NO802101L

NO802101L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 15-hydroxyimino-e-homo-eburnanderivater.

Info

Publication number: NO802101L
Application number: NO802101A
Authority: NO
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Lajos Dancsi; Tibor Keve; Ferenc Drexler
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1981-01-14
Also published as: JPS59116285A; BE884228A; NL8003822A; HU180927B; ES8106727A1; IT8023404A0; DE3026602A1; DK156574B; IL60445A0; DE3026602C2; JPH0227994B2; US4314939A; JPS595595B2; DK156574C; FR2460951A1; PH15654A; ZA803952B; AU6035080A; AT375939B; AU534308B2

Abstract

15-hydroxyiminc-"E-homoeburnanderivater av den den generelle formel (I). hvori. Xbetegner hydrogen eller halogen, og. R er en C__g alkylgruppe,. og syreaddisjonssalter og optisk aktive derivater derav. Disse forbindelser er utgangsraaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivater av generell formel (I)

hvori X"*" betegner hydrogen eller halogen, og

R er en C-^_g alkylgruppe, og syreaddisjonssalter og optisk aktive derivater derav.

Ifølge oppfinnelsen behandles et rasemisk eller optisk aktivt 15-hydroxy-E-homoeburnanderivat av generell formel (II)

hvori R og X"*" er som ovenfor angitt, eventuelt efter separer-

ing av 15-epimerene og/eller oppløsning, med et halogeneringsmiddel, det resulterende 15-halo-E-homoeburnanderivat har generell formel (III) ,

1 2

hvori R og X er som ovenfor angitt, og X betegner halogen, omsettes eventuelt efter separering av 15-epimerene og/eller oppløsning, med et alkalinitrit i nærvær av en syre, og om ønsket, at det resulterende 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat av generell formel (I) omdannes til sitt syreaddisjonssalt og/eller oppløses.

Forbinde Isene av generell formel (I) er verdifulle mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av forbindelser med glimrende farmakologiske egenskaper, slik som apovinc-aminsyreethlester, vincamin, 11-bromvincamin etc. Således kan f.eks. forbindelsene av generell formel (I) hvori X^"betegner hydrogen og R er ethyl omdannes til apovincaminsreethylester i et enkelt trinn ved å omsette disse med ethanol i nærvær av en syre (publisert japansk patentsøknad nr. 53-147.100). Forbindelsene av generell formel (I) hvori X^ er brom og R er ethyl, kan omdannes til et 11-bromvincaminderivat ved å underkaste dem deoximering og .behandling av den resulterende forbindelse med en base i nærvær av en alkohol (publisert tysk patent-søknad nr. 2.928.187). Forbindelsene av generell formel (I) hvori X"<*>"er brom, er biologisk aktive.

Når X"<*>"betegner et halogenatom i forbindelsene av generell formel (I),- kan dette betegne fluor, klor, brom eller jod. Som C^_g alkylgrupper som representert ved R kan nevnes rettkjedede og forgrenede alkylgrupper slik som methyl, ethyl, n-propyl, i sopropyl, n-butyl, tert.-butyl og i sobut ylgrupper .

Forbindelsene av generell formel (I) hvori X^" er hydrogen og R er ethyl ble først beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 163.769 som mellomprodukter ved fremstilling av biologisk aktive forbindelser. Ifølge den angitte referanse fremstilles disse forbindelser ved å underkaste de egnede substituer-te 1-methoxycarbonylethyl-octahydroquinolisinderivater ring-lukning i nærvær av en sterk base, slik som et alkalihydrid eller et alkaliamid, og nitrosering av det resulterende oxo-eburnanderivat med et alkylnitrit i nærvær av en sterk base slik som et alkalihydrid.

Denne metode har imidlertid flere ulemper, særlig med hensyn til drift i stor målestokk. En betingelse for vellyk-ket omsetning med alkalihydrider og alkaliamider er fullsten- dig utelukkelse av vann, som medfører tallrike problemer og krever spesielle forsiktighetsregler, og kan være kilden til flere mangler. Alkylnitrittene som anvendes i nitroserings-trinnet er helseskadelige, slik at spesielle forsiktighetsregler må taes under denne operasjon.

Blant syrer som er anvendbare for dannelse av syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel (I), kan f.eks. de følgende nevnes: uorganiske syrer slik som hydrogen-halogenider (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, etc.), svovelsy-re og fosforsyre, organiske carboxylsyrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fu-marsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, eplesyre, salicylsyre, melkesye, benzosyre og kanelsyre, alkylsulfonsy-rer slik som methansulfonsyre, arylsulfonsyrer slik som p-to-luensulfonsyre, og ennvidere cyclohexylsulfonsyre, aspartin-syre, glutaminsyre, N-acetylaspartinsyre, N-acetylglutaminsy-re, etc.

Saltdannelsen kan utføres i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel slik som C-J.-6alifatisk alkohol, ved oppløsning av den rasemiske eller optisk aktive base av generell formel (i) i nevnte oppløsningsmiddel og tilsetning av den valgte syre eller en oppløsning derav, dannet med samme oppløsnings-middel til oppløsning av basen inntil blandingen blir svakt sur (pH ca. 5 - 6). Derefter isoleres det utskilte syreaddisjonssalt fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved filtrering.

Utgangsforbindelsene av generell formel (II) hvori X^" er hydrogen og R er ethyl og fremstilling av disse er beskrevet i Tetrahedron 33, 1803 (1977) . Derivatene som inneholder andre lavere alkylgrupper som substituent R kan fremstilles efter samme prosedyre.

Utgangsf orbindelsene av generell formel (II) hvori X"<*>"er et halogenatom i 9- eller 11-stilling og R betegner en C^_g alkylgruppe, er nye forbindelser og utviser verdifulle biologiske virkninger. Disse forbindelser kan fremstilles ved halogenering av de respektive forbindelser av generell formel (II) hvori X<1>er hydrogen og R er en C1_6alkylgruppe. Ytterligere detaljer ved denne fremgangsmåte er beskrevet i ungarsk patentsøknad nr. RI-721. Forbindelsene av generell formel (II) hvori X"*" er et halogenatom i 10-stilling, og R betegner en C1_g alkylgruppe, kan fremstilles som beskrevet i ungarsk patentsøknad nr. RI-723.

Forbindelsene av generell formel (II) kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen direkte som blandinger av 15-epimerene dannet ved de ovenfor angitte fremgangsmåter, uten noen rensning. Man kan imidlertid også underkaste den urene blanding av 15-epimerene først et epimeriseringstrinn, som og-så medfører en viss grad av rensning, og derefter utføre pro-sessen ifølge oppfinnelsen med hvilke som helst av de rene epimerer.

Epimeriseringen kan utføres ved omkrystallisering av den urene blanding av 15-epimerene fra methanol. Denne operasjon tjener også som rensning, da, ved siden av den uønskede epimer, enhver annen forurensende forbindelse slik som utgangsmaterialer, mellomprodukter, spaltningsprodukter etc. fjernes også. Det faste produkt ved omkrystalliseringen er en av epimerene, den annen epimer kan separeres fra modervæsken ved preparativ skiktkromatografi under anvendelse av silicagel som absorbent og en 14:3 blanding av benzen og methanol som elueringsmiddel.

Racemiske .og optisk aktive forbindelser av generell formel (II) kan like gjerne anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Når forbindelsene av generell formel (II) omdannes til

de respektive 15-haloderivater av generell formel (III), anvendes halogeneringsmidler som er istand til å utveksle en alkoho-lisk eller fenolisk hydroxygruppe med halogen uten samtidig halogenering av den aromatiske ring. Blant disse halogeneringsmidler skal nevnes halogenider og oxyhalogenider av fosfor eller svovel, slik som fosforoxyklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentaklorid, thionylklorid, fosforpentabromid, fosfortribromid etc.

Halogeneringen utføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et eventuelt substituert aromatisk hydrocarbon. Blant foretrukne oppløsningsmidler skal nevnes klorbenzen.

Halogeneringen utføres ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt.. Under slike be-tingelser forløper reaksjonen innen noen timer, fortrinnsvis innen 1-5 timer.

Forbindelsene av generell formel (III) erholdt ved dette halogeneringstrinn er også blandinger av de respektive 15-epimerer. Det er ikke nødvendig å separere de individuelle epimerer fra hverandre i dette trinn, da det asymmetriske sen-ter i 15-stilling elimineres i neste trinn av syntesen. Om ænsket kan imidlertid de individuelle epimerer separeres ved preparativ skiktkromatografi, da de har forskjellige R^-verdi-er.

Forbindelsene av generell formel (III) hvori X<1>og R er som ovenfor angitt og X 2 betegner halogen, slik som fluor, klor, brom eller jod, er nye forbindelser, og de utviser biologisk aktivitet. Disse forbindelser og deres fremstilling omfattes også av oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene av generell formel (III) omdannes til sluttprodukter av generell formel (I) ved omsetning av disse med et alkalinitrit i nærvær av en syre. Denne reaksjon kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, men overskudd av syreoppløsningen kan også tjene som reaksjonsmedium. Alkalinitrittet, slik som kalium eller natriumnitrit, kah innføres som en vandig oppløsning. Blant syrer som er anvendbare i dette trinn skal nevnes organiske syrer slik som eddiksyre, og uorganiske syrer, og ennvidere vandige oppløsninger derav (f.eks. 1 N saltsyreoppløsning). Vannblandbare oppløsnings-midler slik som alkoholer, dimethylformamid, dimethylsulf-oxyd, dioxan, tetrahydrofuran, etc. og vann-ublandbare opp-løsning smidler slik som diklormethan, kan likeledes anvendes som reaksjonsmedium, og reaksjonen kan også utføres i overskudd av syreoppløsningen.

Ifølge en foretrukken metode behandles forbindelsene av generell formel (III) med en vandig oppløsning av natriumnitrit i eddiksyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur .

Den ovenfor angitte reaksjon gir sluttproduktene av generell formel (I) i form av de frie baser. Om ønsket kan de frie baser omdannes til sine syreaddisjonssalter under anven- deise av de organiske eller uorganiske syrer som er angitt ovenfor. Saltene er generelt krystallinske faste materialer som er lett å idenfisere.

Om ønsket kan forbindelsene av generell formel (I) underkastes ytterligere rensetrinn, slik som omkrystallisering fra et hensiktsmessig valgt oppløsningsmiddel. Som oppløs-ningsmiddel kan eksempelvis anvendes en dialkylether, slik som diethylether.

Om ønsket kan de rasemiske forbindelser av generell formel (I) oppløses efter kjente metoder.

Både mellomproduktene og.sluttproduktene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen i former som er lette å idenfisere. De analytiske data, IR spektra og massespektra for de fremstilte forbindelser er i overensstemmelse med de angitte strukturer.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan ( blanding av 15- epimerer

En blanding av 4,20 g (13 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan (blanding av 15-epimerer), 100 ml klorbenzen og 4,2 g fosforoxyklorid ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 100 g isvann under omrøring, og den resulterende blandings pH ble justert til 8,5 med 5 % vandig natrium-carbonatoppløsning. Blandingen ble helt over i en skille-trakt, ristet grundig, og fasene fikk separere. Den nedre fase ble fraskilt, og den øvre vandige fase ble ekstrahert to ganger med 50 ml diklormethan hver gang. De organiske opp-løsninger ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum.

3,50 g av titelforbindelsen ble erholdt som et residuum. Denne substans kan innføres i neste trinn av syntesen uten noen rensning.

Utbytte: 81 %; sm.p.: 140 - 152°C.

Når råproduktet underkastes preparativ skiktkromatografi (adsorbent: KG-PF254+356 silicagel, oppløsningsmiddel: 14:1 blanding av benzen og methanol, elueringsmiddel: aceton) kan to stereoisomere klorforbindelser separeres.

Isomeren med den høyere R^r -verdi smelter ved 155°C -1 (efter omkrystallisering fra methanol). IR (KBr): 1700 cm lactam CO) .

Massespektrum: m/s (%): 342 (M<+>, 100), 279 (26), 252 (37), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16) , 180 (27) , 169 (27) .

Isomeren med den lavere R^r -verdi smelter ved 142°C -1 (efter omkrystallisering fra methanol). IR (KBr): 1720 cm (lactam CO).

Massespektrum: m/e (%): 342 (M<+>, 71), 307 (63), 308

(100), 280 (22), 252 (45), 249 (34), 223 (18), 169 (20).

Eksempel 2 ( + )-3 (S) ,17(S)-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan

0,20 g (0,58 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan (en blanding av 15-epimerer, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble oppløst i 4 ml eddiksyre. Oppløsningen ble fortynnet med 1 ml vann, og en oppløsning av 1,2 g natriumnitrit i 4 ml vann ble dråpevis tilsatt til den omrørte blanding ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur 24 timer. Derefter ble blandingens pH justert til 9 med konsentrert vandig ammoniakk under isavkjø-ling, og den resulterende alkaliske blanding ble ekstrahert tre ganger med 5 ml diklormethan hver gang. Diklormethanopp-løsningene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum som veiet 0,19 g, ble renset ved preparativ skiktkromatografi (adsorbent: K<^-PF254 + 366 sili03-gel, oppløsningsmiddel: en 14:3 blanding av benzen og methanol, elueringsmiddel: en 20:5 blanding av diklormethan og methanol) . Utgangsforbindelsens R^-verdi er høyere enn for titelforbindelsen. Eluatet ble fordampet under dannelse av 0,13 g (68 %) av titelforbindelsen; sm.p.: 190°C (efter omkrystallisering fra ether) . [ot] = +61° (c = 1 %, i diklormethan) .

IR (KBr): 3200 (OH), 1705 (lactam CO), 1642 (C=N) cm"<1>.

Analyse: Beregnet for<C>2oH23<N>3°2 (<m>olvekt: 337,4):

C: 71,19 %, H: 6,87 %, N: 12,45 %;

Funnet: C: 71,30 %, H: 6,60 %, N: 12,65 %.

For å fremstille hydrokloridet ble 0,13 g av den frie base erholdt som ovenfor beskrevet, oppløst i 1 ml methanol, oppløsningen ble surgjort til pH 5 med methanolisk saltsyre, det utskilte salt ble filtrert fra og tørket. 0,13 g av hydroklorid ble erholdt; sm.p.: 256 - 257°C (efter omkrystallisering fra methanol).

Eksempel 3 (+)-3(S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan ( blanding av 15- epimerer)

En oppløsning av 0,85 g fosforoxyklorid i 1 ml klorbenzen ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,00 g (2,48 mmol)

(+)-3(S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan (blanding av 15-epimerer) i 19 ml klorbenzen, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ristet med 15 ml av en 5 %'s vandig natri-umcarbonatoppløsning under isavkjøling, og den nedre organiske fase ble fraskilt. Den vandige alkaliske fase ble ekstrahert med 10 ml av en 99:1 blanding av diklormethan og methanol hver gang. De organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnetiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Den resulterende 1,00 g oljeaktige substans, som er en blanding av 15-epimerer, kan anvendes i neste trinn av syntesen uten rensning.

Blandingen av 15-epimerer kan underkastes preparativ skiktkromatografi (adsorbent: KG_PF254 + 366 silica9el°P5?lø?~

ningsmiddel: an 14:3 blanding av benzen og methanol, elueringsmiddel: en 2:1 blanding av aceton og diklormethan) .for å separere de individuelle isomerer.

0,32 g (30,5 %) av en isomer med lavere R^-verdi (isomer "A") ble erholdt; sm.p. 215 - 216°C (efter omkrystallisering fra aceton).

IR (KBr): 1705 cm"<1>(lactam CO).

Analyse: Beregnet for C2 H22N2OBrCl (molvekt: 421,77):

C: 56,95 %, N: 6,64 %, H: 5,25 %;

Funnet: C: 56,70 %, N: 6,45 %, H: 5,35 %.

[a]^<5>= +55,6° (c - 1,024 %, i kloroform).

Separasjonen gav 0,45 g (43 %) av isomeren med høyere R^-verdi (isomer "B") som en oljeaktig substans. Denne substans ble behandlet med methanolisk saltsyre, og det resulterende hydroklorid ble krystallisert fra aceton. Hydrokloridet smelter ved 269°C under spaltning.

IR (KBr): 1705 cm"<1>(lactam CO).

Analyse: Beregnet for C20H23N2OBrCl2 (molvekt: 458,23):

C: 52,41 %, H: 5,05 %, N: 6,11 % ;

Funnet: C: 52,34 %, H: 5,27 %, N: 6,20 %.

[a]^<5>=0° (c = 1,05 %, i diklormethan).

Ek sempel 4 ( + ) -3 (S) , 17 ( £) -ll-brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E- homoe burnan

0,50 g (1,18 mmol) (+)-3 (S) , 17 (S) -ll-brom-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan (blanding av 15-epimerer, fremstilt som be sic r evet i eksempel 3) ble oppløst i 11 ml iæddik, en opp-løsning av 2,70 g natriumnitrit i 9 ml vann ble dråpevis tilsatt til den omrørte blanding ved romtemperatur, og den re-'sulterende blanding fikk stå ved romtemperatur 30 timer. Derefter ble blandingen helt over i 20 g isvann, blandingens pH ble justert til 9 med konsentrert vandig ammoniakk, og den alkaliske oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 10 ml diklormethan hver gang. Den organiske fase ble fraskilt, tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet. Det oljeaktige residuum som veiet 0,50 g,

ble renset ved preparativ skiktkromatografi (adsorbent: KG-PF254+3<g>5<s>ilicagel, oppiøsningsmiddel: en 14:3 blanding av benzen og methanol, elueringsmiddel: en 20:4 blanding av

diklormethan og methanol). Utgangsmaterialets R^-verdi er høyere enn sluttproduktets.

0,32 g (60,5 %) av titelforbindelsen ble erholdt som et oljeaktig materiale. Dette materiale ble behandlet med methanolisk saltsyre under dannelse av det respektive hydroklorid som et krystallinsk fast materiale med smeltepunkt 235 - 236°C (fra methanol).

IR (KBr): 3460 (OH), 1710 (lactam CO), 1622 (C=N) cm"<1>.

Massespektrum: m/e (%): 415 (M+, 62).

[a]p = +44,9° (c = 1,10 %, i dimethylformamid).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivater av den generelle formel (I)

hvori X1 betegner hydrogen eller halogen og R er en C-^_g alkylgruppe, og syreaddisjonssalter og optisk aktive derivater derav, karakterisert ved ata) et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxy-E-homoebur nanderivat av den generelle formel (II)

hvori R og X <1> er som ovenfor angitt, behandles - eventuelt efter separering av 15-epimerene og/eller opp-lø sning, med et halogeneringsmiddel, og det resulterende racemiske eller optisk aktive 15-halo-E-homoeburnanderivat av den generelle formel III

hvori R og X 1 er som ovenfor angiatt, og X 2 betegner halogen, omsettes - eventuelt efter separering av 15-epimerene og/eller oppløsning - med et alkalinitrit i nærvær av en syre, eller b) et racemisk eller optisk aktivt 15-halo-E-homoeburnanderivat av den generelle formel (III) hvori R og X <1> er som ovenfor angitt, og X 2betegner halogen, omsettes - eventuelt efter separering av 15-epimerene og/ eller oppløsning - med et alkalinitrit i nærvær av en syre, og om ønsket, at det resulterende 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat av den generelle formel (I) omdannes til sitt syreaddisjonssalt og/eller oppløses.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a), karakterisert ved at der som halogeneringsmiddel anvendes fosfor-halogenid eller et fosforoxyhalogenid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at halogeneringen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et eventuelt halogenert hydrocarbon.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalinitrittet er natriumnitrit, og at syren er eddiksyre .

5. 15-halo-E-hbmoeburnanderivater av den generelle formel (III)

hvori X <1> betegner hydrogen eller halogen, R er en C^_g alkylgruppe, og 2 X er halogen, og epimerer, syreaddisjonssalter og optisk aktive derivater derav.

6. (+)-3(S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan og 15-epimerer derav.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av 15-halo-E-homoeburnanderivater av den generelle formel (III) hvori X <1> betegner hydrogen eller halogen, R er en C^_^ alkylgruppe og X <2> er halogen, og epimerer, syreaddisjonssalter og optisk aktive derivater derav, karakterisert ved at et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxy-E-homoeburnanderivat av den generelle formel (II) hvori R og X <1> er som ovenfor angitt, behandles - eventuelt efter separering av 15-epimerene og/eller oppløsning, med et halogeneringsmiddel, og om ønsket, at den resulterende forbindelse av den generelle formel (III) omdannes til sitt syreaddisjonssalt, oppløses og/eller at 15-epimerene separeres.