NO803254L - Opploesningsmiddelblanding og fremgangsmaate for fremstilling av parenteralt administrerbare injeksjonsopploesninger - Google Patents

Description

• Oppfinnelsen gjelde r oppløsningsmiddelblandinger for fremstilling av injeksjonsoppløsninger som inneholder eburnamenin- og/eller dihydroeburnaminderivater.

Som kjent har de naturlige eller halvsyntetisk henholdsvis syntetisk frmestilte eburnamenin- og dihydroeburnamenin-derivater evnen til å løse kramper i blodkarene ved formin-skelse av den perifere blodkarmotstand; på grunn av denne egenskap kan disse forbindelser anvendes i terapien for be-handling av vaskulære hodesmerter som stammer fra funksjonelle karkramper henholdsvis kretsløpsforstyrrelser, såvel som av hypertensive eller arteriosklerotiske blodkarkriser. Ved oral utlevering utfolder deres virkning seg vesentlig langsommere på tross av større doser enn ved parenteral inngivelse, slik at i tilfelle r hvor det erønskelig med en raskere inntreden av virkningen kan den dertil nødvendige .raskere resorpsjon bare oppnåes ved parenteral utlevering.

Injcksjonsoppløsninger som inneholder eburnamenin- henholdsvis dihydroeburnamenin-derivater og som oppfyller de praktiske krav til den farmasøytiske teknologi, som er nødven-dig for en parenteral utlevering av disse aktivstoffer, er knapt beskrevet i litteraturen hittil. De med de vanlige for fremstilling av parenteralt utleverbare preparater med ålment anvendte oppløsningsmidler fremstilte oppløsninger av eburnamenin- henholdsvis dihydroeburnamenin-derivater oppviser ik-ke tilstrekkelig stabilitet, og derfor viser de med slike opp-løsninger fremstilte oppløsninger av disse aktive stoffer en vesentlig lavere virkning i dyreforsøk.

I fransk patent 2.191.891 er der beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av injeksjonsprepareter som inneholder vincanol i oppløst eller lyofilisert form. De på den der beskrevne måte fremstilte vandige oppløsninger har en pH-verdi mellom 6 og 7, men deres stabilitet er temmelig dårlig, da vincanol-molekylet ved disse pH-verdier har en tilbøyelighet til å epimerisere.Fremstilling av lyofiliserte preparater er derimot mindre økonomisk, og det kan efter angivelsene i det siterte patent fremstilles oppløsninger på denne måte som inneholder høyst 2,5 mg/ml vincanol.

I vandige oppløsninger av vincaminsyre som er fremstilt på vanlig måte, er stabiliteten til det aktive stoff uheldig

påvi rket ved epimerisering og i lignende oppløsninger av spo-vincaminsyreethylester ved hydrolyse av esteren, hvorved slike preparaters virkning likeledes nedsettes. Der behøvdes derfor slike oppløsningsmidler som var egnet til parenteral utlevering, og som muliggjorde fremstilling av stabile injeksjonsopp-løsninger av eburnamenin- henholdsvis dihydroeburnamenin-derivater med den generelle formel I

hvor X^Y betyr en eller

gruppe, og Z i den siste

betyr en hydroxyl- eller cyano-gruppe,

R står for et hydrogenatom, en alkoxycarbony1- eller en aralkyloxycarbony1-gruppe inneholdende 2-6 carbonatomer og eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroxylgrupper.

Målsetningen for foreliggende oppfinnelse var altså fremstillingen av slike oppløsningsmidler; oppfinnelsen er basert på den erkjennelse at der oppnåes stabile oppløsninger av de ovenfor definerte eburnamenin- henholdsvis dihydroeburnamenin-derivater når disse aktive stoffer oppløses i vandige blandinger inneholdende egnede buffere og stabiliseringsrnid-ler.

Oppfinnelsens gjenstand er en oppløsningsmiddelblanding inneholdende følgende bestanddeler:

a) en farmasøytisk anvendbar, dvs. fysiologisk ubetenkelig bufferblanding eller en organisk syre som skal velges slik at den holder oppløsningens pH-verdi mellom 2.5 og 5.0, særlig mellom 3.0 og 3.5 når det gjelder forbindelser med den generelle formel.I hvor X <~Y betyr en

gruppe, og Z i den siste betyr en

cyano- eller hydroxylgruppe, og

R betyr et hydrogenatom eller en alkoxycarbony1- eller en aralkyloxycarbonylgruppe inneholdende 2-6 carbonatomer, og som eventuelt er substituert med ett eller flere.halogenatomer eller hydroxylgrupper, men dersom Z betyr en hydroxylgruppe, har R en betydning forskjellig fra et hydrogenatom, mens i tilfelle av forbindelser med den generelle for-

mel I, hvori X Y betyr en

gruppe, Z en hydroxylgruppe og R et hydrogenatom, holdes pH mellom 7.5 og 9.5, særlig mellom 8,0 og 8,5. b) ett eller flere stabiliseringsmidler, og særlig én- eller flerverdige alifatiske alkoholer og/eller med vann blandbare ethere av slike alkoholer,

c) 30 - 70 vekt% vann,

d) om ønsket i og for seg kjente konserveringsmidler, anestetiske og/eller antioxyd.as jonsmidler .

For innstilling av pH-verdiene i oppløsningsmiddelblan-dingene ifølge oppfinnelsen kommer slike bufferblandinger henholdsvis organiske syrer som viser pH-verdier på 3 til 5 i betraktning, som er fysiologisk ubetenkelige og parenteralt godt tålbare. Som eksempel kan nevnes borax/borsyre, aminoeddiksyre/natriumhydroxyd, natriumacetat/eddiksyre eller citronsyre/sek.-natriumfosfat som buffermidler, henholdsvis vinsyre eller citronsyre.

Som stabiliseringsmidler kan anvendes alifatiske slko-</>holer og/eller av slike avledbare ethere som inneholder én x eller flere hydroxylgrupper som er vannoppløselige, fysiologisk ubetenkelige og godt tålbare parenteralt i de konsentra sjoner som skal anvendes; som eksempler kan nevnes alkanoler med 2-6 carbonatomer, f.eks. ethylalkohol, glycoler, f.eks. propylenglycol, ethere av flerverdige alkoholer, f.eks. di-ethylenglycolmonoethylether, ethylenglycol-monomethylether, polyethylenglycoler og sukkeralk<p>holer, f.eks. sorbitol eller mannitol. Alkanolene, som f.eks. ethylalkohol, tilsettes hen-siktsmessig i mengder på ca. 5 %, glycolene, .som f.eks. propylenglycol, i mengder på ca, 30 %, glycolethere i mengder på ca. 50 % og sukkeralkoholene i mengder på ca. 10 % (beregnet på oppløsningsmiddelblandingens totalmengde).

Oppløsningsmiddelblandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen, som kan anvendes av legen som eksempelvis temporæroppløs-ning av de nevnte aktive stoffer, kan videre om ønsket inne-holde i og for seg kjente konserveringsmidler, f.eks. organiske kvikksølvsalter eller benzylalkohol, såvel som lokalane-stetiske midler og/eller antioxyderingsmidler.

Foreliggende oppfinnelses gjenstand er videre en fremgangsmåte for fremstilling av aktive stoffer av den ovenfor definerte generelle formel I inneholdende, for parenteral utlevering egnede, stabile vandige oppløsninger som erkarakterisert vedat det aktive oppløsningsmiddel oppløses i en opp-løsningsmiddelblanding som inneholder

a) en farmasøytisk anvendbar, dvs. fysiologisk ubetenkelig bufferblanding eller en organisk syre, som skal velges

slik at pH-verdiene i oppløsningen når de tgjelder forbindelser med den generelle formel I, hvor

X~Y betyr en

eller

gruppe, og Z i den

sistnevnte betyr en cyano- eller hydroxylgruppe, og

R betyr et hydrogenatom eller en alkoxycarbony1- eller aralkyloxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, og som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroxylgrupper, men dersom Z betyr en hydroxylgruppe, så har R en betydning som er forskjellig fra hydrogen, holdes mellom 2.5 og 5, særlig 3.0 og 3.5, mens når det gjelder forbindelser med den generelle formel I hvor

X^Y betyr en

gruppe hvor Z betyr en hydroxylgruppe

og

R betyr et hydrogenatom, holdes mellom 7.5 og 8.5, særlig

mellom 8.0 og 8.5,

b) ett eller flere stabiliseringsmidler, og særlig én- og flerverdige alifatiske alkoholer og/eller med vann blandbare ethere av slike alkoholer,

c) 30 - 70 vekt% vann, og

d) om ønsket, i og for seg kjente konserveringsmidler, anestetiske og/eller antioxydasjonsmidler.

Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av de etter-følgende eksempler, men den er ikke begrenset til innholdet i disse eksempler.

Eksempel 1

54,4 mg vinsyre og 68,8 mg natriumtetraborat. 10 H^O oppløses i 35 ml sterilt vann som er egnet for injeksjon. Til denne oppløsning tilsettes så under omrøring 80 mg lidocain-hydroklorid, 4 ml ethanol og 40 ml ethylenglycolmonoethyleth-er, og derefter 0,8 mg fenylmercuriborat. Den således oppnådde oppløsnings pH-verdi er 8,2 + 0,1. Oppløsningen oppfylles så til 80 ml med sterilt vann som er egnet for injeksjon, homogeniseres omsorgsfullt, filtreres og fylles på sterile ampuller. Luften fortrenges fra ampullene med nitrogengass, ampullene tilsmeltes og steriliseres ved 100°C i 30 minutter .

Ampullenes innhold er egnet for oppløsning av vincanol

for utlevering i form av injeksjoner.

I 2 ml av den ovennevnte oppløsningsmiddelblanding opp-løses 10 mg vincanol. På denne måte oppnåes en injeksjons-oppløsning som er egnet for parenteral, f.eks. intramuskulær utlevering.

Vincanol er endog godt oppløselig i den ovenstående opp-løsningsmiddelblanding i en konsentrasjon på 10 mg/ml, mens den er praktisk talt uoppløselig i destillert vann med samme pH-verdi.

Eksempel 2

Der arbeides på samme måte som i eksempel 1, bare med den forskjell at der i stedet for borsyre og natriumtetraborat anvendes 56,8 mg aminoeddiksyre og 4 ml 0,1 n natriumhydroxyd-oppløsning som bestanddeler i bufferblandingen.

Eksempel 3

I 52 ml sterilt vann egnet for injeksjon oppløses ved 25°C 400 mg vinsyre og 3600 mg sorbitol, og derefter 800 mg benzylalkohol. Volumet oppfylles til 80 ml med sterilt vann egnet for injeksjon, oppløsningen homogeniseres omsorgsfullt, avfiltreres og fylles på sterile ampuller. Luften fjernes fra ampullene med nitrogengass, ampullene tilsmeltes og steriliseres ved 100°C i 30 minutter.

Innholdet i de på ovenstående måte fremstilte ampuller er egnet for oppløsning av apovincaminsyreethylester for parenteral utlevering.Apovincaminsyre-ethylesteren er til og med godt oppløselig i ovenstående oppløsningsmiddelblanding i en konsentrasjon på 10 mg/ml,- mens den er praktisk talt uoppløse-lig i destillert vann med samme pH-verdi.

Eksempel 4

Der arbeides på samme måte som i eksempel 3, bare med den forskjell at der foruten de i eksempel 3 angitte bestanddeler også oppløses 40 mg ascorbinsyre og 80 mg natriumpyrosulfitt i blandingen.

Den på denne måte fremstilte oppløsningsmiddelblanding er særlig godt egnet for oppløsning av apovincaminsyremethy1-ester.

Eksempel 5

I 35 ml vann som er egnet for injeksjoner, oppløses 76,8 mg natriumhydroxyd, og så tilsettes der til oppløsningen 96 mg konsentrert eddiksyre, 32 ml propylenglycol og 800 mg benzylalkohol i angitt rekkefølge. Den på denne måte frem - stilte oppløsnings pH-verdi oppgår til 3,8 + 0,1. Oppløsnin-gens volum oppfylles så til 80 ml med sterilt vann som er egnet for injeksjon, og behandles videre på samme måte som i eksempel 3. Den på denne måte oppnådde oppløsningsmiddelblan-ding er særlig godt egne.t for oppløsning av apovincaminsyre-ethylester.

Eksempel 6

I 35 ml sterilt vann som er egnet for injeksjon oppløses 4,8 mg natriumpyrosulfitt og 1440 mg citronsyre, og så tilsettes oppløsningen 1200 mg benzylalkohol og 24 mg propylenglycol. Volumet av den oppnådde oppløsning oppfylles til 80 ml med vann som er egnet for injeksjon, oppløsningen homogeniseres omsorgsfullt, avfiltreres og fylles på sterile ampuller. Luften fortrenges fra ampullene med nitrogengass, ampullene tilsmeltes og steriliseres ved 100°C i 30 minutter.

Innholdet i ampullene er egnet for oppløsning av vincaminsyremethylester for injeksjonsutlevering. Ved oppløsning av 5 mg vincaminsyremethylester i 1 ml av den på ovenstående måte fremstilte oppløsningsmiddelblanding oppnåes en injek-sjonsoppløsning som er egnet for parenteral, f.eks. intramuskulær utlevering.

Vincaminsyremethylesteren er til og med oppløselig i den ovenstående oppløsningsmiddelblanding i konsentrasjoner på 15 mg/ml, mens den er praktisk talt uoppløselig i destillert vann med samme pH-verdi.

Eksempel 7

I 35 ml sterilt vann som er egnet for injeksjon oppløses 1233 mg citronsyre og 757 mg dinatriumhydrogenfosfatdihydrat, og så tilsettes 32 ml polyethylenglycol 300 og 1200 mg benzylalkohol. Denne oppløsnings pH-verdi oppgår til 3,3 + 0,1.

Volumet av oppløsningen oppfylles så til 80 ml med sterilt vann som er egnet for injeksjon, og oppløsningen viderebehandles på samme måte som i eksempel 6. Den således oppnådde oppløsningsmiddelblanding er særlig godt egnet for oppløsning av vincaminsyremethylester.

Eksempel 8

I 35 ml sterilt vann som er egnet for injeksjon oppløses 49 mg na triumhydroxyd, og deretter tilsettes 96 mg konsentrert eddiksyre, 24 ml polyethylenglycol 300 og 1200 mg benzylalkohol i angitte rekkefølge. Oppløsningens volum oppfylles til 80 ml med sterilt vann egnet for injeksjon, og blandingen viderebehandles på samme måte som i eksempel 6. Den oppnådde oppløsningsmiddelblanding er særlig godt egnet for oppløsning av vincaminsyremethylester.

Stabiliteten av de med oppløsningsmiddelblandingen iføl-ge oppfinnelsen fremstilte injeksjonsoppløsninger ble anskue-liggjort ved hjelp av de etterfølgende beskrevne forsøk; i disse forsøk ble epivincanolinnholdet i vincanoloppløsninger henholdsvis apovincaminsyre- og vincaminsyre-ethylesterinn-holdet i apovincaminsyreethylesteroppløsninger- undersøkt.

Oppspaltningen av injeksjonsoppløsninger ble undersøkt ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi.

For undersøkelse av epivincanolinnholdet i vincanolopp-løsninger ble der anvendt et "Varian 8500" apparat, bestemmelsen fulgte ved 280 nm bølgelengde, der ble eluert med en blanding av kloroform og abs. ethanol 95:5, strømningshastig-het var 20 ml/time.

Undersøkelsesmetode

2,0 ml injeksjonsoppløsning ble tilsatt 20 ml 1 %'s vandig natriumcarbonatoppløsning i en *50 ml skillettakt og utrystet med 10 ml kloroform, deretter ble kloroformfasen overført til en 25 ml målekolbe gjennom vannfritt natriumsulfat. Den vandige fase ble gjentatt utrystet med 5 ml kloroform, og og-så denne kloroformfase ble på samme måte tilført til innholdet i målekolben. Så ble der innpipettert 1,25 ml abs. ethanol i målekolben, og kolbeinnholdet oppfyldt til markeringen med kloroform. 5 yUl av den på denne måte fremstilte oppløs-ning ble så kromatografert.

Det opprinnelige epivincanolinnhold i den for disse for-søk anvendte vincanol var 3,96 % (bestemt ifølge den ovenfor beskrevne kromatografiske metode). De av denne vincanol fremstilte oppløsninger med forskjellige pH-verdier ble på den 10.dag efter fremstillingen analysert ved hjelp av den ovenfor beskrevne metode, og der ble funnet følgende epivincanolinnhold:

Epimeriseringen av vincanol til epivincanol fullføres - avhengig av pH-verdien - også allerede ved romtemperatur på kort tid, og det synes som om der innstiller seg en likevekt-tilstand efter dannelse av ca. 25 - 27 % epivincanol.

I de injeksjonsoppløsninger som fremstilles ifølge oppfinnelsen overstiger derimot epivincanolinnholdet selv efter 12 måneders forløp ikke en verdi på 4 %, noe som forhold til det opprinnelige epivincanolinnhold i utgangsstoffet (3,96 %) beviser en overraskende høy stabilitet.

Stabilitetsforsøk med epovincaminsyre- ethylester

Oppløsningene av apovincaminsyre-ethylester ble under-søkt med et "Liquopump 312" apparat, bestemmelsen skjedde ved 280 nm bølgelengde, der ble eluert med en blanding av 0,01 m vandig ammoniumcarbonatoppløsning og acetonitril 30:70, strøm-ningshastigheten var 1 ml/min.

Undersøkelsesmetode

Fremsti.Iling av standardoppløsning: 10 mg apovincamin

og 10 mg vincaminsyre-ethylester ble innmålt i en målekolbe med 50 ml rominnhold med en nøyaktighet på 0,1 mg. Begge stoffer ble oppløst i acetonitril, og volumet av oppløsninger av acetonitril oppfyldt til merket.' Av den på denne måte fremstilte standardoppløsning ble 5 ml pipettert i en 100 ml målekolbe og oppfyldt til merket med acetonitril. 20 yUl av

denne oppløsning ble anvendt for kromatografisk undersøkelse.

Av de injeksjonsoppløsninger som skulle undersøkes ble hver 20 1 kromatografert uten fortynning. Ved dette ble to-talmengden av de i injeksjonsoppløsningen nærværende forurens-ninger (apovincaminsyre og vincaminsyre-ethylester) beregnet. For undersøkelse av stabiliteten ble de injeksjonsoppløsninger som skulle undersøkes underkastet forskjellige varmebehandlin-ger (1 måned ved 25°C, henholdsvis 1-3 timer ved 100°C).

:Der ble oppnådd følgende resultater:

Claims (7)

1. Oppløsningsmiddelblanding for fremstilling av parenteralt utleverbare injeksjonsoppløsninger som inneholder forbindelser med den generelle formel I

hvori

gruppe, og Z i den si ste betyr en hydroxy1- eller cyanogruppe, mens R står for et'hydrogenatom eller en alkoxycarbony1- eller aralkyloxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroxylgrupper, karakterisert ved ata) den inneholder en farmasøytisk anvendbar, fysiologisk ubetenkelig bufferblanding eller eh organisk syre, som velges slik at pH-verdien i oppløsningen når det gjelder forbindelser med den generelle formel I, hvori X^Y og R har de ovenstående "betydninger, men med det forbehold at når subs tituenten Z i gruppen X^ Y betyr en hydroxy lgruppe, har R eri betydning som er forskjellig fra hydrogen, holdes pH-verdien i oppløsningen mellom 2.5 og 5.0, særlig mellom 3.0 og 3.5, mens når det gjelder forbindelsene med den generelle formel I, hvori X~ Y betyr en

grup- Z betyr en hydroxylgruppe og R et hydrogenatom, holdes pH-verdien mellom 7.5 og 9.5, særlig mellom 8.0 og 8.5, b) ett eller flere stabiliseringsmidler, og spesielt én- eller flerverdige alifatiske alkoholer og/eller med vann blandbare ethere av slike alkoholer, c) 30 - 70 vekt% vann, og d) om ønsket i og for seg kjente konserveringsmidler, ane-ste tiske midler og/eller antioxydasjonsmidler.

2. Oppløsningsmiddelblanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder alkanoler med 2-6 carbonatomer, særlig ethanol, og/eller glycoler, særlig propylenglycol og/eller sukkeralkoholer, særlig sorbitol eller mannitol som stabiliseringsmidler.

3. Oppløsningsmiddelblanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder ethylenglycol-monomethylether som stabiliseringsmiddel.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av til parenteral utlevering egnet, stabil, vandig oppløsning av aktive stoffer med den generelle formel I

hvoriX^ Y betyr en eller

gruppe, og Z i den siste betyr en hydroxy1- eller cyano-gruppe, R betyr et hydrogenatom eller en alkoxycarbony1- eller aralkylalkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroxylgrupper, karakterisert ved at det aktive stoff med den generelle formel I oppløses i en oppløsningsmiddelblanding som inneholdera) en farmasøytisk anvendbar, fysiologisk ubetenkelig bufferblanding eller en organisk syre, som skal velges slik at pH-verdien i oppløsningen når det gjelder aktive stoffer med den generelle formel I hvori X^ Y og R har ovenstående betydninger, men med det forbehold at når sub-stituenten Z i gruppen X~ Y betyr en hydroxy lgruppe, har R en betydning forskjellig fra hydrogen, holdes . mellom 2.5 og 5.0, særlig mellom 3.0 og 3.5, mens når det gjelder aktive stoffer med den generelle formel I hvori X^ *Y betyr en

gruppe, Z en hydroxylgruppe og R et hydrogenatom, holdes pH-verdien mellom 7.5 og 9.5, særlig mellom 8.0 og 8.5, b) ett eller flere stabiliseringsmidler, og spesielt én-eller flerverdige alifatiske alkoholer og/eller av slike alkoholer avledbare, med vann blandbare ethere, c) 30 - 70 vekt% vann, og d) om ønsket i og for seg kjente konserveringsmidler, anestetiske og/eller antioxydasjonsmidler.

5; Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som aktivt stoff anvendes vincanol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som aktivt stoff anvendes apovincaminsyre-ethylester.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som aktivt stoff anvendes vincamin.