NO301576B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel, b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester, og c) et fortynningsmiddel eller en bærer,

og om ønsket, ett eller flere hjelpestoffer og/eller eksipienser som er vanlig anvendt innen den farmasøytiske industri .

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.

Cyklosporinene omfatter en gruppe strukturelt distinktive, cykliske, poly-N-metylerte endekapeptider, som vanligvis har farmakologiske, særlig immunosuppressive, anti-inflammatorisk og/eller anti-parasittisk aktivitet. Det første av cyklosporinene som ble isolert var den naturlig forekommende sopp-metabolitt Ciklosporin eller Cyklosporine, også kjent som cyklosporin A og som er kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Sandimmun eller Sandimmune. Ciklosporin er cyklosporinet med formel A: hvori -MeBmt- representerer N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)treonyl-resten med formel B

Som den første i gruppen, har Ciklosporin til nå fått mest oppmerksomhet. Det viktigste området av klinisk undersøkelse for Ciklosporin har vært som et immunosuppressivt middel, særlig med hensyn til dets anvendelse i mottakere av organtransplantater, f.eks. hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, pankreas, benmarg, hud- og hornhinnetransplan-tater og spesielt allogene organtransplantater. Innen dette området har Ciklosporin vært svært vellykket og har fått stor anseelse.

Samtidig, har anvendeligheten av Ciklosporin ved forskjellige autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander, særlig inflammatoriske tilstander med en etiologi omfattende en autoimmun komponent som artritt (f.eks. revmatoid artritt, artritt chronica progrediente og artritt deformans) og revmatiske sykdommer, vært intensiv og rapporter og resultater in vitro, i dyremodeller og i kliniske forsøk er utbredt i litteraturen. Spesifikke autoimmune sykdommer hvor Ciklosporin-terapi er foreslått eller anvendt, omfatter autoimmun hematologisk sykdom (omfattende f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rød blodlegeme-anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, poly-kondritt, sklerodermi, Wegeners granulamatose, dermatomyo-sitt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk psilose, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (omfattende f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoi-dose, multippel sklerose, primær biliøs cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (fremre og bakre), keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonjunktivitt, interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. omfattende idiopatisk nefrotisk syndrom eller nefropati med minimal forandring).

Ytterligere områder som er undersøkt har vært potensiell anvendbarhet som et anti-parasittisk - særlig anti-protozo- middel, med foreslått mulige anvendelser omfattende behandling av malaria, coccidioidomycosis og schistosomiasis og, av nyere dato, anvendelse i cancerterapi, f.eks. som et middel for å reversere eller motvirke motstand overfor annenn anti-neoplastisk eller cytostatisk terapi.

Siden den opprinnelige oppdagelse av ciklosporin, er en rekke forskjellige naturlig forekommende cyklosporiner isolert og identifisert og mange ikke-naturlig forekommende cyklosporiner er fremstilt ved hel- eller halvsyntetiske metoder eller ved anvendelse av modifiserte dyrkingsteknikker. Gruppen som omfatter cyklosporinene er således nå betydelig og omfatter f.eks. de naturlig forekommende cyklosporiner A til Z [kfr. Traber et al 1, Heiv. Chim. Acta. 60, 1247-1255

(1977), Traber et al, 2, Heiv. Chim. Acta. 65 nr. 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-340 (1982), og von Wartburg et al, Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], så vel som forskjellige ikke-naturlige cyklosporinderivater og kunstige eller syntetiske cyklosporiner omfattende de såkalte dihydrocyklo-sporiner [hvori resten -x-y- i -MeBmt- resten (formel B over) er mettet til å gi -x-y- = -CH2-CH2-], derivatiserte cyklosporiner (f.eks. hvori en ytterligere substituent er innført på cc-karbonatomet i sarkosylresten i 3-stillingen i cyklo-sporinmolekylet), cyklosporiner hvori -MeBmt- resten er tilstede i isomer form (f.eks. hvori konfigurasjonen overfor stilling 6' og 7' i -MeBmt- resten er heller cis enn trans), og cyklosporiner hvori varierende aminosyrer er innlemmet i spesifikke stillinger innen peptidsekvensen, ved anvendelse av f.eks. den totale syntesemetode for fremstilling av cyklosporiner utviklet av R. Wenger - se f.eks. Traber 1, Traber 2 og Kobel loe. eit., US-PS 4.108.985, 4.210.581 og 4.220.641, EP patentpublikasjon 0 034.567, 0 056.782 og 0 296.122, internasjonal patentpublikasjon nr. WO 86/02080, Wenger 1, Transp. Proe. 15, Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), og Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

Gruppen omfattende cyklosporinene inkluderer nå således

f.eks. [Thr]<2->, [Val]<2->, [Nva]<2->og [Nva]<2->[Nva]<5->Ciklosporin (også kjent som henholdsvis cyklosporinene C, D, G og M) [3'-O-acyl-MeBmt]-"--Ciklosporin (også kjent som cyklosporin A acetat), [dihydro-MeBmt] 1-[Val]2-Ciklosporin (også kjent som dihydrocyklosporin D), [31-desoksy-31-okso-MeBmt]1 [Val] 2- og -[Nva]<2->Ciklosporin, [(D)fluormetyl-Sar]<3->Ciklosporin, [(D)Ser]<8->Ciklosporin, [Melle] n-Ciklosporin, [(I)MeVal] 11-Ciklosporin (også kjent som cyklosporin H), [MeAla]^Ciklosporin, [(D)Pro]<3->Ciklosporin og så videre.

I overensstemmelse med den nå konvensjonelle nomenklatur for cyklosporiner, er disse definert i henhold til strukturen for Ciklosporin (dvs. Cyklosporin A). Dette er gjennomført ved først å indikere tilstedeværende aminosyrerester som er for-skjellig fra dem som er tilstede i Ciklosporin (f.eks. "[(D)Pro]<3>" for å indikere at det aktuelle cyklosporin har heller en -(D)Pro- enn en -Sar- rest i 3-stillingen) og deretter anvende betegnelsen "Ciklosporin" for å karakteri-

sere de gjenværende rester som er identiske med dem som er tilstede i Ciklosporin. Individuelle rester er nummerert med utgangspunkt i resten -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- eller ekviva-lenten i stilling 1.

Svært mange av disse ytterligere cyklosporiner har sammen-lignbar farmasøytisk anvendbarhet med Ciklosporin eller en mer spesifikk anvendbarhet, f.eks. spesiell aktivitet med hensyn til reversering av tumorresistens overfor cytostatisk terapi, og forslag for deres anvendelse som terapeutiske midler finnes i litteraturen.

Til tross for det viktige bidrag som Ciklosporin har utgjort, særlig innen områder i forbindelse med organtransplantat og terapi av autoimmune sykdommer, har vanskeligheter som man møter i forbindelse med å tilveiebringe mer effektive og passende tilførselsmetoder så vel som den rapporterte forekomst av uønskede bireaksjoner, særlig nefrotoksisk reaksjon, vært åpenbare alvorlige hindringer for dets mer utbredte anvendelse. Cyklosporinene er karakteristisk meget hydro-fobe. Foreslåtte flytende preparater, f.eks. for oral til-førsel av cyklosporiner, er hittil stort sett basert på anvendelse av etanol og oljer eller lignende hjelpestoffer som bærermedium. Således anvender den kommersielt tilgjengelige drikkbare Ciklosporin-oppløsning etanol og olivenolje som bærermedium sammen med labrafil som et overflateaktivt middel - se f.eks. US-PS 4.388.307. Anvendelse av den drikkbare oppløsning og lignende preparater som foreslått innen teknikken, er imidlertid ledsaget av en rekke vanskeligheter .

For det første, kan nødvendigheten av å anvende oljer eller oljebaserte bærere gi preparatene en ubehagelig smak eller på annen måte redusere den tiltalende smak, særlig ved langtids-terapi. Disse virkninger kan skjules ved at preparatet anvendes i form av en gelatinkapsel. For å holde cyklosporinet i løsning, må imidlertid etanolinnholdet holdes høyt. Avdamping av etanol, f.eks. fra kapsler eller andre former, f.eks. når de åpnes, resulterer i utvikling av et cyklosporinpresipitat. Der slike preparater er i form av f.eks. gelatinkapsler, gjør dette spesielle problem det nød-vendig å pakke det innkapslede produkt i en lufttett pakning, f.eks. en lufttett ampulle eller en pakning av aluminium-folie. Dette gjør følgelig produktet både omfangsrikt og dyrere å produsere. Lagringsegenskapene for preparatene som nevnt over er langt fra ideelle.

De oppnådde biotilgjengelighetsnivåer ved anvendelse av de

nåværende doseringssystemer for oral tilførsel av cyklosporin er også lave og gir store variasjoner mellom individer, individuelle pasienttyper og til og med for et enkelt individ ved forskjellige tidspunkter under terapiforløpet. Rapporter

innen litteraturen indikerer således at nåværende' tilgjengelig terapi ved anvendelse av den kommersielt tilgjengelige drikkbare oppløsning av Ciklosporin gir en gjennomsnittlig

absolutt biotilgjengelighet på kun ca. 30 %, med markert variasjon mellom individuelle grupper, f.eks. mottagere for levertransplantater (relativt lav biotilgjengelighet) og benmargtransplantater (relativt høy biotilgjengelighet). Rapportert variasjon i biotilgjengelighet mellom individer har variert fra alt mellom én og fem prosent hos noen pasienter til så mye som 90 % eller mer hos andre. Som allerede bemerket, observeres stadig markert forandring med tiden i biotilgjengelighet hos enkeltpersoner.

For å oppnå effektiv immunosupprimerende terapi, må blod-eller blodserumnivåer av cyklosporin holdes innen et spesi-fisert område. Det nødvendige området kan imidlertid variere avhengig av den spesielle tilstand som behandles, f.eks. om terapi er for å forebygge transplantatavstøtning eller for å kontrollere en autoimmun sykdom, og om eventuelt alternativ immunosupprimerende terapi anvendes samtidig med cyklosporinterapi. På grunn av de store variasjoner i biotilgjengelighetsnivåer som oppnås med vanlig anvendte doseringsformer, vil også daglige doseringer som er nødvendige for å oppnå de påkrevde blodserumnivåer også variere betraktelig fra individ til individ og til og med hos hvert enkelt individ. På grunn av dette er det nødvendig å måle blod/blodserumnivåer regelmessig og ofte hos pasienter som får cyklosporinterapi. Måling av blod/blodserumnivåer, som generelt gjennomføres med RIA eller ekvivalent immunoassayteknikk, f.eks. ved anvendelse av teknologi basert på monoklonale antistoffer, må gjennomføres regelmessig. Dette er uunngåelig tidskrevende og tungvint og gjør hele terapien vesentlig mer kostbar.

Sammen med alle disse svært innlysende praktiske problemer, har man forekomst av uønskede bireaksjoner som hentydet over, og som er observert ved anvendelse av tilgjengelige doseringsformer for oral tilførsel.

En rekke forslag for å imøtekomme slike problemer er foreslått innen den kjente teknikk, omfattende både faste og flytende doseringsformer for oral tilførsel. Således fore-slås det i japansk patentsøknad 71682/1985 av Takada et al., anvendelse av metoder for å øke den lymfatiske avlevering av cyklosporiner, særlig ved tilførsel sammen med overflateaktive midler. Blant en generell fortegnelse over overflateaktive midler som kan anvendes, er det inkludert midler som sakkarose (sukrose) fettsyreestere, slik som sakkaroseoleat, -palmitat eller -stearat, så vel som andre fettsyreestere, særlig sorbitanfettsyreestere som sorbitanoleat, -palmitat eller -stearat. Idet anvendelse av både mono- og polyestere er indikert, er en generell preferanse for mono- eller di-estere foreslått. Andre angitte overflateaktive midler omfatter polyoksyetylerte hydrogenerte vegetabilske oljer som produktene som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsene Cremophore RH og Nikkol HCO 60, og disse er klart indikert til å være foretrukne, f.eks. overfor de ovennevnte sakkaroseesteroverflateaktive midler.

Eksempel 3 i ovennevnte japanske søknad beskriver oppnåelse av et vandig preparat omfattende en sakkarosefettsyreester, identifisert som F160, som overflateaktiv bestanddel. Preparatet omfatter 3,5 mg Ciklosporin og 2 mg sakkaroseester i 1 ml H20. For å oppnå dispergering av Ciklosporinet, er behandling med ultralyd i 5 min. ved 100 W påkrevd. Det er oppnådd et preparat, som er beskrevet som "en transparent oppløsning" og anvendes direkte i dyremodeller for å under-søke relativ lymfatisk resorpsjon. Ved den svært lave opp-løslighet av Ciklosporin i H20 og den lille mengde overflateaktivt middel som anvendes, er det klart at den påståtte oppløsning er et lite velegnet produkt fra denne prosedyre. Ikke bare er den oppnådde Ciklosporin-konsentrasjon upassende lav, f.eks. for dosering ved oral tilførsel, men preparatet er naturlig ustabilt og det er et faktum at preparatet således er utelukket som en praktisk eller kommersiell gale-nisk form uansett type. Det er i alt vesentlig et eksperi-mentelt system som muliggjør laboratorieundersøkelser og intet mer. Der finnes intet forslag om å anvende overflate aktive midler i noen annen sammenheng enn i forbindelse med lymfatisk avlevering.

Japansk patentsøknad 193129/1987 (publikasjonsnr. 038029/- 1989), også av Takada et al, omhandler pulverformede preparater omfattende et ciklosporin dispergert i en fast, ikke-overflateaktiv, bærerfase, f.eks. omfattende sukrose, sorbi-tol, vinsyre, urea, celluloseacetatftalat, metakrylsyre/- metylmetakrylat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat, sammen med mindre mengder av et overflateaktivt middel. Igjen tilsettes det overflateaktive middel med det formål å øke lymfatisk avlevering og, i denne sammenheng, er søknaden klart rettet mot' tilveiebringelse av en tilsiktet praktisk metode for anvendelse av læren i ovennevnte japanske søknad 71682/1985. Henvisning til sakkaroseestere som mulige overflateaktive midler er i dette tilfellet utelatt. Henvisning til sorbitanestere blant oppførte mulige overflateaktive midler er beholdt. Produkter av typen Nikkol HCO 60 er imidlertid igjen indikert til å være det foretrukne overflateaktive middel, og Nikkol HCO 60 er det eneste overflateaktive middel som anvendes i eksemplene. Intet er indikert om at den påståtte økning i lymfatisk avlevering tilveiebringer noen praktisk fordel eller avhjelper noen av vanskelighetene innen cyklosporinterapi som man hittil har støtt på innen teknikken, f.eks. som diskutert over.

Ved den foreliggende oppfinnelse har man tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av nye cyklosporin-galeniske preparater omfattende fettsyresakkaridmonoestere som primære bærerkomponenter, som avhjelper eller i alt vesentlig reduserer vanskelighetene innen cyklosporin-, f.eks. Ciklosporin-, terapi som man til nå har møtt innen den kjente teknikk. Det er særlig funnet at preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen tillater fremstilling av faste, halvfaste og flytende preparater inneholdende et cyklosporin i tilstrekkelig høy konsentrasjon til å tillate, f.eks. passende oral tilførsel, mens det samtidig oppnås forbedret virkning, f.eks. uttrykt ved biotilgjengelighets-egenskapene.

Mer spesielt har man funnet at preparatene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse muliggjør effektiv cyklosporindosering med samtidig økning av resorp-sjons/biotilgjengelighetsnivåer, så vel som redusert variabilitet i resorpsjons/biotilgjengelighetsnivåer oppnådd for både individuelle pasienter som mottar cyklosporinterapi og likeledes mellom forskjellige individer. Ved anvendelse av læren i overensstemmelse med oppfinnelsen oppnås cyklosporin-doseringsformer med redusert variabilitet med hensyn til oppnådd cyklosporin blod/blodserumnivåer mellom doseringer til individuelle pasienter så vel som mellom individuelle pasienter og individuelle pasientgrupper. Således muliggjør preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen reduksjon av cyklosporindoseringsnivåer som kreves for å oppnå effektiv terapi. I tillegg tillater preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen en nærmere standardisering så vel som optimali-sering av betingelser for den pågående daglige dosering til individuelle pasienter som mottar cyklosporinterapi så vel som til pasientgrupper som gjennomgår ekvivalent terapi.

Ved nærmere standardisering av doseringsmengde og blod/blod-serumnivårespons hos den individuelle pasient, så vel som doserings- og responsparametere for pasientgrupper, kan kravene til måling nedsettes og således kan omkostningene ved terapien vesentlig reduseres.

Ved reduksjon av påkrevd cyklosporindosering/standardisering for oppnåelse av biotilgjengelighetsegenskaper, tillater også preparatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse reduksjon av uønskede bivirkninger, særlig nefrotoksisk reaksjon i pasienter som gjennomgår cyklosporinterapi.

I tillegg, muliggjør den foreliggende oppfinnelse fremstilling av preparater som ikke er alkanolbaserte, f.eks. som er uten eller i alt vesentlig uten etanol. Ved slike preparater unngås vanskeligheter i forbindelse med stabilitet og rela-tert bearbeiding som beskrevet over, som hører med i forbindelse med kjente alkanoliske preparater. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således blant annet preparater som er bedre tilpasset til f.eks. å være i form av kapsler, f.eks. kapsler av hard eller myk gelatin og/eller som eliminerer eller i alt vesentlig reduserer problemer i forbindelse med emballering som diskutert i det foregående, f.eks. i forbindelse med innkapsling i myk gelatin.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel, b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester, og c) et fortynningsmiddel eller en bærer, og om ønsket, ett eller flere hjelpestoffer og/eller eksipienser som er vanlig anvendt innen den farma-søytiske industri, som er kjennetegnet ved at komponent a), anvendt i et masseforhold fra 1:3 til 1:200 i forhold til komponent b), oppløses sammen med komponent b) i komponent c) ved oppvarming til 50-150°C, eller en smelte eller en oppløs-ning av komponent a) og komponent b), anvendt i det ovennevnte masseforhold, bringes i fast form med oppnåelse av en fast oppløsning av komponent a) i komponent b) som deretter blandes eller bearbeides med komponent c), idet man oppnår et farmasøytisk preparat hvori: i) begge komponenter a) og b) er, uavhengig av hverandre,

oppløselige i komponent c) i en konsentrasjon på minst

10 % ved omgivelsestemperatur, og/eller

ii) komponenter a) og c) er tilstede i nevnte preparat i et

masseforhold fra 1:0,5 til 1:50, og/eller

iii) komponent c) omfatter et poly-(C2_4-alkylen) glykol med en midlere molekylvekt på høyst 7.000 eller en viskositet ved 50°C på høyst 15.000 mPa.s, eller komponent c) omfatter en (C3_5-alkylen)polyoleter eller ester,

og/eller

iv) komponent c) omfatter en fast polymer bærer, en organosilisiumoksydpolymer eller per- eller subflytende paraffin, og komponent a) er tilstede i nevnte preparat som

en fast løsning i komponent b), og/eller

v) preparatet er ikke-vandig, og/eller

vi) preparatet er formulert i fast enhetsdoseform, f.eks.

kapselform, som er egnet for oral administrering.

Preparatet som fremstilt over er nytt og særlige fordelaktige varianter av dem som generisk er angitt i fransk patentsøknad 8.811.953 og tilsvarende søknader i andre land, omfattende USSN 07/243 577, DOS 38 304945, japansk patentsøknad 231.396/88 og GB patentsøknad 8.821.443.9 (første publikasjon i Frankrike, 17. mars 1989 med 2.620.336).

Definisjoner (i) til (vi) som angitt over skal ikke forståes til å være innbyrdes utelukkende. Preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter således dem som angitt over som oppfyller én eller flere av de definerte begrensningene (i) til (vi). Foretrukne preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil således f.eks. være slike som oppfyller to eller flere av begrensningene (i) til (vi) .

Betegnelsen "farmasøytisk preparat" som anvendt heri skal forståes til å definere preparater hvor de individuelle komponenter eller bestanddeler i seg selv er farmasøytisk tålbare, f.eks. tålbare for oral anvendelse hvor oral til-førsel forutsees eller er topisk tålbare hvor topisk til-førsel forutsees.

Det foretrukne cyklosporin som komponent (a) er Ciklosporin. En ytterligere foretrukket komponent (a) er [Nva]^Ciklosporin, også kjent som cyklosporin G.

Foretrukne komponenter (b) for anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er vannopp-løselige fettsyresakkaridmonoestere, f.eks. fettsyremono-estere av sakkarider med en oppløselighet i vann på minst 3,3 % ved omgivelsestemperatur, dvs som er oppløsbare i vann ved omgivelsestemperatur i en mengde på minst 1 g monoester pr. 30 ml vann.

Fettsyredelen i komponentene (b) kan omfatte mettede eller umettede fettsyrer eller blandinger derav. Særlig passende komponenter (b) er C6-18-fettsyresakkaridmonoestere, særlig vannoppløselige C6-18-fettsyresakkaridmonoestere. Særlig passende komponenter (b) er kapronsyre (C6)-, kaprylsyre (C8)-, kaprinsyre (C10)-, laurinsyre (C12)-, myristinsyre (C14)-, palmitinsyre (C16)-, oleinsyre (C18)<-,>ricinusoljesyre (C18)- og 12-hydroksystearinsyre (<C>18)-sakkaridmonoestere, særlig laurinsyresakkaridmonoestere.

Sakkariddelen i komponent (b) kan omfatte enhver passende sukkerrest, f.eks. en mono-, di- eller trisakkaridrest. Sakkariddelen vil passende omfatte en di- eller trisakkaridrest. Foretrukne komponenter (b) omfatter C6_14-fettsyre-disakkaridmonoestere og C8_18-fettsyre-trisakkaridmonoestere.

Særlig passende sakkariddeler er sakkarose- og raffinose-rester. Særlig passende komponenter (b) er således: sakkarosemonokaproat, sakkarosemonolaurat, sakkarosemono-myristat, sakkarosemonooleat, sakkarosemonoricinoleat, raffinosemonokaproat, raffinosemonolaurat, raffinose-monomyristat, raffinosemonopalmitat og raffinosemonooleat. De mest foretrukne komponenter (b) er raffinosemonolaurat og særlig sakkarosemonolaurat.

Komponenter (b) har passende en hydrofil-lipofillikevekt (HLB) på minst 10.

Komponenter (b) har passende en esterrestrenhet på minst

80 %, mer foretrukket minst 90 % og mest foretrukket minst 95 %. Komponenter (b) har passende et smeltepunkt fra 15°C til 60°C, mer foretrukket fra 25°C til 50°C.

De ovennevnte komponenter (c) er materialer hvori både komponenter (a) og (b) utviser stor oppløselighet ved omgivelsestemperatur, f.eks. ved temperaturer på ca. 20°C. Foretrukne komponenter (c) er materialer hvori (a) og (b) uavhengig av hverandre har en oppløselighet på minst 10 %

[som påkrevd ved definisjonen (i)], foretrukket minst 25 % og mest foretrukket minst 50 % (f.eks. hvori komponentene (a) eller (b) uavhengig av hverandre har en oppløselighet i størrelsesorden på minst 100 mg, foretrukket 250 mg og mest foretrukket minst 500 mg/ml) ved omgivelsestemperatur. Særlig foretrukket er materialer hvori komponent (a) har en oppløselighet på minst 10 %, foretrukket minst 25 % og mest foretrukket minst 50 % og/eller hvori komponent (b) har en oppløselighet på minst 100 %, mer foretrukket minst 200 % og mest foretrukket minst 300 % (f.eks. hvori komponent (b) har en oppløselighet i størrelsesorden minst 1000, mere foretrukket 2000 og mest foretrukket minst 3000 mg/ml).

Komponentene (c) som er passende for anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter:

c<1>) etanol,

c<2>)<C>2_4-alkylenglykoler,

c<3>) C3_5-alkylenpolyoler,

c<4>) poly-(C2_4-alkylen) glykoler, og

c<5>) C3_5-alkylenpolyoletere eller estere,

så vel som enhver blanding derav.

Det er foretrukket å anvende c<2>, c3 og c4 som komponent c) .

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, vil anvendelse av etanol, enten alene eller i blanding med en hvilken som helst annen komponent (c), imidlertid generelt være mindre foretrukket.

Når komponent (c) omfatter en C2_4-alkylenglykol (c<2>), er denne foretrukket en propylenglykol, mest foretrukket 1,2-propylenglykol. Når komponent (c) omfatter en C3_5-alkylen-polyol (c<3>), er denne foretrukket en C3_5-alkylentriol, mest foretrukket glycerol.

Når komponent (c) omfatter en poly-(C2_4-alkylen) glykol (c<4>), er denne passende en polyetylenglykol. For anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, har slike komponenter foretrukket en gjennomsnittlig molekylvekt på høyst 7000 [se definisjonen (iii)], f.eks. opp til 6600, mer foretrukket høyst 2000, f.eks. opp til 1600, og mest foretrukket høyst 500. Slike komponenter har foretrukket en viskositet på høyst 15.000 mPa.s., mer foretrukket høyst 1.000 mPa.s., mest foretrukket høyst 200 mPa.s. ved 50°C eller, mer passende, ved omgivelsestemperaturer. Passende polyetylenglykoler for anvendelse som komponenter (c) er f.eks. beskrevet i Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2. reviderte og utvidede utgave, [1981] vol. 2, sidene 726 til 731, særlig produktene PEG (polyetylenglykol) 200, 300, 400 og 600, så vel som PEG 1000, 2000, 4000 eller 6000, men særlig 200, 300 og 400, f.eks. i overensstemmelse med følgende tilnærmede fysiske egenskaper:

Når komponent (c) omfatter en C3-5-alkylenpolyoleter eller ester (c<5>), er denne passende en C3_5-alkylentriol, særlig glycerol, eter eller ester. Passende komponenter (c<5>) omfatter blandede etere eller estere, dvs komponenter omfattende andre eter- eller esterbestanddeler, f.eks. omestringsprodukter av C3_5-alkylentriolestere med andre mono-, di-eller polyoler.

Særlig passende komponenter (c<5>) er blandede C3_5-alkylen-triol/poly- (C2_4-alkylen)glykolfettsyreestere, særlig blandede glycerol/polyetylen- eller polypropylenglykol-fettsyreestere.

Særlig passende komponenter (c<5>) for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter produkter som kan oppnås ved omestring av glycerider, f.eks. triglycerider, med poly-(C2_4-alkylen)-glykoler, f.eks. polyetylenglykoler og eventuelt glycerol. Slike omestringsprodukter oppnås generelt ved alkoholyse av glycerider, f.eks. triglycerider, i nærvær av poly-(C2_4-alkylen)-glykol, f.eks. polyetylenglykol og eventulet glycerol (dvs for å bevirke omestring fra glyce-ridet til polyalkylenglykol/glycerolkomponenten, dvs via polyalkylenglykolyse/glycerolyse). Generelt gjennomføres en slik reaksjon ved reaksjon av de indikerte komponenter (glycerid, polyalkylenglykol og eventuelt glycerol) ved økt temperatur, under en inert atmosfære og med kontinuerlig omrøring.

Foretrukne glycerider er fettsyretriglycerider, f.eks.

(C10_22-fettsyre)triglycerider, omfattende naturlige og hydrogenerte oljer, særlig vegetabilske oljer. Passende vegetabilske oljer omfatter f.eks. olivenolje, mandelolje, peanøttolje, kokosnøttolje, palmeolje, soyabønneolje og hvetekimolje og, særlig naturlige eller hydrogenerte oljer som er rike på (C12_16-fettsyre)esterrester.

Foretrukne polyalkylenglykolmaterialer er polyetylenglykoler, særlig polyetylenglykoler med en molekylvekt fra 500 til 4000, f.eks. fra 1000 til 2000.

Passende komponenter (c<5>) omfatter således blandinger av C3_5- alkylentriolestere, f.eks. mono-, di- og triestere i variabel relativ mengde, og poly-(C2_4-alkylen)glykol mono- og di-estere, sammen med mindre mengder fri C3_5-alkylentriol og fri poly-(C2_5-alkylen) glykol. Som angitt over, er den foretrukne alkylentrioldel glyceryl, foretrukne polyalkylen-glykoldeler vil være polyetylenglycyl, særlig med en molekylvekt fra 500 til 4000, og foretrukne fettsyredeler vil være C10_22-fettsyreesterrester, særlig mettede C10_22<->fettsyreesterrester.

Særlig passende komponenter (c<5>) kan således alternativt defineres som: omestringsprodukter av en naturlig eller hydrogenert vegetabilsk olje og en polyetylenglykol og eventuelt glycerol, eller blandinger omfattende eller be-stående av glyceryl mono-, di- og tri- C10_22~fettsyreestere og polyetylenglycyl mono- og di- C10_22-fettsyreestere (eventuelt sammen med f.eks. mindre mengder fri glycerol og fri polyetylenglykol).

Foretrukne vegetabilske oljer, polyetylenglykoler eller polyetylenglykoldeler og fettsyredeler i forbindelse med ovennevnte definisjoner er som angitt tidligere. Særlig passende komponenter (c<5>) som beskrevet over for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Gelucir, særlig produktene:

i) Gelucir 33/01, med et smeltepunkt på 33-38°C og

et forsåpningstall på 240-260,

ii) Gelucir 35/10, med et smeltepunkt på 29-34°C og

et forsåpningstall på 120-140,

iii) Gelucir 37/02, med et smeltepunkt på 34-40°C og

et forsåpningstall på ca. 200-220, iv) Gelucir 42/12, med et smeltepunkt på 41-46°C og et

forsåpningstall på 95-115,

v) Gelucir 44/14, med et smeltepunkt på 42-46°C og et forsåpningstall på 75-95,

vi) Gelucir 46/07, med et smeltepunkt på 47-52°C og

et forsåpningstall på 125-145,

vii) Gelucir 48/09, med et smeltepunkt på 47-52°C og et

forsåpningstall på 105-125,

viii) Gelucir 50/02, med et smeltepunkt på 48-52°C og et

forsåpningstall på 180-200,

ix) Gelucir 50/13, med et smeltepunkt på 46-41°C og et

forsåpningstall på 65-85,

x) Gelucir 53/10, med et smeltepunkt på 48-53°C og et

forsåpningstall på 95-115,

xi) Gelucir 62/05, med et smeltepunkt på 60-65°C og et

forsåpningstall på 70-90.

Produktene (i) til (x) som nevnt over har alle en syreverdi

<2. Produkt (xi) har en syreverdi <5. Produktene (ii), (iii) og (vi) til (x) som angitt over har alle et jodtall <3. Produkt (i) har et jodtall^8. Produktene (iv) og (v) har et jodtall <5. Produkt (xi) har et jodtall <10. Komponentene (c<5>) med et jodtall <1 vil generelt være foretrukne. Blandinger av komponentene (c<5>) som angitt kan også anvendes i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen.

Når en komponent (c) som særlig beskrevet i det foregående anvendes, vil preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen generelt omfatte komponent (a) i et bærermedium omfattende komponentene (b) og (c). Vanlig anvendte komponenter (a) og (b) vil hver være tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i dispersjon eller løsning, f.eks. molekylær eller miscellær dispersjon eller løsning (omfattende, hvor det er passende, fast løsning). Således vil komponent (a) generelt være tilstede i dispersjon eller løsning i begge komponenter (b) og (c) og komponenter (b) vil igjen være tilstede i løsning i (c). Komponent (b) vil generelt virke som en bærer eller et solubilitetsmiddel (enten pre- og/eller post-tilførsel) for komponent (a), og komponent (c) vil virke som en bærer eller et fluidiserende Det er videre foretrukket at når en komponent (c) som nevnt over anvendes bør preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen være i fast enhetsdoseform som er passende for oral tilførsel, f.eks. i form av en kapsel av hard eller myk gelatin som er passende for oral tilførsel [se definisjon vi)]. Slike enhetsdoseformer vil, som beskrevet detaljert senere, passende omfatte f.eks. fra 2 til 200 mg komponent (a) pr. enhetsdose.

Når en komponent (c) som nevnt over anvendes vil komponenter (a) og (c) foretrukket være tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i et forhold fra 1:0,5 til 50 vektdeler [(a):(c)] [se definisjon (ii)]. Komponenter (a) og (b) vil passende være tilstede i et forhold fra 1:3 til 200 vektdeler [(a):(b)].

Når et komponent (c) som nevnt over anvendes er det ytterligere foretrukket at preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er ikke-vandige [se definisjon (v)]. Preparatene kan ha et vanninnhold på mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 % og enda mer foretrukket mindre enn 5 %, 2 % eller 1 %, basert på totalvekten av preparatet.

I overensstemmelse med det som er nevnt over tilveiebringer fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse også i en rekke spesielle utførelsesformer: et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a) og en komponent (b) som definert over og et fortynningsmiddel valgt fra hvilken som helst av komponentene (c<1>.) til (c<4>) som definert over, eller enhver blanding derav, og som oppfyller hvilken som helst av definisjoner (ii),

(iii) , (v) og (vi) som angitt over,

et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a), (b)

og (c<2>) som angitt over og som oppfyller definisjonene (ii),(v) eller (vi) som angitt over, og

et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a), (b)

og (c<5>) som angitt over.

Når en komponent (c) som angitt i det foregående [dvs komponent som oppfyller hvilken som helst av definisjonene (i) til (iii) eller hvilken som helst av komponentene (c<1>) til (c<5>)] anvendes i nevnte preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er komponenter (a) og (c) passende tilstede i nevnte preparater i et forhold fra 1:0,5 til 1:50 vektdeler. Mer passende er komponenter (a) og (c) tilstede i et forhold fra 1:1 til 1:10, mer foretrukket fra 1:1 til 1:5 og mest foretrukket fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. 1:1,6 eller 1:2 vektdeler [(a):(c)]. Komponenter (a) og (b) er passende tilstede i ovennevnte preparater i et forhold fra 1:3 til 1:200, foretrukket fra 1:3 til 1:100 og mer foretrukket fra 1:3 til 1:50 vektdeler. Mer passende er komponenter (a) og (b) tilstede i et forhold fra 1:5 til 1:20, foretrukket 1:5 til 1:10 og mest foretrukket fra 1:6,0 til 1:6,5, f.eks. 1:6,25 vektdeler [(a):(b)].

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter sakkarosemonolaurat som komponent (b) og 1,2-propylenglykol som komponent (c), er komponenter (a) og (b) foretrukket tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:7 vektdeler [(a):(b)] og komponenter (a) og (c) er foretrukket tilstede i et forhold fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. omtrent 1:2 vektdeler [(a) : (c) ] .

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c) som angitt over, kan fremstilles i enhver passende doseringsform, f.eks. for oral, parenteral eller topisk tilførsel, f.eks. for dermal eller oftalmisk tilførsel, f.eks. for tilførsel til øyets overflate, f.eks. for behandling av autoimmune tilstander i øyet slik som angitt i det foregående, eller for intralesjonsinjeksjon, f.eks. i behandling av psoriasis.

Slike preparater vil passende være i enhetsdoseform, enten for oral tilførsel eller annet.

Mengden komponent (a) tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. den tilstand som behandles, den tilsiktede tilførselsmåte og den ønskede virkning. Generelt vil slike enhetsdoseformer imidlertid passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdoseform.

Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter f.eks. flytende former, granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukne, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, særlig kapsler av hard eller myk gelatin. Slike enhetsdoseformer for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mer passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose.

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c) som angitt over har den ytterligere fordel at de er i stand til å utgjøre en basis for preparater med modifiserte frigivelsesegenskaper, f.eks. forsinket frigivelse av komponent (a) eller frigivelse av komponent (a) over en forlenget tidsperiode, f.eks. etter oral tilførsel. Slike preparater omfatter i tillegg (d), en komponent som er i stand til å modifisere frigivelsesegenskapene for preparatet med hensyn til komponent (a). Slike komponenter (d) omfatter f.eks. polymere hjelpestoffer, særlig fortykningsmidler, f.eks. polymere eller kolloidale fortykningsmidler, så vel som midler som er svellbare i vann, f.eks. polymerer eller kolloider som er svellbare i vann.

Passende komponenter (d) er kjent fra teknikken og omfatter: d<1>) Polyakrylat og polyakrylat-kopolymer-harpikser, for eksempel polyakrylsyre og polyakrylsyre-metakrylsyre-harpikser, som er kjente og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Carbopol (se Fiedler, loe. eit., 1,

s. 206-207), særlig produktene Carbopol 934, 940 og 941, og "Eudragit" (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 372-373), særlig produktene Eudragit E, L, S, RL og RS og spesielt produktene Eudragit E, L og S.

d<2>) Celluloser og cellulosedérivater omfattende: alkylcel-lulose, f.eks. metyl-, etyl- og propylcelluloser, hydrok-syalkylcelluloser, f.eks. hydroksypropylcelluloser og hydroksypropylalkylcelluloser som hydroksypropylmetyl-celluloser, acylerte celluloser, f.eks. cellulose-acetater, celluloseacetateftalater, celluloseacetatsuk-sinater og hydroksypropylmetyl-celluloseftalater, og salter derav som natriumkarboksymetylcelluloser. Eksempler på slike produkter som er passende for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige, f.eks. under varebetegnelsen Klucel og Methocel (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 521 og 2, s. 601), særlig produktene Klucel LF, MF, GF og HF og Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M og E 100M.

d<3>) Polyvinylpyrrolidoner, omfattende f.eks. poly-N-vinylpyr rolidoner og vinylpyrrolidon-kopolymerer som vinylpyr-rolidonvinylacetat-kopolymerer. Eksempler på slike for-bindelser som er passende for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige, f.eks. under varebetegnelsen Kollidon (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 526 og 527), særlig produktene Kollidon 30 og 90.

d<4>) Polyvinylharpikser, f.eks. omfattende polyvinylacetater og polyvinylalkoholer, så vel som andre polymermaterialer omfattende tragantgummi, gummi arabicum, alginater, f.eks. alginsyre og salter derav, f.eks. natriumalginater.

d<5>)Silisiumdioksyder, omfattende hydrofile silisiumdioksyd produkter, f.eks. alkylerte (f.eks. metylerte) silika-geler, særlig kolloidale silisiumdioksydprodukter som er kjente og tilgjengelige under varebetegnelsen Aerosil [se Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert av the Pharmaceutical Society of Great Britain, s. 253 til 256], og særlig produktene Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 og det metylerte Aerosil R 972.

Når en forbindelse (d) er tilstede, er den passende tilstede i en mengde fra 0,5 til 50 vekt%, mer foretrukket fra 1 til 20 vekt% og mest foretrukket fra 2 til 10 vekt%, basert på totalvekten av komponentene (a)+(b)+(c)+(d).

Når komponent (c) i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter: (c<6>) en fast polymer bærer som påkrevd ved definisjon (iv) som nevnt i det foregående, er denne foretrukket en polymer bærer som er oppløselig i vann eller i alt vesentlig oppløselig i vann.

Særlig foretrukne som komponenter (c<6>) er polyvinylpyrrolidoner [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 748-750], omfattende spesielt tverrbundne polyvinylpyrrolidoner. Eksempler på slike materialer som passende kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Kollidon [se Fiedler, loe. eit., 1,

s. 527], Kollisept [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 719-720],

Povidone og Crospovidone [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 751].

Særlig passende komponenter (c<6>) er polyvinylpyrrolidoner med en molekylvekt på minst 10.000, og mer passende minst 20.000 eller 25.000, f.eks. med en molekylvekt på omtrent 40.000 eller mer. Tverrbundne polyvinylpyrrolidoner er av særlig interesse. Eksempler på spesifikke produkter som passende kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse som (c<6>) er Plasdone XL, Plasdone XL 10 og Crospovidone.

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter en komponent (c<6>) omfatter de foretrukket også (d), en komponent som er svellbar i vann eller oppløselig i vann, f.eks. en cellulose eller et cellulosederivat som angitt under (d<2>) i det foregående.

Ytterligere eksempler på slike materialer som er av særlig interesse i forbindelse med preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Avicel [se Fiedler, loe. eit., 1, s. 160-161], Elcema [se Fiedler, loe. eit., 1, s. 326] og Pharmacoat [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 707], f.eks. produktene Avicel PH 101 og PH 102, Elcema og Pharmacoat 603.

I det tilfelle hvor preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c6) , er komponent (a) tilstede i komponent (b) i fast løsning, omfattende fast miscellær løsning, f.eks. helt eller i alt vesentlig helt, i molekylær eller miscellær dispersjon. [I praksis vil komponenter (b) ofte utvise i det minste en grad av fluiditet, f.eks. ved omgivelsestemperatur eller lett øket temperatur, og vil således ikke være "fast" i egentligste forstand. Betegnelsen "fast løsning" som anvendt i den foreliggende beskrivelse og patentkrav skal forståes tilsvarende, f.eks. til å omfatte viskøse eller meget viskøse systemer.] Den faste løsning omfattet av (a) og (b) er passende dispergert, f.eks. i partikkelform, f.eks. i form av fine partikler i, f.eks. gjennom, komponent (c<6>). Komponenter (c<6>) vil således generelt, i preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, tjene som en desintegrerende matriks for [(a)+(b)]. Komponenter (d) vil generelt tjene som midler som understøtter desintegrasjonen, f.eks. ved kontakt med innholdet i mage- og tarmkanalen.

Preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) vil også passende omfatte (e), et bindemiddel og/eller smøremiddel. Materialer som passende kan anvendes som bindemiddel/smøremiddel er særlig fettsyrer og alkylsul-fonatsalter, f.eks. metallsalter, f.eks. med 10 eller flere karbonatomer i fettsyre/alkyldelen, f.eks. C10_22-fettsyrer og<C>10_22-alkylsulfonatalkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalsium eller magnesiumsalter. Eksempler på slike materialer som er passende for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 584].

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter en komponent (c<6>), er komponentene (a) og (b) passende tilstede i et forhold fra 1:2 til 1:20, foretrukket fra 1:2,5 til 10 og mest foretrukket fra 1:3 til 1:8 [ (a) : (b) ] .

Komponentene (c<6>) er passende tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en mengde på minst 10 vekt%, mere foretrukket minst 15 vekt% og enda mere foretrukket minst 20 vekt% basert på totalvekten av preparatet. Hensiktsmessige komponenter (c<6>) er tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en mengde fra 10 til 60 vekt%, mere foretrukket fra 15 til 50 vekt%, f.eks. fra 20 til 40 vekt%, f.eks. omtrent 25, 30 eller 35 vekt%, basert på totalvekten av preparatet.

Når en komponent (d) er tilstede, er komponentene (d) og (c<6>) passende tilstede i et forhold fra 1:0,5 til 1:4, mere fore- , trukket fra 1:1 til 1:3 og mest foretrukket fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. 1:2 eller omtrent 1:2,5 vektdeler [(d):(c<6>)].

Når en komponent (e) er tilstede, er komponentene (e) og (c<6>) passende tilstede i et forhold fra 1:5 til 1:25, mere foretrukket fra 1:5 til 1:20 og mest foretrukket fra 1:7 til 1:15 vektdeler [ (e):(c6)].

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter alle tre komponentene (c<6>), (d) og (e) er disse passende tilstede sammen i en mengde fra 25 til 75 vekt%, mere foretrukket fra 30 til 65 vekt% og mest foretrukket fra 40 til 65 vekt% basert på totalvekten av preparatet. Forholdet mellom komponentene [(a)+(b)]:[(c)+(d)+(e)] er passende i størrelsesorden fra 1:0,25 til 1:7,5, mere foretrukket fra 1:0,5 til 1:5 og mest foretrukket fra 1:0,5 til 1:2, f.eks. omtrent 1:0,8, 1:1,2 eller 1:1,3 vektdeler.

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c<6>) kan fremstilles i enhver passende doseringsform,, f.eks. for oral, parenteral eller topisk tilførsel. Slike preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil passende fremstilles i enhetsdoseformer, enten for oral tilførsel eller annen tilførsel.

Mengden komponent (a) som er tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. tilstanden som behandles, tilførselsmåte og ønsket virkning. De vil imidlertid generelt passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose.

Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukket, f.eks. i form av tabletter eller kapsler. Slike enhetsdoser for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mer passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose.

Når komponent (c) i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter: (c<7>) en organosilisiumoksydpolymer eller paraffinum per- eller subflytende ifølge definisjon (iv) som angitt over, er komponent (c<7>) foretrukket gjerne flytbar ved temperaturer opp til 150°C, foretrukket opp til 100°C og mere foretrukket opp til 50°C. Passende komponenter (c<7>) har en

maksimal viskositet på 15.000 mPa.s., mer foretrukket 1.000

mPa.s. ved de indikerte temperaturer.

Paraffinhydrokarboner som er passende for anvendelse som komponent (c<7>) er flytende og halvfaste paraffiner og blandinger derav, f.eks. paraffinum subliquidum og paraffinum perliquidum [se Fiedler loe. eit., 2, s. 690-691]. For å gi et preparat som er klar til bruk, består komponent (c<7>) passende av eller i alt vesentlig av fluide eller halvfaste paraffiner, dvs. "paraffinum perliquidum" eller "paraffinum subliquidum", eller blandinger derav. Når det imidlertid er ønsket å danne preparater med f.eks. saktere frigivelse av aktiv bestanddel, kan dette oppnås ved ytterligere tilsetning av en fast paraffin, dvs. "paraffinum durum".

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kun omfatter flytende eller halvfaste paraffiner som komponent (c<7>), er disse foretrukket tilstede i et forhold fra 1:0,5 til 1:1,0 [flytende:halvfast]. I dette tilfellet er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:6 til 1:20, f.eks. omtrent 1:8 vektdeler [ (a) : (c) ] .

Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen ytterligere omfatter en fast paraffin som komponent (c<7>), er forholdet mellom flytende/halvfast paraffin:fast paraffin passende fra 1:0,06 til 1:0,1 vektdeler. I dette tilfellet er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:8 til 1:20, f.eks. omtrent 1:10 vektdeler [ (a) : (c7) ] .

Organosilisiumoksydpolymerer som er passende for anvendelse som komponent (c<7>) omfatter særlig fluide, dvs. flytende og halvfaste polymermaterialer med en strukturenhet med formel

-R2Si-0- hvori hver R er et monovalent organisk radikal, f.eks. C1_4-alkyl, særlig metyl, eller fenyl. Særlig fore-

trukne er organosiloksanpolymerer med en viskositet fra 0,65 til IO<5>cP, særlig fra 10 eller 50 til 500 eller 1.000 cP.

For å gi preparater som er klar til bruk omfatter komponent (c<7>) passende flytende organosiloksanpolymerer, f.eks. polymetylsiloksanpolymerer, f.eks. hvilken som helst av de kjente silisiumoljer, slik som silisiumolje 550, DC 200, SF-1066 og SF-1091 [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 826]. Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter bare flytende organosiloksanpolymerer, er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:6 til 1:20, f.eks. omtrent 1:8 vektdeler [ (a) : (c7) ] .

Preparater med f.eks. sakte frigivelse av den aktive bestanddel kan oppnås ved anvendelse av halvfaste organosiloksanpolymerer, f.eks. hvilken som helst av de kjente silisium-pastaer, f.eks. silisiumpasta A [se Fiedler, loe. eit., 2,

s. 826] som komponent (c<7>) eller ved tilsetning av disse, f.eks. til andre organosilisiumoksydpolymerer som beskrevet over. I det sistnevnte tilfellet er forholdet mellom flytende:halvfaste organosilisiumpolymerer tilstede i preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen passende i stør-relsesorden fra 1:0,5 til 1:1. I dette tilfellet er forholdet mellom komponentene (a):(c<7>) passende i størrelses-orden fra 1:6 til 1:100, foretrukket fra 1:6 til 1:20 vektdeler [ (a) : (c7)] .

Blandinger av komponenter (c<7>) som angitt kan også anvendes i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Når preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c7) , er komponentene (a) og (b) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:20, foretrukket fra 1:6 til 1:10 og mest foretrukket fra 1:6,0 til 1:6,5, f.eks. omtrent 1:6,25 vektdeler [ (a): (b)].

I det tilfellet hvor preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c<7>), er komponent (a) helt eller i alt vesentlig helt tilstede i komponent (b) i molekylær eller miscellær dispersjon, f.eks. i form av en fast løsning eller fast miscellær løsning [hvor betegnelsen "fast løsning" her anvendes på samme utstrakte måte som i forbindelse med preparater med komponent (c<6>)]. Den faste løsning omfattende (a) og (b) er passende dispergert med komponent (c<7>) i form av partikler, f.eks. i form av fine partikler, f.eks. gjennom hele komponent (c7) .

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c<7>) kan fremstilles i enhver passende doseringsform, f.eks. for oral, parenteral eller topisk til-førsel, f.eks. for dermal eller oftalmisk tilførsel, f.eks. for tilførsel til øyets overflate, f.eks. for behandling av autoimmune tilstander i øyet som angitt i det foregående, eller for intralesjonsinjeksjon, f.eks. i behandling av psoriasis. Preparatene vil passende fremstilles i enhets-dosef orm, enten for oral tilførsel eller annen tilførsel.

Mengden av komponent (a) som er tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. tilstanden som behandles, den tiltenkte tilførselsmåte og ønsket virkning. De vil imidlertid generelt passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose.

Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter væsker, granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukne, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, særlig i form av kapsler av hard eller myk gelatin. Slike enhetsdoseformer for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mere passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg, komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose.

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<7>) har den ytterligere fordel at de kan danne basis for preparater med modifiserte frigivelsesegenskaper, f.eks. forsinket frigivelse av komponent (a), eller frigivelse av komponent (a) over forlengede tids-perioder, f.eks. etter oral tilførsel. Slike preparater kan oppnås som beskrevet i det foregående ved innlemmelse av faste eller halvfaste komponenter (c<7>) i passende mengder.

De kan alternativt oppnås ved innlemmelse av en ytterligere komponent (d), dvs en komponent som er i stand til å modifisere frigivelsesegenskapene for blandingen med hensyn til komponent (a). Slike komponenter (d) inkluderer f.eks. polymere hjelpestoffer, særlig fortykningsmidler, f.eks. polymere eller kolloidale fortykningsmidler, så vel som midler som er svellbare i vann, f.eks. polymerer eller kolloider som er svellbare i vann, f.eks. hvilket som helst av materialene som er definert i det foregående under (d<1>) til (d5) .

Når en komponent (d) er tilstede, er denne passende tilstede i en mengde fra 0,5 til 30 vekt%, mere foretrukket fra 1 til 20 vekt% og mest foretrukket fra 1 til 10 vekt% basert på totalvekten av komponentene (a) + (b) + (c7) + (d) .

Komponentene (d<5>) er særlig indikert for anvendelse i preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en organosilisiumoksydpolymer som komponent (c7) .

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) eller (c<7>) vil være, eller foretrukket være ikke-vandige, f.eks. som beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater omfattende andre komponenter - (c).

Preparater fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan, uavhengig av den valgte komponent (c)

[f.eks. om komponent (c) omfatter en hvilken som helst av komponentene (c<1>) til (c<7>) som angitt i det foregående eller

enhver blanding derav] omfatte ethvert ytterligere tilset-ningsmiddel, f.eks. tilsetningsmidler som er kjente og passende anvendt innen teknikken, f.eks. antioksydasjons-midler [f.eks. askorbylpalmitat, tokoferoler, butylhydroksy-anisol (BHA) eller butylhydroksytoluen (BHT)], smaksstoffer osv.

Preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil særlig passende omfatte én eller flere stabilisatorer eller buffere, spesielt for å forhindre hydrolyse av komponent (b) eller nedbrytning av komponent (a) under bearbeiding eller lagring. Slike stabilisatorer kan omfatte sure stabilisatorer som sitronsyre, eddiksyre, vinsyre eller fumarsyre, så vel som basiske stabilisatorer som kaliumhydrogenfosfat, glycin, lysin, arginin eller tris(hydroksymetyl)aminometan.

Slike stabilisatorer eller buffere vil passende tilsettes i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå eller opprettholde en pH innen området fra 3 til 8, mere foretrukket fra 5 til 7, f.eks. mellom 6 og 7. Slike stabilisatorer vil generelt være tilstede i en mengde opp til 5 vekt% basert på totalvekten av preparatet, eller opp til 10 vekt%, f.eks. der sitronsyre eller eddiksyre anvendes. Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, særlig preparater hvor komponent (a) er Ciklosporin, og med en pH innen de ovennevnte områder, er foretrukne.

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil også passende omfatte et polyoksyalkylenfritt tensid, som f.eks. dioktylsuksinat, dioktylsulfosuksinat, di[2-etyl-heksyl]-suksinat, natriumlaurylsulfat eller fosfolipider, f.eks. lecitiner. Når et tensid som nevnt er tilstede, er dette passende tilstede i en mengde fra 5 til 50, mere foretrukket fra 10 til 50, f.eks. 10 til 25 vekti basert på vekten av komponent (b).

Når preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter komponent (a) i fast løsning i komponent (b), f.eks. når komponent (c) er en komponent (c<6>) eller (c<7>) som angitt i det foregående, er enhver stabilisator, buffer og/eller ethvert tensid passende innlemmet i den faste løsning. Slike materialer kan også inkluderes i komponent (c) osv.

Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, igjen uavhengig av valgt komponent (c) , vil foretrukket være uten eller i alt vesentlig uten etanol. Den kan eventuelt inneholde mindre enn 5,0 %, mere foretrukket mindre enn 2,5 %, f.eks. fra 0 til 1,0 % etanol, basert på totalvekten av preparatet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter inngående blanding av komponentene (a), (b) og (c) som definert over, eventuelt sammen med en komponent (d) og/eller en annen komponent, f.eks. stabilisator, buffer eller tensid som beskrevet over, og, om ønsket, fremstilles det oppnådde preparat i form av enhetsdoser, f.eks. enhetsdose for oral tilførsel ved f.eks. tablettfremstilling, fylling av gelatinkapsler eller andre passende midler.

Når komponent (c) er et oppløsningsmiddel for komponentene (a) og (b), eller omfatter en komponent (c1) , (c<2>), (c3),(c4)eller (c<5>) som angitt over, bringes komponentene (a), (b) og (c) som nevnt passende sammen ved at komponentene (a) og (b) sammen oppløses i komponent (c) ved oppvarming til 50 - 150°C, foretrukket høyst 70°C eller 75°C. Den således oppnådde blanding kan deretter ytterligere blandes med komponenter (d) osv, ved f.eks. inngående blanding i overensstemmelse med kjente teknikker. Fylling i kapsler av hard eller myk gelatin gjennomføres passende ved økt temperatur, f.eks. opp til 50°C, for å oppnå preparatfluiditet, f.eks. i varmen.

I det tilfellet hvor preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter komponent (a) i fast løsning i kom ponent (b), f.eks. preparater omfattende en komponent (c<6>) eller (c<7>) som angitt over, omfatter fremgangsmåten først passende fremstilling av en fast løsning av (a) i (b) etterfulgt av inngående blanding av den oppnådde faste løsning med de gjenværende komponenter (c) og, eventuelt, (d) osv.

Faste løsninger omfattende komponenter (a) i (b) kan fremstilles i overensstemmelse med kjente teknikker, f.eks. ved stivning av en smelte omfattende (a) i løsning i (b) , eller fjerning av løsningsmiddelet fra en oppløsning av komponentene (a) og (b). I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, er det siste alternativ vanligvis foretrukket.

Passende løsningsmidler for komponentene (a) og (b) omfatter lavere alkanoler, f.eks. etanol. Stabilisatorer, buffere og/eller tensider innlemmes passende i oppløsningstrinnet.

Den således oppnådde faste løsning blandes deretter passende, f.eks. i form av fine partikler, med komponent (c) og eventuelt komponentene (d) og (e) osv, f.eks. ved fordeling i komponent (c).

Skjønt etanol kan anvendes for fremstilling av preparatene ved f.eks. fremstilling av faste oppløsninger som beskrevet over, vil denne foretrukket fjernes, ved f.eks. avdampning, før fremstilling av den endelige doseringsform til å gi et produkt uten etanol eller i alt vesentlig uten etanol som angitt i det foregående.

De etterfølgende eksempler illustrerer preparater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Produktet sakkarosemonolaurat L-1969 som anvendes i eksemplene er kommersielt tilgjengelige fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB-verdi = minst 12,3: renhet av laurylesterrest = minst 95 %: Smp. = omtrent 35°C: spalting ved omtrent 235°C: overflatespenning for 0,1 vekt% vandig oppløsning = omtrent 72,0 dyn/cm ved 25°C.

EKSEMPLER 1-10

Preparatet i eksempel 1 fremstilles ved at komponentene (a) og (b) oppløses i komponent (c) med omrøring og oppvarming i et oljebad ved 100°C. Preparatene i eksemplene 2 til 10 fremstilles på samme måte. Når det gjelder eksemplene 5 og 8, oppløses komponent (d) i den først oppnådde blanding av komponentene (a) til (c). I tilfellet med eksemplene 6, 7 og 10 suspenderes komponent (d) i (a) til (c).

De oppnådde preparater fylles, med oppvarming, i kapsler av hard gelatin, størrelse 1 (eksemplene 1 til 4 og 9), eller størrelse 0 (eksemplene 5 til 7 og 10), til å gi et innkapslet sluttprodukt idet hver kapsel inneholder 50 mg cyklosporin (f.eks. Ciklosporin) og er passende for tilførsel for forebygging av transplantatavstøtning eller for behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra 1 til 5 kapsler pr. dag.

EKSEMPLER 11-13

De ovennevnte preparater 11 til 13 vil hver passende ytterligere omfatte 25 mg (f) vinsyre og/eller 50 mg (g) dioktylsuksinat, foretrukket begge, idet preparatene 11, 12 og 13 oppnår en sluttvekt på henholdsvis 1000 mg, 1055 mg og 6180 mg.

Preparater 11 til 13 fremstilles som følger: Komponentene (a) og (b) oppløses i absolutt etanol og etanol avdampes ved 50°C under redusert trykk. Komponentene (c) til (e) blandes godt [med tilsetning av (f) og (g) når de anvendes] ved anvendelse av vanlige blandeteknikker. Den faste løsning omfattende [(a)+(b)] males til et fint pulver og blandes inn i [(c)-(g)] og den oppnådde homogene masse presses til tabletter som hver inneholder 100, 50 eller 25 mg (a) og som passende tilføres for å forhindre transplantatavstøtning eller ved behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra en til fem tabletter daglig.

EKSEMPLER 14-15

Komponentene (a) og (b) oppløses i absolutt etanol og etanolen avdampes ved 50°C under redusert trykk. Den oppnådde faste løsning males til et fint pulver og suspenderes homogent i komponent (c). Den oppnådde flytende suspensjon fylles i kapsler av hard gelatin, størrelse 0, til å gi et innkapslet sluttprodukt hvor hver kapsel inneholder 50 mg cyklosporin (f.eks. Ciklosporin) og som passende anvendes for å forhindre transplantatavstøtning eller i behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra en til fem kapsler daglig.

EKSEMPLER 16-17

Preparatene 16 og 17 fremstilles analogt med preparatene 14 og 15. Når det gjelder preparat 16, kombineres (c) og (d) først ved at de smeltes sammen og omrøres inngående. Den faste løsning omfattende [(a)+(b)] suspenderes deretter i [(c)+(d)]. Når det gjelder preparat 17, suspenderes (d) sammen med [(a)+(b)] i (c).

Ekvivalente preparater med dem angitt i eksemplene 1 til 17 kan fremstilles ved å anvende ethvert annet cyklosporin, f.eks. [Nva]<2->Ciklosporin i stedet for Ciklosporin som komponent (a), eller ved å anvende enhver annen fettsyresakka-ridmonoester, f.eks. som angitt over, f.eks. raffinosemonolaurat, i stedet for sakkarosemonolaurat som komponent (b) i samme ekvivalente mengde eller relative andel.

Anvendelse av preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan vises i dyreforsøk eller kliniske forsøk som f.eks. er gjennomført som følger: Undersøkelse av biotilgjengelighet i hunder for preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen

a) Testpreparater

PREPARAT I som i eksempel 1

PREPARAT II som i eksempel 14

b) Testmetode

Grupper på 8 beagle-hunder (hannhunder, ca. 11-13 kg)

anvendes. Dyrene mottok ingen føde i 18 timer før tilførsel av testpreparat men hadde fri tilgang til vann inntil til-førsel. Testpreparatene tilføres ved tvangsforing, etterfulgt av 20 ml 0,9 % NaCl-oppløsning. Dyrene hadde fri tilgang til mat og vann tre timer etter tilførsel av testfor-bindelsen.

Blodprøver på 2 ml (eller 5 ml for blindprøven) tas fra saphena-venen og samles i plastrør på 5 ml og inneholdende EDTA ved -15 min. (blindprøve), 30 min. og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter tilførsel. Blodprøvene lagres ved -18°C under forsøket. Blodprøvene analyseres ved hjelp av RIA. Arealene under kurver som viser konsentrasjonen av medikament i blod mot tiden beregnes ved hjelp av den trapezoidale regel. Variansanalyse gjennomføres med hensyn til AUC (areal under kurve), Cmaks. (maksimal konsentrasjon) og Tmaks. (maksimal tid).

c Resultater

Beregnede gjennomsnittsverdier for AUC (i ng t/ml-<1>) og Cmaks. (i ng/ml-<1>) fra typiske forsøk er vist i følgende tabell, sammen med beregnet variasjon i respons mellom testdyr som mottok det samme preparat (CV).

Som man vil se fra tabellen over, utviser preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen høy biotilgjenge lighet (AUC og Cmaks.) sammen med relativ lav varierbarhet med hensyn til respons hos hvert dyr både for AUC og Cmaks.

Sammenlignbare fordelaktige resultater kan oppnås ved anvendelse av andre preparater i overensstemmelse med eksemplene 1 til 17, særlig preparatene i eksemplene 1 til 10.

Klinisk forsøk

De fordelaktige egenskaper med preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved oral tilførsel kan også vises i kliniske forsøk, f.eks. gjennomført som følger: Forsøksindividene var frivillige voksne personer, f.eks. menn fra 30 til 55 år. Forsøksgruppene omfatter passende tolv individer.

De følgende kriterier for innlemmelse/utelukkelse anvendes: Innlemmelse: Normal screening EKG, normalt blodtrykk og hjertevirksomhet, kroppsvekt = 50-95 kg.

Utelukkelse: Klinisk signifikant interkurrent medisinsk

tilstand som kan interferere medikamentabsorpsjon, distribu-sjon, metabolisme, utskillelse eller sikkerhet, symptomer på signifikant klinisk sykdom i de to ukene før forsøksperioden, klinisk relevante unormale laboratorieverdier eller elektro-kardiogram, behov for samtidig medisinering under hele for-søksperioden, tilførsel av ethvert medikament som er kjent å ha en vel definert potensiell toksisitet mot et viktig organ-system i de forutgående 3 måneder, tilførsel av ethvert undersøkelsesverdig medikament innen 6 uker før tilslutning til forsøket, medikament- eller alkoholmisbruk, tap av 500 ml eller mer blod innen den siste 3 måneders periode, uheldig reaksjon på medikament eller hypersensitivitet, allergi som krever medikamentterapi, Hep.B/HIV-positiv.

Fullstendig fysisk undersøkelse og EKG gjennomføres før og etter forsøket. Følgende parametre evalueres innen en måned før og etter forsøket: Blodtelling av røde blodlegemer, hemoglobin, hematokritt, erytrocytt-sedimentering, telling av hvite blodlegemer, utstryk, telling av blodplater og måling av fastende glukose, Serum/plasma: totalt protein og elektroforese, kolesterol, triglycerider, Na<+>, K<+>, Fe<++>, Ca<++>, Cl", kreatinin, urinstoff, urinsyre, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk fosfatase, totalt bilirubin, a-amylase,

Urin: pH, mikroalbumin, glukose, erytrocytter, ketonlegemer, sediment.

Kreatinin clearance bestemmes også 1 måned før forsøket starter.

Hvert individ mottok forsøkspreparatene i tilfeldig rekke-følge,<p>reparatene tilføres oralt én gang til en total dose på 150 mg cyklosporin, f.eks. Ciklosporin, og man tillater minst 14 dager mellom hver tilførsel.

Tilførselen gjennomføres om morgenen etter fasting i ti timer over natten kun etterfulgt av vann. Kun koffeinfrie drikke-varer tillates i 24 timers perioden etter tilførsel. Indi-videne får ikke røke i tolv timer etter tilførsel. Indi-videne mottok en standardisert lunsj fire timer etter til-førsel .

Blodprøver (2 ml) taes en time før tilførsel og etter til-førsel ved 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 og 32 timer. For bestemmelse av kreatinin, ble blodprøver på 2 ml tatt umiddelbart før tilførsel og 12, 24 og 48 timer etter tilførsel. Prøver for cyklosporin-bestemmelse samles i to EDTA-belagte polystyrenrør (1 ml hver) ved hvert tidspunkt og dypfryses ved -20°C etter for-siktig rysting. Cyklosporin måles i helblod ved anvendelse avRIAmed spesifikk og/eller ikke-spesifikk MAB bestemmelse

- påvisningsgrense i begge tilfeller = ca. 10 ng/ml.

I forsøk som gjennomføres i overensstemmelse med det ovennevnte, f.eks. ved sammenligning av preparatet i eksempel 1 innkapslet i hard gelatin med den nåværende drikkbare Ciklosporin-oppløsning (Ciklosporin = 50 mg, Labrafil =

150 mg, etanol = 50 mg, maisolje = 213 mg, innkapslet i myk gelatin, endelig vekt = 463 mg/dose) som standard, måles vesentlig økte biotilgjengelighetsnivåer for preparatet fra eksempel 1 sammenlignet med standarden, som gjenspeiler seg i både AUC (0-32 timer) og Cmaks.-verdiene. I tillegg, vil sammenligning av variasjon av cyklosporinkonsentrasjonen i helblod (som bestemt ved spesifikk monoklonal RIA) med tiden etter enkel tilførsel av testforbindelsene til en Ciklospo-rindose på 150 mg, vise markert reduksjon i varierbarhet med hensyn til respons mellom alle individer som mottok preparatet i overensstemmelse med eksempel 1 sammenlignet med alle individer som mottok standardpreparatet.

Lignende eller ekvivalente resultater kan oppnås etter oral tilførsel av andre preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, f.eks. som beskrevet i eksemplene.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel, b) en C6_18-fettsyresakkarose-monoester og/eller fettsyreraffinosemonoester, og c) et fortynningsmiddel eller en bærer, og om ønsket, ett eller flere hjelpestoffer og/eller eksipienser som er vanlig anvendt innen den farmasøytiske industri, karakterisert vedat komponent.a), anvendt i et masseforhold fra 1:3 til 1:200 i forhold til komponent b), oppløses sammen med komponent b) i komponent c) ved oppvarming til 50-150°C, eller en smelte eller en oppløsning av komponent a) og komponent b), anvendt i det ovennevnte masseforhold, bringes i fast form med oppnåelse av en fast oppløsning av komponent a) i komponent b) som deretter blandes eller bearbeides med komponent c), idet man oppnår et farmasøytisk preparat hvori: i) begge komponenter a) og b) er, uavhengig av hverandre, oppløselige i komponent c) i en konsentrasjon på minst 10 % ved omgivelsestemperatur, og/eller ii) komponenter a) og c) er tilstede i nevnte preparat i et masseforhold fra 1:0,5 til 1:50, og/eller iii) komponent c) omfatter et poly- (C2_4-alkylen) glykol med en midlere molekylvekt på høyst 7.000 eller en viskositet ved 50°C på høyst 15.000 mPa.s, eller komponent c) omfatter en (C3_5-alkylen)polyoleter eller ester, og/eller iv) komponent c) omfatter en fast polymer bærer, en organosilisiumoksydpolymer eller per- eller subflytende paraffin, og komponent a) er tilstede i nevnte preparat som en fast løsning i komponent b), og/eller v) preparatet er ikke-vandig, og/eller vi) preparatet er formulert i fast enhetsdoseform, f.eks. kapselform, som er egnet for oral administrering.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel og b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester og, i et gitt tilfelle, ett eller flere hjelpestoffer som generelt anvendes innen den farmasøytiske industri, og som har immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer,karakterisert vedat en substans anvendes som komponent c) hvor det aktive middel a) og komponenten b) kan oppløses uavhengig av hverandre i en konsentrasjon på minst 10 % ved omgivelsestemperatur.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel og b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester og, i et gitt tilfelle, ett eller flere hjelpestoffer som generelt anvendes innen den farmasøytiske industri, og som har immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for behandling av autoimmune sykdommer, karakterisert vedat komponent a) anvendes i form av en fast løsning dannet med komponent b) i en bærer.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel og b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester og, i et gitt tilfelle, ett eller flere hjelpestoffer som generelt anvendes innen den farmasøytiske industri, og som har immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for behandling av autoimmune sykdommer, karakterisert vedat komponent a) anvendes i form av en fast løsning dannet med komponent b), og hvor en fast bærer, foretrukket en fast polymer, anvendes som komponent c) .

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat en C6_18-fettsyresakkarosemonoester anvendes som komponent b), og c<2>) en<C>2_4-alkylenglykol, c<3>) en<C>3_5-alkylenpolyol, eller c<4>) en poly-(C2_4-alkylen)glykol, anvendes som fortynningskomponent c), hvori i) komponenter a) og c) er tilstede i nevnte preparat i et masseforhold fra 1:0,5 til 1:50, ii) nevnte preparat er formulert i faste enhetsdoseformer, f.eks. kapselform, som er egnet for oral administrering, og/eller iii) komponent c) er en komponent med en gjennomsnittlig molekylvekt på høyst 7.000 eller en viskositet ved 50°C på høyst 15.000 mPa.s.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat et cyklosporinaktivt middel anvendes som komponent a), en C6_18-fettsyresakkarosemonoester anvendes som kompo nent b) , og 1,2-propylenglykol anvendes som komponent c), hvori i) komponenter a) og c) er tilstede i et masseforhold fra 1:0,5 til 1:50, og/eller ii) nevnte preparat er formulert i faste enhetsdoseformer, f.eks. kapsel, egnet for oral administrering.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat komponent a) anvendes i form av en fast løsning dannet med komponent b) og poly(vinylpyrrolidon) anvendes som komponent c) som en fast polymer bærer.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,karakterisert vedat cyklosporinet, som aktivt middel, anvendes i nevnte preparat i et masseforhold fra 1:3 til 1:20 i forhold til C6_18-fettsyresakkarosemono-esteren, mens komponent c) anvendes i et masseforhold på minst 10 % i forhold til den totale preparatmasse.

9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 eller 5-8, karakterisert vedat preparatet fremstilles i enhetsdoseform og omfatter fra 2 til 200 mg komponent a) pr. enhetsdose.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat et cyklosporin anvendes som komponent a), en C6_18-fettsyresakkarosemonoester anvendes som komponent b), og 1,2-propylenglykol anvendes som komponent c), hvor komponent a) anvendes i en mengde fra 20 til 100 mg, komponent a) anvendes i et masseforhold på 1:3 til 1:200 i forhold til komponent c), og komponent a) anvendes i forhold til komponent c) i et masseforhold på 1:0,5 til 1:50.

11. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 eller 5 - 10, karakterisert vedat cyklosporin A anvendes som komponent a).

12. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 eller 5-11, karakterisert vedat C6_18-raffinosemonolaurat eller sakkarosemonolaurat anvendes som komponent b).