の治療効果を与えるのに必要な量で使用しなければならない（例えば、薬学的に許容可能な塩またはエステルを「治療効果同等の量」）。大抵の実例では、これは単に、特定の実施形態で使用される遊離酸型の特定の量の代わりに、薬学的に受容許容し得る塩あるいはエステルのモル当量を使用することを意味する。

本出願で使用する「投与」あるいは「投与量」という用語は 、個人が摂取するあるいは投与される医薬品有効成分の量のことである。例えば、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸100mgの投与は、1日２回の投与計画の場合は、朝に(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を100mg、夕方に(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) 100mgを摂取あるいは投与されることをいう。その(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸100mgの投与は 、例えば(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸 タブレット50 mg を２つ、あるいは(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸のカプセル50 mgを２つ等、単一の投与単位を2つあるいはそれ以上の投与単位に分けてもよい。本出願で使用する「単位投与製剤」という用語は、例えばヒト患者のユニタリー投与量（unitary dosage）として適切なタブレットあるいはカプセル等のように物理的に「分離した単位」のことである。各単位は、所望の治療効果が得られる好ましい薬物動態プロファイルを実現するために見出された所定量のフルルビプロフェン(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸から成る。

本発明の原薬の調製、医薬組成物、そして剤形あるいは製剤の文脈で使用する「薬剤成分」または「有効成分」は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の遊離酸型、あるいはその薬学的に受容許容し得る塩形態ことをいう 。

本出願で使用する「原薬」および「原薬の調製」という用語は、本発明の医薬組成物、剤形および製剤を、賦形剤と一緒に調剤するのに用いる有効成分配合の物質のことをいう。 それは、有効成分と、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（solvents）そして重金属（heavy metals）を一定限度量包含する。

本出願で使用する「賦形剤」という用語は、例えば、製剤の薬物動態学等、意図的に組成物に含有される医薬組成物、剤形、あるいは製剤の化合物であり、例えば製剤の薬物動態学など、組成、製造を促進するための組成または調合、安定性の増強、製剤からの有効成分の放出の制御、生成物の同定の援助、あるいは何か他の製品の特性の増強を行う際に意図に用いられる、原薬以外の医薬組成物の成分、剤形、または製剤のことを言う。一般的には、賦形剤は、直接的な治療効果はないという意味で、医薬組成物、製剤、または医薬品の「不活性成分」として考えられている。しかし、賦形剤は、分解や有効成分の放出 などのパラメーターに影響を及ぼすことによって、有効成分を含有する医薬組成物、剤形、または製剤の薬学動態的な特性に重大な影響を及ぼす可能性がある。

本出願で使用する「医薬組成物」という用語は 、原薬と、1種類あるいは複数の種類の薬学的に許容し得る賦形剤から成る物質組成物 のことをいう。さらにこれらの用語は 、原薬と、医薬品あるいは製剤を一つ若しくは複数の賦形剤と一緒に調製するのに使用される（1種類または複数の種類の薬学的に許容し得る賦形剤から成る）物質組成物 のことをいう。

本出願で使用する「製剤」、「投薬形態」あるいは「最終製品」という用語は、例えばヒト患者への投与に適した最終医薬品あるいは薬剤のことである。医薬品あるいは製剤は、原薬および薬学的に許容可能な賦形剤から成り、一種類もしくは複数の賦形剤と一緒に医薬組成物を包含すると考え得る。製剤あるいは剤形の一例は、経口経路(つまり経口投与)による有効成分を胃腸管を通しての投与のために調合、製造された「タブレット剤形」または「タブレット」である。

本出願で使用する「不純物」という用語は、有効成分でも賦形剤でもない、原薬（または原薬の調製）、その医薬組成物、または医薬製品あるいは医薬剤形に存在する成分である。 本出願では、「不純物」という用語は、一般的に製剤原料または原薬の調製物から生じる、あるいは含まれている不純物のことである。結論として、「不純物」という用語は、原薬または原薬の調製物に見られる目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を包含する。

本出願で使用する「目的物質由来不純物（product-related impurities）」という用語は、原薬の調製物に見られるが、活性、有効性、安全性に関して有効成分の特性に匹敵する特性のない、有効成分に構造上類似した有機化学薬品のことをいう。 また、製造工程由来不純物（product-related impurities）は、有効成分の分解生成物である「分解生成物」を包含する。製造工程由来不純物（process-ｒelated impurities）という用語はまた、エナンチオマである不純物（enantiomeric impurities）」を含む。本発明では、唯一のエナンチオマである不純物（enantiomeric impurity）は以下の通りである：

(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸;

それは、(R)-(-)-フルルビプロフェンとしても知られている。しかし、このエナンチオマである不純物（enantiomeric impurity） が本発明の原薬の調製物、医薬組成物および剤形で特に考慮すべきものであるということであるとすると、それは通常、別として考えるか、あるいは、そのほかの全ての目的物質由来不純物（product-related impurities）とともに考慮するものとする。

本発明の原薬の調製物、医薬組成物および剤形でみられる(R)-(-)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸以外の目的物質由来不純物（product-related impurities）は、 以下のものを含む：

2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸;

メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩;

l-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド; そして

2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオンアミド;
場合によっては、それらのキラル体。

本出願で使用する「製造工程由来不純物（process-related impurities）」という用語は 、原薬の調製物を製造するのに用いられる過程より誘導される製造工程由来の不純物（product-related impurities）にほかならない。原薬の調製で見られる「製造工程由来不純物（process-related impurities）は、有効成分の精製中に用いられる有効成分、重金属（heavy metals）、組成物の合成で使用される残留溶媒（residual solvents）、触媒、そしてその他の組成物を含む。

本発明における製造工程由来不純物（process-related impurities）の具体例には、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタン、重金属 (heavy metals) (ppm Pbで測定)、そしてキラル結晶化剤(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（また(S)-(-)-l-フェニルエチルアミンとしても知られる）を含む。

その中の有効成分が、より小さく、より簡単に入手できる出発原料から合成され、また有機溶媒から分離される有機小分子（例えば(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸など) である全ての原薬の調製物は、不純物が含有されると予想され得る。一般に、当該原薬の調製で見られる不純物の種類は、有効成分を調製するのに用いられる合成経路や特定のプロセスによって決定される。確かに、原薬の調製物に見られる不純物の量を、有効成分の合成中や精製中の各地点で取られる措置によって、削減、または制御することができる。

本発明では、有効成分として(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含有する原薬の調製物を提供する。存在する不純物の量を実質的に削減し、残った不純物の量を一定限度に抑える方法を用いて、これらの原薬の調製が行われる。それゆえ、本発明の原薬の調製物は一定限度量の特定の不純物を含んでおり、決定された識別情報およびその量は以下に説明する。

上記のように、本発明の原薬の調製物に含有する(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸 ((S)-(+)-フルルビプロフェン) に生じる不純物には、目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）が含まれる。 本発明の原薬の調製物内で生じることで知られる目的物質由来不純物（product-related impurities）には、エナンチオマである不純物（enantiomeric impurity）の(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸 (例えば、(R-フルルビプロフェン)や 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸 および メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩が含まれ、また場合により、l -フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-(2-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドが含まれる。 本発明の原薬の調製物内で生じることで知られる製造工程由来不純物（process-related impurities）は、キラル結晶化剤(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタン、微量重金属などの残留溶媒（residual solvents）を含有する。

上記記載を鑑みて、本発明の第１の特徴は、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルを含有している、また実質的に特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）の一定限度量を含有している原薬の調製物を提供する。本発明の一つの実施形態では、これらの原薬の調製物の中に存在する不純物は、例えば以下の式で、原薬の調製物の総重量の約5%、4%、3%、2%、1%あるいはそれ以下 に制限される。

[一種類あるいは複数の種類の不純物の総重量] x 100%
[原薬の調製物の総重量]
約5%、4%、3%。2%、1%またはそれ以下。

別の実施形態では、本発明は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルや、目的物質由来不純物（product-related impurities）のような原薬の調製物を総重量の約2%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%、0.005%、0.0025%または0.001%包含する医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、いずれかの特定の不純物の重量が0.001%-0.01%、 0.005%-0.05%、 0.01%-0.1%、 0.05%-0.5%、 または 0.1%-l%である原薬の調製物を提供する。別の実施形態では、本発明は、ここで同定される特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、重量0.001 %-0.01%、0.005%-0.05%, 0.01%-0.1%、0.05%-0.5%、0.1%-1.0%あるいは0.5%-5%有する原薬の調製物を提供する。

ある実施形態では、本発明は、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸やまた特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）を実質的に限られた量含有している原薬の調製物から成る。 本実施形態では、一定限度量で存在する目的物質由来不純物（product-related impurities）には、(R-フルルビプロフェン), 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸としても知られるエナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を含有する。具体的な実施形態では、本発明は原薬の調製物で構成される。ここで、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸の量や、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の量が一定の最高レベル未満に制限される。別の具体的な実施形態では、本発明は原薬の調製物から成り、ここで、2-(4- ビフェニリル) プロピオン酸およびメチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル))プロピオン酸やエナンチオマである不純物である(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の量は、一定の最高レベル以下に制限される。

特定の実施形態において、本発明は、原薬の調製物で構成される。ここで、一種類あるいは複数の種類の既知の目的物質由来不純物（product-related impurities）やエナンチオマである不純物（enantiomeric impurity）(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸の量を一定の最大レベル未満に、また特定の製造工程由来不純物（process-related impurity）の量もまた一定の最大レベル未満に制限される。本実施形態では、一定の最大レベル未満に制限された主な製造工程由来不純物（process-related impurity）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンで、それはまた(R)-(+)-l-フェニルエチルアミン)として知られており、またラセミ体フルルビプロフェン(例えば、(R, S)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸)から、 あるいは(R)-(-)-フルルビプロフェン および (S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物から、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を分割したり、分離したりするために使用される。さらなる実施形態では、最大レベル以下に制限された別の製造工程由来不純物（process-related impurities）には、残留溶媒（residual solvents）や 重金属（heavy metals）が含まれる。本実施形態においては、制限されるべき残留溶媒（residual solvents）は、例えばトルエン、メタノール、 そしてn-ヘプタンを包含する。

本発明のこの側面の好適実施形態においては、本発明は、以下を含有する原薬の調製物から成る：（S）-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルと、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル))プロピオン酸塩を含む3つの目的物質由来不純物（product-related impurities）を一定限度量と、製造工程由来不純物（process-related impurities）の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを一定限度量と、残留溶媒（residual solvents）および重金属（heavy metals）を一定限度量。

明確に示されているように、原薬の調製物を含有している(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の模範的バッジで検出される限定された目的物質由来不純物（product-related impurities）には、例えばフルルビプロフェンR-エナンチオマあるいは(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸や、そして2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸およびメチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル))が含まれる。同様に、本発明の原薬の調製物に含有する(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸の模範的バッジで検出される製造工程由来不純物（process-related impurities）には、例えば(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、残留トルエン、残留メタノールおよび残留n-ヘプタンそして微量重金属(heavy metals)が含まれる。 重要なことには、上記に記載されている不純物を一定限度量含有する、発明に関する原薬の調製によって、治療上効果的な量の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸 (あるいはその塩の薬学的に受容許容し得る量)と、不純物を実質上一定限度量用いる医薬組成物や剤形の製造を可能にする。

このように、本願発明者らは、不純物を一定限度量包含し、医薬組成物を調製し、最終的には本発明の剤形を製造するのに用いられる(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の製造方法を発見した。

それゆえ、本発明のさらなる態様に従って、本発明は(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している実質上限られた量の特定の不純物を有している(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルの調製過程を提供する。
(i)フルルビプロフェンおよび(S)-(-)-α-アルキル(C_1-6)ベンジルアミンの溶液を反応させる;
(ii)工程で形成された(S) -(+)-フルルビプロフェン-(S)(-)-α - アルキル(C_1-6)ベンジルアミンを分離させる (i);
(iii)場合によって(S) -(+)-フルルビプロフェン-(S)(-)-α - アルキル(C_1-6)ベンジルアミンを再結晶させる；
(iv) (S)-(+)- フルルビプロフェンを形成するため (S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)‐(-)-α - アルキル(C_1-6)ベンジルアミンの有機溶液を反応させる；
(v)(S)‐(+) - フルルビプロフェン含有の有機部分を分離させる;
(vi)場合によってさらに酸で有機部分を洗う; そして
(vii)結晶性(S)‐(+) - フルルビプロフェンを分離させる;

それは、当業者には、以下のように理解される;
・他の(R)-(-)-フルルビプロフェンおよび(S)-(+)-フルルビプロフェンの非ラセミ混合物が適切に使用されることができても、工程(i)で使用されるフルルビプロフェンは、ラセミ体フルルビプロフェン であっても良い; そして
・上記の工程(iv)および (vi)で使用される酸は、同じでも異なってもよい。

本明細書に記載の工程で使用されるその (S)-(-)-α - アルキル(C1-6)ベンジルアミンは、 好ましくは(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンである。

これらの不純物は原薬の調製の作業においては、別々に考慮される場合、本発明のこの側面を下記のように具現化する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調整物を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸を、重さ約1.0%未満、0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満 、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満、 または 0.1%未満有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調整物を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸塩を重さ約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調製物を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、l-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-yl))プロピオンアミドを重さ約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調製物を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、2-(2-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを重さ約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、フルルビプロフェンのR-エナンチオマ、すなわち(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸上で、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸 の約95%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%の鏡像体過剰率 が得られる。これらの各実施形態においては、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) 酸含有の原薬の調製物は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重量約3%、2%、1%、0.5%、0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%あるいは0.05%またはそれ以下有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを約1000ppm以下、800ppm以下、600ppm以下、500ppm以下、400ppm以下、300ppm以下、250ppm以下、200ppm以下、100ppm以下、50ppm以下、25ppm以下、10ppm以下、または5ppmあるいはそれ未満の製造工程由来不純物（process-related impurities）有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S）-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、約900ppm未満、800ppm未満、700ppm未満、600ppm未満、500ppm未満、400ppm未満、300ppm未満、200ppm未満または100ppm未満のトルエンを有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調製物を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、重さ約0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満または0.025%未満のメタノール を有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、重さ約0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満または0.025%未満のn-ヘプタンを有する。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調製物を包含する（S）-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、ヨーロッパ薬局方（Ph.Eur）アメリカ薬局方（USP）が定めるように、重金属（Pbで計算）を約100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、8ppm未満、6ppm未満、4ppm未満、2ppm未満または1ppm未満有する。

上記を踏まえて、本発明は、医薬品有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその薬理学的に許容可能な塩や、また一種類以上の上記に記載した不純物の上記に記載した量を含有する原薬の調製を提供する。

好適な実施形態では、本発明は、医薬品有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその薬理学的に許容可能な塩、そして目的物質由来不純物（product-related impurities）を重量約0.001% から約 3%包含する原薬の調製を提供する。ここで、 前述目的物質由来不純物（product-related impurities）は、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸を重量約0.5%以下、エナンチオマである不純物 (R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重量約2％以下包含していることを特徴とする。

別の好適な実施形態では、本発明は以下を含む原薬の調製を提供する：
(1)医薬品有効成分として、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩；
(2)重さが約0.001%から約2%の目的物質由来不純物（product-related impurities）で、ここでは、その 目的物質由来不純物（product-related impurities）には以下のものを包含することを特徴とする：
(a)2-(4‐ビフェニリル)プロピオン酸を重量約0.5%以下;
(b)メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩を重量約0.1%以下、そして
(c)エナンチオマである不純物（enantiomeric impurity） (R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ約0.1%以下;
(3) その製造工程由来不純物（process-related impurities）(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを約50 ppm以下 ;
(4)トルエンを約900 ppm 、メタノールを重量約 0.3%、n-ヘプタンを重量約 0.3%; そして
(5)重金属(heavy metals) を約10 ppm 以下。

さらに、一定の実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される原薬の調製を包含する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸は、重さ約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満のその他の具体的に命名された不純物を有する。

その他の実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、構造未知の不純物を重量約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満有する。

その他の実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、検出不可能不純物を有する。あるいは、不純物は検知できるが、原薬の調製物の重量の約0.01%未満である。

その他の実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、強熱残分を重さ約0.2%未満、0.18%未満、0.16%未満、0.14%未満、0.12%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%未満あるいは0.06%未満有する。

その他の実施形態では、本発明の医薬組成物や剤形で使用される（S)-(+)-2-(2 ‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の原薬の調製物は、五酸化リンの存在下5mmHg以下の圧力60℃の温度で3時間以上約1.0%未満、0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満または0.1%未満乾燥減量させる。
(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩あるいはエステルは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID) であり、特に炎症や傷みの治療や緩和に治療的に有効な医薬活性剤である。

それゆえ、本発明のさらなる態様に従って、本発明は(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している実質上特定の不純物を一定限度量有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを当該治療の必要な患者への治療効果のある量の投与を含む炎症および/または傷みの治療もしくは緩和の方法を提供する。

さらに、本発明は例えば炎症および/または傷みの治療または緩和のための薬剤のような、薬剤の製造での(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している実質上限られた量の特定の不純物を有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルの使用を提供する。

別の態様では、本発明は上記のように原薬の調製を含有する医薬組成物を提供する。

上記のように、原薬の調製物を含有している(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルには、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして微量重金属（heavy metals）が含まれる。原薬の調製物は、本発明の医薬組成物を調製するために使用されるので、本発明の医薬組成物はまた、目的物質由来不純物（product-related impurities）、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸およびメチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸、さらにフルルビプロフェンのR-エナンチオマ、つまり(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸もまた含まれる。同様に、本発明の医薬組成物には、例えば(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、残留トルエン、残留メタノールなどの製造工程由来不純物（process-related impurities）、そして 残留n-ヘプタンや微量重金属（heavy metals）が含まれる。

従って、上記のように本発明の本態様のある実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分として（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、さらには目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）の一定限度量包含する。 本実施形態では、本発明は、医薬組成物由来の全種類の不純物が、例えば下の式で医薬組成物の総重量の約2%、1%、0.5%、0.25% 0.1%、0.05%、0.025%、0.01%、 あるいはそれ以下を示す医薬組成物を提供する。

[原薬の調製から誘導される不純物の総重量]x 100%
[医薬組成物の総重量]

本態様の所定の実施形態では、本発明は、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステル、そして組成物を調製するのに使用されるその原薬の調製物から生じる不純物を医薬組成物の総重量の約0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%または0.005%あるいはそれ以下包含する医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、その医薬組成物を調製するのに使用される原薬の調製物から得られた、一種類あるいは複数の種類の不純物を重量0.001%-0.01%、0.01%-0.1%、あるいは0.1%-l%有する医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、重量0.001%-0.01%、0.01%-0.1%あるいは0.1%-1.0%有する医薬組成物を提供する。

この態様のある具体例において、一つ以上の製薬学的に許容しうる賦形剤を混合し、有効成分として(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸塩、またはその許容可能な塩あるいはエステルを含有する原薬の調製物を有する医薬組成物を提供する。ここで、その原薬の調製物の重量は、医薬組成物の総重量の約30%以上、35%以上、40%以上、45%以上、50%以上、55%以上であり、さらに上記のその原薬の調製物から生じる不純物を一定限度量有することを特徴とする。 本実施形態のうちの具体的な実施形態では、原薬の組成物中の成分が、医薬組成物の総重量の57％あるいはそれ以上、または60％またはそれ以上、63％またはそれ以上であり得る。

本発明では、また有効成分として(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含有する他の成分に関係する1つ以上の優れた特性を見せる医薬組成物の製造のための医薬組成物および過程に関する。これらの優れた特性には、例えば以下の1つまたは複数の特性があるこれらの特性に限られる訳ではない:バイオアベイラビリティの向上、医薬組成物の溶解性の向上、持効解放経口投与形態物の崩壊時間の改善、タブレットの破砕性の減少、タブレット硬さの向上、経口投薬形態のための安全性の改善、経口投薬形態の水分含量の削減または吸湿性、有効成分を含有している果粒剤の粒径分布の向上、組成物圧縮性の向上、組成物流動特性の向上、 最終経口投薬形態の化学安定性の向上、最終経口投薬形態の物理安定性、タブレット・サイズの減少、混合(または組成)均一性の向上、線量均一性の向上、湿式顆粒組成物の顆粒密度向上、湿式造粒法のための必要水量の削減、湿式造粒時間の短縮および/または、湿式顆粒化混合物の乾燥時間の削減。

さらに他の局面においては、本発明は、有効成分として、（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸（または薬学的に許容可能な塩）の治療に効果的な量を包含し、またこれらの製剤を作るために用いられる医薬組成物を調製するのに使用する原薬から生じた不純物を一定限度量包含する製剤を提供する。 これらの剤形は、経口投与用に設計可能で、例えばタブレット、カプセル、カプレット、パウダー、そして様々な顆粒形態 を含む、あらゆる許容可能な形態を取ることができる。本投薬形態は、同様に上記にように、有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸(S-(+)-フルルビプロフェン)、またはその塩あるいはそのエステル、そして不純物を限られた量包含する本発明の原薬の調製で構成される医薬組成物から成る。一つの実施形態では、本製剤に存在する全ての不純物は、例えば、下の式で不純物として製剤の総重量の約1%、0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%、0.005%、 0.0025%、 0.001%あるいはそれ以下 を示す。

[原薬の調製から生じる不純物の総重量]x 100%
[製剤の総重量]

別の実施形態では、本発明は、上記のように、原薬から生じる全不純物を1-0.1%、 0.1-0.01%あるいは 0.01-0.001%有する投薬形態を提供する。別の実施形態では、本発明は、上記のように、原薬から生じる一種類あるいは複数の種類の全不純物を1-0.001%、0.5-0.001%、0.25-0.001%、0.1-0.001%、0.05-0.001%、0.025-0.001%または0.01-0.001% 有する投薬形態を提供する。

本発明のある実施例においては、本発明は、製薬学的に許容しうる賦形剤を一種類あるいは複数の種類混合した有効成分としての(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを有する単位投与剤形を提供し、ここでは、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルの重量が、単位投与剤形の総重量の約30%より大きい、約35%より大きい、約40%より大きい、約45%より大きい、約50%より大きい、約55%より大きい、約60%より大きい、約65%より大きい、約70%より大きいあるいは約75% より大きく、さらに医薬組成物や単位投与剤形を調整するために使用されるその原薬の調製物から生じる限られた量の不純物を有することを特徴とする。 いくつかの実施形態には、（S）-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルが、その単位投与剤形の総重量の約57%あるいはそれ以上、58%あるいはそれ以上、59%あるいはそれ以上、60%あるいはそれ以上、61%あるいはそれ以上、62%あるいはそれ以上 または 63%あるいはそれ以上であり得る。

本実施形態の単位投与剤形は、特に経口投与用（例えば、タブレットのような）の単位投与剤形として提供することができる。本発明の一実施形態は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを有効成分として重量30% から90%、35% から90%、40%から90%、 45%から90%、50%から90%、55%から90% 、そして非活性成分を重量10% から45%、また上記の原薬の調製物から生じる不純物の総重量を（剤形の総重量の）2%から0.001%有する(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを包含する医薬組成物を使って製造される。 特定の実施形態では、単位投与剤形は、有効成分を重量55%から85%、また非活性成分を重量15%から45%有する。 具体的な実施形態では、単位投与剤形は、有効成分を重量55%から75%、また非活性成分を重量25%から45%有する。 別の具体的な実施形態では、単位投与剤形は、有効成分を重量60% から70%、また非活性成分を重量30%から40% 有する。

別の実施形態では、本発明は(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその治療効果同等の量の塩あるいはエステルを約5 mgから500 mg有するタブレット、ロゼンジ、経皮的投与の剤形を提供する。

本実施形態によれば、剤形はまた上記の原薬の調製から生じた限られた量の不純物を有し、ここでは不純物の総重量が、１％あるいはそれ以下であることが特徴である。

ある実施形態では、各タブレットは、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、安定剤、保存剤および/または香料添加剤から選ばれた賦形剤を一種類あるいはそれ以上の種類有する。ある実施形態では、それぞれのタブレットには、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル)プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルと(S)-(+)-フルルビプロフェンから生じた不純物を限られた量、また結合剤一種類あるいは複数の種類、希釈剤を一種類あるいは複数の種類、流動促進剤を一種類あるいは複数の種類、滑剤を一種類あるいは複数の種類、そして必要に応じて任意成分を一種類あるいは複数の種類有する。ある実施形態では、タブレットの剤形は被覆される。

具体的な実施形態では、本発明は、約5mgから500 mgの(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩あるいはエステルをモル当量含有し、そしてタブレット剤形内の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を重量約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、または約55%、あるいはそれ以上、また上記の有効成分から生じる不純物を一定限度量有するタブレット剤形を提供し、ここではタブレット内の不純物の総重量が、タブレットの総重量の約0.1%、あるいはそれ以下であることを特徴とする。 本実施形態のタブレット剤形は、特に経口投与用である。

関連する実施形態では、単位投与剤形はカプセル剤形である。本実施形態では、カプセル剤形は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルや、またカプセルに配合する医薬組成物を作るのに使用される有効成分から生じる不純物を一定限度の量、そして付加的な成分として、製薬学的に許容し得る賦形剤を一種類あるいは複数の種類有する。一つのカプセル剤形で、一種類あるいは複数の種類の賦形剤を、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、安定剤、保存剤および/または香料添加剤から選ぶことができる。ある実施形態では、カプセル剤形は、本発明の医薬組成物を含有する硬ゼラチン・カプセルから成る。

関連する一組の実施形態では、単位投与剤形は上記のタブレットあるいはカプセル剤形に類似したカプレット剤形である。

医薬組成物には、好ましくは有効成分としての(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを約20%から 60%包含することができる。 医薬組成物は、腸溶性、非経口投与用であり、また例えば糖衣錠、カプセル、座薬そしてアンプル剤等の単位投与剤形での投与を含む。これらは、例えば、混合、顕粒化、糖被覆、溶解または凍結過程等公知の方法で、調製される。

医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与および直腸投与のような特定の投与経路で得ることができる。 さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末、乳剤、座薬のような固形形状、あるいは、溶液、懸濁剤、乳剤、エマルジョンのような液体形状で製造可能である。 医薬組成物は、滅菌などの従来の製造工程に従うことができ、そして/あるいは不活性希釈剤、平滑剤または緩衝化剤 、そして、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液のような補助剤を包含してもよい。

典型的には、医薬組成物は、以下と一緒に有効成分を含有しているタブレットおよびゼラチン・カプセルである
a)例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン等の希釈剤
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム、またはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール；タブレット用、さらに;
c)例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドン; 必要に応じて;
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤；そして/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤および甘味料。

タブレットは、当分野で既知の方法により、フィルム被覆あるいは腸溶性被覆である。

経口投与に適している組成物は、タブレット、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液剤、分散性粉末剤、顆粒、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤あるいはエリキシル剤の形態で、本発明の効果的な量の組成物を含有する。経口用の組成物は、薬学的に洗練された、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、酸化防止剤で構成されるグループから選択された、一若しくは複数の薬剤を含み得る医薬組成物および当該組成物の製造のため当分野で既知の任意の方法により調製される。本発明は、タブレットの製造に適している非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤が混合した、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを包含する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および粉砕剤、例えばスターチ、グルテンまたはアラビアゴムのような結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石のような潤滑剤がある。 タブレットは、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、それによって長時間にわたる持続作用を与えるために、既知の方法によって被覆したり、あるいは被覆されないようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンあるいはグリセリル・ジステアラートのような徐放化物質を使用できる。経口用製剤 は、有効成分としての(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムあるいはカオリンのような希釈剤と混合させた硬ゼラチン・カプセルとして、また有効成分としての(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを、例えば ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油のような水または油の媒質と混合させた軟ゼラチンカプセルとして調製できる。

一定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁剤であり、そして坐剤は有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁剤から調製される。 上記組成物は滅菌が可能で、そして/またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩および/または緩衝剤を含み得る。 さらに、それらはまた他の治療上価値のある物質を含み得る。当該組成物は、通常の混合、粉砕またはコーティング法にそれぞれ従って調整され、そして約0.1-75%、あるいは約1-50%の有効成分を含む。

経皮的適用の組成物は、担体一緒に働く有効成分として(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを効果的な量含む。 担体は、宿主の皮膚を介して通過するのを助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、経皮器具は、裏地部材、任意的に担体と一緒に組成物を含むリザーバー、任意的に長期間にわたって制御されたおよび予備決定された速度で宿主の皮膚に組成物を搬送するための速度制御バリヤー、並びにこの器具を皮膚に固定するための手段を含んで成る帯具の形態にある。

局所的適用、例えば皮膚および目への適用に適する組成物は、水性溶液、オイントメント、クリームまたはゲル、または例えばエアロゾルを送達するための噴霧可能製剤がある。局所的送達システムは、例えば、サン・クリーム、ローション、スプレーなどで皮膚ガンの予防的処置のような皮膚の適用に特に適している。このように、それらは、当技術分野で周知のように、化粧品、製剤など、局所的に使用するのに特に適している。それらは可溶化剤、安定剤、緊張増強剤 、緩衝液および保存剤を含み得る。

本出願で用いられている局所的使用は、吸入、あるいは鼻孔内の適用にも関する。これらは、（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独に、または、例えば、リン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器、または加圧容器からのエアゾール・スプレー、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーより、場合によっては、好適な噴霧剤を使用して、乾燥粉末の形態で投与されるのが便宜的である。

本発明の経口投与単位形態は、限定されないで次の非活性成分、または同様の性質の組成物を含み得る:乳糖あるいは微結晶性セルロースのような希釈剤; ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなバインダー; クロスカルメロースナトリウムあるいは結晶セルロースのような崩壊剤（disintegrant）; ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸のような滑沢剤; コロイド状二酸化ケイ素のような滑走剤; そして、 着色剤、安定化装置、保存剤および/または香料添加剤、フレーバー・マスキング剤のような任意成分。さらに、本発明の投与形態は、例えば高分子コーティング(例えば、セルロース誘導体、メタクリレート、アクリレート)、糖衣、シェラック・コーティング、カラー・コーティング、ワックス・コーティング、またはその他の種類のコーティングなど、投与単位の物理的形態を改変する他の様々な物質を含み得る。

ある実施形態では、本発明は、有効成分としての(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを有する医薬組成物および、単位投与剤形の総重量の、30%、35%、40%、45%、50%または55%、あるいはそれ以上含有する(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸と製薬学的に許容しうる賦形剤を1種類あるいは複数の種類提供する。本実施形態では、原薬の調製物は、同定されている特定の目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）または重金属（heavy metals）を一種類または複数の種類、医薬組成物の総重量の約2%未満、1%未満、0.5%未満、0.25%未満 0.1%未満、0.05%未満、0.025%未満、0.01%未満、0.005%未満、0.0025%未満、または0.001%未満 有する。本発明のある特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸; 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-(2-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドが含まれる。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。

本実施形態の単位投与剤形は、経口経路（例えば口から服用するタブレット;経口投与）による、胃腸管を通しての投与に適している。本実施形態のいくつかには、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸が、単位投与剤形の総重量の約57%あるいはそれ以上、60%あるいはそれ以上、63%あるいはそれ以上で存在する。別の実施形態では、単位投与剤形は、各単位投与剤形に含まれる遊離酸型での(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸（あるいはその治療効果同等の量の塩あるいはエステル）を約5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、またはそれ以上有する(例えばタブレット)。ある具体的な実施形態では、単位投与剤形は、（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸の約400mgは、遊離酸型としてタブレット剤形に存在し、またタブレット剤形の総重の65%から68%を占める。

本発明の別の形態においては、本発明は、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸を重さ55% から90%、非有効成分を重さ10％から45％有する（S)-(+)-2-(2‐フルオロ-4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有のタブレット剤形を提供する。本実施形態によると、タブレット剤形の調製で使用される原薬の調製物は、1種類もしくは複数の種類の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvent）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。本発明のある特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸; 2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル))プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドおよび 2-(2-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。これらの実施形態では、タブレット剤形は、特に経口投与用に設計される。

本発明の別の形態においては、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸含有のタブレット剤形は、（S）-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ55% から85%、非有効成分を重さ15％から45％有する。本発明の別の形態においては、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸含有のタブレット剤形は、（S）-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ55% から75%、非有効成分を重さ25％から45％有する。本発明の別の形態においては、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸含有のタブレット剤形は、（S）-(+)-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ60% から70%、非有効成分を重さ30％から40％有する。本発明の特定の実施形態によると、タブレット剤形は、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸を重さ55% から90% 、微結晶性セルロースを重さ1% から20%の 乳糖(無水乳糖に基づいて計算)、重さ5%から45% 、そして場合によっては、任意成分を有する。

本発明の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸含有の単位投与剤形は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を単位投与剤形の総重量の55％またはそれ以上通常有し、そして残りの重量は、薬学的に許容可能な天賦剤を一種類あるいはそれ以上の種類で構成される。本実施形態によると、単位投与剤形の製造で使用される組成物で用いられる原薬は、1種類もしくはそれ以上の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-2（-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。

本発明のその単位投与剤形を調製するのに用いられる天賦剤には、崩壊剤、結合剤、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、そして必要に応じて任意成分から選択された一種類または複数の天賦剤がある。本発明の一組の実施形態では、単位投与剤形は、崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースおよび/またはクロスカルメロース）である天賦剤を有する。本発明の崩壊剤の量は、単位投与剤形の総重量の約45%あるいはそれ以下、40 %あるいはそれ以下、35%あるいはそれ以下、30％あるいはそれ以下、あるいは25％未満であり得る。本発明の別の一組の実施形態では、単位投与剤形は、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース）である天賦剤を有する。結合剤の量は、単位投与剤形の総重量の約20%あるいはそれ以下、15%あるいはそれ以下、10%あるいはそれ以下、または８％であり得る。本発明のさらに別の一組の実施形態では、単位投与剤形は、乳糖などの希釈剤である天賦剤を有する。希釈剤の量は、単位投与剤形の総重量の約20%あるいはそれ以下、17%あるいはそれ以下、15%あるいはそれ以下、または12％未満であり得る。本発明のさらに別の一組の実施形態では、単位投与剤形は、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤である天賦剤を有する。流動促進剤の量は、単位投与剤形の総重量の約7%あるいはそれ以下、5%あるいはそれ以下、3%あるいはそれ以下、または2％未満であり得る。本発明のさらに別の一組の実施形態では、単位投与剤形は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤である天賦剤を有する。滑剤の量は、単位投与剤形の総重量の約10%あるいはそれ以下、5%あるいはそれ以下、3%あるいはそれ以下、または2％未満であり得る。

本発明の別の組の実施形態では、単位投与剤形は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを含有し、被覆される。一組の実施形態では、被覆(例えば オパドライ・ピンク) の重量は、単位投与剤形の総重量の0.1%から10％である。別の一組の実施形態では、被覆の重量は、単位投与剤形の総重量の0.1%から8％である。別の一組の実施形態では、被覆の重量は、単位投与剤形の総重量の0.1%から5％である。

ある実施形態では、本発明は(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸を約5mgから500 mg、またはその治療効果同等の量の塩あるいはエステルを有する剤形を提供する。これらの実施形態によると、その剤形で使用される原薬の調製物は、1種類もしくはそれ以上の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl- フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-2（-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。本実施形態の剤形は、（例えばタブレットのような）経口投与に適した単位投与剤形である。

本発明は、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを重量55％あるいはそれ以上有する(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸含有の単位投与剤形に関する。 本発明のある実施形態によると、医薬組成物や製剤で使用される原薬は、1種類もしくは複数の種類の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量で制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl- フェニルエチル-(2-2‐(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-2（-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。

本出願で使用する実質上生物学的同等とは、基準パラメーターの80％から125％以内のCmax (最高血漿中濃度)およびAUC (血中濃度-時間曲線下面積;薬剤暴露) のパラメーターのことをいう。本実施形態の単位投与剤形は、（例えばタブレットのような）経口投与に適しており、ある実施形態では、単位投与剤形は被覆タブレットである。

一実施形態では、空腹時に、経口投与による単回投与で、例えば、本発明の製剤の有効成分としてS-(+)-フルルビプロフェンを各250mg有している２つのタブレットは、用量当たり約25-200μg /mLの最高血中濃度を、また好ましくは用量当たり約25-150 μg /mLの最高血中濃度、さらに好ましくは用量当たり30μgと95 μg /mLの間である。本発明のある実施形態によると、組成物や製剤で使用される原薬は、1種類もしくはそれ以上の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvents）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-2（-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、空腹の患者の本発明の製剤の経口よる単回投与では、約 25 μg / mLよりも高い、約30 μg /mLよりも高い、約35 μg / mLよりも高い、約40 μg / mLよりも高い、約45 μg / mLよりも高い、約50 μg / mLよりも高い、約55 μg / mLよりも高い、または約 60 μg / mLよりも高い最高血中濃度（Cmax）/用量を示している。空腹時の患者の本発明の製剤の単回投与試験では、AUC (血中濃度-時間曲線下面積;薬剤暴露の総時間)が約200 μg/mL〜 約600 μg/mLであった。

本発明の製剤は、望ましくは(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を実質的に含有しない。それゆえ、本発明の剤形の実施形態においては、（S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸は(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸上で、有意に高い過剰率で存在する。ある実施形態には、（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸は、98.0%、98.5%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7, 99.8%、または、99.9%あるいはそれ以上のエナンチオマ過剰率（鏡像体過剰率 ）で存在する。それゆえ、本発明の本態様のある実施形態では、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸は、製剤に存在している(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸および (R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の総重量の約1%未満、0.75%未満、0.5%未満、0.45%未満、0.4%未満、0.35%未満、0.3%未満、 0.25%未満、0.2%未満、0.15%未満、0.1%未満、または、0.05%あるいはそれ未満で存在する。

本発明の一組の好ましい実施形態によると、タブレット単位投与剤形は、（S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸(あるいはその生物学的に同等な量の塩あるいはエステル)を重さ約5 mg から500 mg、 乳糖を重さ約50 mg から70 mg、コロイド状二酸化ケイ素を 約3 mg から 7 mg 、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースを約30 mg から50 mg 、微結晶性セルロース重さ70 mg から105 mg 、クロスカルメロースナトリウムを約1mgから5mg、 ステアリン酸マグネシウムを約4mgから8mg、 そして場合によっては、任意成分を有する。この好ましい組の実施形態では、タブレット単位投与剤形の調製で使用される原薬は、1種類もしくはそれ以上の識別された目的物質由来不純物（product-related impurities）、製造工程由来不純物（process-related impurities）、 残留溶媒（residual solvent）そして重金属（heavy metals）を、原薬の総重量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.25未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.025%未満、約0.01%未満、約0.005%未満、約0.0025%未満、または 約0.001%未満有する。特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸、 そして メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸を含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）は、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミドを含む。本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限された目的物質由来不純物（product-related impurities）、上記のそれとl-フェニルエチル-(2-2(フルオロビフェニル-4-イル)) プロピオンアミド および 2-2（-フルオロビフェニル-4-イル) プロピオンアミドを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、溶剤トルエン、メタノールおよびn-ヘプタンなどの残留溶媒（residual solvents）を含む。 本発明の別の特定の実施形態では、上記に定められた量に制限されたその製造工程由来不純物（process-related impurities）は、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンや、上記の残留溶媒（residual solvents）、そして重金属(heavy metals)を含む。

塩基付加塩は、既知の方法で遊離塩基で反応させることにより作ることができる。薬学的に許容可能な塩は、動物あるいはヒトに投与するのに適した(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸のいずれの塩である。薬学的に受容許容し得る塩とはまた、SFP（超臨界流体）または塩に変換される酸、別の塩 、あるいはプロドラッグの投与の結果として、in vivo で形成できる。塩は、一つまたは複数の対応するカウンターイオンに関連して、共役酸あるいは基剤のようなその化合物の一種類あるいは複数の種類のイオン型を含む。

本出願で使用する「塩」とは、「薬学的に受容許容し得る塩」であり、本発明の組成物の生物学的効果および性質を維持し、かつ生物学的にまたはその他の意味において有害ではない塩を指す。同様に、「エステル」とは、「薬学的に受容許容し得るエステル」のことである。

塩は望ましくは、無機塩基および有機塩基で形成され得る薬学的に受容許容し得る塩基付加塩である。塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み; 特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基は、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなど、第一級、第二級、および第三級アミン、自然発生的な置換アミンおよびその他同種類のもの を含む。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸から合成され得る。一般に、当該塩は、化学量論量の適切な塩基 (例えば、Na、Ca、Mg、または、K、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、または同様なもの)でこれらの組成物の遊離酸型を反応させることにより、あるいは化学量論量の(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸でこれらの組成物の遊離酸型を反応させることにより調製できる。当該反応は、通常は水中で、または有機溶媒の中で、あるいはその2つの混合物で行われる。追加の適当な塩の一覧は、例えば、「レミングトンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第20版、Mack Publishing Company（マック出版社）、イーストン(Easton), PA(1985); そして「医薬塩のハンドブック性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」StahlおよびWermuth (Wiley-VCH、ワインハイム、ドイツ、 2002)で確認できる。

その他の塩は、好ましくは水溶性であるアンモニウムあるいはアミノ酸塩を含む。直接使用可能な塩基性アミノ酸との塩錯体や、中性あるいは酸性アミノ酸と混合塩は、あらかじめそのアルカリ金属、アルカリ土類金属あるいはアンモニウム塩に変換される。好ましいアミノ酸はリジンである。活物質を酸化アルミニウムゲル剤に吸収されるという、医薬でも知られているその他の方法は、本発明のフルルビプロフェンで実行可能である。その(S)-(+)-フルルビプロフェン塩はまた、上記の方法でさらにその特性を発揮できる。できれば、フルルビプロフェン塩は、塩形成に必要な基材を加えて、間接的に調剤する。アミノ酸塩は、例えば、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンそしてチロシンのような必須アミノ酸、; あるいは、アラニン、アルギニン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、アスパラギンそしてセレノシステインのような非必須アミノ酸を含み得る。あるいは、その塩には、メグルミンなどのアミノ糖を含み得る。

エスターは、一般に酸で反応させたFPBから産出され得る、薬学的に許容可能なエステルであろう。薬学的に受容許容し得る酸のエステルは、例えばアセテート（酢酸塩）、アセトキシエチル・エステル（アキセチル ）、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル、ベシレート、カンシラート、シンナマート（けい皮酸塩）、シトラート（クエン酸塩）、エジシル酸塩、エシレート、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルコール酸塩、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、イセチアン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸エステル、マロン酸塩 、マンデル酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、メチルスルファート、2−ナプシル酸塩、ナフチル酸塩、 ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、プロピオン酸塩、ピルベート、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スクシナート、酒石酸塩、p -トルエンスルフォナート、トシラート、トリフルオロ酢酸塩および同類のものなどの有機酸で形成されることができる。

前記本発明は、明白な理解のために例として詳細に記載してきたが、本発明の原理の例として図示された添付の図面と共に考慮すると以下の詳細な説明から明白になる

(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の調製方法
(S) -(+)-フルルビプロフェンは、国際特許出願第WO 2008/095186No. に開示された方法を変更することにより、ラセミ体フルルビプロフェン二水和物（racemic sodium flurbiprofen dihydrate ）から選択的に分離されるが、このことを参照として本明細書中に取り込む。この方法によって得られた物質はその後試験された。

ナトリウム・フルルビプロフェン二水和物（sodium flurbiprofen dihydrate） (200.0g)は、トルエン(370 mL)および塩酸(37%、 H2O133mL内に80 mL)に溶解され、その混合物は30分間60°Cの温度で加熱された。その後、水性層を取り除き、それから有機層をお湯(108 mL)で洗った。その後、メタノール(94 mL)を追加し、そして混合物を60°Cまで加熱した。 トルエン(71.5 mL)内の(S) -(+)-α-メチルベンジルアミン(35.2g)を30分間以上に渡って滴加した。その溶液を30 分間60°Cでかくはんし、次に68°Cに暖め、そして30分間そのままの状態で置いた。その溶液を50°Cに冷やし、さらに3°Cに冷やし、1時間そのままの状態に置いた。(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの結晶を分離させ、冷たいトルエン(53 mL)で洗い、真空フィルターで一晩乾燥させた。

(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの結晶(49.4g) を容器に戻し、メタノール (125 mL)とメチルトルエン(500mL)で洗った。その混合物を70℃まで温め、15分間かくはんし、次に55℃まで冷まし、また30分間かくはんした。その溶液を60℃まで30分かけて温め、ゆっくりと50℃まで冷まし、さらに3°Cまで冷やし、1時間かくはんした。(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの結晶を分離させ、冷たいトルエン(53 mL)で洗い、真空フィルターで一晩乾燥させた。

(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの結晶(38.4 g) を、脱イオン水(38 mL)、トルエン(160 mL)および水性の塩酸(37%、16 mL)で溶解し、30分間60°Cでかくはんした。得られた溶液を暖かいうちに分液ロートに移し、水性層を取り除いた。その有機層を、水(50 mL)および水性の塩酸(37%、2 mL)で、そしてさらに水(2×50 mL)で洗った。その後、有機層を熱し、それから部分的に溶媒を取り除き、それから約100 mLにまでに量を減らした。その得られた溶液を30℃にまで冷まし、次に30分間かくはんした。その溶液をゆっくりと0℃にまで冷まし、得られた結晶を１分間かくはんした。それから、結晶の(S)-(+)-フルルビプロフェンをフィルター処理し、冷たいn-ヘプタン (40 mL) で洗い、60℃で真空下で一晩乾燥させた。収量19.9 g (12.5%)。

Claims (42)

1. (S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している特定の不純物を実質一定限度量有している(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステル。
2. 有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩あるいはそのエステルを包含し、また有効成分の合成および精製に関連した特定の不純物を実質上一定限度量有している医薬組成物。
3. 有効成分として(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその薬理学的に許容可能な塩またはエステルを含有し、重さが約0.001% から約 3%までの目的物質由来不純物（product-related impurities）を含有している請求項2記載の医薬組成物で、当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、2-(4‐ビフェニリル)プロピオン酸、またはその塩を最高0.5%有することを特徴とする。
4. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ約2%以下含有することを特徴とする請求項2または3記載の医薬組成物。
5. さらに、当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩、またはその塩を重さ最大0.1%含有することを特徴とする請求項2から4までのいずれか一つ記載の医薬組成物。
6. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ1%以下含有することを特徴とする請求項2から5のうちのいずれか一つ記載の医薬組成物。
7. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ0.5%以下含有することを特徴とする請求項2から6のうちのいずれか一つ記載の医薬組成物。
8. (R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステル、そして天賦剤を1種類あるいは複数以上の種類含有することを特徴とする請求項2から7のうちのいずれか１項記載の医薬組成物。
9. 一種類あるいは複数の天賦剤も請求項2から8のうちのいずれか1項記載の医薬組成物。
10. その組成物が、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ約50 mgから約500 mg 、またはその塩またはそのエステルをそのモル当量経口投与するために調合されたタブレットであることを特徴とする請求項2から9のうちのいずれか一つ記載の医薬組成物。
11. (S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステルを含有する粘着剤貼付剤で支持体の表面を被覆して得た粘着剤貼付剤、そしてプラスター基剤を含むことを特徴とする請求項２から８のいずれか１項の医薬組成物。
12. (S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)プロピオン酸または塩あるいはエステルが、約50から約1000 μm/cm2の密度の貼付剤で支持体上に存在するような局所的または経皮的投与用のパッチを含む請求項11の医薬組成物。
    
13. その組成物がロゼンジ製剤から成ることを特徴とする、請求項2から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. その組成物がシロップ剤あるいは懸濁液剤から成ることを特徴とする、請求項2から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. (S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩またはそのエステルが、シロップ剤・懸濁液剤の組成物の総体積に対して、0.01 から 10.0 w/v %の範囲の量で存在することを特徴とする請求項14項に記載の医薬組成物。
16. さらに、当該製造工程由来不純物（process-related impurity）(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを約1000ppm以下含有することを特徴とする請求項2から15のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
17. トルエン約890 ppm以下の 残留溶媒（residual solvents）をさらに含有する請求項2から16のいずれか一項の医薬組成物。
18. メタノールの重さが0.3%以下のメタノールの残留溶媒（residual solvents ）をさらに含有する請求項2から17のいずれか一項の医薬組成物。
19. n- ヘプタンの重さが0.3%以下の残留溶媒をさらに含有する請求項2から18のいずれか一項の医薬組成物。
20. ppm Pbで計算して重金属（heavy metals）10 ppm以下 をさらに含有する請求項2から19のいずれか一項の医薬組成物。
21. その組成物が、請求項第2から20のいずれか一項記載の医薬組成物を重さ55‐90％および、一種類あるいは複数の種類の天賦剤を総重量10％‐45%含有する単位投与剤形であり、ここで、当該単位投与剤形は、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ約5 mgあるいはそれ以上、またはその塩およびエステルをモル当量含有することを特徴とする。
22. 当該単位投与剤形がタブレットであることを特徴とする請求項21の単位投与剤形。
23. 当該単位投与剤形が前記1種類あるいはそれ以上の種類の天賦剤が、微結晶性セルロースを含有することを特徴とする請求項21または18の単位投与剤形。
24. 前記（S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸が、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸の遊離酸型であることを特徴とする請求項21から23のいずれか一項記載の単位投与剤形。
25. 前記剤形がタブレットまたはカプセルであることを特徴とする請求項21から24のいずれか一項に記載の単位投与剤形。
26. 前記剤形がタブレットであることを特徴とする請求項21から25のいずれか一項に記載の単位投与剤形。
27. 原薬の調製物には以下のものが含まれる：
    (1)医薬品有効成分として、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩あるいはそのエステル；そして
    (2)重さが約0.001%から約2%の間の目的物質由来不純物（product-related impurities）。
28. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、2-(4-ビフェニリル) プロピオン酸を約0.5%以下含有することを特徴とする請求項27記載の原薬の調製物。
29. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、メチル (2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル)) プロピオン酸塩を約0.1%以下含有することを特徴とする請求項27または28記載の原薬の調製物。
30. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ1.0%以下含有することを特徴とする請求項27から29のうちのいずれか一つ記載の原薬の組成物。
31. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）は、製造工程由来不純物（process-related impurity）である(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを約1,000 ppm 以下含有することを特徴とする請求項27から30のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
32. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、トルエン約900 ppm以下含有することを特徴とする請求項27から31のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
33. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、メタノールを約0.3%以下含有することを特徴とする請求項27から32のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
34. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、ｎ−ヘプタンを約0.3%以下含有することを特徴とする請求項27から33のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
35. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、ppm Pbで計算して重金属（heavy metals）を約10 ppm以下含有することを特徴とする請求項27から34のいずれか一つの記載の原薬の調製物。
36. 当該目的物質由来不純物（product-related impurities）が、エナンチオマである不純物(R)-(-)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩を重さ0.5%以下含有することを特徴とする請求項27から35のうちのいずれか一つ記載の原薬の組成物。
37. その医薬品または製剤が、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニリル) プロピオン酸を重さ少なくとも約5 mg、またはその塩およびそのエステルをモル当量、経口投与するために調合されたタブレットであることを特徴とする請求項27から36のうちのいずれか一つ記載の原薬の調製物。
38. 本発明は(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している実質上特定の不純物を一定限度量有している(S)-(+)-2-(２‐フルオロ‐４‐ビフェニリル) プロピオン酸、またはその塩あるいはエステルを当該治療の必要な患者への治療効果のある量の投与を含む炎症および/または傷みの治療もしくは緩和の方法。
39. 薬剤の製造において、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している特定の不純物を実質上一定限度量有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルの使用。
40. その薬剤が炎症および/または傷みの治療もしくは緩和のために適していることを特徴とする請求項39の使用。
41. 以下を含む前述工程の、(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸の合成および精製に関連している特定の不純物を実質一定限度量有している(S)-(+)-2-(2‐フルオロ‐4‐ビフェニリル) プロピオン酸またはその塩あるいはエステルの調整工程：
    (i)フルルビプロフェンおよび(S)-(-)-α-アルキル(C1-6)ベンジルアミンの溶液を反応させる;
    (ii)工程で形成された(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α- アルキル(C1-6)ベンジルアミンを分離させる (i);
    (iii)場合によって(S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)-(-)-α- アルキル(C1-6)ベンジルアミンを再結晶させる；
    (iv) (S)-(+)- フルルビプロフェンを形成するため (S)-(+)-フルルビプロフェン-(S)‐(-)-α- アルキル(C1-6)ベンジルアミンの有機溶液を反応させる；
    (v)(S)‐(+) - フルルビプロフェン含有の有機部分を分離させる;
    (vi)場合によってさらに酸で有機部分を洗う; そして
    (vii)結晶性(S)‐(+) - フルルビプロフェンを分離させる;
42. 付記した実施例に関して上記した、(S)-(+)-2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸、またはその塩あるいはそのエステル、医薬組成物、原薬の調製物、方法、工程。