[go: up one dir, main page]

TW202542126A - 季銨化合物及其藥物用途 - Google Patents

季銨化合物及其藥物用途

Info

Publication number
TW202542126A
TW202542126A TW113150712A TW113150712A TW202542126A TW 202542126 A TW202542126 A TW 202542126A TW 113150712 A TW113150712 A TW 113150712A TW 113150712 A TW113150712 A TW 113150712A TW 202542126 A TW202542126 A TW 202542126A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ring
compound
groups
alkyl
membered
Prior art date
Application number
TW113150712A
Other languages
English (en)
Inventor
祝令建
孟麗娟
黃建
管忠俊
吳淵
縱海潮
武琦梅
Original Assignee
大陸商上海森輝醫藥有限公司
大陸商上海盛迪醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海森輝醫藥有限公司, 大陸商上海盛迪醫藥有限公司, 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 大陸商上海森輝醫藥有限公司
Publication of TW202542126A publication Critical patent/TW202542126A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本揭露涉及季銨化合物及其藥物用途。具體而言，本揭露涉及一種式IA所示化合物或其藥用鹽，各取代基定義如說明書中定義。

Description

季銨化合物及其藥物用途
本揭露屬於醫藥領域，涉及季銨化合物及其藥物用途。
神經肌肉阻滯劑(Neuromuscular-blocking drugs，NMBD)在麻醉學領域扮演著重要角色，可根據作用機理和效果分為非去極化性和去極化性兩類。非去極化性藥物(例如維庫溴銨)藉由競爭性地結合神經-肌肉接頭的膽鹼受體，阻斷乙醯膽鹼的作用，導致肌肉麻痹。而去極化性藥物(如琥珀卡因)則干擾神經末梢細胞膜的電位，阻止肌肉正常收縮。
WO2014005122揭露了一系列非去極化的超短效、短效、中效的神經肌肉阻滯劑，其中由所述藥劑誘導的神經肌肉阻滯(NMB)是可逆的，例如可藉由施用半胱胺酸或相關化合物進行逆轉。
本揭露(The disclosure)提供了式IA所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
W選自-C(RaRbRc)或；
各自獨立地選自藥學上可接受的陰離子；
R3、R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
LB、LC各自獨立地選自-C(RaRbRc)或亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當LB為-C(RaRbRc)時，則不存在具有RB1~RB5取代基的苯基；
當LC為-C(RaRbRc)時，則不存在具有RD1~RD5取代基的苯基；
XA3選自化學鍵、-O-、-C(RdRe)-、-N(Rf)-、-S(O)2-；
X1、X5各自獨立地為-C(RgRh)-；
X2、X4各自獨立地為-C(RiRj)-；
Rf選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Ri、Rj各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，R1和R2、Rd和Re、Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，任意兩個相鄰的RA1、RA2、RA3、RA4一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意兩個相鄰的RB1、RB2、RB3、RB4、RB5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意兩個相鄰的RD1、RD2、RD3、RD4、RD5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意兩個相鄰的RW1、RW2、RW3、RW4、RW5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-；
當XA3選自化學鍵、-C(RdRe)-時，
(i)Rd、Re不能同時為氫，或者，
(ii)Rd和Re、Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
(iii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當XA3為-O-時，
(i)Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳 環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
(ii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
x1選自1、2、3、4、5、6；
x2選自1、2、3、4、5、6；
x3選自0、1、2、3、4、5。
在一些實施方案中，其中XA3選自化學鍵、-C(RdRe)-或-S(O)2-，Rd、Re如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IA所示的化合物選自式IIA1、式IIA2、式IIA3、式IIA4或式IIA5所示的化合物或其可藥用鹽，
環A、環B各自獨立地選自3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環；
LA選自亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
LC1為亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
RLC為C1-6烷基，該烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，且R5、R6不能同時為氫，
或者，R5和R6與相連的原子一起形成側氧基、硫基；
x4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；
x5選自0、1、2、3、4；
x6各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
x7選自0、1、2、3、4；
x8選自0、1、2、3、4；
x9選自0、1、2、3；
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中環A為3至10員雜環。在一些實施方案中，其中環A選自噁丁環、吖丁啶環、噻丁環、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、哌啶環、四氫吡喃環、四氫噻喃環。在一些實施方案中，其中環A為噁丁環。
在一些實施方案中，其中環B選自6至10員芳環或5至10員雜芳環。在一些實施方案中，其中環B選自苯環、吡啶環、吡喃環、噻喃環。在一些實施方案中，其中環B選自苯環、吡啶環。
在一些實施方案中，其中LA選自-(CRkRl)a-O-(CRkRl)b-、-(CRkRl)a-S-(CRkRl)b-、-(CRkRl)a-N(Rf)-(CRkRl)b-、-(CRkRl)c-，較佳-(CRkRl)a-O-(CRkRl)b-、-(CRkRl)c-，
Rk、Rl各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，Rk和Rl與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
a各自獨立地選自0、1、2、3、4、5；
b各自獨立地選自0、1、2、3、4、5；
c各自獨立地選自1、2、3、4、5、6；
Rf如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中a為1。
在一些實施方案中，其中b為1。
在一些實施方案中，其中LA為-(CRkRl)-O-(CRkRl)-。
在一些實施方案中，其中R5、R6不能同時為氫，各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷氧基。在一些實施方案中，其中R5、R6不能同時為氫，各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些實施方案中，其中R5、R6不能同時為氫，各自獨立地選自氫、氟、甲氧基。
在一些實施方案中，其中式IA所示的化合物選自式IIIA1、式IIIA2、式IIIA3、式IIIA4或式IIIA5所示的化合物或其可藥用鹽，
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、LC1、RLC、R7、R8、x4、x5、x6、x7、x8、x9、Rk、Rl如前述所定義。
在一些實施方案中，其中LB各自獨立地選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，較佳化學鍵、亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基，較佳亞甲基。
在一些實施方案中，其中LC1各自獨立地選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，較佳化學鍵、亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基，較佳亞甲基。
在一些實施方案中，其中式IA所示的化合物選自式IVA1、式IVA2、式IVA3、式IVA4或式IVA5所示的化合物或其可藥用鹽，
W、、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、RLC、R7、R8、x4、x5、x6、x7、x8、x9、Rk、Rl如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中RA1、RA4、RB1、RB2、RB5均為氫。
在一些實施方案中，其中RA2、RA3、RB3、RB4各自獨立地選自氫、C1-6烷氧基。在一些實施方案中，其中RA2、RA3、RB3、RB4各自獨立地選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些實施方案中，其中RA2、RA3、RB3、RB4各自獨立地選自氫、甲氧基。
在一些實施方案中，其中W為甲基。
在一些實施方案中，其中RD1、RD4、RD5均為氫。
在一些實施方案中，其中RD2、RD3各自獨立地選自氫、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、甲磺醯基。在一些實施方案中，其中RD2、RD3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、甲氧基、乙氧基、甲磺醯基。在一些實施方案中，其中RD2、RD3各自獨立地選自氫、氟、溴、-C(O)-乙基、甲氧基、甲磺醯基。
在一些實施方案中，其中式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
，如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
，如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中各自獨立地選自鹵素離子、醋酸根、甲酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、乙二磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、 乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、雙羥萘酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水楊酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。在一些實施方案中，其中各自獨立地選自氯離子、溴離子、氟離子、碘離子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。在一些實施方案中，其中各自獨立地選自氯離子、溴離子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。
在一些實施方案中，其中式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
另一方面，本揭露還提供了式IB所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
XB3選自化學鍵、-O-、-C(RmRn)-、-N(Rf)-；
Y1、Y2不存在或各自獨立地選自-O-、-N(Rf)-、-S-；
當Y1、Y2均為-O-時，LD為；
當Y1、Y2均不存在時，LD為；
LD1、LD2各自獨立地選自亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
Rm、Rn各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、 3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，Rm和Rn與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
y1選自1、2、3、4、5、6；
y2選自1、2、3、4、5、6；
y3選自0、1、2、3、4、5；
W、、LB、LC、R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、X1、X2、X4、X5、Rf如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中XB3為-O-。
在一些實施方案中，其中式IB所示的化合物選自式IIB1或式IIB2所示的化合物或其可藥用鹽，
y4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；W、、LB、R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、LC1、R7、LD1、LD2、y1、y2、y3如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中選自：
r各自獨立地選自0、1、2、3、4；
s各自獨立地選自0、1、2、3、4；
t各自獨立地選自0、1、2、3、4。
在一些實施方案中，其中選自、、、、、，r、s、t如前述定義。
在一些實施方案中，其中選自、，r、s、t如前述定義。
在一些實施方案中，其中LD2為-(CRmRn)d-，d選自1、2、3、4、5、6，Rm、Rn如前述所定義。
在一些實施方案中，其中式IB所示的化合物選自式IIIB1-a、式IIIB1-b或式IIIB2所示的化合物或其可藥用鹽，
y4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；
y5選自1、2、3、4、5、6；
W、、LB、R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、LC1、R7、Rm、Rn、y1、y2、y3、r、s、t如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IB所示的化合物選自式IVB1-a、式IVB1-b或式IVB2所示的化合物或其可藥用鹽，
W、、R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、R7、Rm、Rn、y1、y2、y3、r、s、t、y4、y5如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IB所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IB所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
如請求項1中所定義。
在一些實施方案中，其中式IB所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
另一方面，本揭露了還提供了式IC所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
XC3選自化學鍵、-O-、-C(RpRq)-、-N(Rf)-；
LE、LF各自獨立地選自-(CRpRq)i-、-(CRpRq)e-O-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-S-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-；
Rp、Rq各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，Rp和Rq與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
環D選自6至10員亞(伸)芳基或5至10員雜亞(伸)芳基，該亞(伸)芳基、雜亞(伸)芳基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、 氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當LG、環F均不存在時，
環E選自3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當LG、環F均存在時，
環E選自3至10員亞(伸)環烷基、3至10員亞(伸)雜環基、6至10員亞(伸)芳基或5至10員雜亞(伸)芳基，該亞(伸)烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基或雜亞(伸)芳基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
LG選自-(CRpRq)i-、-(CRpRq)e-O-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-S-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，
環F選自3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
z1選自1、2、3、4、5、6；
z2選自1、2、3、4、5、6；
z3選自0、1、2、3、4、5；
e各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
f各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
i各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、Rf、X1、X2、X4、X5如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中XC3為-O-。
在一些實施方案中，其中環D選自
、、、或，該環D視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中環D選自
或，該環D視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中環D選自、、或，該環D視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環E選自
g選自0、1、2、3；
h選自1、2、3、4、5；
該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環E選自
該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，g、h如前述中定義。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環E選自、或該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，g、h如前述中定義。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環F選自苯環、吡啶環、噻嗪環、嘧啶環、噠嗪環、呋喃環、吡咯環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、苯并呋喃環、異苯并呋喃環、異吲哚環、吲哚環、苯并噻吩環、苯并咪唑環、吲唑、苯并噁唑、苯并異噁 唑、嘌呤、苯并噻唑環、喹啉環、異喹啉環，該環F視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環F選自苯環、吡啶環、咪唑環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、喹啉環、異喹啉環，該環F視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，環F選自苯環、吡啶環、喹啉環、異喹啉環，該環F視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，LG選自-(CRpRq)e-O-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-S-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，Rf、Rp、Rq、e、f如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，LG選自-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，Rf、Rp、Rq、e、f如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均存在時，LG為-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-，Rf、Rp、Rq、e、f如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均不存在時，環E選自苯環、吡啶環、噻嗪環、嘧啶環、噠嗪環、呋喃環、吡咯環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、苯并呋喃環、異苯并呋喃環、異吲哚環、吲哚環、苯并噻吩環、苯并咪唑環、吲唑環、苯并噁唑環、苯并異噁唑環、嘌呤環、苯并噻唑環、喹唑啉環，該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均不存在時，環E選自苯環、吡啶環、咪唑環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、喹唑啉環，該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中當LG、環F均不存在時，環E選自苯環環、噻唑環、喹唑啉環，該環E視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中LE為-(CRpRq)i-，Rf、Rp、Rq、i如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中LF選自-(CRpRq)e-O-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-S-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，較佳-(CRpRq)e-N(Rf)-(CRpRq)f-、-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，最佳-(CRpRq)e-C(O)-N(Rf)-(CRpRq)f-，Rf、Rp、Rq、e、f如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IC所示的化合物選自式IIC1、式IIC2或式IIC3所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
R11、R21、R22各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
RG各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，R9和R10與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，R12和R11、R13和R11、R14和R11、R15和R11、R16和R11、R12和R21、R13和R21、R14和R21、R15和R21或R16和R21與相連的原子一起形成碳環、雜環、芳環或雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地 被一個或多個側氧基、硫基、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，R17和R18或R19和R20與相連的原子一起形成碳環、雜環、芳環或雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個側氧基、硫基、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
z7各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；
z8各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
z9各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
z10各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
z11選自0、1、2；
z12選自0、1；
z13選自0、1、2、3、4、5、6；
z14各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
z15各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、R7、z1、z2、z3、g、h如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中R13和R11與相連的原子一起形成3至6員雜環，
該雜環視需要地被一個或多個側氧基、硫基、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中R12和R21與相連的原子一起形成3至6員雜環，
該雜環視需要地被一個或多個側氧基、硫基、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中R17和R18與相連的原子一起形成6員芳環或5至6員雜芳環，該芳環、雜芳環視需要地被一個或多個側氧基、硫基、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
在一些實施方案中，其中g為3。
在一些實施方案中，其中h為3。
在一些實施方案中，其中式IC所示的化合物選自式IIIC1、式IIIC2或式IIIC3所示的化合物或其可藥用鹽，
Z1、Z3各自獨立地為-C(RpRq)-；
Z2、Z4各自獨立地選自-O-、-C(RpRq)-、-N(Rf)-；
R23各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
z4選自0、1、2、3；
z5選自0、1、2、3、4；
z6選自0、1、2、3、4、5、6；
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、Rf、R7、Rp、Rq、z1、z2、z3、g、h、RG、R9、R10、 R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R22、z7、z8、z9、z10、z11、z12如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中Z2、Z4各自獨立地為-N(Rf)-，Rf如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中Z1、Z3各自獨立地選自-C(O)-或-C(S)-。在一些實施方案中，其中Z1、Z3各自獨立地為-C(S)-。
在一些實施方案中，其中式IC所示的化合物選自式IVC1、式IVC2或式IVC3所示的化合物或其可藥用鹽，
W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、Rf、R7、Rp、Rq、z1、z2、z3、g、h、RG、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R22、z7、z8、z9、z10、z11、z12、R23、z4、z5、z6如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IC所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式IC所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
如請求項1中所定義。
在一些實施方案中，其中式IC所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
另一方面，本揭露還提供了式ID所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
Y3選自-O-、-N(Rf)-、-S-；
Y4選自-O-、-N(Rf)-、-S-、-C(RrRs)-；
XD1、XD5各自獨立地為-C(RgRh)-；
XD3、XD3’各自獨立地選自化學鍵、-O-、-C(RdRe)-、-N(Rf)-；
XD2、XD4各自獨立地選自化學鍵、-C(RiRj)-；
LH、LI各自獨立地選自亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
Rr、Rs、R24、R25各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
或者，Rr和Rs或R24和R25與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當XD3選自化學鍵、-C(RdRe)-時，
(i)Rd、Re不能同時為氫，或者，
(ii)Rd和Re、Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
(iii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
當XD3為-O-時，
(i)Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
(ii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷 氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
v1選自1、2、3、4、5；
、LC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X1、X2、X4、X5如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中XD3選自化學鍵、-C(RdRe)-，Rd、Re如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中XD3’為-O-。
在一些實施方案中，其中Y3為O。
在一些實施方案中，其中Y4為-O-。
在一些實施方案中，其中式ID所示的化合物選自式IID1或式IID2所示的化合物或其可藥用鹽，
環G選自3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環；
R26、R27各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，且R26、R27不能同時為氫，
或者，R26和R27與相連的原子一起形成側氧基、硫基；
v2各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；
v3各自獨立地選自0、1；
v4各自獨立地選自0、1；
v5選自0、1、2、3、4；
v6選自0、1、2、3、4；
、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、LC1、R7、R8、LH、LI、R24、R25、v1如前述所定義。
在一些實施方案中，其中當v3、v4均為1時，環G為3至10員碳環。在一些實施方案中，其中當v3、v4均為1時，環G選自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。在一些實施方案中，其中當v3、v4均為1時，環G為環丙烷。
在一些實施方案中，其中當v3、v4均為0時，環G為3至10員雜環。在一些實施方案中，其中當v3、v4均為0時，環G選自噁丁環、吖丁啶環、噻丁環、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、哌啶環、 四氫吡喃環、四氫噻喃環。在一些實施方案中，其中當v3、v4均為0時，環G為噁丁環。
在一些實施方案中，其中R26、R27不能同時為氫，各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷氧基。在一些實施方案中，其中R26、R27不能同時為氫，各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些實施方案中，其中R26、R27不能同時為氫，各自獨立地選自氫、氟、甲氧基。
在一些實施方案中，其中LH選自-(CRsRt)j-、-(CRsRt)m-O-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-S-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-N(Rf)-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-C(O)-N(Rf)-(CRsRt)n-，較佳-(CRsRt)j-、-(CRsRt)j-、-(CRsRt)m-O-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-S-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-N(Rf)-(CRsRt)n-，最佳-(CRsRt)j-；
j選自1、2、3、4、5、6；
m各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
n各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
Rf、Rs、Rt如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中LI選自選自-(CRsRt)j-、-(CRsRt)m-O-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-S-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-N(Rf)-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-C(O)-N(Rf)-(CRsRt)n-，較佳-(CRsRt)j-、-(CRsRt)m-O-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-S-(CRsRt)n-、-(CRsRt)m-N(Rf)-(CRsRt)n-，最佳-(CRsRt)j-或-(CRsRt)m-O-(CRsRt)n-，
Rf、Rs、Rt、j、m、n如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式ID所示的化合物選自式IIID1、式IIID2-a或式IIID2-b所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，
R28、R29各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該 烷基、烷氧基、碳環、雜環、芳環、雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，且R26、R27不能同時為氫，
或者，R28和R29與相連的原子一起形成側氧基、硫基；
v7各自獨立地選自1、2、3、4、5、6；
v8選自1、2、3、4、5、6；
v9選自1、2、3、4、5、6；
v10選自1、2、3、4、5、6；
、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、LC1、R7、R8、R24、R25、v1、v2、v3、v4、v5、v6如前述所定義。
在一些實施方案中，其中式ID所示的化合物選自式IVD1、式IVD2-a或式IVD2-b所示的化合物或其可藥用鹽，
、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、R7、R8、R24、R25、v1、v2、v3、v4、v5、v6、R28、R29、v7、v8、v9、v10如前述所定義。
在一些實施方案中，其中式ID所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
，如前述中所定義。
在一些實施方案中，其中式ID所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
另一方面，本揭露還揭露了一種化合物或其可藥用鹽，其選自
在一些實施方案中，其中該化合物或其可藥用鹽，其選自
本揭露還提供了一種式V所述的化合物或其可藥用鹽，
其中，、R1、R2、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、R7、LA、LC1、x2、x6、x9如前述中所定義。
在一些實施方案中，式V所述的化合物或其可藥用鹽選自式VI所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，、R1、R2、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、R7、LC1、x2、x6、x9、Rk、Rl如前述中所定義。
在一些實施方案中，式V或式VI所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
其中，如前述中所定義。
在一些實施方案中，式V或式VI所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
另一方面，本揭露還提供了一種式IA所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括式A所示化合物與式B所示化合物在縮合劑和催化劑條件下反應的步驟，
另一方面，本揭露還提供了一種式IIA3所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括式A-1所示化合物與式V所示化合物在縮合劑和催化劑條件下反應的步驟，
另一方面，本揭露還提供了一種式IIIA3-a所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括式A-2所示化合物與式VI所示化合物在縮合劑和催化劑條件下反應的步驟，
在一些實施方案中，該縮合劑包含但不限於HATU。
在一些實施方案中，該催化劑包含但不限於DMAP。
本揭露還提供前述化合物或其可藥用鹽的同位素取代物。在一些實施方案中，該同位素取代物為氘代物。
本揭露還提供了一種式V或式VI所述的化合物或其可藥用鹽在製備神經肌肉阻滯劑中的用途。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供了前述化合物或其可藥用鹽或前述醫藥組成物在製備用於神經肌肉阻滯的藥物中的用途。
在某些實施方式中，該神經肌肉阻滯的藥物誘發的神經肌肉傳導阻滯可以被神經肌肉阻滯劑拮抗劑所逆轉。該神經肌肉阻滯劑拮抗劑例如L-半胱胺酸、D-半胱胺酸或其混合物；N-乙醯半胱胺酸；谷胱甘肽；同型半胱胺酸；蛋胺酸；S-腺苷甲硫胺酸；或青黴胺；或上述化合物的組合。
本揭露進一步提供一種用於治療目的的誘導哺乳動物神經肌肉阻滯的方法，其包括向哺乳動物施用有效量的本揭露所述的化合物或其可藥用鹽或含有其的醫藥組成物，該哺乳動物可以為人或非人哺乳動物，該哺乳動物可以進行全身麻醉，該治療目的可包括外科手術。
在某些實施方式中，該方法還可包括逆轉哺乳動物神經肌肉傳導阻滯的步驟，包括向哺乳動物施用神經肌肉阻滯劑拮抗劑。該神經肌肉阻滯劑拮抗劑例如L-半胱胺酸、D-半胱胺酸或其混合物；N-乙醯半胱胺酸；谷胱甘肽；同型半胱胺酸；蛋胺酸；S-腺苷甲硫胺酸；或青黴胺；或上述化合物的組合。
本揭露進一步提供一種試劑盒，其包含本揭露所述的化合物或其可藥用鹽或含有其的醫藥組成物。在某些實施方式中，該試劑盒還可包含神經肌肉阻滯劑拮抗劑。
本揭露中所述化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。該無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；該有機鹽選自乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、枸杞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽或乳酸鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“”可以為“”或“”，或者同時包 含“”和“”兩種構型。例如本揭露化合物，可以是以下構型的任意一種，或者同時包含以下兩種構型。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。例如本揭露化合物，以下構型的任意一種，或者同時包含以下兩種構型。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本揭露可以包括所有的異構體，如互變異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如本揭露的化合物包含如下所示的A、B之間的互變異構變化：
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
相較於對照化合物，本揭露化合物在體內藥效方面、安全窗口方面均具有顯著優勢。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“治療有效量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
術語“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團。該烷基包含但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，包含但不限於鹵素、羥基、側氧、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、6至10芳基或5至10雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代。
術語“環烷基”或“碳環”，指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
環烷基或碳環可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，包括但不限於鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
術語“雜環烷基”、“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含6至10個環原子。單環雜環烷基的實例包括但不限於哌嗪環、哌啶環、環氮乙烷環、環氧乙烷環、環硫乙烷環、噁丁環、吖丁啶環、噻丁環、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、哌啶 環、四氫吡喃環、四氫噻喃環等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。
雜環烷基、雜環基或雜環可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，包括但不限於鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
術語“芳基”或“芳環”是指在各個環中至多7個原子的任何穩定的、單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族的。此類芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基或聯萘基。如無特殊說明，芳基或芳環可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，包括但不限於鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
術語“雜芳基”或“雜芳環”表示在各個環中至多7個原子的穩定的單環或雙環，其中至少一個環為芳族且至少一個環含有選自O、N和S的1至4個雜原子。在本定義範圍內的雜芳環包括但不限於吡啶環、噻嗪環、嘧啶環、噠嗪環、呋喃環、吡咯環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、苯并呋喃環、異苯并呋喃環、異吲哚環、吲哚環、苯并噻吩環、苯并咪唑環、吲唑環、苯并噁唑環、苯并異噁唑環、嘌呤環、苯并噻唑環、喹啉環、異喹啉環、喹唑啉環，喹唑啉酮環、硫喹唑啉酮環。如無特殊說明，雜芳基或雜芳環可以是取代的或未取代的。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，包括但不限於鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，包括但不限於：鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該烷基、烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。
術語“硫基”或“硫”指“=S”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“鹵代”是指被一個或多個選自氟、氯、溴、碘的原子取代。
術語“一價基團”是指一個化合物從“形式上”消除一個單價的原子或基團。
術語“亞(伸)基”則是指化合物從“形式上”消除兩個單價或一個雙價形成的原子或原子團。
術語“亞(伸)烷基”表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，示例包含但不限於：亞甲基(-CH2-)、亞(伸)乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)。如無特殊說明，亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的。
術語“雜亞(伸)烷基”指亞(伸)烷基中的一個或多個-CH2-被選自N、O和S的雜原子所替代，其中該亞(伸)烷基如上所定義。如無特殊說明，雜亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的。
術語“亞(伸)環烷基”是指具有2個藉由從母體環烷基的同一個或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生出的一價基團中心。該亞(伸)環烷基示例包括但不限於亞(伸)環丙基、亞(伸)環丁基、亞(伸)環戊基和亞(伸)環己基。其中，環烷基的定義如上所述。
術語“亞(伸)雜環基”是指具有兩個一價基團中心的雜環基，該一價基團中心是藉由從母體雜環的同一個或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子、藉由從母體雜環的兩個氮原子上除去兩個氫原子、或藉由從母體雜環的氮原子上除去氫原子和從碳原子上除去氫原子衍生出的。該亞(伸)雜環基示例包括但並不限於，哌啶-1,4-二基，哌嗪-1,4-二基，四氫呋喃-2,4- 二基，四氫呋喃-3,4-二基，氮雜環丁烷-1,3-二基，吡咯烷-1,3-二基。其中，雜環基的定義如上所述。
術語“亞(伸)芳基”是指具有2個藉由從母體芳基的同一個或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生出的一價基團中心。該亞(伸)芳基 示例包括但不限於、、。其中，芳基的定義如上所述。
術語“亞(伸)雜芳基”是指雜芳基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。該亞(伸)雜芳的示例包括但不限於，
其中，雜芳基的定義如上所述。
術語“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um色譜管柱。
MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5um色譜管柱，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為80~1200。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正相管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀製得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1化合物1的製備
步驟1)
於100mL的三口瓶中加入化合物1a(1.8g,6.2mmol，購自樂研)、甲醇(604mg,18.86mmol)和THF(50ml)。開啟攪拌，氮氣置換三次，隨後一次性加入硼氫化鋰(410mg,18.86mmol)。升溫攪拌反應至反應完全，然後冷卻至室溫。將反應液滴加到150mL水中淬滅，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到1.430g化合物1b(收率：93%)。
MS(ESI)：m/z 245.1[M+H]+。
步驟2)
於50mL三口瓶中加入化合物1b(1.3g,5.32mmol)、乙腈(26ml)和2,6-二甲基吡啶(228mg,2.13mmol)。氮氣置換三次，隨後冷卻至5℃左右。加入四溴化碳(3.0g,9.05mmol)，室溫繼續攪拌反應至反應完全，減壓濃縮，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析(EA/PE=1：3)得到1.410g化合物1c(收率：86%)。
MS(ESI)：m/z 307.1[M+H]+。
步驟3)
於50mL三口瓶中加入化合物1c(1.4g,4.56mmol)、乙腈(28mL)、嗎啉(476mg,5.47mmol)和碳酸鉀(945mg,6.84mmol)。氮氣置換三次，室溫攪拌反應至反應完全。減壓濃縮，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得到1.390g化合物1d(收率：97%)。
MS(ESI)：m/z 314.1[M+H]+。
步驟4)
於50mL的三口瓶中加入化合物1d(1.39g,4.44mmol)和4N HCl/二噁烷(15mL)，室溫攪拌反應至反應完全，減壓濃縮得到1.26g化合物1e(收率：99%)。
MS(ESI)：m/z 214.1[M+H]+。
步驟5)
於100mL三口瓶中加入化合物1e(1.26g,4.04mmol)、DMF(12mL)、化合物1f(1.0g,6.06mmol，購自Adamas)和DIPEA(2.840g,22.01mmol)。氮氣置換三次，冷卻至5℃左右，隨後加入HATU(2.510g,6.6mmol)，室溫攪拌反應至反應完全。將反應液滴入到60mL飽和碳酸氫鈉中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過管柱純化(DCM/MeOH=5/1)，得到1.060g化合物1g(收率：66%)。
MS(ESI)：m/z 363.1[M+H]+。
步驟6)
氮氣條件下，於100mL單口瓶中加入化合物1g(1.060g,2.92mmol)、甲醇(30mL)和鈀炭(202mg,10% Pd/C)。氫氣球置換三次，然後在氫氣氛圍中室溫攪拌反應至反應完全。過濾，濃縮得到0.961g化合物1h(收率：98%)。
MS(ESI)：m/z 333.1[M+H]+。
步驟7)
於50mL單口瓶中加入化合物1h(0.9g,2.71mmol)、乙醇(18mL)，氫氧化鉀(0.152g,2.71mmol)和二硫化碳(0.206g,2.71mmol)，加熱反應至反應完全。室溫下將反應液加入到飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯(20mL/30mL)中，過濾得到0.657g粗品(收率：64%)。
MS(ESI)：m/z 375.1[M+H]+。
步驟8)
於100mL三口瓶中加入化合物1i(0.430g,1.15mmol)、乙腈(43mL)和磺酸內酯(0.475g,3.44mmol)。氮氣置換三次，加熱下攪拌反應至反應完全。過濾，濾餅溶於甲醇(10mL)，加入濃硫酸，油浴加熱下攪拌反應至反應完全。冷卻至室溫，氯離子交換樹脂交換，過管柱純化(甲醇沖提)得到0.356g化合物1j(收率：71%)。
MS(ESI)：m/z 433.1[M-Cl-]+。
步驟9)
於50mL三口瓶中加入化合物1k(0.055g,0.115mmol，採用專利WO2014005122A2揭露方法製備而得)、二氯甲烷(2mL)和DMF。氮氣置換三次，冷卻至5℃，隨後滴加草醯氯的二氯甲烷溶液(117mg的草醯氯溶於1mL的二氯甲烷中)，滴畢繼續攪拌至反應完全。減壓濃縮，溶於1mL的二氯甲烷中，然後滴加到冰水浴冷卻的化合物1j(0.050g,0.115mmol)乙腈(5mL)溶液中，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，經HPLC製備得到0.021g化合物1(收率：20%)。
MS(ESI)：m/z 449.7[(M-2CF3COO-)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(m,1H),7.97-7.96(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.32-7.30(m,1H),6.83-6.76(m,4H),6.65-6.64(m,2H),6.01(s,2H),5.65(s,1H),5.35-5.33(m,1H),4.91-4.89(m,2H),4.68-4.66(m,1H),4.21-4.14(m,4H),4.10-3.86(m,2H),3.85(s,3H),3.84-3.76(m,2H),3.78(s,6H),3.70-3.40(m,8H),3.39(s,4H),2.40-2.10(m,2H),2.03-1.92(m,4H),1.40-1.20(m,4H)。
實施例2化合物2的製備
步驟1)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物2a(300mg,1.74mmol，購自樂研)，加入乙腈(6mL)中、碳酸鉀(721mg,5.22mmol)、3-溴丙醇(605mg,4.36mmol)。氮氣保護，油浴加熱至反應完全。過濾，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=0~8%)得到290mg化合物2b(收率：90%)。
MS(ESI)：m/z 186.2[M+H]+。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，加入化合物2b(290mg,1.57mmol)、乙腈(30mL)、碳酸鉀(648mg,4.70mmol)、3,4-二甲氧基苄基溴(434mg,1.88mmol，購自艾康)，氮氣保護，油浴加熱至反應完全，過濾，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=0~8%)得到360mg化合物2c(收率：68%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.08-7.03(m,3H),4.88-4.87(t,1H),4.47(s,2H),4.39(s,2H),4.32(s,2H),3.79-3.78(d,6H),3.53-3.49(m,2H),3.44-3.42(m,1H),3.24-3.20(m,6H),2.24-2.20(m,2H),2.14-2.08(m,2H),1.98-1.95(m,1H)。
MS(ESI)：m/z 336.1[M-Br-]+。
步驟3)
於50mL的反應瓶中，將化合物2c(200mg,0.60mmol)溶於超乾N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物1k(288mg,0.60mmol)、二異丙基乙基胺(307mg,2.38mmol)、4-二甲胺基吡啶(73mg,0.60mmol)、HATU(339mg,0.8925mmol)。氮氣保護並置換三次，室溫攪拌 反應至反應完全，反應液經HPLC(甲酸銨緩衝體系)純化得到36mg化合物2(收率：7.5%)。
MS(ESI)：m/z 402.3[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(s,2H),7.05-6.98(m,5H),6.87-6.85(d,2H),6.82(s,1H),6.66-6.65(d,2H),5.55(s,1H),4.64-4.62(d,1H),4.50(s,2H),4.40(s,2H),4.33(s,2H),4.25(s,2H),4.18(s,2H),3.94-3.90(m,1H),3.78-3.76(d,6H),3.72-3.70(d,6H),3.62-3.59(d,2H),3.34(s,4H),3.30(s,4H),3.20(s,5H),3.11(s,2H),2.91-2.85(t,1H),2.22(s,8H)。
實施例3化合物3的製備
步驟1)
於250mL的反應瓶中，稱取化合物3a(2.2g,13.16mmol，購自畢得醫藥)，加入甲醇(40mL)和甲醛水溶液(2.37g，78.95mmol，37% w/w)，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(13.94g,65.79mmol)，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH大於7，二氯甲烷 萃取(50mL×3)，有機相合併，乾燥，抽濾，濃縮，經管柱層析(DCM/MeOH=7/1)，得到2.25g化合物3b(收率：87.58%)。
MS(ESI)：m/z 196.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(d,1H),6.80(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.36(s,2H),2.23(s,6H)。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物3b(1.2g,6.15mmol)，加入乙腈(12mL)，加入硫酸丙烯酯(1.70g,12.29mmol，購自畢得醫藥)，加熱反應至反應完全，室溫加甲基三級丁基醚(50mL)打漿，過濾、乾燥得到1.8g化合物3c(收率：88%)。
MS(ESI)：m/z 334.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.12-7.05(m,3H),4.43(s,2H),3.84(t,2H),3.80(s,6H),3.38-3.31(m,2H),2.93(s,6H),2.13-2.07(m,2H)。
步驟3)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物3c(1.01g,3.00mmol)、濃硫酸(23.52mg,239.95μmol)，加入甲醇(10mL)，加熱反應至反應完全。反應液冷卻至室溫，將反應液和氯離子交換樹脂交換，濃縮凍乾，得到0.78g化合物3d(收率：102.24%)。
MS(ESI)：m/z 254.2[M-Cl-]+。
步驟4)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(450mg,0.93mmol)、化合物3d(283mg,1.12mmol)、HATU(530mg,1.4mmol)、4-甲基吡啶(172mg,1.4mmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，室溫攪拌反應至反應完全，反應液經HPLC(三氟乙酸緩衝體系)製備純化，凍乾，得到205mg化合物3(收率：30.6%)。
MS(ESI)：m/z 360.4[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.32-6.98(m,6H),6.87-6.82(m,3H),6.66(s,2H),5.55(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.45(s,1H),4.27-4.24(m,2H),4.19-4.12(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.78(d,J=2.4Hz,6H),3.72(d,J=2.8Hz,6H),3.67-3.65(m,2H),3.51-3.34(m,6H),3.2(S,3H),3.11-3.07(m,2H),2.96(S,6H),2.91-2.85(m,1H),2.85-2.06(m,4H)。
實施例4化合物4的製備
步驟1)：
於100mL的反應瓶中，稱取化合物4a(2.00g，13.19mmol，購自樂研)、碳酸鉀(5.47g，39.57mmol)、碘化鉀(218mg，1.31mmol)，加入丙酮(40ml)，滴加3-溴丙醇(1.65g，11.87mmol)，油浴加熱至反應 完全。抽濾，濾液濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到2.17g化合物4b(收率：94%)。
MS(ESI)：m/z 174.3[M+H]+。
步驟2)：
於100mL的反應瓶中，稱取化合物4b(1.00g，5.77mmol)，溶於無水乙腈(40mL)中，加入3,4-二甲氧基苄基溴(1.33g，5.77mmol)。油浴加熱至反應完全。濾液濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到1.29g化合物4c(收率：55%)。
MS(ESI)：m/z 324.1[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20-7.15(m,2H),7.10-7.05(m,1H),4.60(s,1H),4.52(s,1H),3.91-3.87(m,6H),3.76-3.67(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.57-3.45(m,3H),3.45-3.38(m,4H),3.38-3.35(m,3H),2.39-2.26(m,1H),2.21-2.06(m,3H),2.05-1.92(m,2H)。
步驟3)：
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(500mg，961.50μmol)、化合物4c(584mg，1.44μmol)、HATU(549mg，1.44mmol)溶於無水DMF(10mL)中，加入4-甲基吡啶(177mg，1.45mmol)，室溫攪拌反應至反應完全，反應液經過HPLC製備(三氟乙酸緩衝體系)得到513mg化合物4(收率：52%)。
MS(ESI)：m/z 395.4[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.14-6.95(m,5H),6.90-6.83(m,2H),6.82(s,1H),6.72-6.60(m,2H),5.54(s,1H),4.64-4.58(m,1H), 4.54-4.48(m,2H),4.30-4.23(m,2H),4.18-4.12(m,2H),3.80-3.75(m,6H),3.74-3.69(m,6H),3.68-3.55(m,3H),3.52-3.27(m,11H),3.27-3.21(m,4H),3.20(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.26-2.15(m,4H),2.14-1.77(m,4H)。
實施例5化合物5的製備
步驟1)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物5a(1.00g，6.68mmol，購自樂研)、碳酸鉀(2.77g，20.05mmol)、碘化鉀(111mg，668.66μmol)，加入丙酮(10ml)、3-溴丙醇(0.929g，6.68mmol)，加熱攪拌至反應完全。抽濾，濾液濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=0~8%)得到1.02g化合物5b(收率：89%)。
MS(ESI)：m/z 172.2[M+H]+。
步驟2)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物5b(1.00g，5.84mmol)，加入乙腈(10mL)、3,4-二甲氧基苄基溴(1.48g，6.42mmol)。加熱攪拌至 反應完全。反應液濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=0~8%)得到1.26g化合物5c(收率：53%)。
MS(ESI)：m/z 322.3[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.17-6.98(m,3H),5.09-4.64(m,2H),4.44-4.20(m,3H),4.02-3.55(m,13H),3.10-2.52(m,2H),2.38-1.80(m,5H).
步驟3)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(450mg，928.66μmol)、化合物5c(449mg，1.12μmol)，HATU(530mg，1.39mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、無水DMF(10mL)，室溫攪拌至反應完全。反應液用HPLC製備(甲酸銨緩衝體系)得到280mg化合物5(收率：34%)。
MS(ESI)：m/z 394.4[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46(s,2H),7.11-6.89(m,5H),6.88-6.79(m,3H),6.69-6.53(m,2H),5.55(s,1H),4.70-4.41(m,3H),4.36-4.23(m,3H),4.19-4.11(m,2H),4.07-3.89(m,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.73-3.68(m,7H),3.64-3.55(m,4H),3.35-3.30(m,4H),3.20(s,3H),3.13-3.01(m,3H),2.91-2.84(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.38-2.25(m,4H),2.24-1.94(m,4H)。
實施例6化合物6的製備
步驟1)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物6a(600mg，931.98μmol，採用專利WO2008/132746 A1揭露方法製備而得)，加入二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(10ml)，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，得到0.53g化合物6b(收率：96%)。
MS(ESI)：m/z 430.3[M-PhSO3 -]+。
步驟2)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物6b(0.53g，901.85μmol)，加入四氫呋喃(5mL)、硼烷-四氫呋喃溶液(1.0M，10ml)，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，經管柱層析(ACN/H2O=1：10)得到503mg化合物6c(收率：97%)。
MS(ESI)：m/z 416.3[M-PhSO3 -]+。
步驟3)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物6c(250mg，901.85μmol)，加入乙腈(8mL)中、1,4-二氧雜環己-2,6-二酮(253mg，2.18mmol，購自韶遠科技)、三乙胺(221mg，2.18mmol)，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，經管柱層析(ACN/H2O=1：10)得到228mg化合物6d(收率：75%)。
MS(ESI)：m/z 532.2[M-PhSO3 -]+。
步驟4)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物6d(200mg，289.95μmol)、化合物6c(217mg，378.25μmol)、HATU(166mg，436.57μmol)、N-甲基吡啶(54mg，442.00μmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，室溫攪拌反應至反應完全。反應液經過HPLC(三氟乙酸緩衝體系)製備純化，得到96mg化合物6(收率：28%)。
MS(ESI)：m/z 465.3[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.87-6.82(m,4H),6.69-6.62(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.68-5.63(m,2H),4.67-4.58(m,2H),4.13-3.94(m,8H),3.91-3.81(m,2H),3.74-3.69(m,12H),3.66-3.61(m,12H),3.34-3.28(m,8H),3.26-3.22(m,6H),3.14-3.03(m,4H),2.92-2.84(m,2H),2.21-2.07(m,4H)。
實施例7對照化合物1的製備
參考專利WO2021115413揭露方法製備而得。
實施例8化合物8的製備
步驟1)
於25mL的反應瓶中，稱取化合物E1(2.4g,6.21mmol，採用專利WO2021115413A1揭露方法製備而得)、二甘醇酐(1.08g,9.31mmol)，加入乙腈(25mL)，冰水浴下滴加三乙胺(942.51mg,9.31mmol)，冰水浴下攪拌至反應完全，濃縮，加入二氯甲烷(20mL)稀釋，去離子水萃取(3×10mL)，水相合併，用1N的HCl調節pH至3，加入固體氯化鈉至該酸性水溶液飽和後，用二氯甲烷/乙腈(5/1v/v，5×20mL)萃取，有機相合併，乾燥，抽濾，濃縮，經管柱層析(DCM/MeOH=3/1)得到1.75g化合物E3(收率56.08%)。
MS(ESI)：m/z 502.2[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.00-6.99(d,2H),6.87-6.84(m,3H),5.57(s,1H),5.34(d,1H),4.64(dd,1H),4.07-4.04(m,5H),3.94-3.86(m,1H),3.72(s,6H),3.64-3.59(m,2H),3.34-3.30(m,5H),3.32(s,3H),3.12-3.05(m,2H),2.87(t,1H),2.20-2.12(m,2H)。
步驟2)
於250mL的反應瓶中，稱取化合物8a(5g,30.09mmol，購自樂研)、嗎啉(5.24g,60.18mmol)、二氯乙烷(75mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(19.13g,90.27mmol)，室溫下攪拌至反應完全。加入200毫升水，二氯甲烷萃取(50mL x 3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，經管柱層析(PE/EtOAc=1/3-0/1)得到5.2g化合物8c(收率：72.8%)。
MS(ESI)：m/z 238.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.91(d,1H),7.31-7.36(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.73(t,4H),3.49(s,2H),2.49(s,4H)。
步驟3)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物8c(2.5g,10.54mmol)和硫酸丙烯酯(4.37g,31.61mmol)溶於乙腈(13mL)中，油浴加熱反應至)。
MS m/z(ESI)：376.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.15-7.04(m,3H),4.57(s,2H),3.98-3.93(m,4H),3.86(t,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.40-3.36(m,4H),2.18-2.10(m,2H)。
步驟4)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物8d(2.0g,5.33mmol)、濃硫酸(41.80mg,426.17μmol)，加入甲醇(20mL)，加熱至反應完全。 冷卻至室溫，氯離子交換樹脂交換，濃縮凍乾，得到1.85g化合物8e(收率：117%)。
MS(ESI)：m/z 296.2[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.15-7.14(m,2H),7.06(d,1H),5.01(m,1H),4.60(s,2H),3.97-3.92(m,4H),3.80(s,6H),3.56-3.53(m,3H),3.49-3.45(m,2H),3.40-3.31(m,3H),2.01-1.96(m,2H)。
步驟5)
於25mL的反應瓶中，稱取化合物E3(0.402g,799.88μmol)、化合物8e(355.60mg,1.20mmol)、4-甲基吡啶(146.58mg,1.20mmol)、HATU(456.21mg,1.20mmol)，加入於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，室溫攪拌至反應完全。反應液HPLC(甲酸銨緩衝體系)製備純化，凍乾得到0.14g化合物8(收率：22%)。
MS(ESI)：m/z 390.4[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,2H),7.08-7.06(m,3H),7.00-6.96(m,2H),6.88-6.82(m,2H),5.56(s,1H),4.62-4.57(m,3H),4.19-4.15(m,4H),4.09-4.03(m,4H),3.98-3.92(m,3H),3.79(s,6H),3.71(s,6H),3.67-3.61(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.41-3.38(m,4H),3.36-3.33(m,2H),3.32-3.28(m,5H),3.21(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.22-2.14(m,4H)。
實施例9化合物9的製備
步驟1)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物9a(5.0g,36.19mmol，購自畢得醫藥)、多聚甲醛(6.3g，72.38mmol，購自泰坦科技，CAS：30525-89-4)，加入冰醋酸(20mL)，冰浴下加入氫溴酸醋酸溶液(33%溶液，15mL)，室溫反應至反應完全，過濾，乾燥得到5.1g化合物9b(收率：43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d 6 )δ 6.84(s,2H),4.64(s,4H),3.90(s,6H)。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物9b(1.5g,4.63mmol)、3-(甲胺基)-1-丙醇(412mg,4.63mmol)、N,N-二異丙基乙胺(598.0mg,4.63mmol)，加入二噁烷(25mL)，油浴加熱至反應完全，過濾，乾燥，得到1.0g化合物9c(收率：86%)。
MS(ESI)：m/z 252.2[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.05(s,2H),4.85-4.80(m,3H),4.71(d,J=12.4Hz,2H),3.77(s,6H),3.67-3.63(m,2H),3.52-3.46(m,2H),3.18(s,3H),1.89-1.85(m,2H)。
步驟3)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(192mg,0.40mmol)、化合物9c(121mg,0.48mmol)、HATU(228mg,0.60μmol)、N,N-二異丙基乙胺(78mg,0.60mmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，室溫下攪拌反應至反應完全。反應液HPLC(甲酸銨緩衝體系)製備純化，凍乾，得到100mg化合物9(收率：34.8%)。
MS(ESI)：m/z 359.4[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(brs,2H),7.05-6.82(m,7H),6.67(s,2H),5.54(s,1H),4.83-4.60(m,5H),4.25-4.14(m,5H),3.77(s,15H),3.62-3.50(m,2H),3.33-3.31(m,3H),3.30(s,6H),3.22-3.11(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.13-1.98(m,4H)。
實施例10化合物10的製備
步驟1)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物10a(1.5g,2.33mmol，採用專利WO2008/132746 A1揭露方法製備而得)溶解於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌反應至反應完全，濃縮，得到化合物10b粗品，直接下一步。
MS(ESI)：m/z 430.2[M-PhSO3 -]+。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，加入化合物10b(1.0g,2.32mmol)和四氫呋喃(2mL)，在0℃條件下加入硼烷四氫呋喃的絡合物(35mL)，室溫攪拌至反應完全，加入甲醇並且攪拌淬滅，濃縮，經管柱層析(DCM：MeOH=30：1-6：1)純化後濃縮，氯離子交換樹脂進行交換得到700mg化合物10c(產率：89%)。
MS(ESI)：m/z 416.2[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.87-6.84(m,2H),6.59-6.53(m,2H),5.73(s,1H),4.84-4.80(m,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),3.60-3.43(m,8H),3.25(s,3H),3.12-3.05(m,2H),3.00(s,3H),2.90-2.86(m,1H),2.20-2.09(m,2H)。
步驟3)
於100mL的反應瓶中，將化合物10c(1.6g,3.54mmol)、順丁烯二酸酐(0.52g,5.31mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(15mL)和乙腈(16mL)中，然後加入三乙胺(0.39g,3.89mmol)，低溫攪拌反應至反應完全，濃縮，經管柱層析(DCM：MeOH=30：1-6：1)得到800mg化合物10d(收率：42%)。
MS(ESI)：m/z 514.1[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.87-6.84(m,2H),6.59-6.39(m,4H),5.76(s,1H),5.70(s,1H),4.84-4.81(m,1H),4.34-4.28(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),3.60-3.43(m,7H),3.25(s,3H),3.14-3.05(m,3H),3.01(s,3H),2.87-2.85(m,1H),2.36-2.33(m,2H)。
步驟4)
於50mL的反應瓶中，將化合物10d(0.2g,0.39mmol)用二氯甲烷(2mL)溶解，冰水浴下將草醯氯(0.26g,2.02mmol)滴加到溶液中，攪拌反應至反應完全，濃縮，用二氯甲烷(2mL)溶解，滴加到化合物3d(0.12g,0.43mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫攪拌至反應完全，濃縮，反應液經HPLC(甲酸銨緩衝體系)純化50mg化合物10(收率：18%)。
MS(ESI)：m/z 375.3[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,2H),7.13-7.05(m,3H),6.89-6.84(m,4H),6.56-6.53(m,2H),5.69(s,1H),4.80-4.74(m,1H),4.46(s,2H),4.38-4.35(m,2H),4.30-4.25(m,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.71(s,3H),3.63(s,3H),3.53-3.52(m,2H),3.45-3.40(m,3H),3.25(s,3H),3.15-3.05(m,2H),3.01(s,3H),2.94(s,6H),2.87-2.85(m,1H),2.39-2.36(m,2H),2.23-2.19(m,2H),2.08(s,3H)。
實施例11化合物11的製備
步驟1)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物11a(1.1g,4.95mmol，購自安耐吉)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼烷二甲硫醚溶液 (14.9ml,1.66M/L)，冰浴下反應至反應完全，加入甲醇(20ml)攪拌淬滅，濃縮，經管柱層析(EA/PE=4/6)得到1.1g化合物11b(收率：99.1%)。
MS(ESI)：m/z 225.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 7.28-7.20(m,3H),4.58(s,2H),2.48(brs,1H),2.23(s,6H)。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物11b(1.1g,4.91mmol)並溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三苯基磷(1.67g,6.38mmol)、四溴化碳(2.12g,6.38mmol)，室溫攪拌反應至反應完全。加入二氯甲烷(50ml)和水(60ml)，分離有機相乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析(EA/PE=3/7)得到680mg化合物11c(收率：48.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 7.29-7.24(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.45(s,2H),2.29(s,6H)。
步驟3)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物11c(700mg,2.44mmol)、3-(4-嗎啉)-1-丙醇(354mg,2.44mmol，購自韶遠科技)，加入乙腈(15mL)，加熱至反應完全，過濾，乾燥得到620mg化合物11d(收率：72%)。
MS(ESI)：m/z 352.2[M-Br-]+。
步驟4)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物E3(156mg,0.31mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入草醯氯(119mg,0.94mmol)，冰浴下攪拌反應至反應完全，低溫濃縮，加入二氯甲烷(5mL)，反應液備用。另 取50mL三頸瓶，稱取化合物11d(110mg,0.31mmol)，加入乙腈(5mL)，滴入反應液，攪拌反應至反應完全，低溫濃縮，HPLC(三氟乙酸緩衝體系)製備得到60mg化合物11(收率：22.97%)。
MS(ESI)：m/z 418.4[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.50-7.44(m,3H),6.98-6.96(m,2H),6.87-6.84(m,3H),5.56(s,1H),4.71(s,2H),4.62-4.60(m,1H),4.18-4.15(m,4H),4.09(s,2H),4.07-4.04(m,2H),3.98-3.89(m,5H),3.72(s,6H),3.68-3.61(m,3H),3.43-3.31(m,9H),3.22(s,3H),3.10-3.06(m,3H),2.90-2.85(m,1H),2.30(s,6H),2.21-2.14(m,4H)。
實施例12化合物12
步驟1)
於50mL反應瓶中，稱取化合物3-嗎啉-4-基甲基苯甲酸(350mg,1.51mmoL，採用專利WO2018/169777A1揭露方法製備而得)，加入HATU(600mg,1.51mmoL)、二異丙基乙胺(780mg,5.80mmoL)，用 N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶解，加入化合物12a(400mg,1.16mmoL，採用專利WO2022/67094A1揭露方法製備而得)，室溫攪拌至反應完全。加入乙酸乙酯(100mL)、飽和氯化鈉洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經管柱層析(PE/EA=1/1)得到0.59g化合物12b(收率：80%)。
MS(ESI)：m/z 547.20[M+H]+。
步驟2)
於50mL反應瓶中，稱取化合物12b(580.0mg,1.06mmoL)，加入乙腈(3mL)溶解，加入硫酸丙烯酯(293.0mg,2.12mmoL)，加熱至反應完全，濃縮，經管柱層析(DCM/MeOH=10/1-1/1)得到0.18g化合物12c(收率：30%)。
MS(ESI)：m/z 685.2[M+H]+。
步驟3)
於50mL反應瓶中，稱取化合物12c(180.0mg,0.27mmoL)，加入甲醇(3mL)溶解，然後加入H2SO4(0.1mL)，加熱至反應完全。反應液經過氯離子交換樹脂交換，濃縮，得到0.1g化合物12d(收率：60%)。
MS(ESI)：m/z 605.2[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,1H),8.11-8.04(m,4H),7.82-7.66(m,3H),7.45-7.30(m,2H),4.28-3.96(m,7H),3.77-3.75(m,2H),3.78-3.52(m,7H),2.42-2.38(m,1H),2.22-2.17(m,6H),1.86-1.71(m,3H)。
步驟4)
於50mL反應瓶中，稱取化合物1k(264mg,0.55mmol)，用N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)溶解，然後分別加入HATU(209mg,0.55mmoL)、二異丙基乙胺(147mg,1.08mmoL)、化合物12d(220mg,0.36mmoL)，室溫攪拌反應至反應完全。反應液經過HPLC(三氟乙酸緩衝體系)純化，得到32mg化合物12(收率：7%)。
MS(ESI)：m/z 535.5[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,2H),8.08-8.03(m,2H),7.91-7.88(m,1H),7.75-7.54(m,4H),6.99-6.62(m,8H),5.54(s,1H),4.78(s,2H),4.64-4.62(m,1H),4.15-3.80(m,14H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.33(s,3H),3.21(s,3H),3.10-2.84(m,5H),2.40-1.29(m,15H)。
實施例13化合物13的製備
步驟1)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物13a(5.51g,30mmol，購自樂研)，加入甲醇(300mL)，冰水浴下加入甲醛水溶液(5.85g,195mmol,37%)、醋酸硼氫化鈉(31.8g,150mmol)，氮氣保護下室溫攪拌至反應完全，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：5)得到4g化合物13b(收率：76%)
MS(ESI)：m/z 176.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.55(s,3H),3.38-3.35(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.28(s,6H)。
步驟2)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物13b(4.0g,22.83mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入三甲基矽乙醇(4.05g,34.25mmol)、HATU(10.42g,27.40mmol)、4-甲基吡啶(2.79g,22.83mmol)、二異丙基乙胺(8.85g,68.50mmol,11.93mL)，室溫攪拌至反應完全。向反應瓶中加水100mL，用二氯甲烷萃取(50mL×4)，合併有機相，乾燥、過濾、濃縮，經管柱層析(PE/EA=1：1)得到3.2g化合物13c(收率：50.9%)。
MS(ESI)：m/z 276.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.14-4.09(m,2H),3.55(s,3H),3.53-3.51(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.20(s,6H),0.95-0.91(m,2H),0.01(s,9H)。
步驟3)
於50mL反應瓶中，稱取化合物13c(3.2g,11.62mmol)溶於甲醇(50mL)和水(10mL)中，冰水浴，加入氫氧化鋰(278.85mg,11.62mmol)，室溫攪拌至反應完全，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到2.1g化合物13d(收率：69.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.16-4.11(m,2H),3.54-3.50(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.23(s,6H),0.99-0.95(m,2H),0.03(s,9H)。
步驟4)
於25mL的反應瓶中，稱取化合物13d(784mg,3.00mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下滴加入草醯氯(1.52g,12.00mmol)和 DMF催化，氬氣保護下室溫攪拌至反應完全，濃縮，得到化合物13e，直接用於下一步反應。
步驟5)
於25mL的反應瓶中，稱取化合物8e(592.76mg,2mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下攪拌，滴加化合物13e(820mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，氬氣保護下室溫攪拌至反應完全。經管柱層析(MeOH/DCM=1：3)得到650mg化合物13f(收率：60.2%)。
MS(ESI)：m/z 539.2[M-Br-]+。
步驟6)
於25mL的反應瓶中，稱取化合物13f(600mg,1.11mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰水浴下加入四丁基氟化銨(581.29mg,2.22mmol,1.0M)，室溫攪拌至反應完全，氯離子交換樹脂交換，濃縮，經管柱層析(ACN/H2O=1：3)得到350mg化合物13g(收率：71%)。
MS(ESI)：m/z 439.2[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.15-7.11(m,3H),4.65(s,2H)，4.48-4.45(m,1H),4.22-4.19(m,2H),3.99-3.95(m,4H),3.81(s,6H),3.80(s,2H),3.47-3.42(m,4H),3.26-3.21(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.81(s,6H)，3.23-2.20(m,1H)。
步驟7)
於10mL的反應瓶中，稱取化合物13g(300mg,0.68mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，冰水浴下加入化合物E1(316.57mg,0.82mmol)、HATU(389.29mg,1.02mmol)、4-甲基吡啶(83.39mg,0.68 mmol)、二異丙基乙胺(352.86mg,2.73mmol)，氮氣保護下室溫攪拌至反應完全。反應液HPLC(甲酸銨緩衝體系)製備純化，得到30mg化合物13(收率5.4%)。
MS(ESI)：m/z 404.2[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,2H),7.09-7.06(m,3H),6.99-6.97(m,2H),6.87-6.82(m,3H),5.57(s,1H),4.60(s,3H),4.09-3.68(m,29H),33.46-3.34(m,4H),3.26-3.21(m,9H),3.21(s,3H),3.17-2.98(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.20-2.11(m,4H),2.07-1.99(m,4H)。
實施例14化合物14的製備
步驟1)
於250mL的反應瓶中，稱取化合物14a(10.0g,36.50mmol，購自江蘇艾康)，溶於無水乙腈(100mL)中，加入嗎啉(3.81g,43.76mmol)、 碳酸鉀(12.59mg,91.24mmol)，氮氣保護，加熱反應至反應完全。過濾，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到7.97g化合物14b(收率：78%)。
MS(ESI)：m/z 281.2[M+H]+。
步驟2)
於250mL的反應瓶中，稱取化合物14b(7.97g,28.46mmol)，溶於四氫呋喃(40mL)中，加入氫氧化鋰(1.022g,42.69mmol)和水(40mL)，室溫反應至反應完全。調節pH至5~6，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到5.26g化合物14c(收率：69%)。
MS(ESI)：m/z 267.2[M+H]+。
步驟3)
於250mL的反應瓶中，稱取化合物14c(1.72g,6.47mmol)，溶於超乾N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，加入2-噻唑甲胺(0.74g,6.47mmol，購自畢得)、二異丙基乙基胺(2.50g,19.40mmol)和HATU(2.95g,7.76mmol)。氮氣保護並置換三次，室溫反應至反應完全，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到1.40g化合物14d(收率：60%)。
MS(ESI)：m/z 363.2[M+H]+。
步驟4)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物14d(1.27g,3.51mmol)，溶於乙醇(20mL)和水(5mL)中，加入氯化銨(1.92g,35.08mmol)和鐵粉 (1.566g,28.065mmol)。室溫反應至反應完全，過濾，濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到1.10g化合物14e(收率：94%)。
MS(ESI)：m/z 333.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.10-9.07(t,1H),7.73-7.72(d,1H),7.62-7.61(d,1H),7.49(s,2H),7.16-7.14(d,1H),6.71-6.69(d,1H),6.47(s,2H),4.70-4.68(d,2H),4.12-4.11(m,1H),3.61(s,4H),3.14(s,4H)。
步驟5)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物14e(1.10g,3.31mmol)，溶於乙醇(20mL)中，加入二硫化碳(12.60g,165.46mmol)、氫氧化鉀(0.41g，7.28mmol)。加熱反應至反應完全。濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到0.88g化合物14f(收率：70%)。
MS(ESI)：m/z 375.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.15(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.74-7.72(dd,1H),7.69-7.68(d,1H),7.62-7.63(d,1H),7.41-7.39(d,1H),5.95(s,2H),3.60-3.56(t,4H),3.52(s,2H),2.35(s,4H)。
步驟6)
於100mL的反應瓶中，稱取化合物14f(0.35g,0.94mmol)，溶於乙腈(20mL)中，加入3-溴丙醇(0.16g,1.122mmol)和碳酸鉀(0.39g，2.81mmol)。加熱反應至反應完全。濃縮，經管柱層析(MeOH/DCM=1：10)得到0.38g化合物14g(收率：94%)。
MS(ESI)：m/z 433.3[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.02-8.01(d,1H),7.79-7.76(dd,1H),7.73-7.72(d,1H),7.70-7.69(d,1H),5.61(s,2H),4.64-4.60(t,1H),3.59-3.57(s,7H),3.52-3.48(m,2H),3.33-3.29(t,2H),2.38(s,4H),2.27-2.24(t,2H)。
步驟7)
於50mL的反應瓶中，稱取化合物14g(200mg,0.46mmol)，溶於超乾N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物1k(268mg,0.55mmol)、二異丙基乙基胺(239mg，1.85mmol)、4-二甲胺基吡啶(56mg，0.46mmol)和HATU(263mg，0.69mmol)。氮氣保護並置換三次，室溫攪拌反應至反應完全，反應液HPLC(三氟乙酸緩衝體系)製備凍乾，得到96mg化合物1(收率：23%)。
MS(ESI)：m/z 450.3[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.06(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.72-7.70(m,2H),7.65-7.63(d,1H),6.99-6.97(d,2H),6.86-6.84(d,2H),6.81(s,1H),6.64-6.63(d,1H),5.63(s,1H),5.55(s,1H),4.63-4.59(dd,1H),4.48(s,2H),4.28-4.25(t,2H),4.19-4.17(m,2H),3.95-3.87(m,4H),3.72(s,4H),3.70(s,4H),3.65(m,1H),3.61-3.57(dd,4H),3.35(s,5H),3.21(s,4H),3.11-3.09(d,2H),2.89-2.84(t,1H),2.19-2.18(m,2H),2.11-2.08(t,2H)。
實施例15化合物5A、5B、5C、5D的製備
步驟1：化合物5c手性拆分
手性管柱：ChiralCel OX,250×30mm I.D.,10μm；流動相：A為CO2，B為乙醇；梯度：B 50%；流速：120mL/min；壓力：100bar；管柱溫：38℃；波長：220nm。其中，化合物5c-A的保留時間為3.095min，化合物5c-B的保留時間為4.487min。
5c-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.10-6.4(m,3H),5.10-4.96(m,2H),4.83(s,1H),4.75-4.60(m,2H),3.98(s,2H),3.84-3.67(m,8H),3.44-3.37(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.30-2.14(m,4H),1.96-1.84(m,2H)。
5c-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.14-7.11(m,2H),7,05(d,1H),5.08(brs,1H),4.41(s,2H),4.27(d,2H),3.92(brs,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.63-3.56(m,6H),2.59-2.57(m,2H),2.28-2.23(m,2H),2.13-2.06(m,2H)。
步驟2A：化合物5A的製備
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(450mg，928.66μmol)、化合物5c-A(449mg，1.12μmol)，HATU(530mg，1.39mmol)、DMAP(171 mg，1.40mmol)、無水DMF(10mL)，室溫攪拌至反應完全。反應液用HPLC製備(甲酸銨緩衝體系)得到280mg化合物5A(收率：34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,2H),7.05-6.90(m,5H),6.89-6.80(m,3H),6.54(s,2H),5.55(s,1H),5.06(s,2H),4.73-4.59(m,3H),4.23-4.11(m,4H),4.10-4.01(m,2H),4.00-3.83(m,2H),3.76(s,3H),3.70(s,6H),3.67-3.56(m,3H),3.42-3.32(m,5H),3.22-3.18(m,3H),3.14-3.00(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.37-2.08(m,8H)。
MS(ESI)：m/z 394.4[(M-2HCOO-)/2]+。
保留時間：11.923min。
步驟2B：化合物5B的製備
於50mL的反應瓶中，稱取化合物1k(450mg，928.66μmol)、化合物5c-B(449mg，1.12μmol)，HATU(530mg，1.39mmol)、DMAP(171mg，1.40mmol)、無水DMF(10mL)，室溫攪拌至反應完全。反應液用HPLC製備(甲酸銨緩衝體系)得到280mg化合物5B(收率：34%)。
MS(ESI)：m/z 394.4[(M-2HCOO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,2H),δ 7.10-6.96(m,5H),6.88-6.80(m,3H),6.70-6.58(m,2H),5.55(s,1H),4.65-4.58(m,1H),4.43(s,2H),4.36-4.21(m,4H),4.18-4.11(m,2H),4.01-3.86(m,3H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.63-3.54(m,5H),3.48-3.35(m,6H),3.23-3.17(m,3H),3.13-3.04(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.37-2.24(m,4H),2.24-2.16(m,2H)。
保留時間：12.137min。
步驟2C：化合物5C的製備
取100mg化合物5A，用2g Dowex®1×8氯化物形式進行離子交換，沖提液是甲醇，共交換5次。濃縮得到72mg化合物5C(收率72%)。
MS(ESI)：m/z 394.4[(M-2Cl-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.03-6.90(m,5H),6.89-6.80(m,3H),6.55(s,2H),5.55(s,1H),5.05(s,2H),4.70-4.57(m,3H),4.23-4.11(m,4H),4.07-4.01(m,2H),4.00-3.83(m,2H),3.76(s,3H),3.72(s,6H),3.70(s,3H),3.70-3.56(m,3H),3.42-3.32(m,5H),3.22-3.18(m,3H),3.14-3.00(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.31-2.06(m,8H)。
步驟2D：化合物5D的製備
取200mg化合物5B，用5g Dowex®1×8氯化物形式進行離子交換，沖提液是甲醇，共交換5次。濃縮得到160mg化合物5C(收率80%)。
MS(ESI)：m/z 394.4[(M-2Cl-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.08(m,1H),7.03-6.98(m,4H),6.88-6.83(m,3H),6.68(d,1H),6.62(d,1H),5.55(s,1H),4.69-4.63(m,1H),4.46(s,2H),4.33-4.30(m,3H),4.27(s,1H),4.18-4.12(m,2H),4.00(brs,2H),3.99-3.96(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.63-3.55(m,5H),3.38-3.44(m,2H),3.36(s,3H),3.32-3.30(m,1H),3.23(s,3H),3.13-3.02(m,2H),2.88(t,1H),2.63-2.54(m,2H),2.36-2.21(m,6H)。
實施例16對照化合物2的製備
參考US4761418A揭露方法製備而得。
實施例17對照化合物3的製備
參考文獻(Anesthesiology November 2018,Vol.129,970-988.)揭露方法製備而得。
實施例18化合物15的製備
步驟1)化合物15b的製備
稱取化合物15a(950mg，5.81mmol，購買於江蘇艾康)溶於丙酮(19mL)，室溫攪拌下加入碳酸鉀(1.60g，11.61mmol)、碘化鈉(87mg，580.41μmol)、(3-bromopropoxy)(tert-butyl)diphenylsilane(2.19g，5.81mmol，採用公知的方法“Angewandte Chemie-International Edition,2015,vol.54,# 51,p.15497-15500”而得)，加完後65℃攪拌18小時。反應液過濾旋乾，管柱層析純化(0-25% EA in PE)得到化合物15b(2.29g，產率：93%)。
MS(ESI)：m/z=424.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69-7.64(m,4H),7.45-7.35(m,6H),3.92-3.86(m,2H),3.78-3.71(m,4H),2.85-2.79(m,2H),2.52(s,2H),2.46-2.32(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.51-1.43(m,2H),1.04(s,9H)。
步驟2)化合物15c的製備
稱取化合物15b(1.00g，2.36mmol)，溶於無水乙腈(10mL)中，加入3,4-二甲氧基苄溴(818mg，3.54mmol)。加完後80℃攪拌2小 時。反應液旋乾，管柱層析純化(0-4% MeOH in DCM)得到化合物15c(1.08g，產率：79%)。
MS(ESI)：m/z=574.5[M-Br-]+。
步驟3)化合物15d的製備
稱取化合物15c(1.06g，1.62mmol)，溶於甲醇(10mL)中，加入4.0M HCl/Dioxane溶液(10mL)，加完後室溫攪拌3小時。反應液旋乾，管柱層析純化(0-15% MeOH in DCM)得到化合物15d(561mg，產率：83%)。
MS(ESI)：m/z=336.3[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19-7.09(m,2H),7.08-7.03(m,1H),5.04(s,1H),4.94-3.98(m,6H),3.91-3.84(m,6H),3.75-3.46(m,6H),2.95-1.74(m,8H)。
步驟4：化合物15的製備
稱取化合物1k(100mg，192.30μmol)和化合物15d(96mg，230.57μmol)溶於無水DMF(2mL)中，冰浴攪拌下加入HATU(110mg，289.29μmol)和DMAP(35mg，286.48μmol)，加完後室溫攪拌2小時。反應液反相三氟乙酸體系製備得到化合物15(76mg，產率：45%)。
MS(ESI)：m/z=401.2[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.08-7.02(m,1H),7.01-6.94(m,4H),6.90-6.81(m,3H),6.63-6.55(m,2H),7.08(s,1H),5.55(s,1H),5.09-4.75(m,3H),4.65-4.39(m,2H),4.33-3.87(m,8H),3.77-3.76(m,3H),3.75(s,3H),3.73-3.72(m,3H),3.71-3.70(m,3H),3.69-3.45(m, 8H),3.42-3.35(m,2H),3.33(s,3H),3.14-3.06(m,2H),2.92-2.71(m,2H),2.39-2.17(m,6H),2.10-1.93(m,2H)。
生物學評價
測試例一 藥效學試驗
1、受試化合物
樣品：化合物4、化合物5、對照化合物1、對照化合物2，均採用生理鹽水配置。
2、實驗動物
SD大鼠(來源：北京華阜康生物科技股份有限公司)，雄性，實驗前體重為200-350g，每天12h光照，SPF級飼養。
3、實驗步驟
1)將大鼠進行稱重，將胺基甲酸乙酯配製成25%的烏拉坦，按照1mL/100g進行腹腔注射麻醉，待動物失去意識、反射消失後將大鼠俯臥位固定於泡沫板上，對右後肢區域脫毛處理。分離氣管和頸外靜脈，分別氣管插管和靜脈插管，準備人工呼吸機。
2)在髖關節後，大腿中部股骨外緣切開皮膚，使用玻璃分針，鈍性分離肌肉，暴露坐骨神經。從踝關節處剪開小腿皮膚，剪斷踝關節前部韌帶，分離腓腸肌，在踝部的腓腸肌肌腱處紮線，於結紮線遠端切斷肌腱。
3)使用生物機能實驗系統收集並記錄信號。將腓腸肌結紮線與張力換能器連接，刺激器與坐骨神經相連接。項目設定為刺激強度對骨骼肌收縮的影響，參數設定為方波，細電壓，串刺激，延時0.05ms，波寬 0.2ms，波間隔10ms，頻率8Hz，強度0.350V，強度增量0，串長4，主週期12s，記錄肌張力曲線。
4)信號穩定後，經頸靜脈注射不同劑量的受試化合物，記錄給藥後肌張力的抑制。測量期間以生理鹽水始終保持肌肉神經處於濕潤狀態，每五分鐘潤濕一次。
實驗指標：
ED95(95%神經肌肉阻滯的藥物劑量)計算方法如下：以X為對數劑量，Y為肌張力抑制百分率單位，用非直線回歸方法建立藥物劑量反應回歸方程，計算ED95。
4、結果
本揭露化合物對大鼠的肌肉鬆弛作用ED95如下表1。
相比對照化合物，本揭露所述的化合物5體現出優異的神經肌肉阻滯效力，且優於對照化合物1和對照化合物2。
測試例二 組胺釋放檢測
1、受試化合物
樣品：化合物4、化合物5、對照化合物1、對照化合物2、對照化合物3，均採用生理鹽水配置。
2、實驗動物
SD大鼠(來源：北京華阜康生物科技股份有限公司)，雄性，實驗前體重為200-350g，每天12h光照，SPF級飼養。
3、實驗步驟
1)將大鼠進行稱重，將胺基甲酸乙酯配製成25%的烏拉坦，按照1mL/100g進行腹腔注射麻醉，待動物失去意識、反射消失後將大鼠俯臥位固定於泡沫板上，對右後肢區域脫毛處理。一側頸靜脈插管用於注射藥物，另一側頸靜脈插管用於取血。
2)穩定15min後，取靜脈血0.5mL至於含肝素鈉生理鹽水的EP管中(1：9)，混勻，冷卻，4℃離心(1000rpm、10min)，取上層血漿0.2mL，乾冰凍存。穩定15min，按20mg/kg劑量靜脈注射測試藥物，給藥1min後立即取靜脈血0.5mL，混勻，冷卻，4℃離心(1000rpm、10min)，取上層血漿0.2mL，乾冰凍存。
3)上述血漿經處理後，經LC-MS/MS檢測給藥前後大鼠血漿內組胺含量。公式：組胺升高倍數=給藥後大鼠血漿內組胺含量/給藥前大鼠血漿內組胺含量。
4、結果
本揭露化合物以20mg/kg對大鼠靜脈給藥，給藥前後大鼠血漿內組胺釋放量的變化情況如下表2所示(*代表P<0.05；**代表P<0.01)。
臨床肌肉鬆弛藥使用常見的不良反應為組胺釋放。肌肉鬆弛藥注射後的組胺釋放，可誘發支氣管痙攣、心率增快、血壓下降，危害患者健康。本測試下，對照化合物給藥後均有顯著(P<0.05或P<0.01)組胺釋放，而本揭露所述的化合物5給藥後未見組胺顯著升高。本揭露所述的化合物5安全性顯著優於對照化合物。
測試例三 藥效學試驗
1、受試化合物
樣品：化合物5A、化合物5B、對照化合物3，均採用生理鹽水配置。
2、實驗動物
SD大鼠(來源：北京華阜康生物科技股份有限公司)，雄性，實驗前體重為200-350g，每天12h光照，SPF級飼養。
3、實驗步驟
1)將大鼠進行稱重，將胺基甲酸乙酯配製成25%的烏拉坦，按照1mL/100g進行腹腔注射麻醉，待動物失去意識、反射消失後將大鼠 俯臥位固定於泡沫板上，對右後肢區域脫毛處理。分離氣管和頸外靜脈，分別氣管插管和靜脈插管，準備人工呼吸機。
2)在髖關節後，大腿中部股骨外緣切開皮膚，使用玻璃分針，鈍性分離肌肉，暴露坐骨神經。從踝關節處剪開小腿皮膚，剪斷踝關節前部韌帶，分離腓腸肌，在踝部的腓腸肌肌腱處紮線，於結紮線遠端切斷肌腱。
3)使用生物機能實驗系統收集並記錄信號。將腓腸肌結紮線與張力換能器連接，刺激器與坐骨神經相連接。項目設定為刺激強度對骨骼肌收縮的影響，參數設定為方波，細電壓，串刺激，延時0.05ms，波寬0.2ms，波間隔10ms，頻率8Hz，強度0.350V，強度增量0，串長4，主週期12s，記錄肌張力曲線。
4)信號穩定後，經頸靜脈注射不同劑量不同的受試化合物，記錄給藥後肌張力的抑制。測量期間以生理鹽水始終保持肌肉神經處於濕潤狀態，每五分鐘潤濕一次。
實驗指標：
ED95(95%神經肌肉組織的藥物劑量)、及對應的起效時間、持續時間藥效指標，計算方法如下：
ED95計算方法：以X為對數劑量，Y為肌顫搐抑制百分率的概率單位，用直線回歸方法建立藥物劑量反應回歸方程，計算ED95。
4、結果
本揭露化合物對大鼠的肌肉鬆弛作用ED95如下表3。
相比對照化合物，本揭露所述的化合物5B體現出優異的神經肌肉阻滯效力。
測試例四 藥效學試驗
1、受試化合物
樣品：化合物5B、化合物15、對照化合物3，均採用生理鹽水配置。
2、實驗動物
SD大鼠(來源：北京華阜康生物科技股份有限公司)，雄性，實驗前體重為200-350g，每天12h光照，SPF級飼養。
3、實驗步驟
1)將大鼠進行稱重，將胺基甲酸乙酯配製成25%的烏拉坦，按照1mL/100g進行腹腔注射麻醉，待動物失去意識、反射消失後將大鼠俯臥位固定於泡沫板上，對右後肢區域脫毛處理。分離氣管和頸外靜脈，分別氣管插管和靜脈插管，準備人工呼吸機。
2)在髖關節後，大腿中部股骨外緣切開皮膚，使用玻璃分針，鈍性分離肌肉，暴露坐骨神經。從踝關節處剪開小腿皮膚，剪斷踝關節前 部韌帶，分離腓腸肌，在踝部的腓腸肌肌腱處紮線，於結紮線遠端切斷肌腱。
3)使用生物機能實驗系統收集並記錄信號。將腓腸肌結紮線與張力換能器連接，刺激器與坐骨神經相連接。項目設定為刺激強度對骨骼肌收縮的影響，參數設定為方波，細電壓，串刺激，延時0.05ms，波寬0.2ms，波間隔10ms，頻率8Hz，強度0.350V，強度增量0，串長4，主週期12s，記錄肌張力曲線。
4)信號穩定後，經頸靜脈注射0.3mg/kg不同的受試化合物，記錄給藥後肌張力的抑制。測量期間以生理鹽水始終保持肌肉神經處於濕潤狀態，每五分鐘潤濕一次。
實驗指標：
肌張力抑制%=(基線肌張力-給藥後肌張力)/基線肌張力*100%。
4、結果
本揭露化合物0.3mg/kg對大鼠肌張力抑制率情況如下表4。
相比對照化合物，本揭露化合物5B、化合物15在相同劑量下，體現出優異的神經肌肉阻滯效力，且優於對照化合物3。
測試例五 組胺釋放檢測
1、受試化合物
樣品：化合物5B、化合物15、對照化合物3，均採用生理鹽水配置。
2、實驗動物
SD大鼠(來源：北京華阜康生物科技股份有限公司)，雄性，實驗前體重為200-350g，每天12h光照，SPF級飼養。
3、實驗步驟
1)將大鼠進行稱重，將胺基甲酸乙酯配製成25%的烏拉坦，按照1mL/100g進行腹胺注射麻醉，待動物失去意識、反射消失後將大鼠俯臥位固定於泡沫板上，對右後肢區域脫毛處理。一側頸靜脈插管用於注射藥物，另一側頸靜脈插管用於取血。
2)穩定15min後，取靜脈血0.5mL至於含肝素鈉生理鹽水的EP管中(1：9)，混勻，冷卻，4℃離心(1000rpm、10min)，取上層血漿0.2mL，乾冰凍存。穩定15min，按20mg/kg劑量靜脈注射測試藥物，給藥1min後立即取靜脈血0.5mL，混勻，冷卻，4℃離心(1000rpm、10min)，取上層血漿0.2mL，乾冰凍存。
3)上述血漿經處理後，經LC-MS/MS檢測給藥前後大鼠血漿內組胺含量。公式：組胺升高倍數=給藥後大鼠血漿內組胺含量/給藥前大鼠血漿內組胺含量。
4、結果
本揭露化合物以20mg/kg對大鼠靜脈給藥，給藥前後大鼠血漿內組胺釋放量的變化情況如下表5所示(*代表P<0.05)。
臨床肌肉鬆弛藥使用常見的不良反應為組胺釋放。肌肉鬆弛藥注射後的組胺釋放，可誘發支氣管痙攣、心率增快、血壓下降，危害患者健康。本測試下，對照化合物給藥後均有顯著(P<0.05)組胺釋放，而本揭露所述的化合物5B、化合物15給藥後未見組胺顯著升高。本揭露所述的化合物5B、化合物15安全性顯著優於對照化合物。

Claims (27)

  1. 一種式IA所示的化合物或其可藥用鹽，
    其中，
    W選自-C(RaRbRc)或；
    各自獨立地選自藥學上可接受的陰離子；
    R3、R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    LB、LC各自獨立地選自-C(RaRbRc)或亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    當LB為-C(RaRbRc)時，則不存在具有RB1~RB5取代基的苯基；
    當LC為-C(RaRbRc)時，則不存在具有RD1~RD5取代基的苯基；
    XA3選自化學鍵、-O-、-C(RdRe)-、-N(Rf)-、-S(O)2-；
    X1、X5各自獨立地為-C(RgRh)-；
    X2、X4各自獨立地為-C(RiRj)-；
    Rf選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    R1、R2、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Ri、Rj各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
    或者，R1和R2、Rd和Re、Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，所述的3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
    或者，Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，所述的3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷 基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
    或者，任意兩個相鄰的RA1、RA2、RA3、RA4一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意兩個相鄰的RB1、RB2、RB3、RB4、RB5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意兩個相鄰的RD1、RD2、RD3、RD4、RD5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意兩個相鄰的RW1、RW2、RW3、RW4、RW5一起形成亞甲二氧基、亞(伸)乙二氧基、-CH2-O-CH2-；
    當XA3選自化學鍵、-C(RdRe)-時，
    (i)Rd、Re不能同時為氫，或者，
    (ii)Rd和Re、Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
    (iii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1- 6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    當XA3為-O-時，
    (i)Rg和Rh或Ri和Rj中的一組或多組與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，或者，
    (ii)Rg和Ri與相連的原子一起形成3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環、5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    x1選自1、2、3、4、5、6；
    x2選自1、2、3、4、5、6；
    x3選自0、1、2、3、4、5。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中XA3選自化學鍵、-C(RdRe)-或-S(O)2-，Rd、Re如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中式IA所示的化合物選自式IIA1、式IIA2、式IIA3、式IIA4或式IIA5所示的化合物或其可藥用鹽，
    環A、環B各自獨立地選自3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環；
    LA選自亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基或雜亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    LC1為亞(伸)烷基，該亞(伸)烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、硝基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、硫基或磺醯基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    RLC為C1-6烷基，該C1-6烷基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    R5、R6、R7、R8各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10 員芳環或5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，且R5、R6不能同時為氫，
    或者，R5和R6與相連的原子一起形成側氧基、硫基；
    x4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8；
    x5選自0、1、2、3、4；
    x6各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；
    x7選自0、1、2、3、4；
    x8選自0、1、2、3、4；
    x9選自0、1、2、3；
    W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3如請求項1中所定義。
  4. 如請求項3所述的化合物或其可藥用鹽，其中環A為3至10員雜環，較佳噁丁環、吖丁啶環、噻丁環、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、哌啶環、四氫吡喃環、四氫噻喃環，最佳噁丁環。
  5. 如請求項3所述的化合物或其可藥用鹽，其中環B為6至10員芳環或5至10員雜芳環，較佳苯環、吡啶環、吡喃環、噻喃環，最佳苯環、吡啶環。
  6. 如請求項3所述的化合物或其可藥用鹽，其中LA選自-(CRkRl)a-O-(CRkRl)b-、-(CRkRl)a-S-(CRkRl)b-、-(CRkRl)a-N(Rf)-(CRkRl)b-、-(CRkRl)c-，較佳-(CRkRl)a-O-(CRkRl)b-、-(CRkRl)c-，
    Rk、Rl各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺醯基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代，
    或者，Rk和Rl與相連的原子一起形成側氧基、硫基、3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環，該3至10員碳環、3至10員雜環、6至10員芳環或5至10員雜芳環視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要地被一個或多個鹵素、羥基、巰基、羧基、胺基、氰基所取代；
    a各自獨立地選自0、1、2、3、4、5；
    b各自獨立地選自0、1、2、3、4、5；
    c各自獨立地選自1、2、3、4、5、6；
    Rf如請求項1中所定義。
  7. 如請求項3所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5、R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷氧基，較佳氫、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基，最佳氫、氟、甲氧基，
    並且R5、R6不能同時為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式IA所示的化合物選自式IIIA1、式IIIA2、式IIIA3或式IIIA4、式IIIA5所示的化合物或其可藥用鹽，
    W、、LB、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3如請求項1中所定義，LC1、RLC、R7、R8、x4、x5、x6、x7、x8、x9如請求項3中所定義，Rk、Rl如請求項6中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中LB各自獨立地選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，較佳化學鍵、亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基，較佳亞甲基。
  10. 如請求項3至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中LC1各自獨立地選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，較佳化學鍵、亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基，較佳亞甲基。
  11. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式IA所示的化合物選自式IVA1、式IVA2、式IVA3-a、式IVA3-b、式IVA4或式IVA5所示的化合物或其可藥用鹽，
    W、、R1、R2、R3、R4、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3如請求項1中所定義，RLC、R7、R8、x4、x5、x6、x7、x8、x9如請求項3中所定義，Rk、Rl如請求項6中所定義。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA1、RA4、RB1、RB2、RB5、RD1、RD4、RD5均為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA2、RA3、RB3、RB4各自獨立地選自氫、C1-6烷氧基，較佳氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基，最佳氫、甲氧基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中W為甲基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RD2、RD3各自獨立地選自氫、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、 甲磺醯基，較佳氫、氟、氯、溴、碘、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、甲氧基、乙氧基、甲磺醯基，最佳氫、氟、溴、-C(O)-乙基、甲氧基、甲磺醯基。
  16. 一種式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
    如請求項1中所定義。
  17. 一種式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
    如請求項1中所定義。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中各自獨立地選自鹵素離子、醋酸根、甲酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、乙二磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、雙羥萘酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、聚半乳 糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水楊酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根，較佳氯離子、溴離子、氟離子、碘離子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根，最佳氯離子、溴離子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。
  19. 一種式IA所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
  20. 一種如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳的，該同位素取代物為氘代物。
  21. 一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，或如請求項20所述的同位素取代物以及藥學上可接受的賦形劑。
  22. 一種如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項20所述的同位素取代物、或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於神經肌肉阻滯的藥物中的用途。
  23. 一種式V所述的化合物或其可藥用鹽，
    其中，、R1、R2、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5如請求項1中所定義，R7、LA、LC1、x2、x6、x9如請求項3中所定義。
  24. 如請求項23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式V所示的化合物選自式VI所示的化合物或其可藥用鹽，
    其中，、R1、R2、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5如請求項1中所定義，R7、LC1、x2、x6、x9如請求項3中所定義，Rk、Rl如請求項6中所定義。
  25. 一種式V所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
    其中，如請求項1中所定義。
  26. 一種式V所述的化合物或其可藥用鹽，其選自以下化合物或其可藥用鹽，
  27. 一種如請求項23至26中任一項化合物或其可藥用鹽在製備神經肌肉阻滯劑中的用途。
TW113150712A 2023-12-25 2024-12-25 季銨化合物及其藥物用途 TW202542126A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311793501 2023-12-25
CN2023117935015 2023-12-25
CN2024106320666 2024-05-21
CN202410632066 2024-05-21
CN202411140696 2024-08-20
CN2024111406968 2024-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202542126A true TW202542126A (zh) 2025-11-01

Family

ID=96216817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113150712A TW202542126A (zh) 2023-12-25 2024-12-25 季銨化合物及其藥物用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202542126A (zh)
WO (1) WO2025140279A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107488A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US9156826B2 (en) * 2012-06-29 2015-10-13 Cornell University Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
WO2014210369A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Cornell University Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents
WO2021115413A1 (zh) * 2019-12-11 2021-06-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 神经肌肉阻滞剂及其制备方法
WO2024149360A1 (zh) * 2023-01-12 2024-07-18 西藏海思科制药有限公司 一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025140279A1 (zh) 2025-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7707310B2 (ja) 置換されたピリダジンフェノール系誘導体
JP7456699B2 (ja) Ｇｌｐ－１ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用
US5110933A (en) Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
CN115315427B (zh) Hpk1抑制剂及其制备方法和用途
JP7809218B2 (ja) ベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール化合物、その調製方法およびその使用
CN103547577B (zh) 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
EP4206197B1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
RU2743126C9 (ru) Ингибитор pde4
WO2019137201A1 (zh) 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110776481B (zh) 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途
CN106928126A (zh) 一种酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN107382870A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN112174940A (zh) 3-(6,7-双(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉-4-胺基)苯基-1h-三氮唑衍生物
AU2023247631A1 (en) P2x3 inhibitor compound, salt thereof, polymorph thereof and use thereof
EP3502099A1 (en) Cyclic compound acting as pde4 inhibitor
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
CN114948953A (zh) 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
JP5661177B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体、その製造方法及び用途
CN105732659A (zh) 硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途
TW202542126A (zh) 季銨化合物及其藥物用途
CN116284018A (zh) 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用
CN115215790A (zh) 一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途
WO2022206924A1 (zh) 含氮三并环双功能化合物及其制备方法和应用
US5084572A (en) Salts of 3-azabicyclo [3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
WO2025140288A1 (zh) 一种四氢异喹啉及其药物用途