[go: up one dir, main page]

NO311936B1 - Kinazolin-derivater som antitumor-midler og anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat - Google Patents

Kinazolin-derivater som antitumor-midler og anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO311936B1
NO311936B1 NO19983707A NO983707A NO311936B1 NO 311936 B1 NO311936 B1 NO 311936B1 NO 19983707 A NO19983707 A NO 19983707A NO 983707 A NO983707 A NO 983707A NO 311936 B1 NO311936 B1 NO 311936B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
quinazoline
group
chloro
Prior art date
Application number
NO19983707A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983707L (no
NO983707D0 (no
Inventor
Andrew John Barker
Craig Johnstone
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO983707D0 publication Critical patent/NO983707D0/no
Publication of NO983707L publication Critical patent/NO983707L/no
Publication of NO311936B1 publication Critical patent/NO311936B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår kinazolin-derivater eller farmasøytisk godtagbare salter derav, som har anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet og er følgelig nyttige ved metoder for behandling av mennesker eller dyr. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av nevnte kinazolin-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for anvendelse for å produsere en anti-proliferativ effekt hos et varmblodig dyr, så som et menneske.
Mange av de aktuelle behandlingsregimer for celle-proliferasjonssykdommer så som psoriasis og kreft, anvender forbindelser som hemmer DNA-syntese. Slike forbindelser er toksiske for celler generelt, men deres toksiske effekt på raskt delende celler så som tumor-celler kan være fordelaktig. Alternative anti-proliferative midler som virker ved mekanismer som er forskjellig fra hemning av DNA syntese har et potensiale for øket virkningsselektivitet.
I de senere år er det funnet at en celle kan bli cancerøs ved omdannelse av en del av dens DNA til et onkogen, dvs. et gen som, ved aktivering, fører til dannelse av ondartede tumor-celler (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,1, 91). Flere slike onkogener gir opphav til produksjon av peptider som er reseptorer for vekstfaktorer. Vekstfaktorreseptor-komplekset fører deretter til en økning i celle-proliferasjon. Det er for eksempel kjent at flere onkogener koder for tyrosin-kinase- enzymer og at visse vekstfaktor-reseptorer også er tyrosin-kinase-enzymer (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al. Ann. Reports in Med. Chem. 1989, kap. 13).
Reseptor-tyrosin-kinaser er viktige for transmisjon av biokjemiske signaler som initierer celle-replikasjon. De er store enzymer som spenner over celle-membranen og har et ekstracellulært bindingsdomene for vekstfaktorer så som epidermal vekstfaktor (EGF) og en intracellulær del som fungerer som en kinase til fosforylat-tyrosin-aminosyrer i proteiner og påvirker således celle-proliferasjon. Forskjellige klasser av reseptor-tyrosin-kinaser er kjent (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basert på familier av vekstfaktorer som binder til forskjellige reseptor-tyrosin-kinaser. Klassifiseringen omfatter Klasse I reseptor-tyrosin-kinaser omfattende EGF-familien av reseptor-tyrosin-kinaser så som EGF, transformasjons-vekstfaktor a (TGFa), NEU, erbB, Xmrk, DER og Iet23 reseptorer, Klasse II reseptor-tyrosin-kinaser omfattende insulin-familien av reseptor-tyrosin-kinaser så som insulin, IGFI og insulin-relatert reseptor (IRR) reseptorer og Klasse III reseptor-tyrosin-kinaser omfattende blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) familie av reseptor-tyrosin-kinaser så som PDGFa, PDGFp og koloni-stimulerende faktor 1-(CSF1) reseptorer. Det er kjent at Klasse l-kinaser så som EGF-familien av reseptor-tyrosin-kinaser ofte er til stede ved vanlige humane krefttyper så som bryst- kreft (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer. 1988, 58, 458; Guerin et aj., Onco<g>ene Res., 1988, 3, 21 og Klijn et aj., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) omfattende adenokarsinomer (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al.. Int. J. Cancer, 1990, 45, 269 og Rusch et al.. Cancer Research, 1993, 53, 2379) og squama-celle kreft i lungen (Hendler et aj., Cancer Cells. 1989, 7, 347), blærekreft (Neal et al., Lancet. 1985, 366), spiserørs-kreft (Mukaida et al., Cancer. 1991, 68, 142), mave-tarm-kreft så som kolon-, rektum- eller mave-kreft (Bolen et al.. Onco<g>ene Res.. 1987,1, 149), kreft i prostata (Visakorpi et al., Histochem. J.. 1992,24, 481), leukemi (Konaka et al.. Cell. 1984, 37, 1035) og eggstokk-, bronkie- eller pankreas-kreft (europeisk patent Nr. 0400586). Etterhvert som ytterligere humant tumorvev blir testet for EGF-familien av reseptor-tyrosin-kinaser er det forventet at vidtrekkende utbredelse av disse vil finnes ved ytterligere kreftformer, så som skjoldbruskkjertel- og livmor-kreft. Det er også kjent at EGF-type tyrosin-kinase-aktivitet sjelden finnes i normale celler mens de oftere finnes i ondartede celler (Hunter, CeJI, 1987, 50, 823). Det er i det senere vist (W J Gullick, Brit. Med. Bull.. 1991, 47, 87) at EGF-reseptorer som har tyrosin-kinase-aktivitet er overuttrykt ved mange humane kreftformer så som tumorer i hjerne, lunge squama-celle, blære, mave, colorektum, bryst, hode og hals, spiserør og gynekologiske og thyroide tumorer.
Følgelig er det forstått at en inhibitor for reseptor-tyrosin-kinaser kan være av verdi som en selektiv inhibitor for vekst av pattedyr-kreftceller (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933). Støtte for dette synspunkt finnes ved demonstrasjonen av at erbstatin, en EGF-reseptor-tyrosin-kinase-inhibitor, spesifikt svekker vekst i atymiske nakne mus av transplantert humant bryst-karsinom som uttrykker EGF- reseptor-tyrosin-kinase, men er uten virkning på veksten av andre karsinomer som ikke uttrykker EGF-reseptor-tyrosin-kinase (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Forskjellige derivater av styren er også angitt å ha tyrosin-kinase-hemmende egenskaper (europeisk patentsøknad Nr. 0211363, 0304493 og 0322738) og være nyttige som anti-tumor-midler. Den in vivo hemmende effekt av to slike styren-derivater som er EGF-reseptor-tyrosin-kinase-inhibitorer er demonstrert mot vekst av humant squama-celle-karsinom inokulert i nakne mus (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Følgelig har det vært angitt at Klasse I reseptor-tyrosin-kinase-inhibitorer vil vise seg å være nyttige ved behandling av en rekke humane kreftformer. Forskjellige kjente tyrosin-kinase-inhibitorer er beskrevet i en nyere oversikt av T R Burke Jr. ( Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
EGF-type reseptor-tyrosin-kinaser er også implisert ved ikke-ondartede proliferative lidelser, så som psoriasis (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Det er derfor ventet at inhibitorer av EGF-type reseptor-tyrosin-kinaser vil være nyttige ved behandling av ikke-ondartede sykdommer med for høy cellulær proliferasjon så som psoriasis (hvor TGFa er antatt å være den viktigste vekstfaktor) og godartet prostatisk hypertrofi (BPH), aterosklerose og restenose.
Det er kjent fra europeiske patentsøknader Nr. 0520722 og 0566226 og fra internasjonale patentsøknader WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294,
WO 96/15118, WO 96/16960 og WO 96/30347 at visse kinazolin-derivater som har en anilino-substituent i 4-stilling har reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet. Det er videre kjent fra europeisk patentsøknad Nr. 0602851 og fra internasjonal patentsøknad WO 95/23141 at visse kinazoiin-derivater som har en heteroarylamino-substituent i 4-stilling, også har reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet.
Det er videre kjent fra internasjonal patentsøknad WO 92/20642 at visse aryl- og heteroaryl-forbindelser hemmer EGF- og/eller PDGF-reseptor-tyrosin-kinase. Det er beskrevet visse kinazolin-derivater der, men
4-anilinokinazolin-derivater er ikke nevnt.
Det er videre kjent fra europeisk patentsøknad Nr. 0635507 og fra internasjonale patentsøknader WO 95/06648, WO 95/19970 og WO 96/29331 at visse tricykliske forbindelser som omfatter en 5- eller 6-leddet ring kondensert til benzo-ringen i et kinazolin har reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet eller fosfodiesterase-hemmende aktivitet. Det er også kjent fra europeisk patentsøknad Nr. 0635498 at visse kinazolin-derivater som har en amino-gruppe i 6-stilling og en halogen-gruppe i 7-stilling, har reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet.
Den in vitro anti-proliferative effekt av et 4-anilinokinazolin-derivat er beskrevet av F ry et al., Science. 1994, 265, 1093. Det er angitt at forbindelsen 4-(3-bromanilino)-6,7-dimetoksykinazolin er en kraftig inhibitor av EGF-reseptor-tyrosin-kinase.
Den in vivo hemmende effekt av et 4,5-dianilinoftalimid-derivat som er en inhibitor av EGF-familien av reseptor-tyrosin-kinaser har vært demonstrert mot vekst i
BALB/c nakne mus av et humant epidermoid karsinom A-431 eller et humant ovarie-karsinom SKOV-3 (Buchdunger et al., Proe. Nat. Acad. Sei.. 1994, 9J., 2334).
Det er videre beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 og WO 96/33981 at visse ytterligere kinazolin-derivater som har en anilino-substituent i 4-stilling har reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet.
Det er ingen beskrivelse i disse dokumentene av kinazolin-derivater som har en heteroaryl-gruppe bundet direkte til 6-stillingen (annet enn beskrivelsen i
internasjonal patentsøknad WO 96/16960 av visse 4-anilinokinazoliner som har en 5-eller 9-leddet nitrogen-bundet heteroaryl-gruppe i 6-stilling) eller bundet til 6-stillingen med en 1- eller 2-atom-kjede eller av en arylgruppe bundet direkte til 6-stillingen eller bundet til 6-stillingen med en 1- eller 2-atom-kjede [annet enn beskrivelsen i
europeisk patentsøknad Nr. 0566226 av visse 4-anilinokinazoliner som haren arylgruppe bundet til 6-stillingen med en CONH-, NHCH2-, CH2NH- eller SCH2-bindende kjede (med arylgruppen bundet til det første atom av disse 2-atom-bindende grupper, for eksempel karbonatomet i CONH-gruppen)].
Vi har nå funnet at slike forbindelser har anti-proliferative egenskaper som er antatt å oppstå fra deres Klasse I (EGF type) reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel I
hvor X<1> er en direkte binding eller en gruppe med formelen CO, CH2, O, NH, NHCO, NHSO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH20 eller CH2S;
hvor Q<1> er fenyl eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, pyrrolyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, quinazolinyl eller benzimidazolyl og Q<1> bærer eventuelt opptil 3 substituenter valgt fra halogen, amino, cyano, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)-
alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(1-4C)alkyl, piperidino-(1-4C)alkyl, morfolin-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1-4C)-alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl;
hvor m er 1 og R<1> er hydrogen, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino eller di-[(1-4C)alkyl]-amino; og hvor Q<2> er fenyl som eventuelt bærer opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro, (1-4C)alkyl og (2-4C)alkanoyl-amino, eller Q<2> er en gruppe med formel II
hvor X<2> er en gruppe med formel CO, CH2, CH(OH), O, S, SO, S02, CONH, S02NH, NHCO, NHS02 eller OCH2,
Q<3> er fenyl eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, imidazolyl og tiazolyl, og hvor nevnte fenylgruppe eller heteroarylgruppe eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen, cyano, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy, n er 1 eller 2 og hver R4 er uavhengig hydrogen, halogen eller (1-4C)alkyl; eller et farmasøytisk-akseptabelt salt derav;
forutsatt at, når Q<1> er eventuelt substituert fenyl, er X<1> ikke NHCO, NHS02, OCH2, NHCH2, CH20 eller CH2S; og når X<1> er en direkte binding, er Q<1> ikke en 5- eller 9-leddet nitrogenkoblet heteroarylgruppe inneholdende opptil 3 nitrogenheteroatomer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel I, hvor
X •ier en direkte binding eller en gruppe med formelen CO, CH2, O, NH, NHCO, NHS02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2O eller CH2S;
hvor Q er en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, pyrrolyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, kinazolinyl eller benzimidazolyl, og Q bærer eventuelt opptil 3 substituenter valgt fra halogen, amino, cyano, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(1-4C)alkyl, piperidino-
(1-4C)alkyl, morfolino-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1-4C)alkyl-piperazin-1 -yl-(1 -4C)alkyl;
hvor m er 1 og R <1> er hydrogen, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino eller di-[(1-4C)-alkyl]amino; og hvor Q 2 er fenyl som eventuelt bærer opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro, (1-4C)alkyl og (2-4C)alkanoyl-amino; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav;
forutsatt at når X 1 er en direkte binding, er Q 1 ikke en 5- eller 9-leddet nitrogenkoblet heteroarylgruppe inneholdende opptil 3 nitrogenheteroatomer.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke bare for den lineære versjonen.
Ved foreliggende oppfinnelse skal det forstås at et kinazolin-derivat med formel I kan oppvise tautomerisme og atformel-tegningene kan representere bare én av de mulige tautomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter hvilken som helst tautomer form som har anti-proliferativ aktivitet og skal ikke begrenses av den tautomere form som er anvendt i formeltegningene.
Kinazolinene med formel I er usubstituerte i 2-stilling og det skal således forstås at R 1-grupper er lokalisert bare på benzo-delen av kinazolin-ringen.
Det skal også forstås at visse kinazolin-derivater med formel I kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former, som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som har anti-proliferativ aktivitet.
Egnede betydninger for de generiske rester referert til ovenfor, omfatter de som er angitt nedenfor.
12 3
En egnet betydning for en substituent pa Q , Q eller Q , for en substituent
1 1 2 3 4 . på en CH2-gruppe innen en substituent pa Q eller for R , R , R eller R nar de er halogen, er for eksempel fluor, klor, brom eller jod; når de er (1-4C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl; når de er (1-4C)alkoksy, er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy; når de er (1-4C)alkylamino, er for eksempel metylamino, etylamino eller propylamino; når de er di-[(1-4C)alkyl]amino, er for eksempel dimetylamino, dietylamino, N-etyl-N-metylamino eller dipropylamino; når de er (2-4C)alkanoylamino, er for eksempel acetamido, propionamido eller butyramido;
Når m er 1 er R -substituenten fortrinnsvis lokalisert i 7-stilling av kinazolin-ringen.
Den heterocykliske gruppen kan være bundet gjennom en hvilken som helst tilgjengelig stilling, omfattende i hvilken som helst av de to ringer i den bicykliske, heterocykliske gruppen. Den heterocykliske gruppen kan ha en egnet substituent så som en (1-4C)alkyl-substituent på et tilgjengelig nitrogen-atom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
X 1 er en direkte binding eller en gruppe med formelen CH2, NH, NHCO, NHSO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2O eller CH2S;
Q er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, eller 1,2,3-triazol-4-yl som eventuelt har en substituent valgt fra metyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, pyrrolidin-1 -ylmetyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl,
piperazin-1-ylmetyl, 2-piperazin-1 -yletyl, 4-metylpiperazin-1 -ylmetyl og 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl;
1
m er 1 og R er hydrogen eller metoksy;
og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl,
2
eller Q er en gruppe med formel II
hvor X 2 er en gruppe med formelen CO eller OCH2, Q 3 er fenyl eller 2-pyridyl som eventuelt har 1 substituent valgt fra fluor, klor, brom, metyl og metoksy,
n er 1 og R 4 er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det er videre beskrevet kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
X -ier en direkte binding eller en gruppe med formelen NHCO, OCH2 eller NHCH2;
Q er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-oksazolyl, 5-isoksazolyl eller 4-imidazolyl som eventuelt har en substituent valgt fra aminometyl, morfolinometyl og 2-morfolinoetyl;
1
m er 1 og R er hydrogen eller metoksy;
og Q er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom og metyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører viderer kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at det er valgt fra:-4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)kinazolin,
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-tienyl)kinazolin,
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(5-morfolinometyltien-3-yl)kinazolin og 4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-pyridylmetoksy)kinazolin;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det er også beskrevet kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
1
X er en direkte binding;
Q er tienyl som har en substituent valgt fra amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(1-4C)alkyl, piperidino-(1-4C)alkyl, morfolino-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -yl-(1 -4C)alkyl;
1
m er 1 og R er hydrogen;
og Q<2> er fenyl som eventuelt har opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro og (2-4C)alkanoylamino;
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, er videre kjennetegnet ved at
X er en direkte binding;
Q er 2-tienyl som eventuelt har en substituent valgt fra metyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, 2-pyrrolidin-1 -yletyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, piperazin-1-ylmetyl, 2-piperazin-1-yletyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl og 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl;
1
m er 1 og R er hydrogen eller metoksy;
og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
X er en direkte binding;
Q er 2-tienyl som eventuelt har en substituent valgt fra aminometyl, morfolinometyl og 2-morfolinoetyl;
m er 1 og R er hydrogen eller metoksy;
og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom og metyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Kinazolin-derivatet med formel I ifølge krav 1 er også kjennetegnet ved at det er
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
X <1>er en direkte binding eller en gruppe med formelen O;
Q er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, amino, cyano, nitro, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl,
piperazin-1-ylmetyl og 4-metylpiperazin-1 -ylmetyl;
m er 1 og R er hydrogen eller metoksy; og
Q 2 er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl,
2
eller Q er en gruppe med formel II
hvor X 2 er en gruppe med formelen OCH2, Q 3 er 2-pyridyl, n er 1 og R 4er hydrogen, fluor, klor eller metyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det er videre beskrevet kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
X er en direkte binding eller en gruppe med formelen O;
Q er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra amino, aminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl og morfolinometyl;
m er 1 og R er hydrogen; og
Q 2er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor og metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1 er også kjennetegnet ved at det er valgt fra
4-(3-metylanilino)-6-fenylkinazolin,
6-(4-aminometylfenyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin,
6-(4-aminofenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin,
6-(4-aminometylfenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin eller 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-morfolinometylfenoksy)kinazolin;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Et egnet farmasøytisk godtagbart salt av et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syre-addisjonssalt av et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et mono-eller di-syre-addisjonssalt med for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk godtagbart salt av et kinazolin-derivat ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig surt, et alkalimetall-salt, for eksempel et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt, for eksempel et kalsium- eller magnesium-salt, et ammonium-salt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk godtagbart kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, kan fremstilles ved hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av kjemisk beslektede forbindelser. Egnede fremgangsmåter omfatter for eksempel de som er illustrert i europeiske patentsøknader Nr. 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 og 0635498 og internasjonale patentsøknader WO 96/15118 og WO 96/16960.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12,
kjennetegnet ved at den omfatter:-
(a) omsetning av et kinazolin med formel III
2 hvor Z er en utskiftbar gruppe, med et anilin med formelen Q -NH2; (b) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X ■1er en direkte binding, omsetning av et kinazolin med formel IV hvor Z er en utskiftbar gruppe, med et organobor-reagens med formelen Q <1->12 12 B(L )(L ) hvor hver L og L , som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand; (c) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er en direkte binding, omsetning av et kinazolin med formel V 12 hvor hver av L og L , som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand, med en forbindelse med formelen Q -Z hvor Z er en utskiftbar gruppe; (d) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en gruppe med formelen N(R 2 )CO eller N(R 2)SC*2, acylering av et amin med formel VI med en karboksylsyre med formelen Q <1->CO2H eller et reaktivt derivat derav eller en sulfonsyre med formelen Q -1-SO2OH eller et reaktivt derivat derav, etter hva som passer; (e) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X -I er en gruppe med formelen OC(R<2>)2, SC(R<2>)2 eller N(R<2>)C(R<2>)2, alkylering av en passende fenol, tiofenol eller anilin med et alkyleringsmiddel med formelen Z-C(R 2 )2-Q 1 hvor Z er en utskiftbar gruppe; (f) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en gruppe med formelen C(R 2 )20 eller C(R 2)2S, alkylering av den passende fenol med formelen HO-Q <1> eller tiofenol med formelen HS-Q 1, med et alkyleringsmiddel med formel VII hvor Z er en utskiftbar gruppe; (g) for fremstilling av de forbindelser med formel I som har en aminometyl-substituent eller hvor X 1 er en gruppe med formelen N(R 2)CH2, reduksjon av en forbindelse med formel I som har en cyano-substituent eller hvor X 1 er en gruppe med formelen N(R<2>)CO; (h) for fremstilling av de forbindelser med formel I som har en amino-substituent, reduksjon av en forbindelse med formel I som har en nitro- substituent; (i) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1er en gruppe med formelen NHCH(R 2), reduktiv aminering av en keto-forbindelse med formelen R2-CO-Q1 med et amin med formel VIII ;eller ;(j) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en gruppe med formelen O eller N(R o), kobling av en passende fenol eller anilin med en forbindelse med formelen Z-Q hvor Z er en utskiftbar gruppe; ;og når et farmasøytisk godtagbart salt av et kinazolin-derivat med formel I er ønsket, kan dette oppnås ved omsetning av nevnte forbindelse ved anvendelse av en konvensjonell metode. ;Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard fremgangsmåter innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de følgende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer oppnås ved fremgangsmåter analoge med de som er illustrert, hvilket vil være kjent for en fagmann innen organisk kjemi. ;Ovennevnte fremgangsmåte omfatter følgelig: ;(a) omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et kinazolin med formel III ;hvor Z er en utskiftbar gruppe, med et anilin med formelen Q 2-NH2- ;En egnet base er for eksempel en organisk amin-base som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller for eksempel et alkali- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid. ;En egnet utskiftbar gruppe Z er for eksempel halogen, alkoksy, aryloksy eller sulfonyloksy, for eksempel klor, brom, metoksy, fenoksy, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkanol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogener! oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk oppløsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel så som N.N-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 40 til 80°C. ;Kinazolin-derivatet med formel I kan oppnås fra denne fremgangsmåten i form av den frie basen eller alternativt kan det oppnås i form av et salt med syren med formelen H-Z hvor Z har betydningen definert ovenfor. Når det er ønsket å oppnå den frie basen fra saltet, kan saltet behandles med en egnet base, for eksempel en organisk amin-base som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller for eksempel et alkali- eller jordalkalimetall-karbonateller-hydroksyd, foreksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. ;(b) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er en direkte binding, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet katalysator, av et kinazolin med formel IV ;;hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor, med et organobor-reagens med ;112 12 ;formelen Q -B(L )(L ) hvor hver L og L , som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand. ;En egnet betydning for ligandene L 1 og L 2 som er til stede på bor-atomet omfatter for eksempel en hydroksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-6C)alkyl-ligand, for eksempel en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, metyl-, ;etyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-ligand. Alternativt kan ligandene L <1> og L <2>være bundet slik at de, sammen med boratomet som de er bundet til, danner en ring. For eksempel kan L 1 og L 2 sammen være en oksy-(2-4C)alkylen-oksy-gruppe, for ;eksempel en oksyetylenoksy- eller oksytrimetylenoksy-gruppe slik at de sammen med boratomet som de er bundet til, danner en cyklisk boronsyreester-gruppe. Spesielt egnede organobor-reagenser omfatter for eksempel forbindelser med formelene Q<1->B(OH)2, Q<1->B(OPr')2 og Q<1->B(Et)2-;En egnet katalysator for reaksjonen omfatter for eksempel en metallisk katalysator så som en palladium(O)-, palladium(ll)-, nikkel(O)- eller nikkel(ll)-katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), palladium(ll)klorid, palladium(ll) bromid, bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, tetrakis(trifenylfosfin)nikkel(0), nikkel(ll)klorid, nikkel(ll) bromid eller bis(trifenylfosfin)nikkel(ll)klorid. I tillegg kan en friradikal-initiator hensiktsmessig tilsettes, for eksempel en azo-forbindelse så som azo(bisisobutyronitril). ;Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en eter så som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller xylen eller en alkohol så som metanol eller etanol og reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 60 til 120°C. ;1 12 ;Organobor-reagenser med formelen Q -B(L )(L ) kan oppnås ved standard fremgangsmåter innen organisk kjemi, som er kjent for fagfolk innen organisk kjemi, ;for eksempel ved omsetning av en organometallisk forbindelse med formelen Q 1-M, hvor M for eksempel er litium- eller magnesiumhalogenid-delen av et Grignard reagens, med en organobor-forbindelse med formelen Z-B(L 1 )(L <2>) hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor. Fortrinnsvis er forbindelsen med formelen Z-B(L 1 )(L 2) for eksempel borsyre eller et tri-(1-4C)alkyl-borat så som tri-isopropyl-borat. ;Ved en alternativ fremgangsmåte kan organobor-forbindelsen med formelen ;112 1 Q -B(L )(L ) erstattes med en organometallisk forbindelse med formelen Q -M hvor M er et metallatom eller en metallisk gruppe (dvs. et metallatom med egnede ligander). Egnede betydninger for metallatomet omfatter for eksempel litium og kobber. Egnede betydninger for den metalliske gruppen omfatter for eksempel grupper som inneholder et tinn-, silicium-, zirkonium-, aluminium-, magnesium- eller kvikksølv-atom. Egnede ligander innen en slik metallisk gruppe omfatter for ;eksempel hydroksygrupper, (1-6C)alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, halogen så som klor, brom og jod og (1-6C)alkoksy-grupper så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy. En spesiell organometallisk forbindelse med formelen Q -i-M er for eksempel en organotinn-forbindelse så som en forbindelse med formelen Q <1->SnBu3, en organosilicium-forbindelse sa som en forbindelse med formelen Q •i-Si(Me)F2, en organozirkonium-forbindelse så som en forbindelse med formelen Q •i-ZrCtø, en organoaluminium-forbindelse så som en forbindelse med formelen Q •i-AIEt2, en organomagnesium-forbindelse så som en forbindelse med formelen Q <1->MgBr eller en organokvikksølv-forbindelse så som en forbindelse med formelen Q i<->HgBr. ;(c) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X -i er en direkte binding, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet katalysator som definert ovenfor, av et kinazolin med formel V ;;hvor hver av L <1> og L 2, som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen Q <1->Z hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor. ;Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel og ved en egnet temperatur analogt med betingelsene beskrevet i avsnitt (b) ovenfor. ;Kinazolinet med formel V kan hensiktsmessig oppnås ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av organobor-reagenset med formel Q<1->B(L<1>)(L<2>). ;(d) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en gruppe med formelen N(R 2 )CO eller N(R 2)S02, acylering av et amin med formel VI ;;med en karboksylsyre med formelen Q <1->CO2H eller et reaktivt derivat derav eller en sulfonsyre med formelen Q 1-SO2OH eller et reaktivt derivat derav, etter hva som passer. ;Et egnet reaktivt derivat av en karboksylsyre med formelen Q -CO2H er for eksempel et acyl-halogenid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og en uorganisk syre, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformiat så som isobutyl-klorformiat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetnig av syren og en fenol så som pentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyl-trifluoracetat eller en alkohol så som metanol, etanol, isopropanol, butanol eller N-hydroksybenzotriazol; et acyl-azid, for eksempel et azid dannet ved omsetnig av syren og et azid, så som difenylfosforyl-azid; et acyl-cyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av syren og et cyanid så som dietylfosforyl-cyanid; eller et reaksjonsprodukt av syren og et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid. Analogt kan egnede reaktive derivater av sulfonsyren med formelen Q -SO2OH oppnås. ;Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 120°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. ;(e) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X ■\er en gruppe med formelen OC(R 2 )2, SC(R 2 )2 eller N(R 2 )C(R 2)2, alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en passende fenol, tiofenol eller anilin ;med et alkyleringsmiddel med formelen Z-C(R 2 )2-Q 1 hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor. ;Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær 80°C. ;(f) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en gruppe med formelen C(R 2 )20 eller C(R 2)2S , alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av den passende fenol med formelen ;1 1 2 1 ;HO-Q , tiofenol med formelen HS-Q eller anilin med formelen R NH-Q , med et alkyleringsmiddel med formel VII ;;hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor. ;Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 70°C. ;(g) For fremstilling av de forbindelser med formel I som har en aminometyl- ;1 2 ;substituent eller hvor X er en gruppe med formelen N(R )CH2 , reduksjon av en forbindelse med formel I som har en cyano-substituent eller hvor X er en gruppe med formelen N(R 2)CO etter hva som passer. ;Reduksjonen kan utføres ved hvilken som helst av de mange fremgangsmåter kjent på området for slike omdannelser. Et egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et alkalimetall-aluminiumhydrid så som litium-aluminiumhydrid. ;Reduksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran og ved en temperatur i området, for eksempel 0 til 80°C, fortrinnsvis i området 15 til 50°C. (h) For fremstilling av de forbindelser med formel I som har en amino-substituent, reduksjon av en forbindelse med formel I som har en nitro-substituent. ;Reduksjonen kan hensiktsmessig utføres ved hvilken som helst av de mange fremgangsmåter kjent for en slik omdannelse. Reduksjonen kan for eksempel utføres ved hydrogenering av en oppløsning av nitro-forbindelsen i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, i nærvær av en egnet metall-katalysator så som palladium eller platina. Et ytterligere egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et aktivert metall så som aktivert jern (produsert ved vasking av jernpulver med en fortynnet løsning av en syre så som saltsyre). Således kan for eksempel reduksjonen utføres ved oppvarmning av en blanding av nitro-forbindelsen og det aktiverte metall i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som en blanding av vann og en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, til en temperatur i området, for eksempel 50 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær 70°C. ;(i) For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X •ier en gruppe med formelen NHCH(R o), reduktiv aminering av en keto-forbindelse med formelen R2-CO-Q1 med et amin med formel VIII ;;Hvilket som helst reduksjonsmiddel kjent på området for å fremme en reduktiv amineringsreaksjon kan anvendes. Et egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et hydrid-reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalimetall-aluminiumhydrid så som litium-aluminiumhydrid eller, fortrinnsvis, et alkalimetall-borhydrid så som natrium-borhydrid, natrium-cyanoborhydrid, natrium-trietylborhydrid, natrium-trimetoksyborhydrid og natrium-triacetoksyborhydrid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran og dietyleterfor de sterkere reduksjonsmidler så som litium-aluminiumhydrid og, for eksempel metylenklorid eller et protisk oppløsningsmiddel så som metanol og etanol for de mindre sterke reduksjonsmidler så som natrium-triacetoksyborhydrid og natrium-cyanoborhydrid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 80°C, hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur. ;For fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X •i er en gruppe med formelen O eller N(R o), kobling, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en passende fenol, tiofenol eller anilin med en forbindelse med formelen Z-Q -i hvor Z er en utskiftbar gruppe som definert ovenfor. ;Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel en metallisk katalysator så som en palladium(O)- eller kobber(l)-katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l)klorid eller kobber(l) bromid. ;Koblingsreaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, fortrinnsvis i N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd eller aceton og ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær 100°C. ;Når et farmasøytisk godtagbart salt av et kinazolin-derivat med formel I er ønsket, for eksempel et mono- eller di-syre-addisjonssalt, kan det for eksempel oppnås ved omsetning av nevnte forbindelse med for eksempel en egnet syre ved anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte. ;Som angitt ovenfor har kinazolin-derivatet definert i foreliggende oppfinnelse anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet som er antatt å skyldes den Klasse I reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktiviteten til forbindelsen. Disse egenskaper kan for eksempel bedømmes ved anvendelse av én eller flere av metodene angitt nedenfor:- ;(a) Et in vitro-forsøk som bestemmer evnen til en test-forbindelse til å hemme enzymet EGF-reseptor-tyrosin-kinase. Reseptor-tyrosin-kinase ble oppnådd i delvis renset form fra A-431-celler (avledet fra humant vulvalt karsinom) ved metodene beskrevet nedenfor som er beslektet med de som er beskrevet av Carpenter et al., J. Biol. Chem.. 1979, 254, 4884, Cohen et aL, J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 og av BraunetaL, J. Biol. Chem.. 1984, 259, 2051. A-431-celler ble dyrket til de fløt sammen ved anvendelse av Dulbecco's modifiserte Eagle's medium DMEM) inneholdende 5% føtalt kalveserum (FCS). De oppnådde celler ble homogenisert i en hypotonisk borat/EDTA-buffer ved pH 10,1. Homogenatet ble sentrifugert ved 400 g i 10 minutter ved 0-4°C. Supematanten ble sentrifugert ved 25,000 g i 30 minutter ved 0-4°C. Det pelleterte materiale ble suspendert i 30 mM Hepes-buffer ved pH 7,4 inneholdende 5% glycerol, 4 mM benzamidin og 1% Triton X-100, omrørt i 1 time ved 0-4°C og sentrifugert igjen ved 100,000 g i 1 time ved 0-4°C. Supematanten, inneholdende solubilisert reseptor-tyrosin-kinase, ble lagret i flytende nitrogen. ;For test-formål ble 40 pl av den således oppnådde enzym-løsning satt til en blanding av 400 pl av en blanding av 150 mM Hepes-buffer ved pH 7,4, 500 pM natrium-ortovanadat, 0,1% Triton X-100, 10% glycerol, 200 pl vann, 80 pl 25 mM DTT og 80 pl av en blanding av 12,5 mM manganklorid, 125 mM magnesiumklorid og destillert vann. Test-enzym-løsningen ble således oppnådd. ;Hver test-forbindelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO), hvilket ga en 50 mM løsning som ble fortynnet med 40 mM Hepes-buffer inneholdende 0,1% Triton X-100, 10% glycerol og 10% DMSO, hvilket ga en 500 pM løsning. Like volumdeler av denne løsning og en oppløsning av epidermal vekstfaktor (EGF; 20 pg/ml) ble blandet. ;[y.<32p>]ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi) ble fortynnet til et volum på 2 ml ved tilsetning av en oppløsning av ATP (100 pM) i destillert vann. Et likt volum av en 4 mg/ml løsning av peptidet Arg-Arg-Leu-lle-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly i en blanding av 40 mM Hepes-buffer ved pH 7,4, 0,1% Triton X-100 og 10% glycerol ble tilsatt. ;Test-forbindelse/EGF-blanding-løsning (5 pl) ble satt til test-enzym-løsningen (10 pl) og blandingen ble inkubert ved 0-4°C i 30 minutter. ATP/peptid-blandingen (10 pl) ble tilsatt, og blandingen ble inkubert ved 25°C i 10 minutter. Fosforylerings-reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 5% trikloreddiksyre (40 pl) og bovint serum-albumin (BSA; 1 mg/ml, 5 pl). Blandingen fikk stå ved 4°C i 30 minutter og ble deretter sentrifugert. En aliquot (40 pl) av supematanten ble plassert på en strimmel av Whatman p 81 fosfocellulose-papir. Strimmelen ble vasket i 75 mM fosforsyre (4x10 ml) og tørret med trekkpapir. Radioaktivitet til stede i filter-papiret ble målt ved anvendelse av en væske-scintillasjons-teller (Sekvens A). ;i ;Reaksjonssekvensen ble gjentatt i fravær av EGF (Sekvens B) og igjen i fravær av test-forbindelse (Sekvens C). ;Reseptor-tyrosin-kinase-hemning ble beregnet som følger:- ;;Graden av hemning ble deretter bestemt ved forskjellige konsentrasjoner av test-forbindelse, hvilket ga en IC5f>verdi. (b) Et in vitro-forsøk som bestemmer evnen til en test-forbindelse til å hemme EGF-stimulert vekst av human naso-faryngeal kreft-celle-linje KB. ;KB-celler ble podet i brønner med en tetthet på 1 x 10<4> -1,5 x 10<4> celler pr. brønn og dyrket i 24 timer i DMEM supplert med 5% FCS (trekull-strippet). Celle-vekst ble bestemt etter inkubering i 3 dager ved graden av metabolisme av MTT tetrazolium-farve for å gi en blåaktig farve. Celle-vekst ble deretter bestemt i nærvær av EGF (10 ng/ml) eller i nærvær av EGF (10 ng/ml) og en test-forbindelse i forskjellige konsentrasjoner. En ICsrj-verdi kunne deretter beregnes. (c) Et in vivo-forsøk på en gruppe hann-rotter som bestemmer evnen til en test-forbindelse (vanligvis administrert oralt som en kulemalt suspensjon i 0,5% polysorbat) til å hemme stimulering av lever-hepatocytt-vekst forårsaket ved administrering av vekstfaktor TGFa (400 pg/kg subkutant, vanligvis dosert to ganger, henholdsvis 3 og 7 timer etter administrering av test-forbindelsen). ;Hos en kontroll-gruppe av rotter forårsaker administrering av TGFa gjennomsnittlig en 5-gangers stimulering av lever-hepatocytt-vekst. ;Celle-vekst hos kontroll- og test-dyrene blir bestemt som følger: - ;Om morgenen dagen etter doseringen av test-forbindelsen (eller 0,5% polysorbat til kontroll-gruppen), blir dyrene dosert med bromdeoksyuridin (BrdU; 100 mg/kg intraperitonealt). Dyrene blir avlivet fire timer senere, og leverene blir skåret ut. Skiver blir kuttet fra hver lever og opptagelse av BrdU blir bestemt ved en konvensjonell immunohistokjemisk teknikk lignende den som er beskrevet på sidene 267 og 268 i en artikkel av Goldsworthy et al. i Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, side 253-284. Ytterligere tester ble utført ved anvendelse av en rekke doser av test-forbindelsene for beregning av en omtrentlig EDso-verdi for hemning av lever hepatocytt-proliferasjon, som bestemt ved hemning av opptagelse av BrdU. (d) Et in- vivo-forsøk på en gruppe athymiske nakne mus (stamme ONU:Alpk) som bestemmer evnen til en test-forbindelse (vanligvis administrert oralt som en kulemalt suspensjon i 0,5% polysorbat) til å hemme veksten av xenografter av human vulval epidermoid karsinom-celle-linje A-431. ;A-431-celler ble holdt i kultur i DMEM supplert med 5% FCS og 2mM glutamin. Nydyrkede celler ble høstet ved trypsinisering og injisert subkutant (10 millioner celler/0,1 ml/mus) i begge sider av flere donor nakne mus. Når tilstrekkelig tumor-materiale var tilgjengelig (etter omtrent 9 til 14 dager), ble fragmenter av tumor-vev transplantert i begge sider av de mottagende nakne mus (test dag 0). Generelt ble på den syvende dag etter transplantasjonen (test dag 7) grupper på 7 til 10 mus med tumorer av lignende størrelse valgt ut, og dosering av test-forbindelse ble startet. Én gang daglig dosering av test-forbindelse ble fortsatt i totalt 13 dager (test dager 7 til og med 19). I noen av undersøkelsene ble dosering av test-forbindelse fortsatt etter test-dag 19, for eksempel til test dag 26. I hvert tilfelle ble på den følgende dag dyrene avlivet og endelig tumor-volum ble beregnet fra målinger av lengde og bredde av tumorene. Resultatene ble beregnet som en prosentdel hemning av tumor-volum i forhold til ubehandlede kontroller. ;Selv om de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel I varierer med strukturell endring som forventet, kan generelt aktivitet til forbindelser med formel I demonstreres i de følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av testene (a), (b), (c) og (d) ovenfor:- ;Test (a):- IC50 i området for eksempel 0,01-1 pM; ;Test (b):- IC50 i området for eksempel 0,1-10 pM; ;Test (c):- ED50 i området for eksempel 1-100 mg/kg; ;Test (d):- 20 til 70% hemning av tumor-volum med en daglig dose i ;området for eksempel 50 til 400 mg/kg. ;Som et eksempel har således forbindelsen 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin en IC50 på 0,04 pM i Test (a), en IC50 på 0,19 pM i Test (b) og gir 64% hemning i Test (d) ved en dose på 50 mg/kg/dag. ;I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytiske preparat som omfatter et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel. ;Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium. ;Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler. ;Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for produksjon av en anti-proliferativ effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske. ;Kinazolin-derivatet vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsareale av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg og dette gir normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdose-form så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis anvendes en daglig dose i området 1-100 mg/kg. Imidlertid vil den daglige dose nødvendigvis variere avhengig av individet som behandles, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av den behandlende lege som behandler en spesiell pasient. ;Vi har nå funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har anti-proliferative egenskaper som er antatt å oppstå fra deres Klasse I (EGF type) reseptor-tyrosin-kinase-hemmende aktivitet. Følgelig er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være nyttige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller delvis av Klasse l-reseptor-tyrosin- kinase-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å produsere en Klasse I- reseptor-tyrosin-kinase hemmende effekt hos et varmblodig dyr som har behov for slik behandling. Det er mulig å behandle proliferasjon av ondartede celler, karakterisert ved hemning av Klasse l-reseptor-tyrosin-kinase-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å gi en anti-proliferativ effekt mediert alene eller delvis ved hemning av Klasse l-reseptor-tyrosin-kinase. Følgelig er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være nyttige ved behandling av kreft ved å gi en en anti-proliferativ effekt, spesielt ved behandling av Klasse l-reseptor-tyrosin-kinase-sensitive kreftformer, så som kreft i bryst,, lunge, colon, rektum, mave, prostata, blære, bukspyttkjertel og ovarier. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av andre celle-proliferasjonssykdommer så som psoriasis, godartet prostatisk hypertrofi, aterosklerose og restenose. ;Som angitt ovenfor vil størrelsen på dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell celle-proliferasjons-sykdom nødvendigvis variere avhengig av individet som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg er beregnet. ;Den anti-proliferative behandling definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan, i tillegg til kinazolin-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatte konvensjonell radioterapi eller én eller flere andre anti-tumor-midler, for eksempel cytotoksiske eller cytostatiske anti-tumor-midler, for eksempel de som er valgt fra for eksempel mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin, vindesin og vinorelbin; alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin og cyklofosfamid; antimetabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, tegafur, methotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurinstoff, eller for eksempel en av de foretrukne antimetabolitter beskrevet i europeisk patentsøknad No. 239362 så som N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl}-L-glutaminsyre; tilleggs-antibiotika, for eksempel adriamycin, mitomycin og bleomycin; enzymer, for eksempel asparaginase; topoisomerase-inhibitorer, for eksempel etoposid og camptothecin; biologisk respons-modifiserende midler for eksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel antioøstrogener så som tamoxifen, for eksempel antiandrogener så som 4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3'- (trifluormetyl)propionanilid eller for eksempel LHRH-antagonister eller LHRH-agonister så som goserelin, leuprorelin eller buserelin og hormon-syntese-inhibitorer, for eksempel aromatase-inhibitorer så som de beskrevet i europeisk patentsøknad No. 0296749, for eksempel 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-fenylen]bis(2-metylpropionitril) og, for eksempel inhibitorer av 5a-reduktase så som 17B-(N-tert-butvlkarbamovD-4-aza-5a-androst- 1-en-3-on. Slik samtidig behandling kan oppnås ved simultan, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter i behandlingen. I henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk produkt omfattende et kinazolin-derivat med formel I som definert ovenfor og et ytterligere anti-tumor-middel som definert ovenfor for samtidig behandling av kreft. ;Som angitt ovenfor er kinazolin-derivatet definert i foreliggende oppfinnelse et effektivt anti-kreft-middel, hvilken egenskap er antatt å skyldes dets Klasse I (EGF type) reseptor-tyrosin-kinase-hemmende egenskaper. Et slikt kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å ha et bredt område av anti-kreft- egenskaper ettersom Klasse I reseptor-tyrosin-kinaser er implisert i mange vanlige humane kreftformer, så som leukemi og bryst-, lunge-, tykktarm-, rektum-, mave-, prostata-, blære-, bukspyttkjertel- og ovarie-kreft. Således er det forventet at et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse vil ha anti-kreft-aktivitet mot disse kreftformer. Det er i tillegg forventet at et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse vil ha aktivitet mot en rekke leukemier, lymfoide ondartede sykdommer og faste tumorer så som karsinomer og sarkomer i vev så som lever, nyre, prostata og bukspyttkjertel. ;Det er videre forventet at et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse vil ha aktivitet mot andre celle-proliferasjonssykdommer, så som psoriasis, godartet prostatisk hypertrofi, aterosklerose og restenose. ;Det er også forventet at et kinazolin-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse vil være nyttig ved behandling av ytterligere lidelser med cellulær vekst hvor avvikende celle-signalering ved reseptor-tyrosin-kinase-enzymer, omfattende ennå uidentifiserte reseptor-tyrosin-kinase-enzymer, er involvert. Slike lidelser omfatter for eksempel inflammasjon, angiogenese, vaskulær restenose, immunologiske lidelser, pankreatitt, nyre-sykdom og blastocytt-modning og implantasjon. ;Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt:- ;(i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidelses-prosedyrer ble utført etter fjernelse av gjenværende faste stoffer så som tørremidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash"-metoden) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) revers-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er gitt bare som illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt-apparat, et olje-bad-apparat eller et Koffler varmeplate-apparat. (vi) strukturene til sluttproduktene med formel I ble ved kjerne- (generelt proton) magnetisk resonans- (NMR) og masse-spektral-teknikker; proton-magnetisk resonans kjemiske skift-verdier ble målt i delta-skala og topp-multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; hvis ikke annet er angitt ble slutt-produkter med formel I oppløst i CD3SOCD3 for bestemmelse av NMR-verdier. (vii) mellomprodukter ble generelt ikke fullt karakterisert og renhet ble ' bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), infra-rød- (IR) eller NMR-analyse; ;(viii) de følgende forkortelser er anvendt:- ;DMF N,N-dimetylformamid; ;DMA N,N-dimetylacetamid; ;NMP N-metylpyrrolidin-2-on; ;THF tetrahydrofuran; ;DME 1,2-dimetoksyetan. ;Eksempel 1 ;Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,04 g) ble satt til en omrørt blanding av 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt (0,25 g), en mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning (1,5 ml), di-isopropyl 4-cyanofenylboronat og DME (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. En vandig natriumhydroksyd-løsning (5M, 2 ml) og vann ble tilsatt etter tur, og det resulterende, utfelte stoff ble isolert ved filtrering, tørret og renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanofenyl)kinazolin (0,05 g, 18%), sm.p. >250 °c; ;NMR- spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 66,1; H, 3,3; N, 14,3; ;C21H12CIFN4 0.35H2O krever C, 66,2; H, 3,4; N, 14,7%. ;6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-saltet anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger:- ;En blanding av 5-bromantranilsyre (15,2 g) og formamid (20 ml) ble oppvarmet til 140°C i 2 timer og deretter til 190°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Metanol (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter. Vann (150 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Fellingen ble vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 6-brom-3,4-dihydrokinazolin-4-on (14,1 g). ;En blanding av en porsjon (2,85 g) av det således oppnådde materiale, tionylklorid (30 ml) og DMF (4 dråper) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket ga 6-brom-4-klorkinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning. ;En blanding av det således oppnådde materiale, 3-klor-4-fluoranilin (1,85 g) og isopropanol (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og det faste stoffet ble isolert, vasket etter tur med isopropanol og dietyleter og tørret. Det ble således oppnådd 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt, (2,65 g); ;NMR- spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,3 (d, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 43,2; H, 2,4; N, 10,6; ;Ci4H8BrCIFN3 1HCI krever C, 43,2; H, 2,3; N, 10,8%. ;Diisopropyl-4-cyanofenylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:- ;n-butyllitium (1,6M i heksan, 1 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-brombenzonitril (0,254 g), tri-isopropyl borat (0,4 ml) og THF (10 ml) som var avkjølt til -78°C. Den resulterende blanding ble omrørt og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale, som ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Eksempel 2 ;Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,019 g) og en oppløsning av fenylboronsyre (0,083 g) i etanol (1 ml) ble etter tur satt til en omrørt blanding av 6-brom-4-(3-metylanilino)kinazolin-hydroklorid-salt (europeisk patentsøknad Nr. 0520722, Eksempel 9 derav, 0,245 g), en mettet vandig natriumkarbonat-løsning (0,4 ml) og toluen (1,2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 4:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-metylanilino)-6-fenylkinazolin (0,159 g), sm.p. 207-209°C; NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,9 (m, 8H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,8 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 78,8; H, 5,5; N, 12,7; ;C21H17N3 0.5H2O krever C, 78,7; H, 5,6; N, 13,1%. ;Eksempel 3 ;Litium-aluminiumhydrid (1M i dietyleter, 20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanofenyl)kinazolin (0,706 g), dietyleter (25 ml) og THF (25 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C. Vann (2 ml), 5M vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml) og vann (6 ml) ble tilsatt etter tur og blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(4-aminometylfenyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,409 g); NMR- spektrum: 4,0 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,1 (bred s, 1H). ;Eksempel 4 ;Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,05 g) og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (5 ml) ble etter tur satt til en omrørt blanding av 6-brom-4-(3-klor-4- fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt (0,35 g), 3-furylboronsyre ( J. Het. Chem., 1975, 195; 0,208 g) og DME (15 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørret (MgSG-4) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av først metylenklorid og deretter økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)kinazolin; ;NMR- spektrum: 7,16 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,88 (s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 62,8; H, 3,4; N, 10,8; ;C18H11CIFN3O 0.25H2O krever C, 62,8; H, 3,3; N, 12,2%. ;Eksempel 5 ;Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,05 g) ble satt til en omrørt blanding av 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt (0,613 g), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (10 ml), di-isopropyl-2-furylboronat og DME (20 ml). ;Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. En vandig natriumhydroksyd-løsning (5M, 10 ml) og vann ble tilsatt etter tur. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med en liten mengde av metylenklorid og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-furyl)kinazolin (0,54 g), sm.p. 232-234°C; NMR- spektrum: 6,7 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 57,8; H, 3,6; N, 10,9; ;C18H11CIFN3O 1.9H20 krever C, 57,8; H, 4,0; N, 11,2%. ;Diisopropyl-2-furylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:- ;n-butyllitium (1,6M i heksan, 2,75 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av furan (0,25 g) i THF (10 ml) som var avkjølt til 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt til -78°C og tri-isopropyl-borat (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale som ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Eksempel 6 ;Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i ;Eksempel 5, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, ble 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt omsatt med di-isopropyl-2-tienylboronat, hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-tienyl)kinazolin i 36% utbytte, sm.p. 205-208°C; ;NMR- spektrum: 7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,0 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 58,6; H, 3,1; N, 11,3; ;C18H11CIFN3S 0.75H2O krever C, 58,5; H, 3,4; N, 11,4%. ;Diisopropyl-2-tienylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:- ;n-butyllitium (1,6M i heksan, 2 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 2- bromtiofen (0,515 g) i THF (6 ml) som var avkjølt til -78°C. Tri-isopropyl-borat (0,75 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blanding ble omrørt og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale som ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Eksempel 7 ;Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i ;Eksempel 5, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, ble 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt omsatt med di-isopropyl-3- tienylboronat, hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(3-tienyl)kinazolin i 51% utbytte, sm.p. 195-197°C; ;NMR- spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 57,8; H, 3,3; N, 10,6; ;C18H11CIFN3S 1.15H20 krever C, 57,4; H, 3,6; N, 11,2%. ;Diisopropyl-3-tienylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd ved omsetning av 3-bromtiofen og tri-isopropyl-borat ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i den del av Eksempel 6 som angår fremstilling av utgangsmaterialer. ;Eksempel 8 ;Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 5, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, ble 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt omsatt med di-isopropyl-5-(2-morfolinoetyl)tien-2-ylboronat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av heksan og etylacetat, hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin i 27% utbytte; ;NMR- spektrum: 2,6-2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,95 (bred s, 1H); ;Element- analvse: Funnet C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3; ;C24H22CIFN4OS IH2O krever C, 59,2; H, 5,0; N, 11,5%. ;Diisopropyl-5-(2-morfolinoetyl)tien-2-ylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:- ;2-(2-tienyl)acetylklorid (16 g) ble satt langsomt til en omrørt blanding av morfolin (17,5 ml) og metylenklorid (150 ml). En ytterligere porsjon (5 ml) av morfolin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket etter tur med 2M vandig saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann. Den organiske fasen ble tørret og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av heksan og dietyleter, hvilket ga N-[2-(2-tienyl)acetyl]morfolin (20,9 g). ;Litium-aluminiumhydrid (1M i dietyleter, 28,3 ml) ble satt langsomt til en omrørt løsning av N-[2-(2-tienyl)acetyl]morfolin (3 g) i THF (100 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 45°C i 30 minutter. En 2M vandig saltsyre-løsning ble tilsatt dråpevis for å eliminere overskudd av reduksjonsmiddel og blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og en 2M vandig natriumhydroksyd-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgSO*4) og inndampet, hvilket ga 2-(2-morfolinoetyl)-tiofen (1,7 g).
En porsjon (1,22 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i THF (75 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C. n-butyllitium (1,6M i heksan, 3,86 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. En oppløsning av tri-isopropyl-borat (1,16 ml) i THF (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, hvilket ga di-isopropyl 5-(2-morfolinoetyl)tien-2-ylboronat som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 5, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, ble 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt omsatt med di-isopropyl-5-morfolinometyltien-3-ylboronat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske . fasen ble vasket med saltvann, tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 25:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(5-morfolinometyltien-3- yl)kinazolin i 30% utbytte;
NMR- spektrum: 2,5 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,9 (bred s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 58,5; H, 4,8; N, 11,7;
C23H20CIFN4OS IH2O krever C, 58,4; H, 4,7; N, 11,8%.
Diisopropyl-5-morfolinometyltien-3-ylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:-
Natrium-cyanoborhydrid (2 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 4- brom-2-tiofenkarbaldehyd (4,78 g), morfolin (2,1 g), iseddik (1,8 g) og etanol (125 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble hellet i en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og inndampet. Den resulterende olje ble fordelt mellom en fortynnet (10%) vandig saltsyre-løsning og metylenklorid. Den vandige fasen ble gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske ekstrakt ble tørret (MgS04) og inndampet, hvilket ga 4-brom-2-morfolinometyltiofen (3,2 g);
NMR- spektrum: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
En porsjon (1,22 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i THF (100 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C. Tri-isopropyl borat (0,963 g) og n-butyllitium (1,6M i heksan, 2,91 ml) ble tilsatt etter tur. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, hvilket ga di-isopropyl-5-morfolinometyltien-3-ylboronat som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 10
En blanding av 6-(2-kloracetyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,5 g) og formamid (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 140°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og vann ble tilsatt. Fellingen ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på en C18 revers-fase silika-kolonne ved anvendelse av synkende polare blandinger av vann og metanol (inneholdende 0,2% trifluoreddiksyre) som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd etter tur:-4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-imidazolyl)kinazolin (0,135 g);
NMR- spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 42,9; H, 2,5; N, 11,4;
C17H11CIFN5 1.4H20 2CF3C02H krever C, 42,5; H, 2,7; N, 11,8%; og 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-oksazolyl)kinazolin (0,056 g);
NMR- spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,1 (d, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 47,0; H, 2,3; N, 11,2;
C17H11CIFN4O 1.5CF3C02H krever C, 46,9; H, 2,3; N, 10,9%.
6-(2-kloracetyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolinet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: -
Trifenylfosfin (0,063 g) ble satt til en omrørt blanding av 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin-hydroklorid-salt (2,34 g), trietylamin (3,4 ml), (trimetylsilyl)acetylen (1,33 ml), palladium(ll)klorid (0,021 g), kobber(l) jodid (0,045 g) og DMF (15 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-trimetylsilyletynyl)kinazolin (2,2 g).
En blanding av en porsjon (2 g) av det således oppnådde materiale, kaliumkarbonat (0,25 g) og metanol (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble surgjort til pH 5 ved tilsetning av iseddik. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble tørret (MgSG-4) og inndampet. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-etynylkinazolin (1,68 g), sm.p. 224-226°C;
NMR- spektrum: 4,42 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,8-7,93 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,8 (bred s, 1H).
En blanding av en porsjon (1,2 g) av det således oppnådde materiale, kvikksølv(ll)trifluoracetat (0,1 g), vann (1 ml) og trifluoreddiksyre (15 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under metylenklorid. Det ble således oppnådd 6-acetyl-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,37 g), sm.p. 211-213°C;
NMR- spektrum: 2,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,19 (d, 1H).
Klor-gass ble ført inn i en omrørt blanding av 6-acetyl-4-(3-klor-4-fluoranilino)- kinazolin (0,11 g), metylenklorid (40 ml) og etanol (60 ml) og blandingen ble avkjølt til en temperatur i området 20 til 25°C. Etter 10 minutter ble klor-tilførselen stanset, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet, hvilket ga 6-(2-kloracetyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,114 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 11
En blanding av 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,5 g), 2-pyridyl-tri-n-butyltinn ( J. Het. Chem.. 1990, 2165; 0,8 g), tetrakis(tn'fenylfosfin)palladium(0)
(0,05 g) og THF (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 4 dager. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av først metylenklorid og deretter økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-pyridyl)kinazolin (0,11 g);
NMR- spektrum: 7,45 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,19 (d, 1H); . Element- analvse: Funnet C, 61,5; H, 3,6; N, 14,9;
C19H12CIFN4 1.1H20 krever C, 61,6; H, 3,8; N, 15,1%.
Eksempel 12
Dietyl-3-pyridylboran (0,176 g) ble satt til en blanding av 6-brom-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,53 g), pulverformig kaliumhydroksyd (0,202 g), tetra-n-butylammonium-bromid (0,042 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,069 g) og THF (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av først metylenklorid og deretter økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(3-pyridyl)kinazolin (0,125 g);
NMR- spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,02 (bred s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 64,3; H, 3,3; N, 15,6;
C19H12CIFN4 0,25H2O krever C, 64,2; H, 3,5; N, 15,8%.
Eksempel 13
En blanding av 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,576 g), 4-klorkinazolin-hydroklorid-salt (0,83 g) og isopropanol (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Den varme reaksjons-blanding ble filtrert, og filtratet fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-kinazolin-dihydroklorid-salt (0,86 g);
NMR- spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H),8,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 11,75 (bred s, 1H), 12,26 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 53,4; H, 3,4; N, 16,9;
C22H14CIFN6 2HCI 0.33H2O krever C, 53,2; H, 3,4; N, 16,9%.
6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolinet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:-
3-klor-4-fluoranilin (3,6 g) ble satt til en omrørt blanding av 4-klor-6-nitrokinazolin (europeisk patentsøknad No. 0566226, Eksempel 8 derav; 5 g); THF (10 ml) og DMF (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Fellingen ble isolert og fordelt mellom vann og en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol. Den vandige fasen ble nøytralisert ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert påny med metylenklorid. De organiske fasene ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under en 9:1 blanding av etanol og vann. Det resulterende faste stoff ble isolert og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-nitrokinazolin (2,5 g).
En blanding av en porsjon (2,3 g) av det således oppnådde materiale, 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,4 g), etanol (25 ml) og DMF (25 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under en 4:1 blanding av etanol og vann. Det resulterende faste stoff ble isolert og tørret. Det ble således oppnådd 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,35 g, 17%);
NMR- spektrum: 5,6 (bred s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,53 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 58,1; H, 3,6; N, 19,0;
C14H10CIFN4 krever C, 58,2; H, 3,5; N, 19,4%.
Eksempel 14
En blanding av 6-amino-4-(3-metylanilino)kinazolin (europeisk patentsøknad Nr. 0566226, Eksempel 8 derav; 0,2 g), 2-fluorimidazol-4-toluensulfonsyre-salt (0,2
g), 4-toluensulfonsyre (0,26 g) og DMF (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom
metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørret (MgS04) 09 inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(2-imidazolylamino)-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,09 g), sm.p. 256-258°C;
NMR- spektrum: 2,33 (s, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 68,1; H, 5,3; N, 26,4;
C18H16N6 krever C, 68,3; H, 5,1; N, 26,6%.
2-fluorimidazol-4-toluensulfonsyre-saltet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd fra 2-aminoimidazol ved anvendelse av analoge fremgangsmåter som de som er beskrevet i J. Het. Chem.. 1978, 1227 og J. Amer. Chem. Soc. 1973, 4619.
Eksempel 15
1-metylimidazol-4-sulfonylklorid (0,181 g) ble satt til en omrørt blanding av 6-amino-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,25 g) og pyridin (10 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og det gjenværende oljeaktige, faste stoff ble vasket med metylenklorid og med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det faste stoffet ble deretter vasket med vann og med aceton og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-metylanilino)-6-(1-metylimidazol-4-sulfonamido)kinazolin (0,07 g), sm.p. >250°C;
NMR- spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 2,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,5-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 1H), 8,48 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 54,7; H, 4,4; N, 19,7;
C19H18N6O2S 1.2H20 krever C, 54,8; H, 4,9; N, 20,2%.
Eksempel 16
Natrium-cyanoborhydrid (0,126 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 6-amino-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,25 g), 3-tiofenkarbaldehyd (0,26 ml), iseddik (0,114 ml) og etanol (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og inndampet. Residuet ble vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-metylanilino)-6-(3-tienylmetylamino)kinazolin (0,335 g), sm.p. 207-208°C;
NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 68,6; H, 5,2; N, 15,3;
C20HI8N4S 0,3H2O krever C, 68,3; H, 5,3; N, 15,9%.
Eksempel 17
Natrium-cyanoborhydrid (0,126 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 6-amino-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,25 g), 2-imidazolkarbaldehyd (0,192 g), iseddik (0,114 ml) og etanol (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og inndampet. Residuet ble vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 6-(2-imidazolylmetylamino)-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,096 g), sm.p. 235-237°C;
NMR- spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 100°C) 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 12,0 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 67,4; H, 5,3; N, 24,8;
C19H18N6 0,5H2O krever C, 67,3; H, 5,6; N, 24,8%.
Eksempel 18
2-tiofenkarbonylklorid (0,6 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt løsning av 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (1,04 g) i DMA (10 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Metylenklorid (25 ml) ble tilsatt og fellingen ble isolert og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(tiofen-2-karboksamido)kinazolin-hydroklorid-salt (1,35 g), sm.p. >250°C; NMR- spektrum: 7,27 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,5 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 52,1; H, 3,3; N, 12,9;
C19H12CIFN4OS 1HCI 0.15DMA krever C, 52,5; H, 3,2; N, 13,0%.
Eksempel 19
Litium-aluminiumhydrid (1M i dietyleter, 7,1 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(tiofen-2-karboksamido)kinazolin hydroklorid-salt (1 g) og THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet til 45°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og iseddik (5 ml) ble tilsatt for å eliminere overskudd av reduksjonsmiddel. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en 5M vandig natriumhydroksyd-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde produktet ble utgnidd under dietyleter. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-tienylmetylamino)kinazolin (0,095 g), sm.p. 193-195°C;
NMR- spektrum: 4,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 59,3; H, 3,8; N, 14,0;
C19H14CIFN4S 0,1Et2O krever C, 59,4; H, 3,85; N, 14,3%.
Eksempel 20
2-furoylklorid (0,287 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt løsning av 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,577 g) i DMA (3 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-karboksamido)kinazolin (0,436 g); NMR- spektrum: 6,75 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,85 (bred s, 1H), 11,5 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 54,3; H, 3,1; N, 13,3;
C19H12CIFN4O2 krever C, 54,3; H, 3,1; N, 13,4%.
Eksempel 21
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 19 ble 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-karboksamido)kinazolin redusert, hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-furfurylamino)kinazolin i 16% utbytte, sm.p. 197-199°C;
NMR- spektrum: 4,45 (d, 2H); 6,4 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (m, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 59,8; H, 3,7; N, 14,5;
C19H14CIFN4O 0.2CH2CI2 krever C, 59,8; H, 3,8; N, 14,5%.
Eksempel 22
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 18 ble 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin omsatt med 5-isoksazolkarbonylklorid, hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(isoksazol-5-karboksamido)kinazolin-hydroklorid-salt i 87% utbytte, sm.p. >250°C; NMR- spektrum: 7,4 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 50,8; H, 3,3; N, 16,3;
CI8H11CIFN5O2 1HCI 0.4H2O 0.24DMA krever C, 50,8; H, 3,4; N, 16,4%.
Eksempel 23
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,416 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 1,2,3-triazol-4-karboksylsyre (0,226 g) og DMA (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. En oppløsning av 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,576 g) i DMA (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 9:1:0,2 blanding av metylenklorid: metanol: trietylamin som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(1,2,3-triazol-4-karboksamido)kinazolin (0,145 g);
NMR- spektrum: 7,43 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 55,6; H, 5,8; N, 21,4;
Ci7HiiCIFN7O0,8H2O 1,1Et3N krever C, 55,6; H, 5,7; N, 22,3%.
Eksempel 24
3-pyridinkarbonylklorid-hydroklorid-salt (0,107 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 6-amino-4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metylaminokinazolin (europeisk patentsøknad Nr. 0635507, i Eksempel 3 derav; 0,11 g), trietylamin (0,101
g) og DMA (1 ml). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en
C18 revers-fase silika-kolonne og synkende polare blandinger av vann og metanol (inneholdende 0,2% trifluoreddiksyre) som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble suspendert i vann og gjort basisk ved tilsetning av en vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metylamino-6-(pyridin-3-karboksamido)kinazolin (0,061 g), sm.p. >260°C;
NMR- spektrum: 2,83 (d, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,5 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 55,1; H, 4,0; N, 18,4;
C21H16CIFN60 2H20 krever C, 54,9; H, 4,4; N, 18,3%.
Eksempel 25
En blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksykinazolin (0,87 g), 4-fluorbenzonitril (0,423 g), kaliumkarbonat (0,828 g) og DMA (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av metylenklorid og metanol. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanofenoksy)kinazolin (0,54 g);
NMR- spektrum: 7,21 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 63,9; H, 3,0; N, 14,1;
C21H12CIFN4O 0.2H2O krever C, 64,0; H, 3,2; N, 14,2%.
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksykinazolinet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: -
En blanding av 6-acetoksy-4-klorkinazolin (europeisk patentsøknad nr. 0566226, Eksempel 34, Fotnote c; 54 g), 3-klor-4-fluoranilin (35,6 g) og isopropanol (850 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 90 minutter og deretter lagret ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Fellingen ble isolert og vasket etter tur med isopropanol og dietyleter. Det ble således oppnådd 6-acetoksy-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (43,7 g, 49%).
En konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-løsning (30% vekt/volum, 35 ml) ble satt til en omrørt blanding av 6-acetoksy-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (22 g) og metanol (200 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet og vann (300 ml) ble satt til residuet. Det faste stoffet ble isolert, vasket etter tur med vann (100 ml) og etanol (60 ml) og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksykinazolin (16,1 g, 93%); NMR- spektrum: 7,43 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (bred s, 1H), 10,1 (bred s, 1H).
Eksempel 26
En blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksykinazolin (5 g), 4-fluornitrobenzen (2,67 g), kaliumkarbonat (4,74 g) og DMA (50 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter satt dråpevis til en omrørt oppslemning av is og vann. Det resulterende, . utfelte stoff ble isolert, vasket etter tur med vann, med et lite volum av metanol og med dietyleter og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrofenoksy)kinazolin (6,8 g);
NMR- spektrum: 7,27 (d, 2H), 7,43 (t/1 H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 58,1; H, 2,8; N, 13,4;
C20H12CIFN4O3 krever C, 58,5; H, 2,9; N, 13,6%.
Eksempel 27
En blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrofenoksy)kinazolin (6 g), 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,6 g) og DMA (250 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60°C under en atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av først metylenklorid og deretter økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde produktet ble utgnidd under metanol. Det ble således oppnådd 6-(4-aminofenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (2,3 g); NMR- spektrum: 5,0 (bred s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 62,7; H, 3,8; N, 14,7;
C20H14CIFN4O krever C, 63,1; H, 3,7; N, 14,7%.
Eksempel 28
tert-butyl-nitritt (0,243 g) ble satt til en omrørt løsning av 6-(4-aminofenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,45 g) i DMF (25 ml) og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og surgjort ved tilsetning av iseddik. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-fenoksykinazolin (0,207 g);
NMR- spektrum: 7,0-7,3 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5;
C20H13CIFN3O IH2O krever C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5%.
Eksempel 29
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanofenoksy)kinazolin (2,7 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av litium-aluminiumhydrid (1M i THF, 10 ml) og dietyleter (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Iseddik ble tilsatt dråpevis for å eliminere overskudd av reduksjonsmiddel. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Den organiske fasen ble tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(4-aminometylfenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)- kinazolin (1,8 g); NMR- spektrum: 3,23 (s, 2H), 3,8 (bred s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 61,0; H, 4,4; N, 13,3;
C21H16CIFN4O IH2O krever C, 61,1; H, 4,4; N, 13,6%.
Eksempel 30
Di-(2-brometyl)eter (0,28 g) ble satt til en omrørt blanding av 6-(4-aminometylfenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin (0,5 g), kaliumkarbonat (0,33 g) og DMA (5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-morfolinometylfenoksy)kinazolin (0,192 g);
NMR- spektrum: 2,37 (bred s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,62 (bred s, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 63,4; H, 5,0; N, 12,0;
C25H22CIFN4O2 0,5H2O krever C, 63,4; H, 4,9; N, 11,8%.
Eksempel 31
En blanding av 6-brommetyl-4-(3-metylanilino)kinazolin (europeisk patentsøknad Nr. 0566226, Eksempel 35 derav; 0,3 g), imidazol (0,264 g) og etanol (4 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset på en C18 revers-fase silika-kolonne ved anvendelse av synkende polare blandinger av vann og metanol, hver inneholdende 0,2% trifluoreddiksyre, som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(1-imidazolylmetyl)-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,27 g), sm.p. 151-155°C; NMR- spektrum: 2,37 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,78 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 49,1; H, 3,8; N, 12,2;
C19H17N5 2CF3CO2H 1H20 krever C, 49,2; H, 3,7; N, 12,5%.
Eksempel 32
En blanding av 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,5
g), 2-klormetylpyridin-hydroklorid-salt (0,282 g), kaliumkarbonat (1,5 g) og DMF
(15 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til
omgivelsestemperatur og hellet i vann. Fellingen ble isolert og omkrystallisert fra metanol. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metoksy-6-(2-pyridylmetoksy)kinazolin (0,37 g);
NMR- spektrum: 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 9,56 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 61,1; H, 4,0; N, 13,5;
C21H16CIFN4O2 krever C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksy-7-metoksykinazolinet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:-
6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (europeisk patentsøknad Nr. 0566226, Eksempel 1 derav; 26,5 g) ble satt porsjonsvis til omrørt metansulfonsyre (175 ml). L-metionin (22 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og hellet på en blanding (750 ml) av is og vann. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av en konsentrert (40%) vandig natriumhydroksyd-løsning. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (11,5 g).
Etter gjentagelse av forrige reaksjon ble en blanding av 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (14,18 g), eddiksyreanhydrid (110 ml) og pyridin (14 ml) omrørt og oppvarmet til 100°C i 2 timer. Blandingen ble hellet på en blanding (200 ml) av is og vann. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret. Det ble således oppnådd 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (13 g, 75%);
NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (bred s, 1H).
Etter gjentagelse av forrige trinn ble en blanding av 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (15 g), tionylklorid (215 ml) og DMF (4,3 ml) omrørt og oppvarmet til 90°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og tionylkloridet ble inndampet. Det ble således oppnådd 6-acetoksy-4-klor-7-metoksykinazolin-hydroklorid-salt som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av det således oppnådde materiale, 3-klor-4-fluoranilin (9,33 g) og isopropanol (420 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert, vasket etter tur med isopropanol og metanol og deretter tørret. Det ble således oppnådd 6-acetoksy-4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metoksykinazolin-hydroklorid-salt (14 g, 56%); NMR- spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (bred s, 1H).
En konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-løsning (30% vekt/volum, 7,25 ml) ble satt til en omrørt blanding av det således oppnådde materiale og metanol
(520 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og deretter oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt og fellingen ble isolert og tørret. Det ble således oppnådd 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (10,62 g, 95%),
sm.p. >270°C (dekomponerer);
NMR- spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Eksempel 33
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 32 ble 4-(3-klor-4- fluoranilino)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin omsatt med 3-klormetylpyridin-hydroklorid-salt hvilket ga 4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-pyridylmetoksy)- kinazolin i 18% utbytte;
NMR- spektrum: 3,93 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,75 (m, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 61,0; H, 3,9; N, 13,5;
C21H16CIFN4O2 krever C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
Eksempel 34
En blanding av 6-brommetyl-4-(3-metylanilino)kinazolin (0,3 g), 4-merkapto-1,2,3-triazol-dinatriumsalt (0,535 g) og DMF (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en C18 revers-fase silika-kolonne og en 1:1 blanding av metanol og vann, hver inneholdende 0,2% trifluoreddiksyre som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(3-metylanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-yltiometyl)kinazolin (0,22 g), sm.p. 64-68°C;
NMR- spektrum: 2,38 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,2 (bred s, 1H); Element- analvse: Funnet C, 47,5; H, 3,4; N, 16,0;
C18H16N6S 1.6CF3C02H 0.25H2O krever C, 47,6; H, 3,4; N, 15,7%.
Eksempel 35
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 34 ble 6-brommetyl-4-(3-metylanilino)kinazolin omsatt med 2-merkapto-1-metylimidazol-natriumsalt [fremstilt ved omsetning av 2-merkapto-1-metylimidazol og natriumetoksyd i etanol], hvilket ga 4-(3-metylanilino)-6-(N-metylimidazol-2-yltiometyl)kinazolin i 65% utbytte, sm.p. 137-139°C;
NMR- spektrum: 2,42 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,9 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 48,3; H, 3,6; N, 11,6;
C20H19N5S 2CF3CO2H 0,5H2O krever C, 48,1; H, 3,5; N, 11,7%.
Eksempel 36
En blanding av 6-brommetyl-4-(3-metylanilino)kinazolin (1,6 g), 2-merkaptoimidazol (0,316 g) og DMF (20 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(2-imidazolyltiometyl)-4-(3-metylanilino)- kinazolin (0,43 g), sm.p. 217-219°C; NMR- spektrum: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 65,8; H, 4,6; N, 19,9;
C19H17N5S krever C, 65,7; H, 4,9; N, 20,2%.
Eksempel 37
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 34 ble 6-brommetyl-4-(3-metylanilino)kinazolin omsatt med 2-merkaptobenzimidazol-natriumsalt, hvilket ga 6-(2-benzimidazolyltiometyl)-4-(3-metylanilino)kinazolin i 59% utbytte, sm.p.
123-129°C;
NMR- spektrum: 2,34 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,46 (bred s, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,79 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 64,9; H, 5,3; N, 15,9;
C23H19N5S 1.6H20 0.1CH3OH krever C, 64,5; H, 5,3; N, 16,3%.
Eksempel 38
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 5 ble 6-brom-4-[3- metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino]kinazolin-dihydroklorid-saIt omsatt med di-isopropyl 2-tienylboronat, hvilket ga 4-[3-metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino]-6-(2-tienyl)-kinazolin i 70% utbytte, sm.p. 205-206°C; NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,8 (bred s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 70,8; H, 4,7; N, 13,0;
C25H20N4OS krever C, 70,7; H, 4,75, N, 13,2%.
6-brom-4-[3-metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino]kinazolin-dihydroklorid-saltet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:-
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 1,24 g) ble satt til en oppløsning av 2-pyridylmetanol (2,49 ml) i NMP (100 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. 2-fluor-5-nitrotoluen (4 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 140°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann (300 ml) og omrørt i 30 minutter. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 5-nitro-2-tolyl-2-pyridylmetyleter (1,61 g, 26%);
NMR- spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
En blanding av 5-nitro-2-tolyl-2-pyridylmetyleter (2 g), jernpulver (1 g), konsentrert saltsyre (1 ml), vann (2 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, ble gjort basisk ved tilsetning av 2M vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørret (MgSO-4) og inndampet. Det ble således oppnådd 5-amino-2- tolyl 2-pyridylmetyleter i 97% utbytte;
NMR- spektrum: 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i tredje avsnitt av den delen av Eksempel 1 som angår fremstilling av utgangsmaterialer, bortsett fra at produktet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og etanol, ble 6-brom-4-klorkinazolin omsatt med 5-amino-2-tolyl 2-pyridylmetyleter, hvilket ga 6-brom-4-[3-metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino)kinazolin-dihydroklorid-salt i 68% utbytte, sm.p. 232-234°C;
NMR- spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 11,62 (d, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 48,4; H, 4,2; N, 10,6;
C2lHi7BrN40 2HCI 1.5H20 krever C, 48,4; H, 4,25; N, 10,7%.
Eksempel 39
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med den beskrevet i Eksempel 5 ble 6-brom-4-[3- metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino]kinazolin-dihydroklorid-salt omsatt med di-isopropyl-3-furylboronat, hvilket ga 6-(3-furyl)-4-[3-metyl-4-(2-pyridylmetoksy)anilino]-kinazolin i 55% utbytte, sm.p. 206-208°C; NMR- spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,62 (s, 1H);
Element- analvse: Funnet C, 73,2; H, 4,9; N, 13,6;
C25H20N4O2 krever C, 73,5; H, 4,9; N, 13,7%.
Diisopropyl-3-furylboronatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:-
n-butyllitium (1,6M i heksan, 1 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 3-bromfuran (0,21 g), tri-isopropylborat (0,4 ml) og THF (5 ml) som var avkjølt til -78°C. Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 40
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (heretter forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker:
Bemerk
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter velkjent på det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan belegges enterisk ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av celluloseacetat-ftalat.

Claims (15)

1. Kinazolin-derivat, karakterisert ved formel I hvor X<1> er en direkte binding eller en gruppe med formelen CO, CH2, O, NH, NHCO, NHS02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH20 eller CH2S; hvor Q<1> er fenyl eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, pyrrolyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, quinazolinyl eller benzimidazolyl og Q1 bærer eventuelt opptil 3 substituenter valgt fra halogen, amino, cyano, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)-alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1 -yl-(1 -4C)alkyl, piperidino-(1-4C)alkyl, morfolin-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1-4C)-alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl; hvor m er 1 og R<1> er hydrogen, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino eller di-[(1-4C)alkyl]-amino; og hvor Q<2> er fenyl som eventuelt bærer opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro, (1-4C)alkyl og (2-4C)alkanoyl-amino, eller Q<2> er en gruppe med formel II hvor X<2> er en gruppe med formel CO, CH2, CH(OH), O, S, SO, S02, CONH, S02NH, NHCO, NHSO2 eller OCH2, Q<3> er fenyl eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, imidazolyl og tiazolyl, og hvor nevnte fenylgruppe eller heteroarylgruppe eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen, cyano, (1-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy, n er 1 eller 2 og hver R<4> er uavhengig hydrogen, halogen eller (1-4C)alkyl; eller et farmasøytisk-akseptabelt salt derav; forutsatt at, når Q<1> er eventuelt substituert fenyl, er X<1> ikke NHCO, NHS02, OCH2, NHCH2, CH20 eller CH2S; og når X<1> er en direkte binding, er Q<1> ikke en 5- eller 9-leddet nitrogenkoblet heteroarylgruppe inneholdende opptil 3 nitrogenheteroatomer.
2. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X er en direkte binding eller en gruppe med formelen CO, CH2, 0, NH, NHCO, NHS02, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2O eller CH2S; hvor Q er en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furyl, pyrrolyl, tienyl, pyridyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, kinazolinyl eller benzimidazolyl, og Q bærer eventuelt opptil 3 substituenter valgt fra halogen, amino, cyano, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(1-4C)alkyl, piperidino-(1-4C)alkyl, morfolino-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1-4C)alkyl-piperazin-1 -yl-(1 -4C)alkyl; hvor m er 1 og R -1 er hydrogen, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino eller di-[(1-4C)-alkyl]amino; og hvor Q 2 er fenyl som eventuelt bærer opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro, (1-4C)alkyl og (2-4C)alkanoyl-amino; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav; forutsatt at nar X 1 er en direkte binding, er Q <1> ikke en 5- eller 9-leddet nitrogenkoblet heteroarylgruppe inneholdende opptil 3 nitrogenheteroatomer.
3. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X <->1er en direkte binding eller en gruppe med formelen CH2, NH, NHCO, NHSO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2O eller CH2S; Q er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, eller 1,2,3-triazol-4-yl som eventuelt har en substituent valgt fra metyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, 2-py rrol id i n-1 -yletyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, piperazin-1-ylmetyl, 2-piperazin-1-yletyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl og 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etyl; m er 1 og R 1 er hydrogen eller metoksy; og Q o er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl, 2 eller Q er en gruppe med formel II 2 3 hvor X er en gruppe med formelen CO eller OCH2, Q er fenyl eller 2-pyridyl som eventuelt har 1 substituent valgt fra fluor, klor, brom, metyl og metoksy, n er 1 og R<4> er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
4. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X 1 er en direkte binding eller en gruppe med formelen NHCO, OCH2 eller NHCH2; Q 1 er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-oksazolyl, 5-isoksazolyl eller 4-imidazolyl som eventuelt har en substituent valgt fra aminometyl, morfolinometyl og 2-morfolinoetyl; m er 1 og R 1 er hydrogen eller metoksy; og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom og metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
5. Kinazolin-derivatet med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at det er valgt fra:- 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)kinazolin, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(2-tienyl)kinazolin, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(5-morfolinometyltien-3-yl)kinazolin og 4-(3-klor-4-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-pyridylmetoksy)kinazolin; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
6. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at 1 X er en direkte binding; Q 1 er tienyl som har en substituent valgt fra amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, di-[(1 -4C)alkyl]amino-(1 -4C)alkyl, pyrrolidin-1 -yl-(1 -4C)alkyl, piperidino-(1-4C)alkyl, morfolino-(1-4C)alkyl, piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl og 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl; -i m er 1 og R er hydrogen; og Q 2 er fenyl som eventuelt har opptil 3 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, nitro og (2-4C)alkanoylamino; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
7. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X er en direkte binding; Q 1 er 2-tienyl som eventuelt har en substituent valgt fra metyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, piperazin-1-ylmetyl, 2-piperazin-1 -yletyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl og 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl; m er 1 og R er hydrogen eller metoksy; og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
8. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X er en direkte binding; Q er 2-tienyl som eventuelt har en substituent valgt fra aminometyl, morfolinometyl og 2-morfolinoetyl; m er 1 og R er hydrogen eller metoksy; og Q er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom og metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
9. Kinazolin-derivatet med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at det er 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morfolinoetyl)tien-2-yl]kinazolin; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
10. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X<1 >er en direkte binding eller en gruppe med formelen O; Q •i er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, amino, cyano, nitro, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl og 4-metylpiperazin-1-ylmetyl; m er 1 og R er hydrogen eller metoksy; og Q 2 er fenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano og metyl, 2 eller Q er en gruppe med formel II 2 3 4 hvor X er en gruppe med formelen OCH2, Q er 2-pyridyl, n er 1 og R er hydrogen, fluor, klor eller metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
11. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at X er en direkte binding eller en gruppe med formelen O; Q er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra amino, aminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl og morfolinometyl; m er 1 og R er hydrogen; og Q 2er fenyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor og metyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
12. Kinazolin-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at det er valgt fra:- 4-(3-metylanilino)-6-fenylkinazolin, 6-(4-aminometylfenyl)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin, 6-(4-aminofenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin, 6-(4-aminometylfenoksy)-4-(3-klor-4-fluoranilino)kinazolin eller 4-(3-klor-4-fluoranilino)-6-(4-morfolinometylfenoksy)kinazolin; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved at den omfatter:- (b) omsetning av et kinazolin med formel III hvor Z er en utskiftbar gruppe, med et anilin med formelen Q 2-NH2; (b) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er en direkte binding, omsetning av et kinazolin med formel IV hvor Z er en utskiftbar gruppe, med et organobor-reagens med formelen Q •<1->
12 12 B(L )(L ) hvor hver L og L , som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand; (c) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X 1 er en direkte binding, omsetning av et kinazolin med formel V hvor hver av L <1> og L <2>, som kan være like eller forskjellige, er en egnet ligand, med en forbindelse med formelen Q <1->Z hvor Z er en utskiftbar gruppe; (d) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X <1>er en gruppe med formelen N(R 2 )CO eller N(R 2)S02, acylering av et amin med formel VI med en karboksylsyre med formelen Q <1->CO2H eller et reaktivt derivat derav eller en sulfonsyre med formelen Q -SO2OH eller et reaktivt derivat derav, etter hva som passer; (e) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er en gruppe med formelen OC(R<2>)2, SC(R<2>)2 eller N(R<2>)C(R<2>)2, alkylering av en passende fenol, tiofenol eller anilin med et alkyleringsmiddel med formelen Z-C(R 2 )2-Q <1> hvor Z er en utskiftbar gruppe; (f) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er en gruppe med formelen C(R 2 )20 eller C(R 2)2S, alkylering av den passende fenol med formelen HO-Q <1> eller tiofenol med formelen HS-Q 1, med et alkyleringsmiddel med formel VII hvor Z er en utskiftbar gruppe; (g) for fremstilling av de forbindelser med formel I som har en aminometyl- 1 2 substituent eller hvor X er en gruppe med formelen N(R )CH2, reduksjon av en forbindelse med formel I som har en cyano-substituent eller hvor X 1 er en gruppe med formelen N(R<2>)CO; (h) for fremstilling av de forbindelser med formel I som har en amino-substituent, reduksjon av en forbindelse med formel I som har en nitro- substituent; (i) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X -1er en gruppe med formelen NHCH(R 2), reduktiv aminering av en keto-forbindelse med formelen R2-CO-Q1 med et amin med formel VIII eller 0) for fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X -i er en gruppe med formelen O eller N(R 2), kobling av en passende fenol eller anilin med en forbindelse med formelen Z-Q <1> hvor Z er en utskiftbar gruppe; og når et farmasøytisk godtagbart salt av et kinazolin-derivat med formel I er ønsket, kan dette oppnås ved omsetning av nevnte forbindelse ved anvendelse av en konvensjonell metode.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
15. Anvendelse av et kinazolin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for produksjon av en anti-proliferativ effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.
NO19983707A 1996-02-14 1998-08-13 Kinazolin-derivater som antitumor-midler og anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat NO311936B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9603095.2A GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-02-14 Quinazoline derivatives
PCT/GB1997/000344 WO1997030034A1 (en) 1996-02-14 1997-02-10 Quinazoline derivatives as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983707D0 NO983707D0 (no) 1998-08-13
NO983707L NO983707L (no) 1998-10-13
NO311936B1 true NO311936B1 (no) 2002-02-18

Family

ID=10788732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983707A NO311936B1 (no) 1996-02-14 1998-08-13 Kinazolin-derivater som antitumor-midler og anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5866572A (no)
EP (1) EP0880507B1 (no)
JP (1) JP4074342B2 (no)
KR (1) KR100494824B1 (no)
CN (1) CN1142919C (no)
AT (1) ATE293103T1 (no)
AU (1) AU707339B2 (no)
DE (1) DE69733008T2 (no)
ES (1) ES2239351T3 (no)
GB (1) GB9603095D0 (no)
IL (1) IL125685A (no)
MY (1) MY119992A (no)
NO (1) NO311936B1 (no)
NZ (1) NZ330816A (no)
PT (1) PT880507E (no)
WO (1) WO1997030034A1 (no)
ZA (1) ZA971231B (no)

Families Citing this family (545)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
AU719434B2 (en) 1996-02-13 2000-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
EP1117653B1 (en) * 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
MXPA01008182A (es) * 1999-02-10 2003-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de angiotensina.
MXPA01011632A (es) * 1999-05-14 2002-11-07 Imclone Systems Inc Tratamiento de tumores refractarios humanos, con antagonistas de receptor del factor de crecimiento epidermico.
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
SK3832002A3 (en) * 1999-09-21 2002-11-06 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
DK1274692T3 (da) 2000-04-07 2006-10-30 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP4044839B2 (ja) * 2000-06-22 2008-02-06 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖を治療するための置換２環式誘導体
EP1311291A4 (en) * 2000-08-09 2007-07-25 Imclone Systems Inc TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2419301C (en) 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
WO2002092091A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Novartis Ag Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
ATE423104T1 (de) * 2001-11-03 2009-03-15 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
EP1463745A4 (en) * 2001-11-19 2007-11-07 Interleukin Genetics Inc FUNCTIONAL POLYMORPHISMS OF THE INTERLEUKIN-1 SITE AFFECTING TRANSCRIPTION AND SUSCEPTIBILITY TO INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASES
ES2295409T3 (es) * 2001-11-30 2008-04-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Procedimiento para la preparacion de derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de celulas.
WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
HRP20040529A2 (en) * 2001-12-12 2004-10-31 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003053958A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Celltech R & D Limited Quinazolinedione derivatives
EP1471910A2 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
RS85404A (sr) * 2002-03-30 2007-02-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., 4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
KR20120125398A (ko) 2002-05-16 2012-11-14 노파르티스 아게 암에서 ｅｄｇ 수용체 결합제의 용도
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
AU2003267161A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Alcon Manufacturing Ltd. Use of pde iv inhibitors to treat angiogenesis
ES2300619T3 (es) * 2002-11-04 2008-06-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa.
TW200418480A (en) * 2002-12-13 2004-10-01 Neurogen Corp 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
AU2003285614B2 (en) 2002-12-20 2009-05-14 Pfizer Products, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
EP1620408A2 (en) * 2003-04-16 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline compounds
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1631560A2 (en) * 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410634A (pt) 2003-05-30 2006-06-13 Astrazeneca Uk Ltd processo
CA2528961A1 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Methods of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1660090T3 (da) * 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
CA2537883A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation Substituted bicyclic quinazolin-4-ylamine derivatives
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0414447A (pt) * 2003-09-16 2006-11-14 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
JP4036885B2 (ja) * 2003-09-19 2008-01-23 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005030757A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2925655T3 (es) * 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20070026390A (ko) * 2004-01-23 2007-03-08 암젠 인코포레이션 화합물 및 사용방법
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
KR100942865B1 (ko) 2004-02-19 2010-02-17 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 퀴나졸린 유도체 및 이의 치료적 용도
US7598350B2 (en) 2004-03-19 2009-10-06 Imclone Llc Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
AP2204A (en) 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070225318A1 (en) * 2004-09-20 2007-09-27 Biolipox Ab Pyrazole Compounds Useful In The Treatment Of Inflammation
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
CA2583812A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
US7947676B2 (en) 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
EP1838303B1 (en) 2004-12-30 2011-02-09 Bioresponse LLC Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
PL1854789T3 (pl) * 2005-02-23 2014-03-31 Shionogi & Co Pochodna chinazoliny mająca aktywność hamowania kinazy tyrozynowej
EP1856095B1 (en) * 2005-02-26 2011-08-24 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE112005003498T5 (de) * 2005-05-12 2008-03-27 Wenlin Huang Herstellungsverfahren für Chinazolinderivate und Anwendung zur Herstellung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2612449A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Imclone Systems Incorporated Receptor antagonists for treatment of metastatic bone cancer
US20070049592A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Geuns-Meyer Stephanie D Bis-aryl urea compounds and methods of use
US8129114B2 (en) 2005-08-24 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
JP2009513691A (ja) * 2005-10-31 2009-04-02 バイオリポックス エービー リポキシゲナーゼ阻害剤としてのトリアゾール化合物
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EP1943225A1 (en) * 2005-11-01 2008-07-16 Biolipox AB Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101356171A (zh) 2005-11-15 2009-01-28 阿雷生物药品公司 作为erbbi型受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗增殖性疾病的n4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
NO346575B1 (no) 2005-11-21 2022-10-17 Novartis Ag Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av carcinoid eller småøyet celle cancer
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
CA2644143C (en) 2006-04-05 2013-10-01 Novartis Ag Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
RU2447891C2 (ru) 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
EP2026800A1 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Novartis AG Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
WO2007133773A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Senex Biotechnology, Inc Identification of cdki pathway inhibitors
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
NZ576065A (en) * 2006-09-18 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Method for treating cancer harboring egfr mutations
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP2010511382A (ja) * 2006-12-01 2010-04-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 癌関連タンパク質キナーゼ
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101626758A (zh) 2007-02-15 2010-01-13 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
CA2687611A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CA2703257C (en) * 2007-10-29 2013-02-19 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CN101939316B (zh) * 2008-02-07 2013-10-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
US8648191B2 (en) * 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
BRPI0918496A2 (pt) * 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
CA2747558A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
MA32961B1 (fr) 2008-12-18 2012-01-02 Novartis Ag Sel hemifumarate d'acide 1-[4-[1(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl]-2-ethyl -benzyl]-azetidine-3-carboxylique
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
KR20250123237A (ko) 2009-01-16 2025-08-14 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
ES2572728T3 (es) 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
JP5456891B2 (ja) 2009-06-26 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｃｙｐ１７阻害剤としての１，３−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
PT2451445T (pt) 2009-07-06 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
BR112012008061A2 (pt) 2009-08-20 2016-03-01 Novartis Ag compostos de oxima heterocíclica
IN2012DN01693A (no) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120093867A (ko) 2009-09-10 2012-08-23 아이알엠 엘엘씨 비시클릭 헤테로아릴의 에테르 유도체
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
KR20120103587A (ko) 2009-11-12 2012-09-19 제넨테크, 인크. 수상돌기 소극 밀도를 증진시키는 방법
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
MX2012005987A (es) 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
CA2793024A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2011130654A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
JP2013542966A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9199918B2 (en) 2011-02-15 2015-12-01 Georgetown University Small molecule inhibitors of AGBL2
CN102153519B (zh) * 2011-02-18 2012-10-24 上海长林化学科技有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
IN2014DN00123A (no) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
KR20140025530A (ko) 2011-06-27 2014-03-04 노파르티스 아게 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2843499A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
US12194002B2 (en) 2011-08-17 2025-01-14 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
BR112014004762A2 (pt) 2011-08-31 2018-06-19 Genentech Inc métodos de determinação da sensibilidade de crescimento de célula tumoral á inibição por um inibidor de quinase de egfr, de identificação de um paciente com câncer que provavelmente irá se beneficiar do tratamento com um inibidor de efgr, de tratamento de um câncer em um paciente, de seleção de uma terapia para um paciente com câncer e de determinação de superexpressão de gene erbb2 em uma célula
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
KR20140082710A (ko) 2011-09-20 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
SG11201400996SA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Genentech Inc Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013056069A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CN103086984A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
CN106987620A (zh) 2011-11-30 2017-07-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 癌症中的erbb3突变
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
PT2794600T (pt) 2011-12-22 2018-03-13 Novartis Ag Derivados de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazina e compostos relacionados como inibidores de fosfoinositídeo-3-cinase (pi3k) para o tratamento de, por exemplo, artrite reumatoide
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
EA201491268A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами по связыванию
CN104136428A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CA2859867A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
TWI557109B (zh) * 2011-12-29 2016-11-11 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
CN103360382B (zh) * 2012-03-26 2016-04-27 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
CN102702116B (zh) * 2012-06-13 2014-12-31 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN102924387B (zh) * 2012-06-13 2015-07-01 黄唯燕 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉及盐和制法与应用
CN102702179A (zh) * 2012-06-13 2012-10-03 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN105209456B (zh) 2013-03-06 2018-05-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
WO2014138364A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
MX2015011898A (es) 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
CA2903480A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
MX2015011899A (es) 2013-03-15 2016-05-05 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer.
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CA2922925A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CA2925598A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
TWI624461B (zh) * 2013-12-19 2018-05-21 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物，其製備方法及用途
US9382331B2 (en) 2013-12-27 2016-07-05 Development Center For Biotechnology Alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3110801B1 (en) * 2014-02-27 2019-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research 6-aryl-4-phenylamino-quinazoline analogs as phosphoinositide-3-kinase inhibitors
WO2015148531A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3312164B1 (en) 2014-03-28 2020-12-09 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
EP3126394B1 (en) 2014-03-31 2019-10-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-ox40 antibodies and methods of use
US10426753B2 (en) 2014-04-03 2019-10-01 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR20160149256A (ko) 2014-04-30 2016-12-27 화이자 인코포레이티드 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MX2017005750A (es) 2014-11-03 2017-12-15 Genentech Inc Ensayos para detectar subgrupos inmunes de células t y sus métodos de uso.
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG11201703605QA (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA3081443A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
SG11201704707PA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
EP3699290A1 (en) 2014-12-24 2020-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EP3280736A1 (en) 2015-04-07 2018-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
IL294138A (en) 2015-05-29 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA2985483A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
IL256080B2 (en) 2015-06-17 2025-06-01 Genentech Inc Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
ES2862727T3 (es) 2015-08-26 2021-10-07 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos tricíclicos condensados como inhibidores de proteínas quinasas
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
NZ739750A (en) 2015-09-25 2019-11-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017106647A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
EP3400246B1 (en) 2016-01-08 2020-10-21 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CN109154613A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
JP2019527037A (ja) 2016-06-08 2019-09-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
EP3478674B1 (en) * 2016-06-30 2020-05-13 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
MX389789B (es) 2016-09-27 2025-03-20 Cero Therapeutics Inc Moléculas del receptor de envolvimiento quimérico.
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
US10202357B2 (en) 2016-11-09 2019-02-12 RenoTarget Therapeutics, Inc. Class of quinolone heterocyclic aromatic molecules for cancer treatment
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CA3069469A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2018316343B2 (en) 2017-08-11 2025-06-12 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019083962A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE AND PEMBROLIZUMAB VACCINES FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER
EP3710001B1 (en) 2017-10-27 2025-06-18 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
JP7236164B2 (ja) 2018-01-15 2023-03-09 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20200135313A (ko) 2018-02-26 2020-12-02 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CN112771177A (zh) 2018-05-21 2021-05-07 纳米线科技公司 分子基因标签及其使用方法
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
AU2019362972A1 (en) 2018-10-17 2021-05-20 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
AU2019361983A1 (en) 2018-10-18 2021-05-20 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4025608A1 (en) 2019-09-04 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Cd8 binding agents and uses thereof
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
EP4051674A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Bifunctional compounds for the treatment of cancer
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4072584B1 (en) 2019-12-13 2026-01-28 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
CN115768890A (zh) 2020-04-15 2023-03-07 加州理工学院 通过分子和物理启动对t细胞免疫疗法的热控制
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
AU2021293507A1 (en) 2020-06-18 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
EP4217071A1 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2024501995A (ja) 2020-12-22 2024-01-17 メカニスティク・セラピューティクス・エルエルシー Ｅｇｆｒ及び／又はｐｉ３ｋ阻害剤としての置換アミノベンジルヘテロアリール化合物
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3210553A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
JP2024520457A (ja) 2021-05-25 2024-05-24 エラスカ・インコーポレイテッド 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
JP2025523020A (ja) 2022-07-13 2025-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
JP2025526727A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
CN119677733A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢硫氮杂䓬衍生物
CN119677732A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢氮杂䓬衍生物
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
KR20250164828A (ko) 2023-03-30 2025-11-25 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras gtp 가수분해 유도를 위한 조성물 및 이의 용도
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
DE1952867U (de) * 1966-09-06 1967-01-05 Robert Wolff Metalllwarenfabri Gehaeuse aus isolierstoff zur aufnahme von schalter, fassungen und kabelverbindungen.
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE9290018U1 (de) * 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer Inc., New York, N.Y. 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
FR2707642B1 (fr) * 1993-07-16 1995-10-13 Electricite De France Dérivés de polyéthers et d'hétérocycles pentacycliques, leurs polymères et leurs applications, notamment à la complexation d'ions métalliques.
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1995023141A1 (en) * 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
DE19503151A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (no) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP2163546B1 (en) * 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
DE69609602T2 (de) * 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US5932574A (en) * 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
DK0831829T3 (da) * 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL125685A (en) 2002-11-10
US6399602B1 (en) 2002-06-04
AU1612697A (en) 1997-09-02
NZ330816A (en) 2000-05-26
NO983707L (no) 1998-10-13
GB9603095D0 (en) 1996-04-10
DE69733008T2 (de) 2006-02-16
KR19990082583A (ko) 1999-11-25
ZA971231B (en) 1997-08-14
US20030018029A1 (en) 2003-01-23
MY119992A (en) 2005-08-30
KR100494824B1 (ko) 2005-11-23
DE69733008D1 (de) 2005-05-19
NO983707D0 (no) 1998-08-13
ES2239351T3 (es) 2005-09-16
WO1997030034A1 (en) 1997-08-21
AU707339B2 (en) 1999-07-08
US6897214B2 (en) 2005-05-24
EP0880507B1 (en) 2005-04-13
CN1142919C (zh) 2004-03-24
CN1211240A (zh) 1999-03-17
US5866572A (en) 1999-02-02
JP2000504713A (ja) 2000-04-18
ATE293103T1 (de) 2005-04-15
JP4074342B2 (ja) 2008-04-09
IL125685A0 (en) 1999-04-11
PT880507E (pt) 2005-07-29
EP0880507A1 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311936B1 (no) Kinazolin-derivater som antitumor-midler og anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat
EP0880517B1 (en) Quinazoline compounds
JP4012245B2 (ja) キナゾリン誘導体
NO309472B1 (no) Kinazolin-derivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk preparat
EP0790986B1 (en) Aniline derivatives
KR20050042055A (ko) 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
EP0824525A1 (en) Quinazoline derivatives
EP0823901A1 (en) Quinazoline derivative
WO2007099317A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2007099335A1 (en) Quinoline derivatives for treating cancer
WO2007099323A2 (en) Quinoline derivatives
CA2242102C (en) Quinazoline derivatives as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees