NO171887B - Fremgangsmaate for fremstilling av en fast administreringsform for oral anvendelse basert paa nifedipin med kontrollert frigivelse av det aktive stoffet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en fast administeringsform for oral anvendelse basert på nifedipin med kontrollert frigivelse av det aktive stoffet.

Nifedipin tilhører gruppen av stoff som har kalsiumantago-nistisk aktivitet. Dets kjemiske navn ifølge IUPÅC-nomenkla-turen er 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridin-karboksylsyredimetylester.

Nifedipin er kjent som et stoff med høy farmakologisk aktivitet og dets virkningsmekanisme er kjent og beskrevet i litteraturen. Fra litteraturen er det også kjent at nifedipin, administrert på en slik måte at det oppnås plasmanivåer av størrelsesorden 100-200 pg/ml på kort tid, er effektivt for forebyggelse og behandling av angina pectoris-anfall, mens det ved blodkonsentrasjoner på 20-80 jjg/ml utøver det en effektiv aktivitet ved behandlingen av arteriell hypertensjon.

Allerede når det tas alene har nifedipin en lav oppløselighet i vandige oppløsningsmidler og i området av fysiologiske pH-verdier. Anvendelse av nifedipin i tradisjonelle farmasøy-tiske preparater forsterker dette trekket, og i mange tilfeller gir det opphav til preparater med en svært lang oppløsningstid for det aktive stoffet og stor variabilitet fra et preparat til et annet.

Dette forårsaker en variabilitet av absorpsjon av det aktive stoffet i organismen, både som verdier for blodkonsentrasjon som funksjon av tid, og total biotilgjengelighet, dvs. total mengde nifedipin absorbert i et gitt tidsintervall.

Forbedringer i dette henseende ble oppnådd ved anvendelse av nifedipinstoff som har et tilstrekkelig høyt spesifikt overflateareal på krystaller (se tysk patentpublikasjon DE 3033919 Al), nærmere bestemt mellom 0,5 og 6 m<2>/g, eller ved å forøke oppløseligheten av nifedipin ved at det dannes ko-utfellinger med hjelpestoffer (se europeisk patentpublika-sajon EP 1247).

Disse og andre systemer er klart effektive når det gjelder å oppnå farmasøytiske preparater basert på nifedipin, utformet slik at de gir en rask frigivelse og følgelig absorpsjon av det aktive stoffet og er derfor egnet for behandling av angina pectoris med nifedipin.

Problemet ved fremstilling av et farmasøytisk fast preparat for oral anvendelse med en forsinket eller vedvarende frigivelse av en tilfredsstillende mengde nifedipin har imidlertid forblitt uløst. De formene med forsinket administrering som nå er tilgjengelige har dårlige frigivelses-egenskaper på bakgrunn av den ovenfor nevnte dårlige oppløseligheten av det aktive stoffet og de viser derfor en relativt utilfredsstillende biotilgjengelighet og en betydelig mangel på tidsuniformitet.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor å gi anvisning til fremstillingen av en fast administreringsform for oral anvendelse, utformet for frigivelse av nifedipin på en tids-kontrollert og gradvis måte, slik at det oppnås en kontinuerlig og forlenget absorpsjon av det aktive stoffet i mennesket, hvorved det garanteres plasmanivåer som er effektive for behandling av arteriell hypertensjon.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en fast administreringsform for oral anvendelse basert på nifedipin med kontrollert frigivelse av det aktive stoffet, kjennetegnet ved at nifedipinkrystaller med et spesifikt overf lateareal mellom 0,1 og 0,4 m^/g, blandes med en like stor vektmengde hjelpebærere, og den resulterende blandingen som oppnås sprayes på sfæroider av karbohydrat, ved hjelp av egnede bindemidler, i beleggingskar.

Ifølge en foretrukket utførelsesform velges hjelpebærerene fra gruppen innbefattende laktose, maisstivelse og modifisert stivelse.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform velges de inerte stoffene for sfæroidene velges fra sukrose og stivelse.

Et av hovedproblemene som oppstår ved denne typen behandling er forbundet med den relativt dårlige fordelingen av pulveret spredt på massen av de inerte mikrokornene. Som en direkte følge av dette oppnås en ujevn dose av nifedipin.

En slik ujevn fordeling gjenspeiles også, på grunn av den svært lave nifedipinoppløseligheten, ved fremstilling av porsjoner med svært forskjellige oppløsningshastigheter og med ujevn oppløsningshastighet inne i den samme porsjonen.

Overraskende gode resultater ble oppnådd ved å anvende homogenisering- og avsetningsteknikker for partikkelformig pulver, slik at det ble oppnådd en uniform og homogen fordeling av det aktive pulverstoffet på mikrokornene.

Resultatene av uniformitetsforsøk for nifedipininnhold på pellets bekreftet det ovennevnte og ga verdier for standard-avvik som kan betraktes som tilsvarende mønstere av granulo-metrisk fordeling av inerte mikrokorn, og derfor tilsvarende deres overflateareal.

De oppnådde verdiene for in vitro frigivelse av det aktive stoffet er videre reproduserbare fra porsjon til porsjon og er homogene inne i den samme porsjonen.

De slik fremstilte mikrokornene ble dosert i hardgelatin-kapsler i en mengde svarende til 20 mg nifedipin.

Senere undersøkelser av biotilgjengelighet 1 mennesker viste at preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å oppnå plasmanivåer av nifedipin som når 20 pg/ml etter 30 minutter og som opprettholder mellom 20 og 80 pg/ml 1 10 timer eller mer. Biotilgjengeligheten av disse preparatene er høyere enn 90$ når den sammenlignes med en rask absorpsjonsform.

De vedlagte tegningene viser mønstrene for plasmanivåene av preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med verdien for en normal administreringsform (fig. 1) og en form med retardert avgivelse som nå er tilgjengelig på markedet (fig. 2).

Som en ytterligere bekreftelse på de fordelaktige egenskapene for preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse illustrerer de følgende eksemplene A og B fremstillingen av et slikt preparat.

Eksempel A

2 kg nifedipin råmateriale, med et spesifikt overflateareal mellom 0,1 og 0,4 m<2>/g, blandes med 2 kg laktose med en partikkeldiameter mellom 10 og 80 pm ved anvendelse av en roterende sylinderblander. I en beleggingsmaskin med et rustfritt stålkar med diameter 600 mm plasseres det 8 kg mikrokorn bestående av sukrose og maisstivelse med en partikkeldiameter mellom 0,790 og 0,910 mm.

Nifedipinpulverblandingen plasseres i en egnet beholder utstyrt med råstoffinnsugningsinnretning, pneumatisk vibrator og reguleringstrykkmåler.

Rotasjon av beleggingskaret startes ved en hastighet på 16 opm og mikrokorn fuktes med 50 g av en 10$ oppløsning av polyvinylpyrrolidon (k 30) i etylalkohol. En pumpe av luftløs type benyttes for dette formålet.

På den roterende våte massen sprayes det deretter 50 g nifedipinpulver ved hjelp av egnede pulveriseringsinn-retninger, tilført ved hjelp av den ovenfor nevnte egnede beholderen. Operasjonene gjentas alternerende totalt 80 ganger.

Ved dette punktet fuktes mikrokornene, mens beleggingskaret fremdeles roterer, med 200 g av en 12, 5% oppløsning av polymetakrylater ("Eudragit L") i etanol:aceton.

På den roterende våte massen sprayes det deretter 100 g talk ved anvendelse av den samme fremgangsmåten som angitt for nifedipin-laktoseblandingen. Mikrokornene som oppnås på denne måten viser en god uniformitet av nifedipininnhold.

Undersøkelse av in vitro frigivelseshastighet ved fremgangsmåten med kontinuerlig strøm viser et null'te ordens frigiv-elsesmønster som er distinkt modifisert sammenlignet med det rene stoffet, og hastigheten for nifedipinfrigivelse fra mikrokorn avtar i samsvar med økningen av mengden av polymetakrylater (fig. 3).

Denne relasjonen bekreftes ved resultatene oppnådd ved måling av blodnivåene av nifedipin i mennesker etter administrering av flere preparater svarende til det ovenfor nevnte preparatet .

Eksempel B

I en beleggingsmaskin utstyrt med et kar av rustfritt stål med diameter 600 mm plasseres det 10 kg mikrokorn bestående av sukrose og maisstivelse med en partikkeldiameter mellom 1,0 og 1,4 mm.

I to separate egnede beholdere plasseres det henholdsvis 4 kg nifedipin som har et spesifikt overflateareal mellom 0,1 og 0,4 m<2>/g og 6 kg maisstivelse med en partikkeldiameter mellom 20 og 100 pm.

Rotering av beleggingspannen startes ved en hastighet på 16 opm og mikrokornene fuktes med 100 g av en 10% oppløsning av polyoksyetylenglykol 4000 i etylalkohol. En pumpe av luftløs type benyttes for dette formålet.

Deretter sprayes det på den roterende fuktige massen 200 g nifedipin og 300 g maisstivelse med to pulveriseringsinn-retninger, hver forbundet med en av de nevnte beholderne. Disse operasjonene utføres samtidig og prosedyren gjentas 20 ganger.

Undersøkelse av in vitro frigivelseshastighet viser et første ordens frigivelsesmønster med en total mengde frigitt nifedipin som er større enn 80% på 8 timer (fig. 4). Kontroll av uniformiteten av nifedipininnhold bekrefter den uniforme fordelingen av det aktive stoffet på mikrokornene.

Når man undersøker mønstrene for plasmanivåene A og B svarende til preparatene i eksemplene ovenfor, bør det bemerkes hvor godt de skiller seg ut ikke bare med hensyn til kurve C (fig. 1) for normal nifedipin som viser en skarp stigning i de første minuttene og deretter en tilsvarende skarp reduksjon, egnet for behandling av et anfall av angina pectoris, men også med hensyn til kurve D (fig. 2) hvor det skal bemerkes at biotilgjengeligheten av en retardert form fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter er konstant dårlig, mens biotilgjengeligheten av formene A og B fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er overlegen, spesielt i de første 4 timene, og befinner seg ved senteret av området for terapeutisk aktive plasmanivåer, derved oppnås optimale blodnivåer som er effektive for behandling av arteriell hypertensjon.

Det er derfor klart at administreringsformene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tillater en effektiv behandling av arterlell hypertensjon, på bakgrunn av den kontrollerte frigivelsen av det aktive stoffet med reproduserbare blodnivåer som konstant faller innenfor området av biotilgjengelighet egnet for behandling av den nevnte lidelsen.

I lys av de oppnådde resultatene, som for preparatene A og B viser en klar opprettholdelse over et langt tidsrom av terapeutisk fordelaktige blodnivåer, ble det betraktet som nyttig å utføre en ytterlige farmakokinetisk undersøkelse ved gjentatte doser, derved simuleres doseringsskjemaet egnet for antihypertensiv behandling i et tidsrom på 5 dager.

For dette formålet ble preparat A valgt og resultatene av et slikt forsøk, alltid utført ved sammenligning med en konvensjonell retarderingsform allerede tilgjengelig på markedet og med nifedipin i en form med rask frigivelse, bekrefter fullt ut resultatene fra de foregående forsøkene, og viser igjen en bedre biotilgjengelighet for preparat A sammenlignet med det ovenfor nevnte konvensjonelle produktet, uten at det forårsakes noe akkumuleringsfenomen over tid.

Undersøkelsen ble utført på 12 objekter, hvorav 4 kvinnelige og 8 mannlige objekter, hvis data er angitt i den følgende

tabellen:

De følgende tabellene 1-3 viser blodnivåene målt på pasienter ved dag 1 av behandlingen, deretter under akkumuleringsfasen (dag 2, 3 og 4) og endelig ved dag 5 i elimineringsfasen. I tabellene er behandling A på dagene 1-4 og D på dag 5 den som bevirkes med en kapsel av 20 mg nifedipin fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, behandling B på dagene 1-4 og E på dag 5 er den som bevirkes med to kapsler av 10 mg nifedipin med rask avgivelse ("Adalat"), og behandling C på dagene 1-4 og F på dag 5 er den som bevirkes med en tablett av 20 mg nifedipin med forsinket frigivelse tilgjengelig på markedet ("Adalat-Eetard"). Plasmanivåkonsentrasjonene er uttrykt i ng/ml, mens de indikative symbolene på datalinjene har følgende betydninger: snitt=gjennomsnittsverdi; st.avvik=standard avvik; sfs=standard feil for snittet. Tidene er uttrykt i minutter, timer og dager som angitt.

På basis av resultatene som er målt og gjengitt i de foregående tabellene 1-3, ble kurver for gjennomsnittlige plasmanivåer av nifedipin på dag 1 (fig. 5) og på dag 5 (fig. 6) avsatt grafisk og det er mulig å registrere også visuelt at det ikke foreligger noe akkumuleringsfenomen med tiden av det farmasøytiske preparatet fremstilt ifølge foreliggende oppf innelse.

De følgende tabellene 4 og 5 viser de farmakokinetiske parametrene beregnet fra plasmanivåene av nifedipin målt etter behandling, hvori behandlingene A, B, C, D, E, F, har de ovenfor angitte betydninger, og symbolene for de forskjellige parametrene svarer til følgende definisjoner: AUC - 1: trapesregel, O-siste prøvetagning (SD), doseintervall (MD)

AUC - 3: modellkurve, O-uendelig (SD), doseintervall (MD)

C maks: topp konsentrasjon

C maks(m): målt toppkonsentrasjon

T maks: topp tid

T maks(m): observert topp tid

forsinkelsestid: startstidspunkt for absorpsjon ke: hastighetskonstant for eliminering

mrt: midlere residenstid

tl/2 alfa: alfa halveringstid

tl/2 beta: beta halveringstid

I tabell 4 er de farmakokinetiske parametrene beregnet for dag 1 gjengitt, mens i tabell 5 er de samme parametrene for dag 5 gjengitt.

Det skal også bemerkes fra disse ytterligere tabellene at de farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har overlegne egenskaper sammenlignet med de nifedipinpreparatene som nå er tilgjengelige på markedet.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en fast administreringsform for oral anvendelse "basert på nifedipin med kontrollert frigivelse av det aktive stoffet, karakterisert ved at nifedipinkrystaller med et spesifikt overflateareal mellom 0,1 og 0,4 m<2>/g, blandes med en like stor vektmengde hjelpebærere, og den resulterende blandingen som oppnås sprayes på sfæroider av karbohydrat, ved hjelp av egnede bindemidler, i beleggingskar.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hjelpebærerne velges fra gruppen innbefattende laktose, maisstivelse og modifisert stivelse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de inerte stoffene for sfaeroidene velges fra gruppen innbefattende sukrose og stivelse.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at bindemidlene velges fra gruppen innbefattende oppløsninger av polyvinylpyrrolidon med lav molekylvekt og oppløsninger av polyetylenglykol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at beleggingskaret dreies med en hastighet mellom 10 og 20 opm, og fortrinnsvis ved 16 opm.