NO820036L - Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO820036L NO820036L NO820036A NO820036A NO820036L NO 820036 L NO820036 L NO 820036L NO 820036 A NO820036 A NO 820036A NO 820036 A NO820036 A NO 820036A NO 820036 L NO820036 L NO 820036L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- benzenediamine
- formula
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører (pyridinyl)-Y-benzimidazoler, fremstilling av forbindelsene og anvendelse av
forbindelsene som hjertestimulerende midler, der Y er en direkte binding eller lavere alkylen.
Zubarovakii et al. ('(Inst. Org-. Khim., Kiev, USSR) Khim. Geterotsikl. Soedin. J 972, (5), 687-90 (Russ.);
CA. 77 , 141,468k (1972)), åpenbarer i en artikkel med tittelen "Synthesis of Benzimidazole Derivatives. V. Pyri-dylbenzimidazoles and Cyanine Dyes From Them", bl.a., monohydrokloridet av 2-metyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol, l-etyl-2-metyl-5- ( 2-pyridinyl) -111-beriz imidazol og 2-me tyl-1-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol, allo for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av cyaninfargestoffer.
U.S. patentskrift 4.026.936 åpenbarer bl.a. lavere-alkyl[5-pyridinylmetyl(eller etyl)-2-benzamidazolyl]karba-mater angitt å ha antelmintisk virkning mot et bredt spek-ter av helminter. Spesielt åpenbart er metyl-[5(6)-2-pyri-dinylmetyl)-2-benzimidazolyl]karbamat i eksempel 36 (kolon-ne 16,lin je47-67).
Foreliggende oppfinnelse ligger i 2-R-5-(Py-Y)-1H-benzimidazoler med formel I
der Y er en direkte binding eller lavere alkylen med ett eller to karbona tomer, R er hydrogen eller lavere alkyl og Py er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene med formel I. ei: nyttige som hjertestimulerende midler, som påvist ved hjelp av standardfremgangsmåter for farmakologisk evaluering. Foretrukne utførelsesformer av formel I er de hvor Py er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Y or en direkte binding eller metylen og R er hydrogen, metyl eller etyl. Forbindelsen med formel I kan foreligge i tautomere former, dvs. som 2-R-5-(Py-Y)-lH-benzimidazol med formel I eller som 2-R-6-(Py-Y)-lH-benzimidazol med formel IA, illu-strert på følgende måte
Selv om vi i■den foreliggende søknad har foretrukket å benytte navnene basert på struktur I, vil det forstås at enten én eller begge strukturene I og IA er innbefattet heri.
Man kan omsette et 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med
et tri-(lavere alkyl)-orto(lavere alkanoat) med formelen R-C(OR1)3for å fremstille de ovenfor nevnte 2-R-5-(;Py-Y) -1H-benzimidazoler med formel I hvor R^ er lavere alkyl.;
Man kan omsette 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med dimetylformamiddimetylacetal eller dimetylacetamiddimetylace-
tal for å fremstille 2-R-5-(Py-Y)-lH-benzimidazoler med formel I der R er henholdsvis metyl eller etyl og Py og Y er som definert ovenfor.
Man kan omsette 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med en molar ekvivalent mengde av et alkanoyleringsmiddel som tilveiebringer alkanoyl med formel R'-C=0, der R' er, lavere alkyl,. for å fremstille N -[R'-C(=0)]-4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin og oppvarme den sistnevnte forbindelse for å fremstille 2-R-5-(Py-Y)-lH-benzimidazoler med formel I der R er lavere alkyl.
Oppfinnelsen ligger også i l-hydroksy-2-R-6-(Py-Y)-lH-benzimidazoler med formel II der Y er en direkte binding eller lavere alkylen med 1 eller 2 karbonatomer, R er hydrogen eller lavere'alkyl og Py er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller syreaddisjons-
salter derav. Også forbindelsene med formel II er nyttige som hjertestimulerende midler, som påvist ved hjelp av standardfremgangsmåter for farmakologisk evaluering. Fore-
trukne utførelsesformer er de der Py er 4-pyridinyl eller 3- pyridinyl, Y er en direkte binding eller metylen, og R
er hydrogen, metyl eller etyl i formel II.
Man kan omsette et 3-nitro-N-(RCO)-4- (Py-Y;)-1-benzenamin med hydrogen under katalytiske hydrogeneringsbetingelser for å fremstille et l-hydroksy-2-R-6-(Py-Y)-1H-benzimidazol med formel II.
Uttrykket "lavere alkyl" slik det her er brukt, f.eks. som én av betydningene for R i formel I eller som en substituent for Py i formel I eller som R', betyr alkylradi-kaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være i form av rette eller forgrenede kjeder, f.eks. metyl,- etyl,.n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl', tert. -butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
Eksempler på Py i formel I der Py er 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter er de følgende.: 2-metyl-4-pyridinyl, 2 , 6-dimetyl-4-pyridinyl,. 3-métyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-<p>yridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (eventuelt betegnet 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-
pyridinyl, 2 , 6-d'imetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl,. 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-buty1-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4- pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2 , 6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2 , 6-di-n-heksyl-4-pyridiny.l
og lignende. |>
Uttrykket "lavere alkylen" slik det her er brukt, f.eks. som én av betydningene for Y i formel I, betyr lavere alkylenradikaler med 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. -CH^-,
- cn2CU?- eller -CH(CH3). Forbindelsene med formel I eller II er nyttige både i form av den fri base og i form av syreaddisjonssalter, og begge formene ligger innenfor oppfinnelsens område. Syre-addis jonssaltene er ganske enkelt en mer bekvem form for anvendelse, og i praksis utgjør bruken av saltformen en like stor mengde som bruken av baseformen. Syrene som kan benyttes for å fremstille syreaddisjonssaltene omfatter.foretrukket de som, når de kombineres med den frie base, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske méngder av saltene, slik at de nyttige, hjertestimulerende egenskaper som ligger innebygget i den frie base (I eller II) , ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det bekvemt å bruke den frie baseformen og metansulfonatsaltet, egnede farmasøytisk akseptable salter innenfor oppfinnelsens område, er imidlertid de som avledes fra andre mineralsyrer slik som salt-
syre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, etansulf onsyre,' benzensulf onsyre , p-toluen-sulfonsyre, cykioheksylsulfaminsyre, kininsyre, og lignende, som gir henholdsvis hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, etansulfonatet, benzensulfonatet, cykioheksylsulfamatet og kinatet..
Syreaddisjonssaltene av den nevnte basiske forbindelse (I eller II) fremstilles enten ved å oppløse den
frie base i vandig eller vandig-alkoholisk op<p>løsning eller andre egnede o<p>pløsningsmidler som inneholder den passende
syre og isolere saltet ved å fordampe oppløsningen, eller
ved.å sette den frie base og syren i et organisk oppløsnings-middel idet saltet separeres direkte eller kan erholdes ved
konsentrering av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av den nevn-
te basiske forbindelse (I eller II) er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter omfattet åv oppfinnelsen. Alle syre-addis jonssalter er nyttige som kilder for.den frie base selv om det bestemte saltet som sådant er ønsket bare som et mellomprodukt, som f.eks.-når saltet er dannet kun av hensyn til rensing eller identifisering, eller som når det benyttes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøy-tisk akseptabelt salt ved hjelp av ionebytterfremgangsmåter.
Molekylstrukturen for forbindelsen med formel I eller II ble fastslått på grunnlag av materiale frembragt
ved hjelp av infrarød, NMR og massespektra, og ved hjelp av samsvarighet mellom beregnede og funne verdier for elementær-analysen.
I det følgende vil måten som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på og anvendes, bli
beskrevet generelt slik at en gjennomsnittsfagmann innen farmasøytisk kjemi vil kunne lage og bruke den.
Fremstillingen av 2-R-5-(Py-Y)-lH-benzimidazol ved å omsette 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med R-CfOR^)^ er bekvem
og utføres fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene til ca. 50°C 100°C, fortrinnsvis ca. 60 - 80°C, i fravær' eller nærvær av: et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alka-nol, fortrinnsvis etanol, andre oppløsningsmidler omfattende dimetylformamid, p-dioksan, toluen og lignende kan brukes. På samme måte utføres fremstilling av 2-(metyl eller etyl)-5-(Py-Y)-lH-benzimidazol ved å omsette 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med henholdsvis dimetylformamiddimetylacetal eller med dimetylacetamiddimetylacetal ved å varme opp reaktantene til ca. 50 - 100°C, fortrinnsvis til ca. 60 - 80°C, i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. dimetylformamid, acetonitril, p-dioksan og lignende. "
Omsetningen av 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med et alkanoyleringsmiddel som tilveiebringer alkanoyl med for-
melen R'-C=0 for å fremstille N2-[R1-C(=0) ]-4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin utføres ved omsetning av nevnte 1,2-benzendiamin
med en molar ekvivalent mengde av et'alkanoyleringsmiddel, fortrinnsvis et alkanoylsyrehalogenid med formel R'-C(=0)-halogenid eller alkansyreanhydrid med formelen (R^CO^O'
N -tR1-C(=0)]-4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin omdannes passende til 2-R1-5 ' (Py-Y)-lH-b:enzimidazo.l ved å varme ■ den opp i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd ved ca. 150'- 200°C.
Fremstillingen av l-hydroksy-2-R-6-(Py-Y)-lH-benzimidazol utføres ved å omsette 3-nitro-N-(RCO)-4-(Py-Y)-1-benzenamin med hydrogen fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. eddiksyre eller etanol, under katalytiske hydrogeneringsbetingelser idet det benyttes en egnet hydro-generingskataly sator, f .eks. platinaoksyd eller palladium-på-trekull .•
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen ytterligere, imidlertid uten å begrense den.. Eksempel A. 4-( Py- Y)- 1, 2- benzendiam iner
A-I. 4-( 4- pyridinyl) - 1, 2- benzendiamin.... En blanding inneholdende 115 g 4-(4-amino-3-nitro-fenyl)pyridin , 1100 ml eddiksyre og 1,2 g platinaoksyd ble
rystet ved romtemperatur under tilførsel av hydrogen ved katalytiske hydrogeneringsbetingelser inntil denønskede mengde (1,5 mol) av hydrogen var tatt opp. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble titrert med vandig ammoniumhydroksyd for å frigjøre den frie baseformen av produktet som deretter ble rekrystallisert fra etanol hvorved man fikk 50,4 g 4-(4-pyridinyl)-1/2-benzendiamin, smeltepunkt 260-267°C under dekomponering.
A-2. 4-( 4- pyridinyl)- 1, 2- benzendiamin En blanding inneholdende 8 g 4-(4-acetylamino-3-nitrofenyl)pyridin, 40 ml konsentrert saltsyre, 15 ml eta-
nol og 27 g tinnkloriddihydrat ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad og det fraskilte faste stoffet ble samlet opp. Det faste stoffet ble suspen-
dert i vann og blandingen gjort basisk ved tilsats av 35%
vandig natriumhydroksydoppløsning . Det gule faste bunnfallet ble samlet opp, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 3,60 g 4-(4-pyridinyl)-1, 2-benzendiamin,- smeltepunkt 255<1>258°C. En blanding av denne forbindelsen og produktet erholdt ovenfor i eksempel A-I oppviste ikke noe senket smeltepunkt.
A-3.. 4-( 4- pyridinyl)- 1, 2- benzendiamin
Til en omrørt oppløsning inneholdende 27 g tinn-dikloriddihydrat, 40 ml konsentrert saltsyre og 15 ml etanol ble tilsatt 7,2 g 4-(3-acetylamino-4-nitrogenyl)pyridin og den resulterende blanding ble omrørt under oppvarming på ét dampbad i 2 timer og deretter tillatt å stå ved romtemperatur over natt (ca. 15 timer). Det faste stoffet ble samlet opp og deretter behandlet med 35% vandig natriumhydrok-sydoppløsning under omrøring i ca. 15 minutter. Det gule faste stoffet ble samlet opp fra den resulterende blanding . hvorved man fikk 3,4 g 4-(3,4-diaminofenyl)pyridin, smeltepunkt 24 5-250,3°C. Massespektraldataerie for denne forbindelsen erhalt ved den ovenfor nevnte fremgangsmåte er i sam-svar med datene for 4-(4-pyridinyl)-1,2-benzéndiamin.
Det ovenfor nevnte mellomprodukt 4-(3-acetylamino-4-nitrofenyl)pyridin ble fremstilt.ved den følgende fremgangsmåte: Til 65 ml isavkjølt 90% HN03ble sakte tilsatt under omrøring 16,5 g 3-(4-pyridinyl)acetanilid slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke -oversteg ca. 5°C. Reaksjonsblandingen ble holdt under denne temperaturen i 6,timer og deretter helt over i isavkjølt vann.. Den resulterende bland- r ing ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og blandingen deretter surgjort med eddiksyre. Det resulterende lysegule faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann, tørket og krystallisert fra etanol hvorved man får 9,2 g 4-(3-acetyl-amino-4-nitrof enyl) pyridin , smeltepunkt 175-177°C.
A-4. 4-( 2, 6- dimety1- 4- pyridinyl)- 1, 2- benzendiamin
48,4 g av forbindelsen i form av dens dimetansul-
fonat, smeltepunkt 255-258°C, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-I, idet det ble brukt 34 g 4-(3-amino-4-nitrofen.yl) -2 , 6-dimety lpyridin , 200 ml eddiksyre
og 1 g platinaoksyd, og diaminbasen ble omdannet til dime-tansulfonatet i isopropylalkohol ved hjelp av et overskudd av metansulfonsyre.
4-(3-amino-4-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin ble fremstilt i to trinn ved først å nitrere -(med 4 5 ml konsentrert sal<p>etersyre) 10 g 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)acetanilid ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i annet avsnitt, av eksempel A-3, hvorved man får 5,2 g 4-(3-acetylamino-4-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin og hydroly-sere sistnevnte forbindelse (41,2 g) med 6N vandig saltsyre, hvorved man får 4-(3-amino-4-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin
(34,2 g), smeltepunkt 226-229°C.
Ved å følge totrinns-fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-3, men å bruke en molar ekvivalent mengde av det passende 3-(PY)-acetanilid i stedet for 3-(4-pyridinyl)-acetanilin, kan det forutses at det etterhånden vil kunne oppnås ,de tilsvarende henholdsvis 3(4 eller 5)-(3-acetyl-amino-4-nitrofenyl)pyridiner og 4-(Py)-1,2-benzendiaminer ifølge eksemplene A-5 til A-ll.
A-5. 3-( 3-acetyla.mino-4-nitrof eyl) pyridin: og. 4-(3-pyridinyl)-1,2-benzendiamin ved å anvende 3-(3-pyridinyl ) -acetanilid .
A-6 . 4-(•3-acetylamino-4-ni;trof enyl)-2-metyl-pyri-dinog 4-(2-metyl-4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin. ved å anvende 3-(2-metyl-4-pyridinyl)acetanilid.
A-7 . 5-( 3-acetylamino-4-nitrof enyl)-2-metyl-pyridin og 4-(2-metyl-5-pyridinyl)-1, 2-benzendiamin ved å i .: anvende 3-(2-mety1-5-pyridinyl)acetanilid.
A- 8. 4-(3-acetylamino-4-nitrofenyl)-2,6-dietyl-
pyridin og 4-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin ved å bruke 3-(2,6-diety1-4-pyridinyl)acetanilid.
A-9. 4-(3-acetylamino-4-nitrofenyl)-2-etylpyri-
midin og 4-(2-etyl-4-pyridinyl)-1., 2-benzendiamin ved å an-
vende 3-(2-etyl-4-pyridinyl)acetanilid.
A-10. 4-(3-acetylamino-4-nitrofenyl)-2,3-dimetyl-
pyridin og 4-(2,3-dimety1-4-<p>yridinyl)-1,2-benzendiamin ved å anvende .3-( 2 , 3-dimetyl-4-pyridinyl) acetanilid .
A-ll. 4-[( 4- pyridinyl) metyl]- 1, 2- benzendiamin, smeltepunkt 156-158°C, 13,9 g ble erholdt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-I idet det ble brukt 20 g 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)metyl]pyridin, 250 ml eddiksyre og 0,40 g platinaoksyd..
Det ovenfor nevnte mellomprodukt, 4-[ (4-amino-3-nitrofenyl)metyl]pyridin ble fremstilt som følger .i flere trinn: To porsjoner, 25 g og 15,26 g 4-(4-nitrobenzyl)pyridin ble hydrogenert katalytisk (hhv. 75 og 45 minutter) ved romtemperatur idet det i hvert tilfelle ble brukt 250 ml eddiksyre og 0,40 g platinaoksyd, katalysatoren ble fra-filtrert i hver porsjon, filtratene ble kombinert, konsentrert under vakuum, resten ble oppløst i vann, den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd, bunnfallet ble samlet opp, det faste stoffet ble rekrystalli-
sert fra isopropylalkohol (sluttvolum på 100 iril) og det re-krystalliserte materialet ble tørket under vakuum ved 70°C
i 60 timer, hvorved man fikk 26,5 g 4-[(4-aminofenyl)metyl]-pyridin, smeltepunkt 157.5-159°C, som ble acetylert . ved hjelp av 80 ml eddiksyreanhydrid og 160 ml kloroform hvorved man fikk 25 g 4-[(4-acetylaminofenyl)metyl]pyridin, smeltepunkt 172-173,5°C, deretter nitrert som angitt ovenfor (annet avsnitt i eksempel A-3) ved hjelp av 120 ml 90% salpetersyre
og det nitrerte produktet ble rekrystallisert med isopropylalkohol-vann, hvorved man fikk- 17,64 g 4-[ (4-acetylamino-3-nitrofenyl)metyl]pyridin, smeltepunkt 156-157,5°C. 4-[(4-amino-3-nitrof enyl) metyl ]pyridin , smeltepunkt 150-151, 5°C, 14,1 g, ble erholdt ved å. tilbakeløpskoke under omrøring i 3 timer en blanding inneholdende 16,9 g 4-[ (4-acetylamino-3-nitrogfenyl)metyl]pyridin, 17,3 g kaliumhydroksyd, 270 ml etanol og 110 ml vann, avkjøle reaksjonsblandingen, samle opp det utfelte produktet og tørke det ved 90°C i mer enn 6 timer. Deretter ble det, ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor .i eksempel A-I idet det ble brukt 20 g 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)metyllpyridin, 250 ml eddiksyre og 0,40 g platinaoksyd, oppnådd 13,9 g .4-[(4-pyridinyl) metyl ] 1, 2-benzendiamin, smeltepunkt 156-158°C.
Eksempel B. 2- R- 5-( Py- Y)- lH- benzimidazoler
B-l. 5-( 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol
En blanding inneholdende 4 g 4- (4-pyridinyl) —1, '2-benzendiamin, 30 ml etanol og 3,5 ml trietylortoformat ble tilbakeløpskokt ved omrøring i 8 timer og. deretter fordam-
pet til tørrhet under vakuum. Den faste resten ble oppløst
i etanol, etanoloppløsningen ble behandlet med overskudd metansulfonsyre og det utfelte bunnfallet ble samlt opp og tørket ved 70°C hvorved man fikk 6,2 g 5-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol i form av dets dimetansulfonat, smeltepunkt 233-235°C.
Andre syreaddisjonssalter av 5-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol fremstilles med letthet ved å tilsette til en blanding av 2 g 5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol i ca. 40 ml vandig metanol den egnede syre, f.eks. konsentrert svovel-
syre eller konsentrert fosforsyre., til en pH på ca. 2-3, av-kjøle blandingen etter delvis fordamping og oppsamling av
det utfelte saltet, hhv. f.eks. sulfonatet eller fosfatet. Syreaddisjonssaltet fremstilles også med letthet i vandig oppløsning ved å tilsette til vann under omrøring.molart ekvivalente mengder av hhv. 5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol og den passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man får hhv. monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vandig oppløsning.
B-2. 5-( 2, 6- dimetyl— 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol,
i form av dets dimetansulfonat, smeltepunkt 262-264°C, 10,8 g, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-l, idet det ble brukt 10 g 4-(2,6-dimetyl-4-pyridiny1)-12-benzendiamin, 100 ml etanol, 12 ml trietylortof ormiat,
en periode med tilbakeløpskoking på 7 timer og krystalliser-
ing av produktet i form av dets dimetansulfonat fra isopropylalkohol.
B-3. 2- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol,
i form av dets dimetansulfonat, smeltepunkt 226-228°C, 21,5 g, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksem-
pel B-l, idet det ble brukt 11,8 g 4-(4-pyridinyl)-1,2-ben-zehdiamin, 100 ml etanol, 20 ml trietylortoacetat, en periode
med tilbakeløpskoking på 24 timer, vasking av produktet med vann og rekrystallisering av produktet i form av dets di-metansulf onat fra isopropylalkohol.
B-4. 2- etyl- 5- ( 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol,
i form av dets dimetansulfonat,. smeltepunkt 182-184°C, 24,7 g, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-l, idet det ble brukt 12 g 4-(4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin, 100 ml etanol, 20 ml trietylortopropio-
nat, en periode med tilbakeløpskoking pa 6 timer, vasking
av produktet med 50% etermetanol og rekrystallisering av produktet i form av dets dimetansulfonat fra isopropylalkohol.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel
B-l, men i stedet for 4-(4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin å benytte en molar ekvivalent mengde av det passende 4-(Py-Y.)-1,2-benzendiamin og tri-(lavere alkyl)-ortoalkanoat, vil det forutses at det kan oppnås hhv. de tilsvarende 5-(Py-Y)-lH-benzimidazoler ifølge eksemplene B-5 til B-12.
B-5. 5-( 3- pyridinyl)- lH- benzimidazol, ved å anvende 4 - (3-pyridinyl ) -1, 2-benzendiamin og trietylortoformiat.
B-6. 2- etyl- 5-( 2- mety1- 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol, ved å anvende 4-(2-metyl-4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin og trietylortopropionat.
B-7. 2- metyl- 5-( 2- metyl- 5- pyridinyl)- lH- benzimidazol,ved å anvende 4-(2-mety1-5-pyridinyl)-1,2-benzendiamin og trietylortoacetat.
B-8. 5-( 2- 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol, ved å anvende 4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin
og trietylortoformiat.
B-9. 2- n- propyl- 5-( 2, 6- dietyl- 4- pyridinyl)- 1H-benzimidazol, ved å anvende 4«-(2 , 6-dietyl-4-pyridinyl)-1, 2-benzendiamin og trietylortobutyrat.
B-10. 2- n- amyl- 5-( 2- etyl- 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol, ved å anvende 4-(2-ety1-4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin
og trietylortokaproat.
B-ll. 2- etyl- 5-[ ( 4- pyridinyl) metyl 3- lH- benzimidazol, ved å bruke 4-[(4-pyridinyl)metyl]-1,2-benzendiamin og trietylortopropionat.
B-12. 2- mety1- 5-( 2, 3- dimety1- 4- pyridinyl)- 1H-benzimidazol, ved å bruke 4-(2 ,:3-dimetyl-4-pyridinyl)-1, 2-benzendiamin og trietylortoacetat.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel
B-l, men istedenfor trietylortoformiat å anvende en molar ekvivalent mengde dimetylformamiddimetylacetat eller dimetyl-acetamiddimetylac.etal og bruke dimetylf ormamid som oppløs-ningsmiddel i stedet for etanol, vil det forutses at det kan oppnås de tilsvarende respektive produktene som i eksemp-
lene B-l og B-3, nemlig 5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol og 2- metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol. Det vil også forutses at 2-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol kan oppnås
ved å tilbakeløpskoke N2~acetyl-4-(4-pyridinyl)-1,2-benzendiamin i dimetylformamid, avkjøle reaksjonsblandingen og samle opp nevnte produkt ved filtrering.
Eksempel C. l- hydroksy- 2- R- 6-( Py- Y)- lH- benzimidazoler
C-l. l-hydroksy-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol
En blanding inneholdende 12,9 g 4-(4-acetylamino-3- nitroferiyl)pyridin, 150 ml eddiksyre og 500.mg platinaoksyd ble rystet i nærvær av hydrogen under katalytiske
-hydrogeneringsbetingelser inntil denønskede mengde hydro-
gen var tatt opp. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet ble konsentrert, 50 ml. konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 7 timer.. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, nøytralisert ved å tilsette ammoni-, umhydroksy.d og deretter på nytt surgjort ved hjelp av eddiksyre og avkjølt. Det utfelte faste stoff ble samlet opp, opp-løst i varm etanol og metansulfonsyre, oppløsningen ble tillatt å avkjøles og bunnfallet samlet opp og tørket ved 70°C, hvorved man fikk 10,3 g l-hydroksy-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-dimetansulfonat, smeltepunkt 219-220°C.
Andre syreaddisjonssalter av l-hydroksy-2-metyl- . 6-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol fremstilles med letthet ved å tilsette til en blanding av 2 g l-hydroksy-2-me.tyl-6-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol i ca. 40 ral vandig metanol den passende syre, f.eks. konsentrert svovelsyre eller konsentrert fosforsyre, til en pH på ca. 2-3, avkjøle blandingen etter delvis fordamping og samle opp det .utfelte saltet,
f.eks. hhv. sulfatet eller fosfatet. Syreaddisjonssaltet fremstilles også med letthet i vandig oppløsning ved å tilsette til vann under omrøring molart ekvivalente mengder av hhv.. l-hydroksy-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol og den passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man får hhv. monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vandig opplesning.
C-2. l- hydroksy- 6-( 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol
En blanding inneholdende 26 g av en blanding av 4-(4-formylamino-3-nitrofenyl)pyridin og 4-(4-acetylamino-3-nitrof.enyl) pyridin (fremstilling er omtalt nedenfor), 200
ml eddiksyre og 1 g platinaoksyd ble rystet i nærvær av hydrogen under'katalytiske hydrogeneringsbetingelser til det ikke lenger ble tatt opp hydrogen. Katalysatoren ble fra-.filtrert, filtratet ble konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i vann. Den vandige oppløsningen ble gjort basisk ved tilsats av ammoniumhydroksyd. Når det frasepa-rerte oljeaktige materialet ikke lenger gikk over i fast form, ble det til blandingen tilsatt 100 ml konsentrert saltsyre og den resulterende mørke- oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det gjenværende faste stoffet ble opp-løst i vann og oppløsningen gjort basisk ved tilsats av vandig kaliumkarbonatoppløsning. Det gule faste stoffet som falt ut ble samlet opp, tørket ved 70°C og rekrystallisert fra etanol, hvoretter man fikk 4,4 g l-hydroksy-6-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smeltepunkt 186-188°C.
Den ovenfor nevnte mellomproduktblandingen av 4-(4-formylamino-3-nitrofenyl)pyridin og 4-(4-acetylamino-3-nitrofenyl)pyridin ble fremstilt i to trinn som følger: Til en omrørt isavkjølt blanding inneholdende 34 g 4-(4-pyridinyl) benzenamin , 400 ml kloroform og 10,2 g (8,7 ml) 97% maursyre ble sakte tilsatt 23 g (22,5 ml) eddiksyreanhydrid i løpet av en 2-timers periode. Den resulterende røde opp- . løsning ble hensatt ved romtemperatur over natten og kloro-formet ble deretter avdestillert under vakuum. Den røde oljeresten ble helt over i en vandig kaliumkarbonatoppløs-
ning. Det blekorange faste stoffet ble samlet opp og .
tørket ved 70°C, hvorved man fikk 23,4 g av en 70:30 (vekt/ vekt) -blanding (i henhold til dens NMR-spektrum) av 4-(4-acetylaminofenyl)pyridin og 4-(4-formylaminofenyl)pyridin.
Denne blanding av forbindelser (23,4 g) ble deretter til-
satt under omrøring i løpet av en 4 0 minutters periode til 100 ml isavkjølt, konsentrert salpetersyre idet temperatur-
en ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt over i isavkjølt vann.
Den vandige blandingen ble gjort basisk ved tilsats av kaliumkarbonat. Det resulterende, gule faste stoffet ble
samlet opp, vasket med vann og tørket ved 70°C, hvorved man
fikk 27,4 g av en blanding av 4-(4-acetylamino-3-nitro-. fenyl)pyridin og 4-(4-formylamino-3-nitrofenyl)pyridin, smeltepunkt 160-200°C.
Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvorved de vanlig kjente trinn med først å formylere og ace-tylere 4-(4-pyridinyl.) -1-benzenamin for å fremstille blandingen av 4-(4-formylaminofenyl)pyridin og 4-(4-acetylamino-fenyl)pyridin og deretter nitrere den sistnevnte blanding for å danne blandingen av korresponderende 4-[4-formylamin
(og 4-acetylamino)-3-nitrofenylJpyridiner, men å starte med en molart ekvivalent mengde av det peissende lavere alkanoyleringsmiddel (syreklorid eller anhydrid) i stedet for raaur-syre og eddiksyreanhydrid, vil det forventes at de følgende mellomprodukt-4-[(4-(lavere alkanoylamino)-3-nitrofenyl)-pyridiner kan fremstilles: 4-(4-propionylamino-3-nitrofenyl)-pyridin, 4-(4-butyrylamino-3-hitrofenyl)pyridin og 4-(4-kaproylamino-3-nitrofenyl)pyridin.
Ved å -følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel
C-l, men i stedet for 4-(4-acetylamino-3-nitrofenyl)pyridin benytte en molar ekvivalent mengde av det pas.sende 4 (eller 3)-[(4-(lavere alkanoylamino)-3-nitrofenyl]pyridin, vil det
forventes at de tilsvarende l-hydroksy-2-R-6-PY-lH-benzimidazoler ifølge eksempel C-3 til C-9 kan oppnås. C-3. l- hydroksy- 2- etyl- 6-( 4- pyridinyl)- IH- benzimidazol, ved å anvende 4-(4-propionylamino-3-nitrofenyl)-pyridin. C-4. l- hydroksy- 2- n- propyl- 6-( 4- pyridinyl)- 1H-
benzimidazol, ved å anvende 4-(4-butyrylamino-3-nitrofenyl)-pyridin. C-5. l- hydroksy- 2- n- amyl- 6-( 4- pyridinyl)- 1H-benzimidazol, ved å anvende 4-(4-kaproylamino-3-nitrofenyl)-pyridin. C-6. l- hydroksy- 2- metyl~6-[( 4- pyridinyl) metyl]-lH- benzimidazol, ved å anvende 4-[ (4-acetylamino-3-nitro-fenyl)metyllpyridin. C-7. l- hydroksy- 2- metyl- 6-( 3- pyridinyl)- 1H-bénzimidazol, ved å anvende 3-(4-acetylamino-3-nitrofenyl)-pyridin. C-8. l- hydroksy- 2- metyl- 6-( 2- metyl- 4- pyridinyl)-lH- benzimidazol, ved å anvende 4-(4-acetylamino-3-nitro-fenyl)-2-metylpyridin. C-9. l- hydroksy- 2- metyl- 6-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- lH- benzimidazol, ved å anvende 4-(4-acetylamino-3-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin.
