BG60425B2

BG60425B2 - Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид

Info

Publication number: BG60425B2
Application number: BG098321A
Authority: BG
Inventors: Gaetano Gatti; Diego Oldani; Giuseppe Bottoni; Carlo Confalonieri; Luciano Gambini; Roberto Ponti
Original assignee: Pharmacia Italia S.P.A.
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1995-03-31
Also published as: GR861556B; JPH0655667B2; HK93990A; NL300011I1; NO170913C; AU5885886A; FR2585569B1; CY1592A; DK167557B1; KR920001773B1; SE8602743L; CN1064531C; KR870001828A; CH668911A5; GB8614800D0; PH22332A; FR2585569A1; FI862629A0; NO862587L; DE3621844A1

Abstract

Разтворите се прилагат за забавяне на растежа на тумори при животни и хора и съдържат антитуморен антрациклинов глюкозид, например доксорубицин. Те са стерилни, непирогенни и готови за употреба, не изискват допълнителна преработка, свързана с рискове от токсичност. Създаден е и метод за получаването им. 33 претенции

Description

ИНЖЕКЦИОННИ РАЗТВОРИ, СЪДЪРЖАШ* АНТИТЛОРЕН

АНТРАЦИКЛИНОВ ГЛИКОЗИД

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до стабилен интравенозен инжекционен разтвор на антитуморен антрациклинов гликозид, например доксорубицин, до метод за получаване на този разтвор и затварянето му в херметизиран флакон и до метод за лечение на тумори при използване на посочения разтвор.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Антрациклиновите гликозидни съединения са добре познат клас съединения от групата на антинеопластичните агенти, чийто типичен и най-широко използван представител е доксорубицинът:

- 2 Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Frederlco Arcamone, 1981, Publ: Academic Press, New York, N.Y.; Adr1amyc1n Review, EROTC International Symposium, Brussels, May,1974, edited by M.Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Ghent, Belg.; Results of Adrlamycln Therapy, Adrlamycln Symposium at Frankfurt/ Main 1974 edited by M.Ghlone, J.Fetzer and H. Maier, publ.: Springer, New York, N.Y.

Понастоящем антрациклиновите гликозидни антитуморни лекарства, в частност доксорубицинът, се намират единствено под формата на лиофилизати, които се нуждаят от възстановяване преди прилагането им.

Както получаването така и възстановяването на тези препарати излага включения персонал (работници, фармацевти, медицински персонал, сестри) на рискове от замърсявания, които често стават сериозна прричина за токсичност на антитуморните субстанции. В 28-мо издание на Martindale Extra Pharmacopea, стр. 175, лява колона се излагат, естествено, вредните действия на антинеопластичните препарати и се препоръчва Да се прилагат с особено внимание като се избягва контакт с кожата и очите и да не се вдишват. Трябва да се вземат мерки да се избегне проникване извън кръвоносните съдове, тъй като може да последват болки и увреждане на тъканите.. Също така и Scand. J.Work Environ Health vol. 10 (2), стр. 71-74 (1984), както и статиите в Chemistry Dr ug-Top1cs-Med1 cal -Economl cs-Co, Issue February 7, 1983, стр. 99 посочват редица странични ефекти, наблюдавани при пациенти, лекувани с цитостатични агенти, включително с доксорубицин. При даването на лиофилизирани препарати се изисква двойно манипулиране -лиофилизираната таблетка първо трябва да се разтвори и след това да се даде, още повече, че в някои случаи пълното разтваряне на прахообразната субстанция може да изисква продължително разклащане

- 3 поради проблеми, свързани с разтворимостта и.

Тъй като рисковете, свързани с получаването и възстановяването на лиофилизираните препарати могат значително да се намаляват, ако се използват готови медикаментозни разтвори, ние разработихме стабилен, терапевтично усвоим интравенозен инжекционен разтвор на антрациклинов гликозиден препарат,например доксорубицин, чието изготвяне и прилагане не изисква лиофилизиране или възстановяване.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съгласно настоящето изобретение е осигурен инжекционен, стерилен, непирогенен антрациклинов гликозиден разтвор, който се състои основно от физиологично усвоима сол на антрациклинов гликозид, разтворен във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от 0.1 до 50 mg /ml и pH, установено от 2.5 до 5.0 единствено с физиологично усвоима киселина, и тази киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова или етансулфонова киселини.

Изобретението осигурява също така инжекционен, стерилен, непирогенен разтвор на антрациклинов гликозид, който се състои основно от физиологично усвоима сол на антрациклинов гликозид, разтворен във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от 0.1 до 50 mg/ml, установено до около 3.0 единствено с физиологично усвоима киселина, и тази киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова или етансулфонова киселини.

За предпочитане разтворът съгласно изобретението се

- 4 предлага в херметизиран флакон.

За предпочитане антрациклиновият гликозид е избран от групата, състояща се от доксорубицин, 4*-дезокси-доксорубицин (например езорубицин), 4’ -дезокси- 4’ -йоддоксорубицин, даунорубицин и 4-деметоксидаунорубицин (например идарубицин). Особено предпочитан антрациклинов гликозид е доксорубицинът.

За изготвяне на разтвора съгласно изобретението могат да се използват всички физиологично усвоими соли на антрациклиновите гликозиди. Като примери за подходящи соли могат да се посочат солите на минералните неорганични киселини, например солна, бромоводородна, сярна, фосфорна и други подобни на тях, и солите на органични киселини, например сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, метансулфонова, етансулфонова и други подобни на тях. Особено предпочитана е солта, получена със солна киселина, и то главно когато антрациклиновият гликозид е доксорубицин.

Всеки разтворител на водна основа, който е физиологично усвоим и който може да разтвори антрациклиново гликозидната сол, може да бъде използван. Разтворът от изобретението може също така да съдържа един или повече допълнителни компоненти, например съразтварящ агент (който може да бъде същият като разтворителя), регулиращ тонуса агент и консервант. Примери за разтворители, регулиращи тонуса агенти и консерванти, които могат да се използват за получаване на антрациклиновите гликозидни разтвори от настоящето изобретение са посочени по-долу.

Подходящи разтворители и съразтварящи агенти могат да бъдат, например, вода; физиологичен разтвор; и смеси от вода и един или повече:

- алифатен амид, например Ν,Ν-диметилацетамид,

N-хидрокси- 2-етиллактамид или подобни на тях,

- алкохол, например етанол, бензилалкохол или подобни на тях,

- гликол или полиалкохол, например пропиленгликол, глицерин или подобни на тях,

- естер на полиалкохол, например диацетин, триацетин или подобни на тях,

- полигликол или полиетер, например полиетиленгликол 400, пропиленгликолметилетер, или подобни на тях,

- диоксолан, например изопропилиденглицерин или подобни, ’ - диметилизосорбид, и

- пиролидонов дериват, например 2-пиролидон, Ь1-метил-2пиролидон, поливинилпиролидон или подобни на тях.

Подходящи регулиращи тонуса агенти могат да бъдат, например, физиологично усвоими неорганични хлориди като натриев хлорид, декстроза, лактоза, манитол и подобни на тях.

Консерванти, подходящи във физиологично отношение, могат да бъдат, например, естерите на парахидроксибензоената киселина (например метил-, етил-, пропил- и бутилестер или смес от тях), хлоркрезол или подобни на тях.

Споменатите по-горе разтворители и съразтворители, усилващи агенти и консерванти могат да се използват самостоятелно или като смес от два или повече от тях.

Като примери за подходящи разтворители могат да се посочат водата или смес от вода и един или повече от следните компоненти: етанол, полиетиленгликол и диметилацетамид. Обикновено водата е предпочитаният разтворител.

За да се регулира рН в границите от 2.5 до 5.0, се добавя физиологично усвоима киселина. Киселината може да бъде солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена,

- 6 глутаминова, метансулфонова или етансулфонова.

Предпочитаните граници за pH на готовия разтвор според изобретението са от 2.62 до 3.14. Обикновено предпочитаната стойност за pH е 3.

Концентрацията на антрациклиновия гликозид в разтворите от изобретението е от 0.1 mg/ml до 50 mg/ml, за предпочитане от 1 mg/ml до 20 mg/ml.

Предпочитаните граници за концентрацията може малко да се различават за различните антрациклинови гликозиди. Така например, предпочитаните концентрации за доксорубицина са от 2 mg/ml до около 50 mg/ml, за предпочитане от 2 mg/ml до 20 mg/ml, а особено подходящи са от 2 mg/ml до 5 mg/ml.

Подобни концентрации са предпочитани също така за 4 *-епидоксорубицин, * -дезокси-доксорубицин

Предпочитани граници и 4’-дезокси-4’-йоддоксирубицин.

за концентрацията на даунорубицина

4-деметоксидаунорубицина са от 0.1 mg/ml до 50 mg/ml, за предпочитане от 1 mg/ml до 20 mg/ml, като концентрациите от 1 mg/ml до 5 mg/ml са особено подходящи.

Подходяща опаковка за разтворите на антрациклиновите гликозиди могат да бъдат всички одобрени флакони, предназначени за парантерална употреба, като пластмасови или стъклени флакони, готови за употреба спринцовки и подобни на тях. За предпочитане опаковката е стъклен съд, например флакон или ампула.

Съгласно особено предпочитаното изпълнение на изобретението е осигурен инжекционен, готов за употреба стерилен, непирогенен разтвор на доксорубицин, който се състои основно от физиологично усвоима сол на доксорубицин, разтворена във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на доксорубицина от 2 mg/ml до 20 mg/ml, който не трябва да се

- 7 възстановява от лиофилизат и чието pH трябва да се регулира от 2.5 до 5.0 само с физиологично усвоима киселина, като тази киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова, или етансулфонова киселини.

Също така изобретението осигурява предпочитано инжекционен, готов за употреба стерилен, непирогенен разтвор на доксорубицин, който се състои основно от физиологично усвоима сол на доксорубицин, разтворена във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на доксорубицина от 2 mg/ml до 20 mg/ml, който не трябва да се възстановява от лиофилизат и чието pH трябва да се поддържа около 3 и то само с физиологично усвоима киселина, като тази киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова, или етансулфонова киселини.

В посоченото по-горе предпочитано изпълнение на изобретението физиологично усвоимата сол на доксорубицина може да бъде, например, сол на минерална неорганична кселина като солна, бромоводородна, сярна, фосфорна или подобна на тях, или сол на органична киселина като сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, или подобна на тях. Предпочитана е солта, получена със солна киселина.

Подходящите разтворители, съразтворители, усилващи агенти и консерванти за описания по-горе разтвор, характеризиран като предпочитано изпълнение на изобретението, са същите като вече споменатите в настоящата спесификация. Водата е предпочитаният разтворител.

Също така, физиологично усвоимата киселина, която се добавя, за установяване на pH, е една от вече спесифицираните.

- 8 Солната киселина е особено предпочитана. Предпочитаните pH-стойности за горепосочените предпочитани разтвори от изобретението са от 2.62 до 3.14. Особено предпочитана стойност за pH е 3.

Концентрацията на доксорубицинът в това предпочитано изпълнение варира от 2 mg/ml до 20 mg/ml.Примери за особено предпочитани концентрации на доксорубицин са 2 mg/ml и 5 mg/ml.

Изобретението осигурява също така и метод за получаване на стерилен, непирогенен антрациклинов гликозиден разтвор с pH от

2.5 до 5.0, който метод се състои в разтваряне на физиологично усвоимата сол на антрациклинов гликозид, която сол не е под формата на лиофилизат, във физиологично усвоим разтворител на водна основа; добавяне на физиологично усвоима киселина за настройване на pH до желаните стойности в цитираните граници; прекарване на получения разтвор през стерилизиращ филтър и незадължително добавяне към разтвора на компонент, избран между съразтворител, усилващ агент и консервант от вече спесифицираните видове, преди прекарването му през стерилизационния филтър.

С разтворите съгласно изобретението могат да се получат състави с много висока концентрация на субстанция на антрациклинов гликозид - дори 50 mg/ml. Това представлява голямо предимство пред съществуващите в момента лиофилизирани препарати, при които високи концентрации на антрациклинов гликозид могат да се получат трудно, поради проблеми с разтварянето при тяхното възстановяване и то главно във физиологичен разтвор. Наличието на инертен пълнител, например лактоза, в лиофилизираната таблетка, и главно голямото и относително съдържание спрямо това на активната субстанция - дори повече от 5 части пълнител на една част субстанция, оказва негативно влияние на разтворимостта, така че могат да се появят

- 9 затруднения при разтварянето на лиофилизираната таблетка, особено при концентрации на антрациклинов гликозид по-високи от 2 mg/ml.

Разтворите от изобретението се характеризират с добра стабилност. Установено е, че разтворите в различни разтворители и при различно рН и с различна концентрация са стабилни през дълъг период от време при установените температури на съхранение на фармацевтичните препарати. Тази стабилност е илюстрирана в следващите по долу примери.

Вследствие на добре познатата антитуморна активност на антрациклиново гликозидните активни лекарствени субстанции, фармацевтичните състави от настоящето изобретение са приложими при лечението на тумори както при хора, така и при домашни животни. Примери за тумори, които могат да се подложат на лечение са: саркоми, включително остеогенна и на меките тъкани; карциноми например белодробни, овариални, тиоридни, на пикочния мехур, на гърдата, на простатата; лимфоми, включително Ходжкинови и не-Ходжкинови лимфоми; невробластома; меланома; миелома; тумор на Wilms и левкимии, включително лимфобластична левкимия и остра миелобластична левкимия.

Примери за специфични тумори, които могат да се лекуват са Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, solid Sarcoma 180, gross transplantable leuklmla, L 1210 leuklmla и Lymphocytic P 388 leuklmla.

Растежът на тумор, особено на един от споменатите по-гаре, може бъде забавен при лечение на страдащия от такъв тумор с инжекционен разтвор съгласно изобретението, съдържащ антрациклинов гликозид в количество достатъчно, за да забави растежа на цитирания тумор.

Инжекционните разтвори от изобретението се. подават чрез бързо инжектиране или инфузия съгласно различните предписания за възможни дозирания. Подходяща дозировка за доксорубицин може да бъде, например, от 60 до 75 mg активна лекарствена субстанция на р m от повърхността на тялото, подавана като еднократна бърза инфузия в продължение на 21 дни; алтернативно предписание може да р бъде три дни по 30 mg/m на ден по интравенозен път, всеки 25 дни. Подходящи дозировки за 4^г-епидоксорубицин и 4'-дезокси-доксорубицин могат да бъдат, например, от 75 до 90 mg/m² подавани като бърза еднократна инфузия в продължение на 21 ден , като същите дозировки са подходящи и за 4 * -дезокси-4 *-йод-доксорубицин.

Идарубицинът, т.е. 4-деметокси-даунорубицин, може, например, при лечение на твърди тумори да се подава интравенозно р на еднократни дози от 13-15 mg/m всеки 21 дни, докато при лечение на левкимии предпочитаната дозировка е три дни по 10-12 р mg/m на ден, като лечението се повтаря всеки 15-21 дни; подобни дозировки могат да се приложат при даунорубицинът.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери илюстрират, но не ограничават в никакъв случай изобретението.

По отношение на примерите, контролът на стабилността на готовите разтвори е проведен посредством течна хроматография (HLPC) при следните експериментални условия:

Течен хроматограф : Varlan model 5010

Спектрофотометърен детектор : Knauer model 8700

Интегриращ записвач : Varlan model CDS 401

Инжектор

Rheodyne model 7125, снабден c

Хроматографска колона

Температура на колоната Подвижна фаза

Дебит на подвижната фаза Аналитична дължина на вълната Интегрирана чувствителност на запис

Скорост на запис mcl кювета за пробата Waters μ-Bondapak С16 (дължина = 300 mm; вътрешен диаметър = 3.9 мм; среден размер на частичките = 10 мсм) стайна (около 22°С ± 2°С) вода : ацетонитрил (69:31 v/v) подкислена с фосфорна киселина до pH 2, филтруване (през синтерован стъклен филтър, 1 мсм или по-фин) и обезвъздушена

1.5 ml/mln 254 ± 1 nm

512 см/mln

При тези условия пикът на антрациклиновия глюкозид показва време на задържане от около 6 минути.

Получените резултати са изложени в таблиците към съответните примери.

Екстраполирането на аналитичните данни с цел да се определи времето, при което трябва да се очакват 90# от началното количество (too стойност) е направено по кривата на Arrhenius. Този начин на обработванене на аналитичните данни е добре известен и широко използван и е описан в специализираната литература: виж, например, Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connorsq Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Publ. John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979.

Терминът teflon се отнася до Teflon (регистрирана търговска марка).

Пример 1

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	0.8 g	(10 mg)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)

Вода за инжектиране в количество до обем на разтвора 0.4 1 (5 ml) (

Доксорубицин.НС1 (0.8 д) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне рН на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.4 1).

Разтворът се филтрува през 0.22 μ микропорест мембранен филтър под налягане на азот. Количества от 5 ml от разтвора се ₍ разпределят в I-образни стъклени флакони с обем 5/7 ml. Флаконите се затварят с профилни хлорбутил-тефлонови запушалки и се уплътняват с алуминиеви капачки.

Изпитва се стабилността на разтворите във флаконите. За целта флаконите се съхраняват при температури 55°С, 45°С и 35°С (ускорено изпитване на стабилност) и при 4°С в продължение на 3 седмици (55°С), 4 седмици (45°С и 35°С) и 12 седмици (4°С).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 1:

Таблица 1

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 1.992 mg/ml Относителен % проба: 100.0	pH = 3
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35	°C	45°С	55°С
Конц. Отн.% mg/ml проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба
1	1.995 100.2	1.952	98.0	1.919	96.3	1.493	75.0
2		1.889	94.8	1.851	92.9	1.036	51.9
3		1.876	94.2	1.565	78.6	0.730	36.7
4 8 12	1.979 99.4	1.808	90.8	1.393	69.9
1.972 99.0
too too too	(дни) екстраполирана при 4°С = 3970 дни при 8°С = 2000 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи или доксорубицин хидрохлорид при концентрация 5 mg/ml или 4'-епи-доксорубицин, 4’-дезокси-доксорубицин, 4'-дезокси-4’-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси- даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

Пример 2

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	8.0 g	(100 mg)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)

Вода за инжектиране в количество до обем на разтвора 0.4 1 (5 ml) с

Доксорубицин.НС1 (8.0 д) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне рН на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.4 1).

Разтворът се филтрува през 0.22 μ микропорест мембранен филтър под налягане на азот. Количества от 5 ml от разтвора се ζ разпределят в I-образни стъклени флакони с обем 5/7 ml. Флаконите се затварят с профилни хлорбутил-тефлонови запушалки и се уплътняват с алуминиеви капачки.

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 2:

Таблица 2

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 20.06 mg/ml Относителен % проба: 100.0	pH = 2.95
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°	С	35	°C	45°С	55°С
Конц. mg/ml	0тн.$ проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.Ж проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	20.06	100.0	19.56	97.5	17.84	88.9	12.31	61.4
2			18.87	94.1	15.61	77.8	7.09	35.3
3			18.24	90.9	13.41	66.8	3.13	15.6\|
4 8 12	19.91	99.2	17.51	87.3	11.07	55.2
19.80	98.7
too too too	(дни) при 4 при 8	екстраполирана °C = 3700 дни °C = 1780 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи 4’-епи-доксорубицин, 4’-дезоксидоксорубицин, под формата на хидрохлоридни соли и при същата концентрация 20 mg/ml.

Пример 3

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон
Доксорубицин.НС1	0.800 g	(10.00 mg)
N,N-диметилацетамид	0.060 1	( 0.75 ml)
Пропиленгликол	0.048 1	( 0.60 ml)
Етанол	0.012 1	( 0.15 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.400 1	(5.00 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.800 g) се разтваря в 90« от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Последователно се добавят Ν,Ν-диметилацетамидът, пропиленгликолът и етанолът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.400 Ί).

Разтворът се филтрува през 0.22 μ микропорест мембранен филтър под налягане на азот. Количества от 5 ml от разтвора се разпределят в I-образни стъклени флакони с обем 5/7 ml. Флаконите се затварят с профилни хлорбутил-тефлонови запушалки и се уплътняват с алуминиеви капачки.

Изпитва се стабилността на разтворите във флаконите. За целта флаконите се съхраняват при температури 55°С, 45°С и 35°С (ускорено изпитване на стабилност) и при 4°С в продължение на 3 седмици (55°С), 4 седмици (45°С и 35°С) и 8 седмици (4°С).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 3:

Таблица 3

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 2.000 mg/ml Относителен % проба: 100.0			pH = 3	.03
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35	° С	45°С	55°С
Конц. 0тн.% mg/ml проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.Я проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба
1		1.892	94.6	1.735	86.7	1.495	74.7
2	1.993 99.7	1.927	96.4	1.624	81.2	1.212	60.6
3		1.908	95.4	1.432	71.6	1.032	51.6
4	2.000 100.0	1.863	93.2	1.266	63.3
8	1.960 98.0
t90 tso tso	(дни) екстраполирана при 4°С = 4360 дни при 8°С = 2200 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи или доксорубицин хидрохлорид при концентрация 5 mg/ml или 4’-епи-доксорубицин, 4 *-дезокси-доксорубин, 4’-дезокси-4’-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси-даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

Пример 4

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон
Доксорубицин.НС1	0.8 g	(10.0 mg)
Поливинилпиролидон	20.0 g	(250.0 mg)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.400 1	(5.00 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.8 g) се разтваря в 90¼ от необходимо за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се поливинилпиролидонът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушена вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.4

1).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 4:

Таблица 4

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 1.973 mg/ml Относителен % проба: 100.0	pH = 2.71
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°	С	35	°C	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба
1	2.028	102.8	1.944	98.5	1.791	90.8	1.477	74.9
2			1.885	95.5	1.582	80.2	0.972	49.3
3			1.840	93.2	1.402	71.0	0.632	32.0
4	1.913	97.0	1.853	93.9	1.273	64.5
8	1.972	99.9
tao tao tao	(дни) при 4 при 8	екстраполирана °C = 5560 дни °C = 2670 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи или доксорубицин хидрохлорид при концентрация 5 mg/ml или 4’-епи-доксорубицин, 4’-дезокси-доксорубин, 4’-дезокси-4’-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси- даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

Пример 5

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	8.00 g	(100.0 mg)
N,N-диметилацетамид	0.12 1	( 1.5 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.40 1	(5.0 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.800 g) се разтваря в 90# от необходито за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се Ν,Ν-диметилацетамидът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушена вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.40 1).

Разтворът се филтрува през 0.22 μ микропорест мембранен филтър под налягане на азот. Количества от 5 ml от разтвора се разпределят в l-образни стъклени флакони с обем 5/7 ml. Флаконите се затварят с профилни хлорбутил-тефлонови запушалки и се уплътняват с алуминиеви капачки.

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 5:

Таблица 5

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 19.32 mg/ml Относителен % проба: 100.0	pH = 2.96
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°	С	35	°C	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.Я проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.Ж проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	20.1	103.5	19.14	99.1	17.34	89.8	15.57	80.6
2			19.20	99.4	15.77	81.6	12.94	67.0
3			18.06	93.5	14.85	76.9	11.61	60.1
4	20.03	103.7	17.61	92.2	13.78	71.3
8	19.99	103.5
too too too	(дни) при 4 при 8	екстраполирана °C = 1310 дни °C = 770 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи 4*-епи-доксорубицин или 4’-дезокси доксорубицин под формата на хидрохлоридни соли при същата концентция 20 mg/ml.

Пример б

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	0.80 g	(10.0 mg)
Етанол	0.12 1	( 1.5 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.40 1	(5.0 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.8 д) се разтваря в 90% от необходимо за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се етанолът при разбъркване и барбутиране на азот На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне рН на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.40 1).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица б:

Таблица 6

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ

Концентрация: 1.979 mg/ml pH = 3.11

Относителен % проба: 100.0

ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35°С	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	2.010	101.6	1.965	99.3	1.947	98.4	1.750	88.4
2			1.957	98.9	1.910	96.5	1.645	83.1
3			1.895	95.8	1.737	87.8	1.356	68.5
4	1.927	97.3	1.818	91.9	1.678	84.8
12	1.939	97.9

tso (дни) екстраполирана съгласно уравнението на Arrhenius: tso при 4°С = 1270 дни t9o при 8°С = 780 дни

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи или доксорубицин хидрохлорид при концентрация 5 mg/ml или 4’-епи-доксорубицин, 4'-дезокси-доксорубин, 4’-дезокси-4 *-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси-даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

- 24 Пример 7

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	8.000 g	(100.00 mg)
N,N-диметилацетамид	0.060 1	( 0.75 ml)
Пропиленгликол	0.048 1	( 0.60 ml)
Етанол	0.012 1	( 0.15 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	рН = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.400 1	(5.00 ml)

Доксорубицин.НС1 (8.000 g) се разтваря в 90% от необходито за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Последователно се добавят Ν,Ν-диметилацетамидът, пропиленгликолът и етанолът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добя солната киселина, така че да се постигне рН на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.400 1).

Изпитва се стабилността на разтворите във флаконите. За целта флаконите се съхраняват при температури 55°С, 45°С и 35°С (ускорено изпитване на стабилност) и при 4°С в продължение на 3

- 25 седмици (55°С), 4 седмици (45°С и 35°С) и 8 седмици (4°С).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 7:

Таблица 7

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ

Концентрация: 20.07 mg/ml pH = 2.99

Относителен % проба: 100.0

ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35°С	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.# проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1			19.14	95.4	17.81	88.7	14.84	73.9
2	19.97	99.5	19.07	95.0	16.27	81.1	12.36	61.6
3			18.08	90.1	14.62	72.9	10.04	50.0
4	20.06	99.9	18.03	89.8	13.20	65.8
8	19.69	98.1

t9o (дни) екстраполирана съгласно уравнението на Arrhenius: t9o при 4°С = 846 дни t9o при 8°С = 505 дни

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи 4’-епи-доксорубицин или 4'-дезокси-доксорубицин под формата на хидрохлоридни соли при същата концентрация 20 mg/ml.

- 26 Пример 8

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
	Доксорубицин.НС1	8.0 g	(100.0 mg)
	Поливинилпиролидон	20.0 g	(250.0 mg)
	Солна киселина 0.1N
	в количество до	pH = 3	(pH = 3)
	Вода за инжектиране
(
	в количество до
	обем на разтвора	0.4 1	(5.0 ml)

Доксорубицин. НС1 (8.000 g) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се поливинилпиролидонът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.4 1).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 8:

Таблица 8

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ

Концентрация: 19.57 mg/ml pH = 2.62

Относителен % проба: 100.0

ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°	С	35	°C	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	19.54	99.9	19.11	97.6	16.88	86.2	12.48	63.8
2			18.43	94.2	14.13	72.2	6.00	30.7
3			18.02	92.1	11.57	59.1	2.61	13.3
4	19.58	100.1	17.36	88.7	9.23	47.2
8	19.34	98.8

t9o (дни) екстраполирана съгласно уравнението на Arrhenius: t90 при 4°С = 2540 дни tgo при 8 С = 1290 дни

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи 4’-епи-доксорубицин или 4’-дезокси-доксорубицин под формата на хидрохлоридни соли при същата концентрация 20 mg/ml.

Пример 9

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	0.80 g	(10.0 mg)
N,N-диметилацетамид	0.12 1	( 1.5 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.40 1	(5.0 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.800 g) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се N,N-диметилацетамидът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.40 1).

Данните за стабилност, получени при използване на течна

- 29 хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 9:

Таблица 9

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ

Концентрация: 1.826 mg/ml pH = 3.14

Относителен % проба: 100.0

ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35°С	45°С	55°С
Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	1.830	100.2	1.812	99.2	1.784	97.9	1.605	87.9
2	1.818	99.6	1.781	97.5	1.554	85.1	1.292	70.8
3			1.743	95.4	1.409	77.2	1.018	55.7
4	1.823	99.8	1.734	95.0	1.369	75.0
8	1.792	98.2

t9o (дни) екстраполирана съгласно уравнението на Arrhenius: too при 4°С = 5815 дни too при 8°С = 2920 дни

Същите данни за стабилност могат да се наблюдават и при аналогични разтвори, съдържащи или доксорубицин хидрохлорид при концентрация 5 mg/ml или 4’-епи-доксорубицин,

4’-дезокси-доксорубицин, 4'-дезокси-4’-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси-даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

за 80 флакона (за 1 флакон)

Пример 10

Състав

Доксорубицин.НС1	0.80 g	(10.0 mg)
Пропиленгликол	0.12 1	( 1.5 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.40 1	(5.0 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.800 д) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се пропиленгликолът при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.40 1).

Изпитва се стабилността на разтворите във флаконите. За целта флаконите се съхраняват при температури 55°С, 45°С и 35°С (ускорено изпитване на стабилност) и при 4°С в продължение на 3 седмици (55°С), 4 седмици (45°С и 35°С) и 4 седмици (4°С).

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 10;

Таблица 10

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 1.982 mg/ml Относителен % проба: 100.0			pH = 3	.11
ВРЕМЕ (сед мици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35	°C	45°С	55°С
Конц. Отн.« mg/ml проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.« проба
1	1.972 99.5	1.934	97.6	1.889	95.3	1.705	86.0
2		1.952	98.5	1.795	90.6	1.483	74.8
3		1.935	97.6	1.699	85.7	1.153	58.2
4	2.056 103.7	1.788	90.2	1.460	73.7
t9O teo tso	(дни) екстраполирана при 4°С = 1794 дни при 8°С = 1025 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

4'-дезокси-доксорубицин, 4’-дезокси-4'-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси-даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

Пример 11

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	0.80 g	(10.0 mg)
Полиетиленгликол 400	0.12 1	( 1.5 ml)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране (
в количество до
обем на разтвора	0.40 1	(5.0 ml)

Доксорубицин.НС1 (0.800 g) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. Прибавя се полиетиленгликол 400 при разбъркване и барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне рН на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.40 1).

Таблица 11

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 1.907 mg/ml Относителен % проба: 100.0	pH = 3.07
ВРЕМЕ (сед мици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	35	°C	45°С	55°С
Конц. Отн.% mg/ml проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	1.871 98.1	1.797	94.2	1.668	87.5	1.484	77.8
2		1.710	89.7	1.608	84.3	1.237	64.9
3		1.739	91.2	1.551	81.3	1.007	52.8
4	1.873 98.2	1.693	88.8	1.453	76.2
teo tso t9O	(дни) екстраполирана при 4°С = 1130 дни при 8 С = 680 дни	съгласно уравнението на Arrhenius:

4’-дезокси-доксорубицин, 4’-дезокси-4'-йоддоксорубицин, даунорубицин, или 4-деметокси-даунорубицин под формата на хидрохлоридни соли и при концентрация 2 mg/ml и при концентрация 5 mg/ml.

Пример 12

Състав	за 80 флакона	(за 1 флакон)
Доксорубицин.НС1	0.8 g	(10 mg)
Солна киселина 0.1N
в количество до	pH = 3	(pH = 3)
Вода за инжектиране
в количество до
обем на разтвора	0.4 1	(5 ml )

Доксорубицин. НС1 (0.8 g) се разтваря в 90% от необходимото за инжектиране количество вода и се обезвъздушава чрез барбутиране на азот. На капки се добавя солната киселина, така че да се постигне pH на разтвора 3. След това се добавя обезвъздушената вода за инжектиране до получаване на крайния обем на разтвора (0.4 1).

Изпитва се стабилността на разтворите във флаконите. За целта флаконите се съхраняват при температури 4°С и 8°С в продължение на 6 месеца.

Данните за стабилност, получени при използване на течна хроматография (HPCL) и характеризиращи годността на разтворите, са дадени в Таблица 12:

Таблица 12

НАЧАЛНИ СТОЙНОСТИ Концентрация: 2.039 mg/ml Относителен % проба: 100.	0	рН = 3	.06
ВРЕМЕ (седмици)	ТЕМПЕРАТУРА
4°С	4°С
Конц. mg/ml	0тн.% проба	Конц. mg/ml	Отн.% проба
1	1.983	97.3	1.959	96.1
3	1.984	97.3	1.983	97.3
6	2.012	98.7	2.002	98.2

При същите условия условия подобни данни за стабилност могат да се наблюдават за останалите разтвори, упоменати в предшестващите примери.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ антрациклинов гликозид, характеризиращ се с това, че се състои основно от физиологично усвоима сол на антрациклинов гликозид, усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от

0.1

До

50 mg/ml, който не възстановява от лиофилизат чието pH е установено между 2.5 и
2. Разтвор съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че има pH от 2.62 до 3.14.
3. Инжекционен, стерилен, непирогенен разтвор на антрациклинов гликозид, характеризиращ се с това, че се състои усвоима сол на антрациклинов гликозид, разтворена във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от 0.1 до 50 mg/ml, който не трябва да се възстановява от лиофилизат и чието pH е установено на 3 единствено с физиологично усвоима киселина, като посочената киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова или етансулфонова киселини.
- 4 1 до 20 mg/ml.

4. Разтвор съгласно всяка една от предишните претенции, характерисиращ се с това, че използваната киселина е солна киселина.
5. Разтвор съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращ се с това, че антрациклиновият гликозид е избран от групата, състояща се от доксорубицин, 4’-епидоксорубицин, 4 *-дезокси-доксорубицин, 4’-дезокси-4’йоддоксорубицин, даунорубицин и 4-деметокси-даунорубицин.

5.0 единствено физиологично усвоима киселина, като посочената киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова.

метансулфонова или етансулфонова киселини.
- 6 допълнителни компоненти, избрани между съразтварящи агенти, регулиращи тонуса агенти и консерванти.

6. Разтвор съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че антрациклиновият гликозид е доксорубицин.
7. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции,характеризиращ се с това, че физиологично усвоимата сол на антрациклинов гликозид е сол на киселина, избрана между солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, метансулфонова и етансулфонова киселини.

с
8. Разтвор съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че физиологично усвоимата сол на антрациклинов гликозид е сол със солна киселина.
9. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това,черазтворителят е вода или смес от вода и един или повече от следните разтворители: етанол, полиетиленгликол и диметилацетамид.

-β- ίο.
Разтвор съгласно всяка от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това,че разтворителят е физиологичен разтвор.
11. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа също и един или повече допълнителни компоненти, избрани между съразтварящи агенти, регулиращи тонуса агенти и консерванти.
12. Разтвор съгласно претенция 11, характеризиращ се с това че съдържа регулиращ тонуса агент, избран между декстроза, лактоза и манитол.
13. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции, ефективен за забавяне на растежа на тумор, избран между саркома, карцинома, лимфома, невробластома, меланома, миелома, левкимия и
14. Разтвор съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че туморът може да бъде избран между Moloney Sarcoma Virus,

Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180 gross transplantable leuklmia, L 1210 leuklmla и lymphocytic Р388 leuklmla.
15. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това, че се затворя в херметизирани флакони.
16. Разтвор съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това, че концентрацията на антракциклина е от
17. Инжекционен, стерилен, непирогенен разтвор на доксорубицин, характеризиращ се с това, че се състои основно от физиологично усвоима сол на доксорубицин, разтворена във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от 2 mg/ml до 20 mg/ml, който не трябва да се възстановявава от лиофилизат и чието pH е установено между 2.5 и 5.0 единствено с физиологично усвоима киселина, като посочената киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова или етансулфонова киселина.
18. Разтвор съгласно претенция 17, характерзиращ се с това, че има pH от 2.62 до 3.14.
19. Инжекционен, стерилен, непирогенен разтвор на доксорубицин,характеризиращ се с това, че се състои основно от физиологично усвоима сол на доксорубицин, разтворена във физиологично усвоим разтворител на водна основа при концентрация на антрациклиновия гликозид от 2 mg/ml до 20 mg/ml, който не трябва да се възстановява от лиофилизат и чието pH е установено на 3 единствено с физиологично усвоима киселина, като посочената киселина е избрана между солна, сярна, фосфорна, оцетна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, глутаминова, метансулфонова или етансулфонова киселини.
20,характеризиращ се с това, че физиологично усвоимата сол на доксорубицин е сол на киселина, избрана между солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, сукцинова, винена, аскорбинова, лимонена, метансулфонова и етансулфонова киселини.

20. Разтвор съгласно претенции от 17 до 19, характеризиращ се с това , че използваната киселина е солна киселина.
21. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до
22. Разтвор съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че физиологично усвоимата сол на доксорубицин е сол със солна киселина.
23. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до 22, характеризиращ се с това, че разтворителят е вода или смес от вода и един или повече от следните разтворители: етанол, полиетиленгликол и диметилацетамид.
24. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до 22, характеризиращ се с това, че разтворителят е физиологичен разтвор.
25. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до 24, характеризиращ се с това, че концентрацията на доксорубицин е 2 mg/ml или 5 mg/ml. t
26. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до 25, характеризиращ се с това, че съдържа също и един или повече
27. Разтвор съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че съдържа регулиращ тонуса агент, избран между декстроза, лактоза и манитол.
28. Разтвор съгласно претенции от 17 до 27, характеризиращ се с това, че е затворен в херметизирани флакони.

с
29. Разтвор съгласно всяка от претенции от 17 до 28, ефективен за забавяне на растежа на тумор, избран между саркома, карцинома, лимфома, невробластома, меланома, миелома, левкимия и тумор на Wilms.
30. Разтвор съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеи туморът е избран между Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180 gross transplantable leuklmla, L 1210 leuklmla и lymphocytic P388 leuklmla.
31. Метод за получаване на разтвор съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това, че се състои в разтваряне на физиологично усвоимата сол на антрациклинов гликозид, която сол не е под формата на лиофилизат, във физиологично усвоим разтворител на водна основа; добавяне единствено на физиологично усвоима киселина за установяване на желаното рН в указаните граници; незадължително прибавяне към разтвора на допълнителен компонент, избран между съразтварящ агент, регулиращ тонуса агент и консервант; и след това пропускане на получения разтвор през стерилизационен филтър.
32. Инжекционен, стерилен, непирогенен, разтвор на антрациклинов гликозид, фактически описан във всеки един от примери от 1 до 12 .
33. Метод за получаване на инжекционен, стерилен, непирогенен разтвор на антрациклинов гликозид, фактически описан във всеки един от примери от 1 до 12.