NO841106L

NO841106L - Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater

Info

Publication number: NO841106L
Application number: NO841106A
Authority: NO
Inventors: Ikuo Ueda; Masayuki Kato; Masanobu Nagano; Atsushi Akahane
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-03-22
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1984-09-24
Also published as: FI841082A7; GR79774B; DK110384D0; ES530810A0; FI841082A0; US4563455A; AU2587384A; FI841082L; ES8506001A1; KR840008016A; EP0125756A2; EP0125756A3; DK110384A; ZA841393B; JPS59176277A; IL71310A0; GB8307865D0

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente kondensrte imidazolforbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav, som har hemmende virkning på ulcus. De nye forbindelser muliggjør en terapeutisk anvendelse av forbindelsene ved behandling av ulcus hos mennesker og dyr.

Et formål med den forliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille hittil ukjente kondenserte imidazolforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som er nyttige som medisin mot ulcus.

Et egnet farmasøytisk preparat kan som aktiv bestanddel omfatte den nevnte kondenserte imidazolforbindelse eller dens farmasøytisk akseptable salter.

Den kondenserte imidazolforbindelse eller dens farmasøytisk akseptable salt kan anvendes ved behandling av ulcus hos mennesker og dyr.

De kondenserte imidazolforbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er hittil ukjente og har den generelle formel I

hvor A betegner lavere alkylen,

R<1>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, R 2 er hydrogen, lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl, pyridyl, ar-lavere alkyl, som kan være substituert med halogen, eller aryl, som kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen,

R 3. er en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med lavere alkyl eller amino, og Y er =CH- eller =N-.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:

Fremgangsmåte 1 Frem<g>angsmåte 2 Fremgangsmåte 3

12 3

hvor R , R , R , A og Y hver er som ovenfor definert,

R 3 er 1H-tetrazol-5-yl eller 2,4-diamino-1,3,5-triazin-6-cl

yl, og

X er en syrerest.

Egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som forekommer i foreliggende beskrivelse, og som er omfattet av oppfinnelsens omfang, er i detaljer forklart i det følgende.

Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, med mindre

annet er angitt.

Egnede eksempler på lavere alkylen for A kan være metylen, etylen, etyliden, propylen, trimetylen, tetrametylen, penta-metylen, heksametylen eller lignende.

o 12

Egnede eksempler på lavere alkyl for R og R kan være lineær eller forgrenet alkyl såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, heksyl og lignende.

Egnede eksempler på o lavere alkoksy for R 1 kan være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende.

Egnede eksempler på o halogen for R 1 kan være klor, brom, jod eller fluor.

Egnede eksempler på o cyklo-lavere alkyl for R 2 kan være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende.

Egnede eksempler på o ar-lavere alkyl for R 2 kan være benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, benzhydryl, trityl eller lignende. Den nevnte ar-lavere alkyl kan være substituert med det ovennevnte halogen, og egnede eksempler på halogenert ar-lavere alkyl kan være 2-klorbenzyl, 4-klorbenzy1, 4-brombenzyl, 4-jodbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-klorfenetyl, 3-(4-klorfenyl)-propyl, 4-klorbenzhydryl, 4,4<1->diklorbenzhydryl eller lignende.

Egnede eksempler på o aryl for R 2 kan være fenyl, naftyl

eller lignende. Nevnte arylgruppe ka ha én eller flere substituenter valgt blant hydroksy og ovennevnte lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

Egnede eksempler på aryl med slike substituenter kan være lavere alkylsubstituert aryl (f.eks. tolyl, xylyl, 4-etylfenyl, 4-metyl-1-naftyl, etc), lavere alkoksysubstituert aryl (f.eks. 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 6-etoksyfenyl, 5-metoksy-1-naftyl, etc), halogenert aryl (f.eks. 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 8-klor-2-naftyl, etc), hydroksysubstituert aryl (f.eks. 2-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 1-hydroksy-2-naftyl, etc.) eller lignende.

Egnede eksempler på en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe for R"^ kan være en umettet fra 3- til 9-leddet (fortrinnsvis fra 5- til 6-leddet) mono- eller polycyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer såsom imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (f.eks. 1H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl, 2H-1,2,3-triszolyl, 4H-1,2,4-triazolyl, etc), tetrazolyl

(f.eks. 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc), pyridyl (f.eks. 2- pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl), pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, 2-okso-benzotiazolinyl eller lignende ) .

De ovennevnte heterocykliske grupper kan være substituert med ovennevnte lavere alkylgruppe(grupper eller aminogruppe/- grupper. Egnede eksempler på den heterocykliske gruppe med slike substituenter kan være-imidazolyl (f.eks. 2-metylimida-zol-1-yl, 4-metylimisazol-1-yl, 5-metylimidazol-1-yl, 4-etyl-imidazol-1-yl, 4-heksylimidazol-1-yl, etc), pyrazolyl (f.eks. 3- metylpyrazol-1-yl, 4-metylpyrazol-1-yl, etc), triazolyl (f.eks. 4-metyl-lH-1,2,3-triazol-1-yl, 3-metyl-lH-1,2,4-triazol-1-yl, 4-metyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl, 3-metyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl, etc), tetrazolyl (f.eks. 5-metyl-1H-tetrazol-1-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, etc), pyridyl (f.eks. 4-metylpyridin-3-yl, etc), pyrimidinyl (f.eks. 5-metyl-pyrimidin-2-yl, etc), pyrazinyl (f.eks. 5-metylpyrazin-2-yl, etc), pyridazinyl (f.eks. 6-metylpyridazin-3-yl, etc), 2,4-diamino-1,3,5-triazin-6-yl, 5-metyl-2-okso-benzotiazolin-3-yl eller lignende.

Egndede eksempler på syreresten for X kan være halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc), sulfonat (f.eks. benzen-sulfonat, tosylat, etc) eller lignende.

Egnede farmasøytisk godtagbare salter af forbindelsene

med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter organiske syresalter (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat, benzen-sulfonat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. argininsalt, glutaminsyresalt, ornitinsalt, etc.) eller lignende.

Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I og salter derav, er forklart i detaljer i det følgende.

FREMGANGSMÅTE 1

Forbindelsen med den generelle formel I og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II eller dens salt med en forbindelse med den generelle" formel III eller dens salt.

Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler

II og III, kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en base.

Egnede baser kan omfatte en uorganisk base såsom et alkali-metallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetalkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et jordalkalimetalkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkali-metalhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, etc), et alkalimetalacetat (f.eks. natrium-acetat, kaliumacetat, etc), et jordalkalimetalfosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsiumfosfat, etc), et alkalimetalhydrogen-fosfat (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc.) og en organisk base såsom en trialkylamin (f.eks. tri-metylamin, trietylamin, etc), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin. Videre kan forbindelsen med den generelle formel III per se også anvendes som base.

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), benzen,N,N-dimetyl-formamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.

Hvis forbindelsen" med den generelle formel II har to eller flere reaktive steder i molekylet, kan denne reaksjon fortrinnsvis utføres ved følgende trinn for å øke selektiviteten av det reaktive sted.

1) omsetning av en forbindelse med den generelle formel II eller dens salt med en forbindelse med den generelle formel III beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe (f.eks. formyl, acetyl, etc.) på ett eller flere reaktive steder eller dets salt, 2) eliminering av beskyttelsesgruppen/gruppene fra reaksjonsproduktet på konvensjonell måte (f.eks. hydrolyse, etc).

Denne metode kan utføres i overensstemmelse med nedenstå-ende eksempler og metoder analoge med disse, og denne metode er også omfattet av fremgangsmåte 1.

FREMGANGSMÅTE 2

Forbindelsen med den generelle formel I og dens salt kan fremstilles ved å cyklisere forbindelsen med den generelle formel IV eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel IV kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindendel-sen med den generelle formel I.

Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, polyfos-forsyre, etc), en organisk syre (f.eks. trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, etc.) eller lignende.

Reaksjonen kan utføres i fravær eller nærvær av et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, xylen, etc), en alkohol (f.eks. metanol,'etanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, tert.butylalkohol, etc), eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. I tilfelle den anvendte syre er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under dehydratiseringsbe-tingelser såsom azeotrop dehydratisering, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel (f-eks- vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt sinkklorid, fosforpentoksyd, zeolitt, silikagel, etc.) eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis under oppvarming.

FREMGANGSMÅTE 3

Forbindelsen med den generelle formel Ia eller dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel V eller dens salt med dicyanodiamid eller dets salt eller en azidforbindelse.

Egnede salter av dicyanodiamid kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Egnede salter av azidforbindelsen kan være et uorganisk basesalt av azid (f.eks. natriumazid, kaliumazid, litiumazid, kalsiumazid, bariumazid, etc), hydrogenazid, hydrazonsyre, ammoniumazid eller lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, dioksan, N,N-dimetylformamid, metylcellosole®

(2-metoksyetanol), etylcellosolve® (2-etoksyetanol) eller en blanding derav.

Blant utgangsforbindelsene med de generelle formler II og IV, kan de hittil ukjente forbindelser fremstilles ved følgen-de prosesser:

Prosess A

Prosess B

o 12 3

I de ovenstående generelle formler er R , R , R , A, Y og

X hver som definert ovenfor.

Prosessene for fremstilling av utgangsforbindelsene med

de generelle formler II og IV og salter derav, er forklart i detaljer i det følgende.

Prosess A

1. Fremstilling av forbindelsene med den generelle formel VIII (trinn 1): Forbindelsene med den generelle formel VIII og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel VII eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VI kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I, og egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VII kan være konvensjonelle organiske eller uorganiske baseaddisjonssalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, trietylaminsalt, etc).

Egnede reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelsen med den generelle formel VI omfatter konvensjonelle derivater anvendt ved amidering, f.eks. et imin av Schiffs base-typen eller dens tautomere isomer av enamintypen dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel VI med en karbonylfor- bindelse, et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel VI med en silylforbindelse såsom tri-metylsilylacetamid, bis(trimetylsilyl)acetamid eller lignende, et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel VI med fosfortriklorid, fosgen eller lignende.

Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen med den generelle formel VII kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, en ester, et aktivert amid, en aktivert ester eller lignende.

Egnede eksempler på slike reaktive derivater kan være en ester såsom en lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, heksylester, etc), et syreklorid, et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre såsom en substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, etc), en alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, etc.) eller lignende, et symmetrisk syreanhydrid, et aktivert amid med imidazol, triazol eller dimetylpyrazol, en aktivert ester med N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid eller 1 - hydroksy-6-klorbenzotriazol og lignende.

De reaktive derivater av forbindelsene med de generelle formler VI og VII kan velges alt efter typen av henholdsvis forbindelsen med de generelle formler VI og VII.

Hvis forbindelsen med den generelle formel VII anvendes i reaksjonen i fri syreform eller i saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel såsom N ,N 1-dicykloheksylkabodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N-etyl-N1 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, oksalylklorid, lavere alkoksykarbonylhalogenid (f.eks. etylklorformiat, iso-butylklorformiat, etc), 1 -(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-1H-benzotriazol eller lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Blant disse opp-løsningsmidler kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base såsom et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbo-nat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkali-metallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrokarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, etc), en tri-lavere alkylamin (f.eks. tri-metylamin, trietylamin, etc), pyridin eller et derivat derav (f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc) eller lignende. I tilfelle av at basen eller kondensasjonsmidlet som anvendes er flytende, kan det også anvendes som oppløsnings-middel .

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming. 2. Fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II (trinn 2): Forbindelsen med den generelle formel II kan fremstilles ved å cyklisere en forbindelse med den generelle formel VIII eller et salt.

Reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som fremgangsmåte 2, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. syre, dehydratiseringsmiddel, oppløsnings-middel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon henvises det derfor til det som er beskrevet for fremgangsmåte 2.

Prosess B

Forbindelsen med den generelle formel IV og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel IX eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VI kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I, og egnede salter av forbindelsen med den generelle formel IX kan være konvensjonelle organiske eller uorganiske baseaddisjonssalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, trietylaminsalt, etc).

Denne reaksjonen kan utføres på i det vesentlige samme måte som i trinn 1 i prosess A, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. reaktive derivater, kondensasjonsmiddel, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon henvises det derfor til det som er forklart for trinn 1 i prosess A.

Reaksjonsproduktet kan anvendes i neste trinn (dvs. fremgangsmåte 2) med eller uten isolering. Isoleringen kan utføres på konvensjonell måte.

Det bemerkes at forbindelsen med den generelle formel I og utgangsforbindelsene med de generelle formler II, IV og V omfatter én eller flere stereoisomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer i molekylet, og alle slike isomerer av forbindelsene med de generelle formler I, II, IV og V er omfattet form-lene .

Forbindelsene med den generelle formel I og deres farma-søytisk godtagbare salter fremstilt ifølge oppfinnelsen, er hittil ukjente og oppviser en sterk hemmende virkning mot ulcus.

Med henblikk på å påvise anvendeligheten av forbindelsen med den generelle formel I er det i det følgende vist farmakolo-giske data for noen av forbindelsene med den generelle formel I.

A. Inhibering av etanolulcus

Testmetode:

Det ble anvendt fem Sprague- Dawley- hanrotter, som var 7 uker gamle og veiet ca. 200 g, pr. gruppe til undersøkelse av etanolulcus efter faste i 24 timer.

Testforbindelsen ble suspendert i en vandig 0,1% metyl-celluloseoppløsning, og suspensjonen (5 ml/kg) ble inngitt oralt til hver rotte.

Kontrollgruppen ble på samme måte kun inngitt en bærer, dvs. vandig 0,1% metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg).

Absolutt etanol (5 ml/kg) ble inngitt oralt 30 minutter efter dosering med testforbindelsen, og 1 time senere ble rottene avlivet og deres maver fjernet. Arealet av sårdannelsen hos hver rotte ble måo lt. Det gjennomsnittlige areal (mm 2) i den behandlete gruppe ble sammenlignet med arealet i kontrollgruppen.

Testresultat:

Testforbindelse : 2-(imidazol-1-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzi-midazol

ED^Q-verdien av testforbindelsen: 3,4 mg/kg.

B. Hemming av stressulcus

Testmetode:

Det ble anvendt fem Sprague-Dawley rotter, som veiet ca. 200 g, pr. gruppe. Hvert dyre ble immobilisert i et lite bur og ble anbragt i et vannbad, idet de fikk lov til å puste. Temperaturen i vannbadet ble holdt ved 22°C. Testforbindelsen ble inngitt oralt like før immobilisering. 7 timer senere ble dyrene avlivet og deres maver fjernet. Mavene ble derefter fiksert med 2% formalin. Arealet av sårdannelser ble målt for hvert dyr. Det gjennomsnittlige areal (mm 2) hos de behandlete dyr ble sammenlignet med arealet hos kontrolldyrene.

Testresultat:

Testforbindelse : 2-(imidazol-1-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzi-midazol.

EDj-Q-verdien av testf orbindelsen: 7,9 mg/kg.

C. Gastrisk sekresjon hos hunder med Heidenhain-lomme

Testmetode:

Beagle-hunder som veiet ca. 8-13 kg, ble anvendt til under-søkelse av gastrisk sekresjon. Dyrene ble kirurgisk forsynt med en vågalt denervert Heidenhain-lomme. I måned eller mer senere fastet dyrene natten over. Gastrisk sekresjon ble stimulert ved intravenøs infusjon av tetragastrin (10 yg/kg/time). Gastriske prøver ble oppsamlet med 15 minutters intervaller. Efter at volumet derav var nesten konstant, ble testforbindelsen, som var suspendert i 0,1% metylcelluloseoppløsning, injisert intravenøst (0,2 ml/kg). Syrekonsentrasjonen ble bestemt ved titrering av en porsjon til pH 7,0 ved hjelp av 0,1N natrium-hydroksysoppløsning under anvendelse av automatisk titrering (Hiranuma-type RAT-11). Den totale syreproduksjonen ble bereg net ved å multiplisere det totale volum av de gastriske prøver med syrekonsentrasjonen, og den prosentvise endring i den totale syreproduksjonen ble beregnet ved å sammenligne med verdien før dosering av testforbindelse.

Testresultat:

Testforbindelse: 2-(pyridin-3-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzimi-dazol.

Hemming av testforbindelsen (dose: 1 mg/kg, intravenøst). 92,9%.

Som det vil være klart ut fra ovenstående testresultater,

er forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen nyttige som antiulcislegemidler.

Til terapeutiske formål kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, anvendes i form av et farmasøytisk preparat, som inneholder de nye forbindelser som en aktiv bestanddel, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer såsom en organisk eller uorganisk fast eller flytende eksipiens, som er egnet til oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, dragéer, oppløsninger, sus-pensjoner, emulsjoner og lignende. Hvis det ønskes, kan det i de ovenstpende preparater inkluderes hjelpestoffer, stabilise-ringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere og andre alminnelig anvendte tilsetningsstoffer.

Selv om doseringen av forbindelsene vil variere avhengig

av pasientens alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkelt dose på ca. 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være virksom til behandling av ulcus. I alminnelighet kan det inngis mengder mellom 1 mg/individ og ca. 6000 mg/individ eller mer pr. dag.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende fremstillinger og eksempler.

FREMSTILLING 1

Til en oppløsning av 4,0 g 2-anilinoanilin i en blanding

av 20 ml diklormetan og 6,87 g pyridin ble dråpevis ved 8°C i løpet av 16 minutter satt 4,29 g 4-klorbutyrylklorid. Blandingen ble omrørt ved smame temperatur i 40 minutter og ble derefter

fortynnet med isvann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket suksesivt med 1N saltsyre og vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et krystallinsk residuum av 4,3 g 4-klor-N-(2-anilinofenyl)butyramid.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>mak<g><=><3>350, 3200, 1635 og 1585 cm_i

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,8-2,65 (4H, m), 3,57 (2H,\t, J=6Hz), 5,63 (1H, m), 6,67-8,17 (10H, m).

FREMSTILLING 2

2-klor-N-(2-anilinofenyl)propanamid ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1.

Smeltepunkt 73-78°C.

IR-spektrum (film):^maks = 3350, 1670 og 1610 cm _i.

NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 1,7 (3H, d, J=7Hz), 4,45 (1H, q, J=7Hz), 4,8 (1H, m), 6,65-7,5 (8H, m), 7,8-8,15 (1H, m), 8,7 (1H, m).

FREMSTILLING 3

2-klor-N-[2-(3-metylanilino)fenyl]acetamid ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1.

Smeltepunkt 112-113°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3350, 3315, 1670 og 1595 cm

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,27 (3H, s), 4,1 (2H, s), 5,4 (1H, m), 6,37-7,4 (7H, m), 7,8-8,2 (1H, m), 8,65 (1H, m).

FREMSTILLING 4

2-klor-N-[2-(4-metoksyanilino ) f enyl] acetamid ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1.

Smeltepunkt 93-94°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg.= 3325, 3220, 1640 og 1600 cm _i.

NMR-spektrum (CDC1 ): 6 (ppm) = 3,75 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,4 (1H, m), 6,8-7,3 (7H, m), 7,7-8,05 (1H. m), 8,65 (1H, m).

FREMSTILLING 5

2-klor-N-[2-(4-kloranilino)fenyl] acetamid ble Fremstilt på

i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1.

Smeltepunkt 96 - 97°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3360, 3250, 1660 og 1605 cm<-1>.

NMR-spektrum (CC14): 6 (ppm) = 4,02 (2H, s), 5,65 (1H, m), 6,55-7,28 (7H, m), 7,65-8,02 (1H, m), 8,55 (1H, m).

FREMSTILLING 6

2-klor-N-(5-metoksy-2-anilinofenyl)acetamid ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1.

Smeltepunkt 94-95°C.

IR-spektrum (Nujol):<v>makg = 3380, 3340, 1665 og 1585 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDClg): 6 (ppm) = 3,8 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,1 (1H, m), 6,45-7,4 (7H, m), 7,93 (1H, d, J=3Hz), 8,97 (1H, m).

FREMSTILLING 7

En oppløsning av 10 g 2-klor-N-(2-anilinofenyl)acetamid og 4/5 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 250 ml benzen ble tilbake-løpsbehandlet i 1,5 time under azoetrop dehydratisering. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat tre ganger. De samlede organiske faser ble vasket suksesivt med vann og saltvann, tørket over vannfrittt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den gjenvæ-rende olje ble renset ved kolonnekromatografi på 100 g silikagel med diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga 3,4 g 2-klorme-tyl-1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 117 - 119°C.

IR-spektrum (Nujol):VmaRs= 1610, 1592 og 1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 4,64 (2H, s), 7,0-7,9

(9H, m).

FREMSTILLING 8

2-(1-kloretyl)-1-fenyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7.

Smeltepunkt 71-72°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg 1600, 1585 og 1490 cm _i.

NMR-spektrum (CC14): 6 (ppm) = 2,03 (3H, d, J=7Hz), 4,95 (1H, q, J=7Hz), 6,85-7,9 (9H, m).

FREMSTILLING 9

2-klormetyl-1-(3-metylpenyl)-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7.

IR-spektrum (fil<m>)<:><v>maks= 1600, 1585 og 1510 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,47 (3H, s), 4,7 (2H, s), 7,07-8,07 (8H, m).

FREMSTILLING 10

2-klormetyl-1-(4-metoksyfenyl)-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7.

Smeltepunkt 131-133°C

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1610, 1585, 1515 og 1460 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 3,9 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,95-8,0 (8H, m).

FREMSTILLING 11

2-klormetyl-1-(4-klorfenyl)-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7.

Smeltepunkt 126-127°C

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1615, 1590 og 1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 4,67 (2H, s), 6,9-7,95 (8H, m).

FREMSTILLING 12

2-klormetyl-5-metoksy-1-fenyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7.

Smeltepunkt 121-123°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1620, 1580 og 1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 3,85 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,7-7,73 (8H, m).

FREMSTILLING 13

En oppløsning av 0,5 g 4-klor-N-(2-anilinipenyl)butyramid

og 33 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 15 ml toluen ble til-bakeløpsbehandlet i 1,5 time. Toluenet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et residuum som ble oppløst i 20 ml diklormetan, vasket suksessivt med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et oljeaktig residuum, som ble underkastet kolonnekromatografi på 5 g silikagel eluert med en blanding av diklormetan of etylacetat (10:1), hvilket ga 148 mg krystaller av 2-(3-klorpropyl)-1 - fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 71-72°C.

IR-spektrum (Nujol):<v>makg = 1610, 1595, 1510 og 1500 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,85-2,7 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6Hz), 3,5-4,0 (2H, m), 7,0-7,9 (9H, m).

Massespektrum : 270 (M<+>).

Den andre fraksjon ble forenet og inndampet, hvilket ga

128 mg krystaller av 2-(3-hydroksypropyl)-1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 94-95°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1610, 1595 og 1500 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,85-2,7 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 7,0-8,0 (9H, m).

Massespektrum: 252 (M<+>).

FREMSTILLING 1 4

En oppløsning av 1,15 g 2-(3-hydroksypropyl)-1-fenyl-1 H-benzimidazol og 0,6 g tionylklorid i 23 ml kloroform ble til-bakeløpsbehandlet i 1,5 time. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Kloroformfasen ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga 1,0 g 2-(3-klorpropyl)-1-fenyl-1H-benzimidazol.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1610, 1595, 1510 og 1500 cm<-1>.

FREMSTILLING 15

Til en blanding av 0,5 g 3-amino-2-anilinipyridin, 0,38 g 2-(imidazol-1-yl)eddiksyre og 0,24 ml pyridin i 5 ml kloroform ble dråpevis satt 0,28 ml fosforoksyklorid og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 time. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen dekantert, og residuet ble helt ut i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning.Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble utgnidd i 10 ml etylacetat, hvilket ga 200 mg 2-(imidazol-1-yl)-N-(2-anilino-pyridin-3-yl)acetamid.

Smeltepunkt 151-154°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlclK, . S = 3350, 1700, 1640 og 1610 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 4,95 (2H, s), 6,7-8,3 (12H, m), 9,73 (1H, brs).

Massespektrum: 293 (M<+>).

EKSEMPEL 1

En oppløsning av 3,4 g 2-klormetyl-1-fenyl-1H-benzimidazol og 4,8 g imidazol i 25 ml etanol ble omrørt ved 60°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en olje, som ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med vann og en gang med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 100 g silikagel med en blanding av metanol og diklormetan (3:97) som elueringsmiddel, hvilket ga en olje, som ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga 2,65 g 2(imidazol-1-yl)metyl-

1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 116-117°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks<=>1612, 1590 og 1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 5,40 (2H, s), 6,8-7,8 (12H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 2

En oppløsning av 4,85 g 2-klormetyl-1H-benzimidazol og

9,9 g imidazol i 37 ml etanol ble omrørt ved 70°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 120 g silikagel med en blanding av metanol og diklormetaN (5:95) som elueringsmiddel, hvilket ga en olje, som ble krystallisert fra etylacetat. Omkrystallisering av en blanding av metanol og dietyleter ga 0,76 g 2-(imidazol-1-yl)metyl-1H-benzimidazol«

Smeltepunkt 198-200°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks<=>3100, 1660, 1620 og 1515 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 5,14 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,0-7,64 (6H, m), 7,76 (1H, s).

Analyse:

EKSEMPEL 3

En oppløsning av 2,0 g 2-klormetyl-1-(4-klorbenzyl)-1H-benzimidazol og 2,34 g imidazol i 20 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en olje, som ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 30 g silikagel med en blanding av metanol og diklormetan (10:90) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,6 g av en olje. Til en oppløsning av oljen i 20 ml metanol ble satt 0,59 g fumarsyre. Blandingen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga et krystallinsk residuum, som ble omkrystallisert fra metanol og ga 1,6 g rent 2-(imidazol-1-yl)-metyl-1-(4-klorbenzyl)-1H-benzimidazolfumarat.

.Smeltepunkt 1 62-1 63°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690, 1635, 1600, 11515 og

1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 5,67 (4H, s), 6,67 (2H, s), 7,0-7,8 (10H, m), 7,93 (1H, brs), 9,53 (2H, brs).

Analyse:

EKSEMPEL 4

Til en oppløsning av 226 mg imidazol i 9 ml N,N-dimetyl-formamid ble satt natriumhydrid (140 mg, 60% i olje) under om-røring og isavkjølt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved samme temperatur og i 1 time ved 100°C. Til den resulterende blanding ble det, efter avkjøling, satt 0,9 g 2-(3-klorpropyl)-1-fenyl-1H-benzimidazol, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 100°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med Vann og mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et oljeaktig residuum, som ble underkastet kolonnekromatografi på 9 g silikagel eluert med en blanding av diklormetan og metanol (50:1), hvilket ga en olje. Til en oppløsning av oljen i 30 ml dietyleter ble satt en opp-løsning av 321 mg oksalsyre-dihydrat i etanol, hvilket ga et oljeaaktig bunnfall. Det oljeaktige bunnfall ble utgnidd i etanol, hvilket ga 920 mg pulver av 2-[_3-( imidazol-1-yl) propyl]-1-fenyl-1H-benzimidazoloksalat.

Smeltepunkt 141-143°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IU3.K , S =1610,1590, 1500 og 1210 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 2,0-3,0 (4H, m), 4,25 (2H, t, J=6,5Hz), 7,0-7,9 (11H, m), 8,6 (1H, s).

Analyse:

EKSEMPEL 5

Til en oppløsning av natriumetoksyd, som var fremstilt ut fra 230 mg natriummetall og 24 ml etanol, ble under omrøring ved omgivelsestemperatur satt 690 mg 1H-1,2,4-triazol og 2,4 g 2-klormetyl-1-fenyl-1H-benzimidazol. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1,5 time og inndampet under redusert trykk.

Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 50 g silikagel eluert med en blanding av kloroform og metanol (200:3), hvilket ga et krystallinsk produkt. Krystallene ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvilket ga 1,65 g 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 154-156°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1595, 1500 og 1450 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 5,5 (2H,s), 7,0-8,0 (9H, m), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s).

Analyse:

EKSEMPEL 6

2-(4-metylimidazol-1-yl)mety1-1-fenyl-1H-benzimidazol.mono-oksalat. 0,5 hydrat ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 137-138°C.

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1720, 1630, 1600 og 1500 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 2,2 (3H, s), 5,62 (2H, s), 7,0-7,9 (10H, m), 8,3 (1H, s), 9,25 (2H, s).

Analyse:

EKSEMPEL 7

2(2-metylimidazol-1-yl)mety1-1-fenyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 124-126°C.

IR-spektrum (Nujol):^maks = 1610, 1595 og 1500 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,0 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,6 (1H, d, J=2Hz), 6,8 (1H, d, J=2Hz), 6,9-8,0 (9H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 8

2-^1 - (imidazol-1-yl)etyl]-1-fenyl-1H-benzimidazol-dihydro-klorid.1/2 hydrat Ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 175-190°C

IR-spektrum (Nujol): ^ ma] tiS<=><3>350,2550, 2495, 1 580 og

1545 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,9 (3H, d, J=7Hz), 6,18 (1H, q, J=7Hz), 6,95-8,0 (11H, m), 9,17 (1H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 9

2-(imidazol-1-yl)mety1-1-(3-metylfenyl)-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 91-93°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1602, 1590, 1518 og 1502 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,4 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,77-8,05 (11H, m).

Analvse:

EKSEMPEL 10

2-(imidazol-1-yl)mety1-1-(4-metoksyfenyl)-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 113-114°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1612, 1585, 1512 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,9 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,8-8,0 (11H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 1 1 1 -(4-klorfenyl)-2-(imidazol-1-yl)mety1-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 121-122°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1607 og 1490 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,25 (2H, s), 6,75-8,0 (11H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 1 2

2-(imidazol-1-yl)metyl-5-metoksy-1-fenyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i, eksempel 1.

Smeltepunkt 104-106°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>1620, 1597 og 1500 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,85 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,7-7,7 (11H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 13

2-(imidazol-1-yl)metyl-1-metyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt 151-152°C.

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1618, 1590 og 1510 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,57 (3H, s), 5,35 (2H,

s), 6,85-7,95 (7H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 14

En blanding av 4,8 g 2-klormetyl-1-fenyl-1H-benzimidazol og 2,4 g 1-acetyl-4-metylimidazol i 25 ml acetonitril ble til-bakeløpsbehandlet i 48 timer. Efter fjerning av oppløsnings-midlet ble residuet pulverisert i dietyleter, hvilket ga et pulver som ble tatt opp i 20 ml 2,5N natriumhydroksyd og til-bakeløpsbehandlet i 15 minutter. Den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med kloroform. De samlede organiske faser ble ekstrahert to ganger med 1N saltsyre. De samlede vandige faser ble justert til pH-verdi 8,0 ved hjelp av vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med kloroform. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 60 g silikagel eluert med en blanding av kloroform og metanol (50:1), hvilket ga et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble utgnidd to ganger i dietyleter, derefter i en blanding av dietyleter og isopropylalkohol (2:1), hvilket ga 0,65 g av et pulver av 2-(5-metylimidazol-1-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 100-102°C.

IR-spektrum (Nujol): v IT13.K , S = 1610, 1595, 1570 og 1500 cm .

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,95 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,65 (1H, brs), 6,8-8,0 (10H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 15

Oppvarming av 150 mg 2-(imidazol-1yl)-N-(2-anilinopyridin-3-yl)acetamid ved 200°C i 5 minutter ga'et rått cyklisert produkt, som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvilket ga 116 mg 2-(imidazol-1-yl)metyl-3-fenyl-3H-imidazo 4,5-b pyridin.

_i

IR-spektrum (Noju<l>)<:><v>maks = 1595 og 1500 cm . NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 5,3 (2H, s), 6,76-7,8 (9H, m), 8,15 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,4 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz).

EKSEMPEL 1 6

Til en oppløsning av 1,84 g 2-anilinoanilin og 1,37 g 3-pyridineddiksyre i 20 ml kloroform ble dråpevis satt 1,53 g fosforoksydklorid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble det resulterende residuum helt ut i en mettet vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et krystallinsk produkt, som ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylalkaohol og n-heksan (1:2), hvilket ga 1,0 g 2-(pyridin-3-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzimidazol.

Smeltepunkt 115-116°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1615, 1595, 1575 og 1500 cm<-1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 4,2 (2H, s), 6,9-8,0 (11H,

m), 8,25 (1H, d, J= 2Hz), 8,45 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz).

Analyse:

EKSEMPEL 17

2-(pyridin-2-yl)metyl-1-fenyl-1H-benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16.

Smeltepunkt 106-108°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1590, 1570 og 1500 cm"1.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 4,4 (2H, s), 6,9-8,0 (12H, m) , 8,3-8,6 (1H, m).

Massespektrum: 285 (M<+>).

EKSEMPEL 18

3-(1-fenyl-1H-benzimidazol-2-yl)metyl-benzotiazolin-2-on ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16.

Smeltepunkt 196-198°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1678, 1595 og 1500 cm_i

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 5,4 (2H, s), 6,8-7,9 (13H, m) .

ANalyse:

EKSEMPEL 19

2-jj2-(imidazol-1-yl)etyl] -1 - fenyl-1 H-benzimidazol-monohyd-rat ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksem-

pel 16.

Smeltepunkt 80-84°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1610, 1595 og 1500 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,2 (2H, t, J=6Hz), 4,5

(2H, t, J=6Hz), 6,7-8,0 (12H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 20

Til en oppløsning av 2,0 g 3-amino-2-anilinopyridin og 1,56 g 2-(imidazol-1-yl)eddiksyre i 20 ml pyridin ble dråpevis satt 1,91 g fosforoksyklorid, og blandingen ble tilbakeløpsbe-handlet i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et residuum som ble underkastet kolonnekroma-togtafi på 20 g silikagel eluert med en blanding av diklormetan og etanol. Faksjonene inneholdende den øsnkede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvilket ga 0,8 g 2-(imidazol-1-yl)metyl-3-fenyl-3H-imidazo 4,5-b -pyridin.

Smeltepunkt 146-148°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1595, 1500 og 1430 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,3 (2H, s), 6,76-7,8 (9H, m), 8,15 (1H, dd, J=8Hz), 8,4 (1H, dd, J=6Hz , 2 Hz).

Analyse:

EKSEMPEL 21

En blanding av 6,2 g 2-cyanometyl-1-fenyl-1H-benzimidazol, 5,18 g natriumazid og 4,27 g ammoniumklorid i 62 ml N,N-dimetyl-formamid ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 620 ml vann, og den vandige blanding ble justert til pH-verdi 9 ved hjelp av 1N natriumhydroksyd. Efter å ha blitt vasket med etylacetat ble den vandige fase justert ytterligere til pH-verdi 4 ved hjelp av eddiksyre og ekstrahert to ganger med etylaceta. De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann og mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. OPpløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et residuum som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og diisopropyleter, hvilket ga 5,3 g 5-(1-fenyl-1H-benzimidazol-2-yl)metyl-1H-tetrazol.

Smeltepunkt 185-187°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujol): v ITlclK , S = 1595, 1500 og 1465 cm<-1>.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 4,6 (2H, s), 7,1-7,9

(9H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 2 2

En blanding av 1,8 g 2-cyanometyl-1-fenyl-1H-benzimidazol, 785 mg dicyanodiamid og 87 mg kaliumhydroksyd i metylcellosolve ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Efter at blandingen var av-kjølt, ble det resulterende bunnfall filtrert fra og vasket suksessivt med vann og metanol, hvilket ga 1,8 g 2,4-diamino-6-(1-fenyl-1H-benzimidazol-2-yl)mety1-1,3,5-triazin.

Smeltepunkt 337-340°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 3100, 1665 og 1635 cm<-1>. NMR-spektrum (CF3COOH, 6): 4,8 (2H, brs), 7,2-8,2 (9H, m). Analyse:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I

hvor A betegner lavere alkylen, 1 R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, R 2 er hydrogen, lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl, pyridyl, ar-lavere alkyl, som kan være substituert med halogen, eller aryl, som kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, R 3 er en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med lavere alkyl eller amino, og Y er =CH- eller =N-, og farmasøytisk godtagbare salter derav karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

o 12 3 eller dens salt, idet i de ovenstående formler R , R , R , A og Y hver er som definert ovenfor, og X er en syrerest; ellerb) en forbindelse med den generelle formel IV

eller dens salt cykliseres, idet i de ovennevnte formler R1, R 2 , R 3, A og Y hver er som definert ovenfor; ellerc) en forbindelse med den generelle formel V

eller dens salt omsettes med dicyanodiamid eller dens salt eller en azidforbindelse for å danne en forbindelse med den generelle formel Ia

eller dens farmasøytisk aksepatble salt, idet i de ovenstående 1 2 3 formler R , R , A og Y hver er som definert ovenfor, og R cler 1H-tetrazol-5-yl eller 2,4-diamino-1,3,5-triazin-6-yl.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R <1> er hydrogen eller lavere alkoksy, og

2 R er hydrogen, lavere alkyl, ar-lavere alkyl, som kan være substituert med halogen, eller aryl, som kan være substi tuert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 3er imidazolyl, pyridyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3,5-triazi nyl eller 2-okso-benzotiazolinyl, idet disse grupper kan være substituert med lavere alkyl eller amino, og Y er =CH-.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor <r1> er hydrogen, R" er ar-lavere alkyl, som kan være substituert med halogen, eller aryl, som kan være substituert med lavere alkoksy eller halogen, og R 3 er pyridyl eller imidazolyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er metylen,

2 R er fenyl, og R 3 er imidazolyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 2-(imidazol-1-yl)metyl-1-fenyl-1 H-benzimidazol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R"^ er imidazolyl, og Y er =N-.