Nyttigheten av forbindelsene med formel I eller II eller salter derav som hjertestimulerende midler fremgår av deres effektivitet i standardfremgangsmåter for farmakologisk prøving, f.eks. ved å forårsake en signifikant økning
i sammentrekningskraft hos isolerte for- og hjertekammermuskler fra katt og/eller ved å frembringe en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvet hund med små eller minimale endringer i puls og blodtrykk. Detal-
jerte beskrivelser av disse prøveprosedyrer finnes i U.S. patentskrift nr. 4.072.746.
Når de ble prøvet ved den nevnte fremgangsmåte med.isolerte for- og hjertekammermuskler fra katt, ble forbindelsene med formel I eller II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav i mengder på 3, 10, 3 0 og/ eller 100. ug/ml funnet å forårsake signifikante økninger, dvs. mer enn 25%, med hensyn til muskelkraft i hjertekammer, og signifikante økninger, dvs. mer enn 25%, med hensyn til muskelkraft i høyre forkammer, mens de forårsaket en lavere prosentvis økning (ca. en halv eller mindre enn den prosentvise økningen i muskelkraft i høyre forkammer eller hjertekammer) i frekvensen for høyre forkammer. F.eks. bie de følgende foretrukne forbindelser, når de ble prøvet ved de nevnte mengdenivåer ved denne fremgangsmåten, funnet å forårsake økninger på 29 - 228% med hensyn til muskelkraft i hjertekammer og/eller høyre forkammer: forbindelsene ifølge eksempel B-l, B-2, B-3, B-4, C-l og C-2, idet det to sistnevnte var aktive kun ved 100 ug/ml.
Når de ble utprøvet ved. den nevnte fremgangsmåten med bedøvet hund, ble forbindelsene med formel I eller II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav i me;ngder på 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg gitt intravenøst funnet å forårsake signifikante økninger, dvs. 25% eller mere, med hensyn til sammentrekningskraft i hjertet eller hjertets evne til sammentrekning med mindre endringer i puls og blodtrykk. F.eks. ble de følgende forbindelser når de ble utprøvet ved én eller flere av de nevnte mengdenivåer i denne fremgangsmåten, funnet å forårsake økninger på 31 - 137% med hensyn til sammentrekningskraft og mindre endringer i puls og blodtrykk: forbindelsene ifølge eksempel B-l, B-3, C-l og C-2.
Når de ble undersøkt ved hjelp av andre standardfremgangsmåter for farmak61ogisk utprøving, ble noen'former av forbindelsene med formel I eller salter derav funnet å
ha bronkodilatoriske egenskaper. F.eks. ble forbindelsene ifølge eksempel B-l, B-2, B-3 og B-4 når de ble utprøvet oralt ved 100 mg(kg, funnet å'ha bronkodilatorisk virkning ved å inhibere sammentrekning av bronkiene indusert ved histamin, acetyicholin eller immunkompleks hos marsvin.
Et hjertestimulerende preparat for økning av hjertets sammentrekningsegenskaper omfatter en farmasøytisk ak-septabel bærer og, som den aktive bestanddel derav, en effek tiv mengde for stimulering av hjertet av forbindelsen med formel I eller II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Man kan øke hjertets sammentreknings-evne hos en pasient som trenger slik behandling, ved å- ad-ministrere til en slik pasient :en effektiv mengde for hjertestimulering av nevnte forbindelse med formel I eller II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller salt derav vanligvis bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrering omfatter pressede tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er i det minste én av de aktive forbind-
elser blandet med i det minste ett inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde tilleggssubstanser
utenom inerte fortynningsmidler, f.eks. smøringsmidler slik som magnesiumstearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer som inneholder vanlig brukte fortynningsmidler, slik som vann og flytende paraffin. Ved siden av inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer, slik som fuktings- og suspensjons-midler, og sø.tnings-, smaks-, parfymerings- og preserver-ingsmidler. I henhold til oppfinnelsen omfatter forbindelsene for oral[administrering også kapsler av absorberbart materiale, slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive be-Standdel med eller uten tilsats av fortynningsmidler eller bindemidler.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering omfatter sterile* vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedier er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som'olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fuktings-, emul-gerings- og dispergeriirgsmidler.
De kan steriliseres f.eks. ved filtrering med
filtre som holder tilbake bakterier, ved inkorporering av steriliserende midler i sammensetningene,, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av steriale faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt, injiserbart medium umiddelbart før bruk.
De prosentvise innhold av aktiv bestanddel i nevn-
te preparat og fremgangsmåte for å øke hjertets evne til' sammentrekning, kan varieres slik at det oppnås en passende mengde. Mengden som administreres til en bestemt pasient varierer, avhengig av legens bedømmelse idet kan bruker følgende kriterier: administrasjonsmåten, varigheten av behandlingen, pasientens størrelse og tilstand, den aktive bestanddels potensiale og pasientens respons på den. En effektiv mengde av aktiv bestanddel kan således bare bli fastslått av legen som vurderer alle kriterier og utøver sitt beste skjønn til pasientens beste.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller II . ■';':'
■ ■ . '■ hvor Y er en direkte binding eller lavere alkylen med 1 eller 2 karbonatomer, R er hydrogen eller lavere alkyl og Py er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved å
(a) omsette et 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med et tri-(lavere alkyl)-orto-(lavere alkanoat) med formel R-CfOR^)^.
hvor R^ er lavere alkyl for å fremstille en forbindelse med formel I, (b) omsette et 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med dimety lformamid-dimetylacetal eller dimetylacetamid-dimetyl-acetal for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R er henholdsvis metyl eller etyl.,
(c) omsette et 4-(Py-Y)-1,2-benzendiamin med én molar ekvivalent mengde av et alkanoyleringsmid.del som til-' veiebririger alkanoyl med formelen. R'-C=0, hvor R1 er lavere alkyl, for å fremstille N2~[R'-C(=0) ]-4-(Py-Y)-1,2-benzendi amin og å oppvarme den sistnevnte forbindelse for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R er lavere alkyl, eller
(d) omsette et 3-nitro-N-(RCO)-4-(Py-Y)-1-benzen-amin med hydrogen under katalytiske hydrogeringsbetingelser, og, om ønsket, omdanne en erholdt fri base til.
et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvor Py er 4-eller 3-pyridinyl, Y er en direkte, binding eller metylen og R er hydrogen, metyl eller etyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/223,752 US4331671A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820036L true NO820036L (no) | 1982-07-12 |
Family
ID=22837840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820036A NO820036L (no) | 1981-01-09 | 1982-01-07 | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331671A (no) |
| EP (1) | EP0056260A1 (no) |
| JP (1) | JPS57136583A (no) |
| KR (1) | KR830009085A (no) |
| AU (1) | AU7919082A (no) |
| CA (1) | CA1188303A (no) |
| DK (1) | DK4982A (no) |
| FI (1) | FI820051L (no) |
| GR (1) | GR76990B (no) |
| IL (1) | IL64701A (no) |
| NO (1) | NO820036L (no) |
| PT (1) | PT74254B (no) |
| ZA (1) | ZA8261B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| US4430502A (en) * | 1982-08-13 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines |
| SE8804628D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP2174932B1 (en) * | 2003-03-13 | 2019-07-03 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivative and organic electroluminescent element using the same |
| JP4887194B2 (ja) * | 2007-03-28 | 2012-02-29 | 株式会社ダイヘン | 溶接ロボットのロボット制御装置 |
| CA2997556C (en) | 2015-09-03 | 2020-12-22 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of dyrk1a and uses thereof |
| US12528810B2 (en) | 2018-03-01 | 2026-01-20 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of DYRK/CLK and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026936A (en) * | 1975-08-07 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates |
| GB1584296A (en) * | 1976-12-07 | 1981-02-11 | Kanebo Ltd | 2-substituted benzimidazole compounds |
-
1981
- 1981-01-09 US US06/223,752 patent/US4331671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-01 IL IL64701A patent/IL64701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-05 AU AU79190/82A patent/AU7919082A/en not_active Abandoned
- 1982-01-06 ZA ZA8261A patent/ZA8261B/xx unknown
- 1982-01-07 PT PT74254A patent/PT74254B/pt unknown
- 1982-01-07 KR KR1019820000049A patent/KR830009085A/ko not_active Withdrawn
- 1982-01-07 NO NO820036A patent/NO820036L/no unknown
- 1982-01-08 FI FI820051A patent/FI820051L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 EP EP82100096A patent/EP0056260A1/en not_active Withdrawn
- 1982-01-08 CA CA000393763A patent/CA1188303A/en not_active Expired
- 1982-01-08 DK DK4982A patent/DK4982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 GR GR66962A patent/GR76990B/el unknown
- 1982-01-09 JP JP57002182A patent/JPS57136583A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI820051A7 (fi) | 1982-07-10 |
| AU7919082A (en) | 1982-07-15 |
| IL64701A (en) | 1984-10-31 |
| FI820051L (fi) | 1982-07-10 |
| ZA8261B (en) | 1982-11-24 |
| DK4982A (da) | 1982-07-10 |
| JPS57136583A (en) | 1982-08-23 |
| GR76990B (no) | 1984-09-04 |
| KR830009085A (ko) | 1983-12-17 |
| IL64701A0 (en) | 1982-03-31 |
| PT74254A (en) | 1982-02-01 |
| EP0056260A1 (en) | 1982-07-21 |
| US4331671A (en) | 1982-05-25 |
| CA1188303A (en) | 1985-06-04 |
| PT74254B (en) | 1983-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4072746A (en) | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| US4294837A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| US4309537A (en) | Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones | |
| LU83258A1 (fr) | Diamino-pyridines,leur preparation et leur utilisation comme intermediaires et agents cardiotoniques | |
| US4276293A (en) | Compositions and their preparation | |
| FI93444C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO820036L (no) | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO802507L (no) | 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| CS241036B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| CA1059508A (en) | 5,8-dihydro-5-oxopyrido(2,3-d) pyrimidines | |
| US4264603A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation | |
| EP0191298A2 (en) | 1,6 -Naphthyridin-2(1H) - ones useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| JPS5995287A (ja) | ２−（ピリジニルまたはヒドロキシフエニル）８−置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン類、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| EP0150205A1 (en) | ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4335132A (en) | 5-(Py-Y)-1H-benzimidazol-2-ols and 5-(Py-Y-)-1H-benzimidazole-2-thiols | |
| US3435115A (en) | Lipid regulation with 5-(pyridyl) tetrazole derivatives | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| US4590194A (en) | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| CA1175429A (en) | 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics |