DK156574B

DK156574B - Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK156574B
Application number: DK302280AA
Authority: DK
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Lajos Dancsi; Tibor Keve; Ferenc Drexler
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1989-09-11
Also published as: JPS59116285A; BE884228A; NL8003822A; HU180927B; ES8106727A1; IT8023404A0; DE3026602A1; IL60445A0; DE3026602C2; JPH0227994B2; US4314939A; JPS595595B2; DK156574C; FR2460951A1; PH15654A; ZA803952B; AU6035080A; AT375939B; AU534308B2; GB2055368B

Description

DK 156574 B

Den foreliggende opfindelse angâr en særlig frem-gangsmâde til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat med den almene formel 5 X1--| jT H | (I) o ~\ 10 WR | hvori X·*· betyder hydrogen eller halogen, og R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, 15 eller syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig ved, at et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxy-E-homoe-burnanderivat med den almene formel ? ^ ^ (II) 0=wk/ 25

OH H H

hvor R og X1 har den ovenfor anf0rte betydning, eventuelt efter adskillelse af de 15-epimere og/eller spaltning i de 30 optisk aktive isomere, i nærværelse af et indifferent or» ganisk opl0sningsmiddel og ved forhojet temperatur behandles med et halogeneringsmiddel, som er i stand til at ombytte en alkoholisk eller phenolisk hydroxygruppe med halogen uden samtidig at halogenere den aromatiske ring, hvorefter 35 det fremkomne, racemiske eller optisk aktive 15-halogen-E-homoeburnanderivat med den almene formel

DK 156574 B

x1 — | | h 5 y (III)

X2 H

10 hvori R og X1 har den ovenfor anf0rte betydning, og X2 betyder halogen, eventuelt efter adskillelse af de 15-epimere og/eller spaltning i de optisk aktive isomere, omsættes med et alkalimetalnitrit i nærvaerelse af en syre, hvorefter det fremkomne 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat med den almene 15 formel (I), om pnsket, omdannes til et syreadditionssalt og/-eller spaltes i de optisk aktive isomere.

Forbindelserne med den almene formel (I) er værdifulde mellemprodukter, som er anvendelige ved fremstillingen af forbindelser med fremragende farmakologiske virkninger, 20 f.eks. apovincaminsyreethylester, vincamin og 11-bromvin-camin. Sâledes kan f.eks. de forbindelser med den almene formel (I), hvor X^ betyder hydrogen, og R betyder ethyl, omdannes til apovincaminsyreethylester i et enkelt trin ved omsætning med éthanol i nærvaerelse af en syre (jfr. beskri-25 velsen til offentliggjort japansk patentansogning nr. 53-147.100). De forbindelser med den almene formel (I), hvor X1 betyder brom, og R betyder ethyl, kan omdannes til et 11-bromvincaminderivat, ved at de underkastes deoximering og behandling af den resulterende forbindelse med en base i 30 nærvaerelse af en alkohol (jfr. beskrivelsen til DE offent-liggorelsesskrift nr. 2 928 187). De forbindelser med den almene formel (I), hvor X1 betyder brom, er biologisk aktive.

Nâr X1 betyder et halogenatom i forbindelserne med den almene formel (I), kan substituenten betyde et fluor-, 35 chlor-, brom- eller iodatom. Som eksempler pâ alkylgrupper R med 1-6 carbonatomer skal nævnes ligekædede og forgrenede 3

DK 156574 B

alkylgrupper, sâsom methyl-·, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, tert.butyl- og isobutylgruppen.

De forbindelser med den almene formel (I), hvor X1 betyder hydrogen, og R betyder ethyl, blev forst beskrevet 5 i HO patentskrift nr. 163 769 soin mellemprodukter ved syn-tesen af biologisk aktive forbindelser. If0lge dette lit-teratursted fremstilles disse forbindelser, ved at et pà passende mâde substitueret l-methoxycarbonylethyloctahydro-guinolisinderivat underkastes ringslutning i nærværelse af 10 en stærk base, sâsom et alkalimetalhydrid eller et alkali-metalamid, og nitrosering af det resulterende oxoeburnande-rivat med et alkylnitrit i nærværelse af en stærk base, sâsom et alkalimetalhydrid.

Denne fremgangsmâde har imidlertid adskillige ulemper, 15 især hvad angàr gennemforelse i stor mâlestok. En forudsæt-ning for en tilfredsstillende omsætning med alkalimetal-hydrider og alkalimetalamider er den fuldstændige udelukkelse af vand, hvilket indebærer talrîge problemer og kræver spe-ciel omhu og kan værekilden til adskillige mangler. De al-20 kylnitriter, som anvendes i nitroseringstrinet, er skadelige for helbredet, sâledes at der skal tages specielle sikker-hedsforanstaltninger under denne operation. Ved fremgangs-mâden if0lge opfindelsen undgàs de omtalte ulemper ved den kendte teknik. Sâledes behover man ikke at træffe særlige 25 foranstaltninger med henblik pâ total frihed for vand, lige-som anvendelsen af mindre farlige reaktanter er en selvklar helbreds- og miljdmæssig fordel.

Af de syrer, som er anvendelige til dannelse af syre-additionssalte af forbindelser med den almene formel (I) , 30 skal f.eks. folgende nævnes: mineralsyrer, sâsom hydrogen-halogenider, f.eks. saltsyre og hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, sâsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsrye, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æble-35 syre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre og kanelsyre, al-kylsulfonsyrer, sâsom methansulfonsyre, arylsulfonsyrer, 4

DK 156574 B

sâsom p-toluensulfonsyre, endvidere cyclohexy1sulfonsyre, asparginsyre, glutaminsyre, N-acetylasparginsyre og N-ace-tylglutaminsyre.

Saltdannelsen kan gennemfores i nærværelse af et 5 indifferent oplosningsmiddel, sâsom en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, ved oplosning af den racemiske eller optisk aktive base med den almene formel (I) i opl0snings-midlet og tilsætning af den udvalgte syre eller en oplosning deraf dannet med samme opl0sningsmiddel til oplosningen af 10 basen, indtil blandingen bliver let sur (pH-værdi ca. 5-6). Derefter isoleres det udskilte syreadditionssalt fra reak-tionsblandingen, f.eks. ved filtrering.

De udgangsforbindelser med den almene formel (II), hvor X1 betyder hydrogen, og R betyder ethyl, og deres fremis stilling er beskrevet i Tetrahedron 33, 1803 (1977). De derivater, som indeholder andre alkylgrupper med 1-6 carbonatomer som substituenten R, kan fremstilles ved samme fremgangsmâde.

De udgangsforbindelser med den almene formel (II), 20 hvor X1 betyder et halogenatom i stillingen 9 eller 11, og R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, er hidtil ukendte forbindelser og har værdifulde biologiske virkninger.

Disse forbindelser kan fremstilles ved halogenering af de respektive forbindelser med den almene formel (II), hvor X1 25 betyder hydrogen, og R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. Yderligere detaljer ved denne f remgangsmâde findes i beskrivelsen til DK patentansogning nr. 3371/80. De forbindelser med den almene formel (II), hvor X^ betyder et halogenatom i stilling 10, og R betyder en alkylgruppe med 30 1-6 carbonatomer, kan fremstilles som beskrevet i beskrivel sen til DK patentanscgning nr. 3480/80.

Forbindelser med den almene formel (II) kan direkte anvendes ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen som de blan-dinger af 15-epimere, som dannes ved de ovenfor omtalte 35 fremgangsmâder, uden nogen rensning. Den râ blanding af 15-epimere kan imidlertid ogsâ f0rst underkastes et epimer- 5

DK 156574 B

adskillelsestrin, soin ogsâ indebærer en vis grad af rensning, hvorefter fremgangsmâden ifolge opfindelsen kan gennemf0res med enhver af de rene epimere.

Epimeradskillelse kan gennemfores ved omkrystallisa-5 tion af den râ blanding af 15-epimere fra methanol. Denne operation tjener tillige som rensning, da foruden den U0n-skede epimer enhver anden urenhed, sâsom udgangsmaterialer, mellemprodukter og sonderdelingsprodukter, ligeledes fjemes.

Det faste produkt fra oinkrystallisationen er en af 10 de epimere, og den anden epimer kan skilles fra moderluden ved præparativ lagchromatografi under anvendelse af silicagel som adsorbent og en 14:3-blanding af benzen og methanol som elueringsmiddel.

Racemiske og optisk aktive forbindelser med den almene 15 formel (II) anvendes som udgangsmater ialer ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen.

Nâr forbindelserne med den almene formel (II) omdannes til de respektive 15-halogenderivater med den almene formel (III), anvendes halogeneringsmidler, som er i stand til at 20 ombytte en alkoholisk eller phenolisk hydroxygruppe med halogen uden samtidig at halogenere den aromatiske ring. Af sâdanne halogeneringsmidler kan f.eks. nævnes halogenider og oxyhalogenider af phosphor eller svovl, sâsom phosphor-oxychlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, thio-25 nylchlorid, phosphorpentabromid og phosphortribromid.

Halogeneringen gennemfores i nærværelse af et indifferent organisk oplosningsmiddel, fortrinsvis i et eventuelt substitueret aromatisk carbonhydrid. Af de foretrukne opl0s-ningsmidler kan f.eks. nævnes chlorbenzen.

30 Halogeneringen gennemfores ved forhojede temperaturer, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt. Under sâdanne betingelser skrider reaktionen frem i l0bet af nogle timer, fortrinsvis i lobet af 1-5 timer.

De forbindelser med den almene formel (III), som fâs 35 i dette halogeneringstrin, kan ligeledes være blandinger af de respektive 15-epimere. Det er ikke nodvendigt at adskille 6

DK 156574 B

de individuelle epimere fra hinanden efter dette trin, da asymmetricentret i stilling 15 elimineres i næste trin af syntesen. Om 0nsket kan de individuelle epimere imidlertid skilles fra hinanden ved praeparativ lagchromatografi, da de 5 har forskellige Rf-værdier.

Forbindelserne med den almene formel (III), hvor X1 og R har den ovenfor anforte betydning, og X2 betyder halo-gen, sâsom fluor, chlor, brom eller iod, er hidtil ukendte forbindelser og har biologiske aktiviteter.

10 Forbindelserne med den almene formel (III) omdannes til slutprodukterne med den almene formel (I), ved at de omsættes med et alkalimetalnitrit i nærværelse af en syre.

Denne reaktion kan gennemfores i nærværelse af et oplesnings-middel, men et overskud af syreoplesning kan ogsâ tjene som 15 reaktionsmedium. Alkalimetalnitritet, sâsom kalium- eller natriumnitrit, kan indf0res i form af en vandig oplesning.

Af syrer, som kan anvendes i dette trin, skal nævnes or-ganiske syrer, sâsom eddikesyre, og mineralsyrer og endvidere vandige oplesninger deraf, f.eks. 1 N saltsyreopl0sning.

20 Med vand blandbare opl0sningsmidler, sâsom alkoholer, dime-thylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan og tetrahydrofuran, samt med vand ikke-blandbare opl0sningsmidler, sâsom di-chlormethan, kan ligeledes anvendes som reaktionsmedium.

Ved en foretrukken fremgangsmâde behandles forbin-25 delserne med den almene formel (III) med en vandig oplesning :af natrimnnitrit i eddikesyre. Reaktionen gennemferes for-•trinsvis ved stuetemperatur.

Ovenstâende reaktion giver slutprodukterne med den almene formel (I) i form af de frie baser. Om ensket kan de 30 frie baser omdannes til deres syreadditionssalte under an-vendelse af de ovenfor anferte, organiske syrer eller mineralsyrer. Saltene er almindeligvis krystallinske faste stof-fer, som er lette at identificere.

Om 0nsket kan forbindelserne med den almene formel 35 (I) underkastes yderligere rensningstrin, sâsom omkrystal- lisation fra et passende udvalgt oplesningsmiddel. Som op-

DK 156574 B

7 - ldsningsmiddel kan der f.eks. anvendes en dialkylether, sâsom diethylether.

Om dnsket kan de racemiske forbindelser med den almene formel (I) spaltes i de optisk aktive isomere ved kendte 5 fremgangsmâder.

Bâde mellemproudkterne og slutprodukterne kan if0lge opfindelsen fremstilles i former, som ®r lette at identifi-cere.

Opfindelsen skal illustrere_ detaljeret ved hjælp af 10 de efterfolgende eksempler.

Eksempel 1 (+) -3 (S), 17 (S) -14-Oxo-15-chlor-E-homoebHa:anan (blanding af 15-epimere).

15 -

En blanding af 4,20 g (13 mmolj) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan (blanding af 15-epimere), 100 ml chlorbenzen og 4,2 g phosphoroxychlorid omr0res og til-bagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afk0les, fortyndes 20 med 100 g isvand under omroring, og pH-iwærdien af den resul-terende blanding indstilles pâ 8,5 med 5%'s vandig natrium-carbonatoplosning. Blandingen hældes i en skilletragt, om-rystes godt, og faserne fâ lov at adskilles. Den nedre fase skilles fra, og den 0vre vandige fase ékstraheres to gange 25 med 50 ml dichlormethan pr. gang. De organiske oplosninger forenes, t0rres over magnesiumsulfat, filfreres, og filtratet inddampes til tdrhed i vakuum. Som remanens fâs 3,50 g af den i overskriften anforte forbindelse. Dette stof kan ind-f0res pâ næste trin af syntesen uden nogen rensning. Udbytte 30 81%, smp. 140-152“C.

Nâr râproduktet underkastes præparativ lagchromato-grafi (adsorbent: KG-PF254+35g-grade silicagel, oplosnings-middel: en 14:3-blanding af benzen og methanol, eluerings-middel:acetone), kan to stereoisomere chlorforbindelser 35 adskilles.

Den isomere med den hojere Rf-værdi smelter ved 155 °C (efter omkrystallisation fra methanol). IR (KBr): 1700 cm-1 8

DK 156574 B

(lactam-CO).

Massespektrum: m/e (%): 342 (M+, 100), 279 (26), 252 (37), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16), 180 (27), 169 (27).

5 Den isomere med den lavere Rf-værdi smelter ved 142 °C

(efter omkrystallisation fra methanol). IR (KBr): 1720 cm-1 (lactam-CO).

Massespektrum: m/e: 342 (M*, 71), 307 (63), 308 (100), 280 (22), 252 (45), 249 (34), 223 (18), 169 (20).

10 [a]D = +63,3° (c = 1,01%, i chloroform). .

Eksempel 2 -3 fS),17 fS)-14-Oxo-15-hvdroxvimino-E-homoeburnan.

0,20 g (0,58 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-chlor-E-15 homoeburnan (en blanding af 15-epimere, fremstillet som beskrevet i eksempel 1) opl0ses i 4 ml eddikesyre. Oplos-ningen fortyndes med 1 ml vand, og en opl0sning af 1,2 g natriumnitrit i 4 ml vand tilsættes drâbevis til den orar0rte blanding ved stuetemperatur. Den resulterende opl0sning fàr 20 lov at henstâ ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter ind-stilles blandingens pH-værdi pâ 9 med koncentreret vandig ammoniak under isk0ling, og den resulterende alkaliske blanding ekstraheres tre gange med 5 ml dichlormethan pr. gang. Dichlormethanopl0sningerne forenes, t0rres over vandfrit 25 magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inddampes til t0rhed i vakuum. Den olieagtige remanens, som vejer 0,19 g, renses ved præparativ lagchromatografi (adsorptionsmiddel: KG“PP254+3 66“-grade silicagel, opl0sningsmiddel en 14:3 blanding af benzen og methanol, elueringsmiddel en 20:5-blanding 30 af dichlormethan og methanol). Rf-værdien af udgangsforbin-delsen er h0jere end værdien af den i overskriften anf0rte forbindelse. Eluatet inddampes til opnâelse af 0,13 g (68%) af den i overskriften anforte forbindelse, smp. 190°C (efter 20 omkrystallisation fra ether). [a]D = +61° (c = 1%, i di-35 chlormethan).

IR (KBr) : 3200 (OH), 1705 (lactam-CO), 1642 (C=N) 9

DK 156574 B

cm-1.

Analyse:

Beregnet for C20H23N3O2 (molvægt: 337,4): Cî 71,19%, H: 6,87%, N: 12,45%.

5 Fundet: C: 71,30%, H: 6,60%, N: 12,65%.

Til fremstilling af hydrochloridet opleses 0,13 g af den frie base, som er opnàet som ovenfor beskrevet, i 1 ml methanol, oplosningen syrnes til en pH-værdi pâ 5 med metha-nolisk saltsyre, og det udskilte sait frafiltreres og terres.

10 Der fâs 0,13 g af hydrochloridet, smp. 256-257°C (efter omkrystallisation fra methanol).

Eksemoel 3 (+) -3 (S) ,17 (S) -ll-Broiii-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan (blan-15 ding af 15-epimere)

En oplesning af 0,85 g phosphoroxychlorid i 1 ml chlorbenzen sættes til en omrert oplesning af 1,00 g (2,48 mmol) (+) -3 (S), 17 (S) -Il-brom- 14-oxo-15-hydroxy-E-homoebuman 20 (blanding af 15-epimere) i 19 ml chlorbenzen, og den resul-terende blanding tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen rystes med 15 ml af en 5%'s vandig natriumcarbonatoplesning under iskeling, og den nedre organiske fase skilles fra.

Den vandige alkaliske fase ekstraheres tre gange med 10 ml 25 af en 99:1-blanding af dichlormethan og methanol pr. gang.

De organiske faser forenes, terres over vandfrit magnesium-sulfat og filtreras, og filtratet inddampes til terhed i vakuum. Den resulterende, 1,00 g, olieagtige substans, som er en blanding af 15-epimere, kan anvendes i næste trin af 30 syntesen uden rensning. Blandingen af 15-epimere kan under-kastes præparativ lagchromatografi (adsorptionsmiddel: KG-PF254+366~grade silicagel, oplesningsmiddel en 14:3-blan-ding af benzen og methanol, elueringsmiddel en 2:1-blanding af acetone og dichlormethan) til adskillelse af de indivi-35 duelle isomere.

Der fâs 0,32 g (30,5%) af en isomer med en nedre Rf-værdi (isomer "A"), smp. 215-216°C (efter omkrystallisa- 10

DK 156574 B

tion fra acetone).

IR (KBr) : 1705 cm”1 (lactam-CO).

Analyse:

Beregnet for C20H22N20BrCl (molvægt: 421,77): 5 C: 56,95%, N: 6,64%, H: 5,25%.

Fundet: C: 56,70%, N: 6,45%, H: 5,35%.

[a]p5 = +55,6* (c = 1,024%, i chloroform). Adskillelsen giver 0,45 g (43%) af den isomere med en hojere Rf-værdi (isomer "B”) som en olieagtig substans.

10 Denne substans behandles med methanolisk saltsyre, og det resulterende hydrochlorid krystallisérés fra acetone. Hydro-chloridet smelter ved 269“C under sonderdeling.

IR (KBr): 1705 cm”1 (lactam-CO).

Analyse: 15 Beregnet for C2oH23N2OBrCl2 (molvægt: 458,23): C: 52,41%, H: 5,05%, N: 6,11%.

Fundet: C: 52,34%, H: 5,27%, N: 6,20%.

25 [a]D =0° (c = 1,05%, i dichlormethan).

20 Eksempel 4 (+) -3 (S), 17 (S) -ll-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoebuman.

0,50 g (1,18 mmol) (+)-3(S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan (blanding af 15-epimere, fremstillet 25 som beskrevet i eksempel 3) oploses i 11 ml iseddikesyre, en oplosning af 2,70 g natriumnitrit i 9 ml vand tilsættes drâbevis til den omrorte blanding ved stuetemperatur, og den resulterende blanding fâr lov at henstâ ved stuetemperatur i 30 timer. Herefter hældes blandingen ud i 20 g is-30 vand, blandingens pH-værdi indstilles pâ 9 med koncentreret vandig ammoniak, og den alkaliske oplosning ekstraheres tre gange med 10 ml dichlormethan pr. gang. Den organiske fase skilles fra, terres over vandfrit magnesiumsulfat og filtre-res, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens, som 35 vejer 0,50 g, renses ved præparativ lagchromatografi (ad-sorptionsmiddel: KG-PF254+36g-grade silicagel, oplesnings-middel en 14:3-blanding af benzen og methanol, elueringsmid- 11

DK 156574 B

del en 20:4-blanding af dichlormethan og methanol). Rf-vær-dien af udgangsforbindelsen er hojere end værdien af slut-produktet.

Der fâs 0,32 g (60,5%) af den i overskriften anf0rte 5 forbindelse som en olieagtig substans. Denne substans be-handles med methanolisk saltsyre til opnâelse af det respek-tive hydrochlorid som et krystallinsk fast stof, som smelter ved 235-236°C (fra methanol).

IR (KBr) : 3460 (OH), 1710 (lactam-CO) , 1622 (C=N) 10 cm"1.

Massespektrum: m/e (%): 415 (M+, 62).

[a]^5 = +44,9° (c = 1,10%, i dimethylformamid).

Claims

1. Fremgangsmâde til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat med den almene formel "‘-fînP °=( J

10 V Ά R hvori X1 betyder hydrogen eller halogen, og 15 R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxy-E-homoebur-nanderivat med den almene formel 20 χ1 l ΓΠί ? 1 (II) 25 0=V_/K/ CÉ^H ® hvor R og X1 bar den ovenfor anforte betydning, eventuelt efter adskillelse af de 15-epimer® og/eller spaltning i de 30 optisk aktive isomere, i nærværelse af et indifferent organisé. oplosningsmiddel og ved forhoj et temperatur behandles med et halogeneringsmiddel, som er i stand til at ombytte en alkoholisk eller phenolisk hydroxygruppe med halogen uden samtidig at halogenere den aromatiske ring, hvorefter 35 det fremkomne, racemiske eller optisk aktive 15-halogen-E-homoeburnanderivat med den almene formel DK 156574 B 5 χΐ-f^ip ϊΓΤΊ ^ / i ηΊ (ml °K_/M 10 x/Nh K 15 hvor R og X1 har den ovenfor anforte betydaning, og X2 betyder halogen, eventuelt efter adskillelse af (de 15-epimere og/-eller spaltning i de optisk aktive isomers, omsættes med et alkalimetalnitrit i nærværelse af en syare, hvorefter det fremkomne 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat med den almene 20 formel (I), om 0nsket, omdannes til et syreadditionssalt og/-eller spaltes i de optisk aktive isomere»

2. Fremgangsmâde if0lge krav JL,, kendeteg-n e t ved, at der som halogeneringsmiddei anvendes et phos-phorhalogenid eller et phosphoroxyhalogenid.

3. Fremgangsmâde if0lge krav 1„ k e n d e t e g- n e t ved, at halogeneringen gennemf0ires i et eventuelt halogeneret carbonhydrid.

4. Fremgangsmâde ifelge krav 1„ kendeteg-n e t ved, at alkalimetalnitritet er natriumnitrit, og 30 syren er eddikesyre.