KR810002136B1 - 아목시실린 나트륨 함유 주사용 약제조성물의 제조방법 - Google Patents

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Description

아목시실린 나트륨 함유 주사용 약제보성물의 제조방법

본 발명은 아목시실린 나트륨을 함유하고 있는 주사용 약제조성물에 관한 것이다.

아목시실린 및 그의 염은 공지 화합물이다. 하기 구조식(I)의 페니실린인 아목시실린이 광범위 스펙트럼 항균활성을 가지는 것은 널리 인지된 사실이다.

아목시실린의 커다란 장점중 하나는 경구투여후 흡수가 아주 잘 된다는 것이나 때로는 비경구 투여가 바람직한 경우가 있다. 멸균수에 용해되어 주사용 조성물로 사용될 수 있는 아목시실린의 나트륨염은 공지된 방법을 사용하여 생성할 수 있다. 그러나 이들은 비경구용에 요구되는 몇몇 농도에서 물에 완전하게 용해되지 않는 경향이 있다, 이런 난점이 있다고 주사용 조성물을 만드는데 기지의 나트륨염이 사용되지 않는것은 아니나 완전히 용해될 수 있는 주사용 아목시실린 제제를 얻을 수 있다면 개업의사에게는 좀더 편리할 것이다. 이런 조성물이 이제금 발견되기에 이르렀다.

따라서 본 발명은 아목시실린나트륨과 인산나트륨으로 구성되며 인산나트륨에 대한 아목시실린나트륨의 중량비가 8 : 1 ~ 50 : 1인 인간의 주사용 투여에 적합한 약제조성물을 제공해 준다.

여기서 '주사'란 용어는 '주입'을 포함하는 것이며 본 발명의 조성물은 근유내 주사는 물론 정맥내주사 또는 주입에 의한 투여에 적합하다.

본 발명은 아목시실린 나트륨과 인산나트륨을 함유하고 인산나트륨에 대한 아목시실린마트륨의 중량비가 8 : 1 ~ 50 : 1인 수용액으로 구성된 인간의 주사용 투여에 적합한 약제조성물을 제공해 주므로 특히 유용하다. 여기서 사용되는 '수성용매'는 물이나 또는 예컨대 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 글리셀알데히드와 같은 제약상 허용되는 알콜성 화합물중 하나 또는 그 이상과 혼합된 물을 뜻한다. 용매내에 이런 알콜성 화합물은 보통 두 개이상, 일반적으로 하나 이상 함유하지 않는다.

특히 적합한 수성용매에는 물및 30%(용량)까지의 에탄올이나 프로필렌글리콜과 혼합된 물이 포함된다.

본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 수성용매는 물이다.

본 발명의 용액은 유용한 안정성을 가진다.

또한 본 발명은 수성용매에 용해될 수 있는 주사용으로 사용되는 고체약제 조성물을 제공하며 이 조성물은 중량비 8 : 1 ~ 50 : 1의 아목시실린 나트륨과 인산나트륨으로 구성되어 있다. 이런 조성물은 제제 및 사용에 용이하므로 특히 유리하다. 또한 본 발명은 하나의 건조분말 형태의 아목시실린 나트륨을 함유하며 다른 하나는 인산나트륨의 수용액을 함유하며 인산나트륨에 대한 아목시실린 나트륨의 중량비가 8 : 1 ~ 50 : 1인 두개의 용기 및 두 부분 주입기 형태의 약제 조성물을 제공하며 또한 본 발명은 하나는 건조불말형태의 아목시실린 나트륨과 건조고체형태의 인산나트륨을 함유하고 다른 하나에는 수성용매를 함유하며, 인산나트륨에 대한 아목시실린나트륨의 중량비가 8 : 1 ~50 : 1인 두개의 용기 또는 두 부분의 주입기 형태의 약제 조성물을 제공해 준다.

또한 본 발명은 하나는 아목시실린나트륨, 다른 하나는 인산나트륨을 함유하고, 인산나트륨에 대한 아목시실린 나트륨의 중량비가 8 : 1 ~50 : 1인 두개의 용기형태의 약제조성물을 제공해 준다.

본 발명에서 인산나트륨에 대한 아목시실린 나트륨의 비는 10 : 1 ~30 : 1인 것이 더 적합하며 약 14 : 1~28 : 1 예컨대 약 28 : 1인 것이 바람직하다.

보통 본 발명의 조성물은 5~30%용액 형태로 투여된다. (존재하는 아목시실린 나트륨의 중량을 기초로 할때) 따라서 상기 두 부분 조성물의 두 번째 부분에 존재하는 수성용매의 양은 5~30%용액을 생성하기에 충분하다.

본 발명의 조성물은 순수 아목시실린 유리산을 명목상 약 125mg, 250mg, 375mg, 500mg, 750mg, 1g, 2g, 4g. 또는 5g만큼 함유하는 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 통상의 실시에 따라 이들 단위 제형은 일반적으로 요구된 용량을 쉽게 얻을 수 있게하고 장기저장시 분해를 고려하여 명목상 용량보다 5~10% 더 아목시실린 나트륨을 함유시키는 것이 일반적이다.

일반적으로 본 발명의 조성물은 초자 또는 플라스틱 병이나 앰플 또는 그와 대등한 용기에 넣어진다.

본 발명은 소망에 따라 최종 주사용 용액이 혈액과 등장이 되도록 염과 같은 주사용 조성물에 사용되는 통상의 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명의 모든 주사용 성분들은 무균이어야 한다. 이것은 가열조사법(照射法) 또는 멸균여과법과 같은 통상의 방법으로 실시된다.

본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 인산나트륨은 예컨대 12수화물과 같이 수화물이거나 또는 비수화물일 수 있다. 본 발명의 건조조성물을 제조하는데건조된 물질을 사용하면 특히 양호한 저장성을 가진 화합물을 얻을 수 있으므로 예컨대 3%이하의 수분, 바람직하게는 2%이하(칼-휘쉬분석)의 수분을 함유하는 건조된 물질을 사용하는 것이 종종 바람직하다.

인산나트륨은 파이로젠이 없는, 증류수에 용해시키고 그 용액을 멸균여과기를 통해 무균 메탄올내로 통과시킴으로써 적당히 건조되고 무균인 상태로 제조할 수 있다. 침전된 인산나트륨을 여별하고 무균상태하 뜨거운 공기 오븐내에서 건조시킨다. 또한 바람직하게 무균수용액은 분무-건조계내에서 분무건조시켜 건조한다.

본 발명의 조성물에 사용되는 아목시실린 나트륨은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 아목시실린 나트륨과 인산나트륨을 조합하는 것으로 이루어진 본 발명의 조성물을 제조하는 방법도 제공해준다.

그 제조과정은 제조되는 조성물에 따라 달라지게 된다.

수용액 상태의 본 발명의 조성물은 아목시실린 나트륨과 인산나트륨을 수성용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.

그 제조과정은

(a) 아목시실린 나트륨 고체를 인산나트륨의 수성용매중 용액에 용해시키거나 또는

(b) 고체 인산나트륨과 고체 아목시실린 나트륨의 건조혼합물을 수성용매에 용해시키거나 또는

(c) 아목시실린 나트륨의 수성용매중 용액에 고체 인산나트륨을 용해시키거나 또는

(d) 인산나트륨의 수성용매중 용액과 아목시실린 나트륨의 수성용매중 용액과를 혼합함으로써 수행된다.

본 발명의 '고체' 약제조성물은 아목시실린 나트륨과 인산나트륨을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

두 개의 용기 또는 두 부분의 주입기 형태의 약제조성물은 적당한 성분을 적당한 부분에 충진시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 의한 수용액을 주사하여 투여하는 것으로 구성된 인간질병 치료법도 제공해 준다.

본 발명은 또한 아목시실린나트륨과 인산나트륨의 중량비가 8 : 1 ~50 : 1이 되도록 충분량의 인사나트륨을 용매에 첨가하는 것으로 이루어진 수성용매내의 아목시실린 나트륨의 용해도를 증가시키는 방법도 제공해 준다.

본 방법은 상기 서술된 발명의 방법으로 수용액 형태의 조성물을 제조함으로써 적절히 수행된다.

[실시예 1]

인간에 주사하기에 적합한 순도를 가진 인산나트륨 12수화물 1kg의 파이로젠이 없는 증류수 3.5ℓ에 용해시키고 0.22μ셀룰로즈 아세테이트 여과기를 통해 과량의 메탄올내로 여과시켰다 . 침전된 인산염을 소결초자여과기를 사용하여 여별하고 뜨거운 공기 오븐내에서 건조시킨 후 마지막으로 160℃에서 1시간동안 가열하여 멸균했다. 이후 공정은 상대습도 40%를 초과하지 않는 조건하에서 무균적으로 행한다. 냉각한 후 인산염을 해머(hammer)를 사용하고 이어 0.040인치 스크린을 사용하여 해머밀내에서 빠른속도로 분쇄시킨다. 무균 아목시실린 나트륨 3kg을 빠른 속도의 해머와 0.125인치의 스크린을 사용하여 급속도로 분쇄시켰다. 아목시실린 1kg에 해당하는 양만큼의 분쇄된 아목시실린 나트륨을 무균혼합기에 놓고 무균의 분쇄된 인산나트륨 50g을 첨가했다. 고르게 섞일때까지 분말을 혼합하고 무균충진당치에 옮긴 후 마이알당 아목시실린 538mg에 해당하는 양만큼 깨끗한 멸균 바이알내에 충진시켰다.

[실시예 2]

인산나트륨 100g을 사용하는 것외엔 실시예 1과 동일한 방법으로 주사용 바이알을 제조했다.

[실시예 3]

인산나트륨 12수화물을 주사용 물(B. P.)에 녹인 용액을 무수염의 1.08%W/V에 해당하는 농도로 제조했다. 용액을 여과하여 무균으로 하고 내(耐)알칼리성-초자로 된 앰플에 앰플당 2.8mℓ 씩 채웠다. 무균의 아목시실린 나트륨을 바이알당 538mg의 아목시실린에 해당하는 무게만큼 바이알에 채웠다. 인산염용액 2.5ml를 1바이알 용액의 아목시실린 나트륨에 첨가하고 용해될때까지 교반하여 주사용 조성물을 제조했다.

[실시예 4]

무수염의 2.16%W/V에 해당하는 농도의 인산나트륨을 사용하여 실시예 3에서와 같은 조성물을 제조했다.

[실시예 5]

무수에탄올 1용량부와 조사용물(B. P.) 3부와의 혼합물을 만들어 무균-여과하고 앰플당 2.8ml씩 앰플내에 채웠다. 혼합물 2.5ml를 실시예 1의 조성물 1바이실에 첨가하여 주사용 조성물을 제조했다.

[실시예 6]

프로필렌글리콜 1용량부와 주사용물(B. P) 3용량부로 구성된 부형제를 사용하여 실시예 5에서와 같이 주사용 조성물을 제조했다.

[실시예 7]

실시예 5에서와 같이 에탄올과 주사용 물과의 혼합물에 인산나트륨을 녹인 용액을 사용하여 실시예 3에서와 같은 조성물을 제조했다.

[실시예 8]

실시예 6에서와 같이 프로필그리콜과 주사용물의 혼합물에 인산나트륨을 녹인 용액을 사용하여 실시예 3에서와 같은 조성물을 제조했다.

[실시예 9]

인산나트륨, 12수화물 1kg을 파이로젠이 없는 증류수 3.5ℓ에 용해시키고 용액을 0.22μ 셀룰로즈 아세테이트 여과기를 통해 무균-여과했다. 용액을 주입구 온도 200~210℃, 출구온도 100~102℃, 시간당 2ℓ의 속도로 무균조건하에서 분무-건조시켰다. 무균상태의 분무-건조된 인산나트륨을 실시예 1에서와 같은 방법으로 동량의 무균 아목시실린나트륨과 혼합했다.

[실시예 10]

인산나트륨 100g을 사용하여 실시예 9와 동일하게 주사용 바이알을 제조했다.

Claims (1)

1. 인산나트륨에 대한 아목시실린나트륨의 중량비가 8 : 1 ~50 : 1이 되도록 아목시실린 나트륨과 인산나트륨을 조합하는 것으로 이루어진 인간의 주사용 투여에 적합한 약제조성물의 제조방법.