NL195028C - Cyclosporinebevattend farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

1 195028

Cyclosporine bevattend farmaceutisch preparaat

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten omvattende a) een cyclosporine als actiefbestanddeel, b) saccharosemonolauraat en c) 1,2-propyleenglycol.

5 In de oudere niet-voorgepubliceerde NL-A 8802275 worden vaste en vloeibare water bevattende preparaten beschreven die cyclosporine en saccharosemonolauraat bevatten. Samenstellingen in ethanol en samenstellingen met paraffine in een vaste doseringsvorm worden beschreven. Ook een vloeibare oplossing, waarbij cyclosporine (160 mg) en saccharosemonolauraat (1000 mg) worden opgelost in water (91 ml) en 1,2-propyleenglycol (16 ml) wordt beschreven. Vermeld is dat een saccharosemonolauraat 10 bevattende cyclosporine-oplossing ten opzichte van een in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie bij een onderzoek waarbij deze oplossingen aan ratten werden toegediend, leidde tot een verbetering van de biologische beschikbaarheid van 26%.

Gezien de belangrijkheid van cyclosporinen op verschillende gebieden is er een constante behoefte cyclosporine bevattende preparaten met een stabiele samenstelling, met hoge biologische beschikbaarheid 15 en lage variatie tussen verschillende individuen en binnen hetzelfde individu, te verbeteren.

De uitvinding betreft nu farmaceutische preparaten volgens de aanhef met het kenmerk, dat componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0.5 tot 50 gew.delen [(a):(c)] en het preparaat watervrij is en samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening.

Zoals uit het experimentele gedeelte blijkt vertoont een dergelijk preparaat een toegenomen mate van 20 biobeschikbaarheid in vergelijking met een voor oraal gebruik in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie.

Cyclosporinen omvatten een klasse van structureel onderscheidenlijke, cyclische, poly-N-gemethyleerde endecapeptiden, die gewoonlijk farmacologische, in het bijzonder immunosuppressieve, anti-inflammatoire en/of antiparasitische werking hebben. Het eerste geïsoleerde cyclosporine was de in de natuur voorkomende fungus metaboliet Ciclosporin of Cyclosporine, ook bekend als cyclosporine A en in de handel 25 verkrijgbaar onder het geregistreerde handelsmerk SANDIMMUN® of SANDIMMUNE® (met een samenstelling zoals is omschreven in GB-A 2.015.339). Ciclosporin is het cyclosporine met de formule 1 van het formuleblad, waarin - -MeBmt- de N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L) threonylrest voorstelt met de formule 2, waarin -x-y- voor - -CH=CH- (trans) staat.

Als stamverbinding van de klasse heeft Ciclosporin tot dusver de meeste aandacht gekregen. Ciclosporin 30 is klinisch primair onderzocht als immunosuppressief middel, vooral in verband met zijn toediening aan ontvangers bij orgaantransplantaties, in het bijzonder hart-, long-, gecombineerde hart-long-, lever-, nier-, pancreas-, beenmerg-, huid- en hoornvliestransplantaties en in het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dit gebied heeft Ciclosporin een opmerkelijk succes en reputatie verworven.

Tegelijkertijd is het gebruik van Ciclosporin bij verschillende autoimmune ziekten en inflammatoire 35 aandoeningen, in het bijzonder inflammatoire aandoeningen met een etiologie, die een autoimmune component inhoudt, zoals artritis (bijvoorbeeld rheumatoïde artritis, artritis chronica progrediënte en artritis deformans) en rheumatische ziekten intensief geworden en verslagen en resultaten in vitro, in diermodellen en bij klinische onderzoekingen zijn in de literatuur wijdverspreid. Bepaalde autoimmune ziekten, waarvoor men Ciclosporinetherapie heeft voorgesteld of toegepast, zijn autoimmune hematologische storing 40 (waaronder bijvoorbeeld hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode bloedlichaampjesanemie en ideopatische thrombocytopenie), systemische lupus erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, chronisch actieve hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndroom, idiopathische spruw, autoimmune inflammatoire darmziekte (waaronder bijvoorbeeld ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) endocrine opthalmopatie, ziekte van Graves, sarcoidosis, multiple sclerosis, 45 primair billiaire cirrhosis, juvenile diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior en posterior), keratoconjunctivitis sicca en vernale keratoconjunctivitis, interstitiele longfibrosis, psoriatische artritis en glomerulonephritis (met en zonder nefrotisch syndroom,bijvoorbeeld met inbegrip van idiopatisch nefrotisch syndroom of nefropathie met minimale verandering).

Verdere gebieden van onderzoek waren potentiële toepasbaarheid als antiparasitisch middel, in het 50 bijzonder tegen protozoen, waarbij mogelijk gebruik gesuggereerd is bij de behandeling van malaria, coccidiomycosis en schistosomiasis en, nog meer onlangs, gebruik bij de kankertherapie, bijvoorbeeld als middel voor het terugdringen of opheffen van resistentie tegen andere antineoplastische of cytostatische therapie.

Sinds de oorspronkelijke ontdekkking van Ciclosporin heeft men een grote verscheidenheid van in de 55 natuur voorkomende cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere niet in de natuur voorkomende cyclosporinen bereid door totaalsynthese of semisynthese of door de toepassing van gemodificeerde kweektechnieken. De door de cyclosporinen gevormde klasse is thans dus aanzienlijk en omvat bijvoorbeeld 195028 2 de in de natuur voorkomende cyclosporinen A tot en met Z [c.f. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977), Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-274 (1982) en von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] alsmede verschillende niet in de natuur voorkomende cyclosporinederivaten en kunstmatige 5 of synthetische cyclosporinen, waaronder de zogenaamde dihydrocyclosporinen [waarin de rest -x-y- van de -MeBmt- rest (bovengenoemde formule 2) verzadigd is onder verkrijging van -x-y- = -CH2-CH2-] gederivati-seerde cyclosporinen (waarin bijvoorbeeld een verdere substituent is ingevoerd aan het a-koolstofatoom van de sarcosylrest op de 3-plaats van het cyclosporinemolecuui), cyclosporinen, waarin de MeBmt- rest aanwezig is in isomere vorm (waarin bijvoorbeeld de configuratie over plaatsen 6' en 7' van de -MeBmt-rest 10 eerder cis is dan trans) en cyclosporinen, waarin variant aminozuren zijn opgenomen op specifieke plaatsen binnen de peptidereeks, onder gebruik van de totaalsynthesemethode voor de bereiding van cyclosporinen, ontwikkeld door R. Wenger - zie bijvoorbeeld Traber 1, Traber 2 en Kobel loc. cit., de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.641, de Europese octrooipublicaties 0.034.567, 0.056.782 en 0,296.122, Internationale octrooipublicatie WO 86/02080, Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1: 2230 15 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), en Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

De door de cyclosporinen omvatte klassen bevat dus nu bijvoorbeeld [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2 - en [Nva]2 --[Nva]5-Ciclosporin (ook bekend als respectievelijk cyclosporine C, D, G en M) [3'-o-acyl-MeBmt]1-Ciclosporin (ook bekend als cyclosporine A acetaat), dihydro-MeBmtj’-fVal]2 - Ciclosporin (ook bekend als 20 dihydro-cyclosporine D), 3'desoxy-3'-oxo-MeBmt)1[Val]2 - en [Nva]2 -Ciclosporin, [ (D)fluormethyl-Sar]3-CiClosporin, [(D) Serf-Ciclosporin, [Melle] 11 -Ciclosporin, [(D)MeVal]1’-Ciclosporin (ook bekend als cyclosporine H), [MeAla] 6-Ciclosporin [(D)Pro]3-Ciclosporin enz.

[In verband met nieuwe conventionele nomenclatuur voor cyclosporinen, worden deze gedefinieerd naar de structuur van Ciclosporin (te weten cyclosporine A). Dit wordt gedaan door eerst de aminozuurresten aan 25 te geven, die verschillen van die, welke aanwezig zijn in Ciclosporin (bijvoorbeeld ”[(D)Pro]3” teneinde aan te geven, dat het cyclosporine in kwestie een -(D)Pro- in plaats van een -Sar- rest op de 3-plaats heeft) en daarna de uitdrukking ’’Ciclosporin” toe te passen teneinde resterende resten te kenmerken, die identiek zijn met die, welke aanwezig zijn in Ciclosporin. Individuele resten worden genummerd, te beginnen bij de rest -MeBmt-, -dlhydro-MeBmt- of zijn equivalent op plaats 1], Zeer vele van deze andere cyclosporinen 30 vertonen met Ciclosporin vergelijkbare farmaceutische toepasbaarheid of meer specifieke toepasbaarheid, bijvoorbeeld in het bijzonder terugdringende werking op tumorresistentie tegen cytostatische therapie en voorstellen tot toepassing van deze verbindingen als therapeutische middelen zijn overvloedig in de literatuur aanwezig.

Ondanks de zeer belangrijke bijdrage, die Ciclosporin heeft geleverd, in het bijzonder op het gebied van 35 orgaantransplantatie en de therapie van autoimmune ziekten, zijn moeilijkheden, die optreden bij het geven van effectievere en beter hanteerbare toedieningsmiddelen, alsmede het vermelde optreden van ongewenste neven reacties, in het bijzonder nefrotoxische reactie, duidelijke ernstige belemmeringen geweest voor uitgebreider gebruik of toepassing. De cyclosporinen zijn kenmerkend sterk hydrofoob. Voorgestelde vloeibare preparaten, bijvoorbeeld voor orale toediening van cyclosporinen, zijn tot dusver primair gebaseerd 40 op het gebruik van ethanol en oliën of soortgelijke excipienten als dragermedia. Aldus bevat de in de handel verkrijgbare Ciclosporindrank, ethanol en olijfolie als dragermedium in combinatie met labrafil als oppervlakteactieve stof. - zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.388.307. Gebruik van de drank en soortgelijke preparaten als in de techniek voorgesteld gaat echter vergezeld met een reeks moeilijkheden.

45 Ten eerste kan het noodzakelijk gebruik van oliën of op olie gebaseerde dragers de preparaten een onaangename smaak geven of de smakelijkheid anderszins verminderen, vooral bij therapie op lange termijn. Deze effecten kunnen worden gemaskeerd door aanbieding in gelatinecapsulevorm. Teneinde echter het cyclosporine in oplossing te houden moet het ethanolgehalte hoog worden gehouden. Verdamping van de ethanol, bijvoorbeeld uit capsules of uit andere vormen, wanneer deze bijvoorbeeld geopend 50 worden, leidt tot de ontwikkeling van een cyclosporineprecipitaat. Als dergelijke preparaten worden aangeboden in bijvoorbeeld in zachte gelatine ingekapselde vorm, noodzaakt deze bijzondere moeilijkheid tot het verpakken van het ingekapselde product in een luchtdicht omhulsel, bijvoorbeeld tussen twee luchtdichte lagen of in een verpakking van twee lagen aluminiumfolie. Dit maakt het product op zijn beurt zowel volumineus als duur te vervaardigen. De eigenschappen van de preparaten bij opslag zijn, als reeds 55 gezegd, verre van ideaal.

De mate van biobeschikbaarheid, die bereikt wordt onder gebruik van bestaande orale cyclosporine doseersystemen is ook gering en vertoont grote variatie tussen individuen, individuele patiënttypen en zelfs 3 195028 bij een enkel individu op verschillende tijden in de loop van de therapie. Aldus wijzen literatuurvermeldingen erop, dat de thans beschikbare therapie onder gebruik van de in de handel verkrijgbare Ciclosporindrank een gemiddelde absolute biobeschikbaarheid geeft van slechts ca. 30% met opmerkelijke variatie tussen individuele groepen, bijvoorbeeld tussen ontvangers van levertransplantatie (betrekkelijk geringe biobeschik-5 baarheid) en beenmergtransplantatie (betrekkelijk grote biobeschikbaarheid). De vermelde variatie in biobeschikbaarheid tussen patiënten varieert van iets tussen één of enkele procenten voor sommige patiënten tot wel 90% of meer voor andere. Als reeds opgemerkt wordt vaak opmerkelijke verandering in biobeschikbaarheid voor individuele personen met de tijd waargenomen.

Ter verkrijging van effectieve immunosuppressieve therapie moet de cyclosporinespiegel in bloed of 10 bloedserum binnen een bepaald traject worden gehandhaafd. Het vereiste traject kan op zijn beurt variëren, afhankelijk van bepaalde te behandelen aandoening, bijvoorbeeld of therapie wordt gegeven ter voorkoming van afstoting van het transplant of voor de bestrijding van een autoimmune ziekte en of er wel of geen andere immunosuppressieve therapie tegelijkertijd met cyclosporinetherapie wordt gebruikt. Vanwege de grote variatie in mate van biobeschikbaarheid, die met gebruikelijke doseervormen wordt bereikt, variëren de 15 dagelijkse doses, die voor het bereiken van vereiste bloedspiegels nodig zijn, ook aanzienlijk van individu tot individu en zelfs bij één enkel individu. Om deze reden is het nodig bloed-/bloedserumspiegels van patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen, regelmatig en veelvuldig te volgen. Het volgen van bloed-/bloedserumspiegels, dat in het algemeen geschied met RIA of equivalente immunoproeftechniek, bijvoorbeeld onder gebruik van op monocloon antilichaam gebaseerde technologie, moet op regulaire basis 20 worden uitgevoerd. Dit is onvermijdelijk tijdrovend en onhandig en draagt aanzienlijk bij tot de algehele kosten van therapie.

Behalve al deze zeer evidente praktische moeilijkheden is er ook nog het optreden van ongewenste nevenreacties, waarop reeds is gezinspeeld, die zijn waargenomen bij het gebruik van beschikbare orale doseervormen.

25 Men heeft in de techniek verschillende voorstellen voor het opvangen van dergelijke problemen gedaan, waaronder zowel met vaste als met vloeibare orale doseervormen. De Japanse octrooiaanvrage 61/28433 stelt voor middelen toe te passen voor het opvoeren van de lymfatische afgifte van cyclosporinen, vooral door toediening in combinatie met oppervlakteactieve stoffen. Tot een algemene opsomming van oppervlakteactieve stoffen, die men kan gebruiken, behoren saccharosevetzuuresters, zoals saccharoseole-30 aat, -palmitaat of stearaat, alsmede andere vetzuuresters, in het bijzonder sorbitanvetzuuresters, zoals sorbitanoleaat, -palmitaat of -stearaat. Hoewel gebruik van zowel mono- als polyesters wordt aangegeven, wordt een algemene voorkeur voor mono- of diesters voorgesteld. Andere opgesomde oppervlakteactieve stoffen zijn polygeoxyethyleerde gehydrogeneerde plantaardige oliën, zoals de bekende producten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de merken Cremophore RH en Nikkol HCO 60 en deze worden duidelijk met 35 voorkeur genoemd boven bijvoorbeeld de genoemde oppervlakteactieve saccharoseesters.

Voorbeeld 3 van deze Japanse aanvrage beschrijft een waterig preparaat, dat een als F160 aangeduide saccarose vetzuurester als oppervlakteactieve component bevat. Het preparaat bevat 3,5 mg Ciclosporin en 2 mg saccaroseester in 1 ml H20. Ter verkrijging van dispersie van het Ciclosporin is 5 min sonicatie bij 100W nodig. Het verkregen preparaat, beschreven als een ’’transparante oplossing” wordt rechtstreeks 40 gebruikt bij diermodellen voor het onderzoek van relatieve lymfatische resorptie. Gegeven de zeer geringe oplosbaarheid van Ciclosporin in H20 en de ondergeschikte hoeveelheid oppervlakteactieve stof, die wordt gebruikt, is het evident, dat de beweerde oplossing een kunstproduct is van de sonificatiebehandeling. Niet alleen is de bereikte Ciclosporinconcentratie ongeschikt laag, maar voor bijvoorbeeld een orale doseervorm is het preparaat uit zichzelf instabiel en zodoende de facto uitgesloten als een praktische of commerciële 45 galenische vorm van enig soort. Het is in wezen een experimenteel systeem, waarmee men laboratoriumonderzoek kan doen en niet meer. Er is geen voorstel tot het gebruik van oppervlakteactieve stoffen in enig ander Verband dan met betrekking tot lymfatische afgifte.

De Japanse octrooiaanvrage 1-038029 (038029/1989) beschrijft poederpreparaten, die een cyclosporine bevatten, dat is gedispergeerd in een vaste, niet oppervlakteactieve, dragerfase, die bijvoorbeeld sac-50 charose, sorbitol, wijnsteenzuur, ureum, celluloseacetaatftalaat, methacrylzuur/methylmethacrylaat of hydroxypropylmethylcelluloseftalaat omvat, naast ondergeschikte hoeveelheden oppervlakteactieve stof.

Weer wordt de oppervlakteactieve stof toegevoegd ter verhoging van de lymfatische afgifte en in dit verband is de aanvrage duidelijk gericht op het leveren van een beoogd praktisch middel voor het toepassen van de leer van bovengenoemde Japanse aanvrage 61/28435. Verwijzing naar saccharoseesters als mogelijke 55 oppervlakteactieve componenten wordt in dit geval achterwege gelaten. Verwijzing naar sorbitanesters als onderdeel van een lijst van mogelijke oppervlakteactieve componenten is behouden. Producten van het Nikkol HCO 60 type worden echter weer bij voorkeur als oppervlakteactieve stof aangeduid en Nikkol HCO

195028 4 60 is de enige oppervlakteactieve stof, die in de voorbeelden wordt gebruikt. Er is geen aanwijzing, dat de beweerde toeneming in lymfatische afgifte enig praktisch voordeel geeft of één van de moeilijkheden opvangt, die men bij de cyclosporinetherapie tot dusver in de techniek heeft ontmoet, zoals bijvoorbeeld boven besproken.

5 Volgens de onderhavige uitvinding werd gevonden dat de preparaten van de uitvinding de bereiding mogelijk maken van preparaten, die een cyclosporine bevatten in voldoende hoge concentratie voor het toelaten van goede orale toediening onder gelijktijdige verklaring van een verbeterd effect, bijvoorbeeld ten aanzien van de biobeschikbaarheid.

Meer in het bijzonder werd gevonden.dat preparaten volgens de uitvinding effectieve cyclosporinedose-10 ring mogelijk maken met daarmee vergezeld gaande verhoogde mate van resorptie/biobeschikbaarheid, alsmede verminderde variatie in resorptie/biobeschikbaarheid, die optreedt bij zowel individuele patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen als tussen individuen. De cyclosporinedoseereenheidsvormen volgens de uitvinding, geven minder variatie in te bereiken cyclosporine bloed-/bloedserumspiegels tussen dosis voor individuele patiënten alsmede tussen individu- en/individuele patiëntgroepen. De uitvinding maakt dus 15 vermindering van voor het verkrijgen van effectieve therapie vereiste dosishoogten van cyclosporine mogelijk. Bovendien laaf zij nauwkeurigere standaardisering alsmede optimalisering toe van de eisen aan in gang zijnde dagelijkse dosering voor individuele patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen, alsmede voor patiëntgroepen, die equivalente therapie ondergaan.

Door nauwkeurigere standaardisering van de doseerhoeveelheid voor de individuele patiënt en de 20 bloed/bloedserumspiegelrespons, alsmede van doseer- en responsparameters voor patiëntgroepen, kunnen de aan het volgen van deze grootheden gestelde eisen worden verminderd, waardoor dus de kosten van therapie aanzienlijk verminderen.

Door vermindering van de vereiste cyclosporine dosering/standaardisering van verkregen biobeschikbaarheid, geeft de onderhavige uitvinding ook een middel, dat vermindering van optredende ongewenste 25 neveneffecten toelaat, in het bijzonder nefrotoxische reactie bij patiënten, die cyclosporinetherapie ondergaan.

Daarnaast maakt de onderhavige uitvinding de bereiding mogelijk van preparaten, die niet op alkanol zijn gebaseerd, die bijvoorbeeld vrij of nagenoeg vrij zijn van ethanol. Bij dergelijke preparaten worden de boven besproken moeilijkheden vermeden, die verband houden met stabiliteit en daarmee samenhangend de 30 bereiding, die inherent zijn aan bekende alkanolische preparaten. De uitvinding geeft dus onder andere preparaten, die beter geschikt zijn voor aanbieding in een capsule, bijvoorbeeld harde of zachte gelatine-capsulevorm en/of aanzienlijk minder of geen moeilijkheden geven bij verpakking als bijvoorbeeld boven besproken in verband met in zachte gelatine ingekapselde vormen.

De in de conclusie gedefinieerde preparaten zijn nieuwe en bijzonder voordelige varianten van de 35 preparaten, waarvoor in algemene zin rechten worden gevraagd in de Nederlandse octrooiaanvrage 8802275.

De hier gebruikte uitdrukking ’’farmaceutisch preparaat” moet worden opgevat als een definitie voor preparaten, waarvan de individuele componenten of bestanddelen op zichzelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, dat wil zeggen wanneer orale toediening wordt beoogd, aanvaardbaar zijn voor oraal gebruik.

40 Het cyclosporine, dat als component (a) de voorkeur verdient is Ciclosporin. Een andere voorkeurscomponent (a) is [Nvas]2 -Ciclosporin, ook bekend als cyclosporine G.

De preparaten van de uitvinding omvatten component (a) in een dragermedium, dat componenten (b) en (c) omvat. Gewoonlijk zijn componenten (a) en (b) elk in de preparaten van de uitvinding aanwezig in dispersie of oplossing, bijvoorbeeld een moleculaire micellaire dispersie of oplossing (waaronder, indien van 45 toepassing, vaste oplossing). Aldus is componenent (a) in het algemeen aanwezig in dispersie of oplossing in beide componenten (b) en (c) en is component (b) op zijn beurt aanwezig in oplossing in (c). Component (b) werkt in de preparaten van de uitvinding in het algemeen als drager of solubiliseermiddel (of vóór en/of na toediening) voor component (a) en werkt component (c) als drager of fluïdiseermiddel.

Verder verdient het de voorkeur dat een preparaat van de uitvinding in een vaste doseereenheidsvorm, 50 geschikt voor orale toediening een in harde of zachte gelatine ingekapselde vorm heeft en 2-200 mg component (a) per doseereenheid bevat.

De preparaten van de uitvinding zijn watervrij met een watergehalte van minder dan 1%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

In de preparaten van de uitvinding kunnen componenten (a) en (c) aanwezig zijn in een verhouding van 55 bij voorkeur 1:1,5 tot 2,5, bijvoorbeeld 1:1,6 of 1:2 gew.delen [(a):(c)]. Componenten (a) en (b) kunnen in deze preparaten goed aanwezig zijn in een verhouding van 1:3 tot 200, bij voorkeur 1:3 tot 100, in het bijzonder 1:3 tot 50 gew.delen. Beter zijn componenten (a) en (b) aanwezig in een verhouding van 1:5 tot 5 195028 20, bij voorkeur van 1:5 tot 10, in het bijzonder van 1:6,0 tot 7,0, bijvoorbeeld 1:6,25 gew.delen [(a) :(b)].

De in dergelijke doseereenheidsvormen aanwezige hoeveelheid component (a) wisselt natuurlijk met bijvoorbeeld de te behandelen aandoening en het gewenste effect. In het algemeen kunnen dergelijke doseereenheidsvormen echter goed 2 tot 200 mg component (a), bijvoorbeeld Ciclosporin per doseer-5 eenheid bevatten.

Bij voorkeur zijn de vaste doseereenheden getabletteerde of ingekapselde vormen, in het bijzonder in harde of zachte gelatine ingekapselde vormen. Dergelijke orale doseereenheidsvormen kunnen bij voorkeur 10 of 20 tot 100 mg, bijvoorbeeld 15, 20, 25, 50, 75 of 100 mg component (a), bijvoorbeeld Ciclosporin, per doseereenheid bevatten.

10 Preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die een component (c) als bovengenoemd omvatten, hebben verder het voordeel, dat zij de basis kunnen bieden voor preparaten met gemodificeerde afgifte eigenschappen, bijvoorbeeld vertraagde afgifte van component (a) of afgifte van component (a) gedurende lange tijd,bijvoorbeeld na orale toediening. Dergelijke preparaten omvatten bovendien (d), een component, die de afgifte eigenschappen van het preparaat ten aanzien van component (a) kunnen modificeren.

15 Dergelijke componenten (d) zijn bijvoorbeeld polymere excipienten, in het bijzonder verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld polymere of colloidale verdikkingsmiddelen, alsmede middelen, die in water zwelbaar zijn, bijvoorbeeld in water zwelbare polymeren of colloïden.

Preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen, eventuele extra toevoegsels omvatten, bijvoorbeeld zoals bekend en gewoonlijk in de techniek gebruikt worden, bijvoorbeeld antioxidanten [bijvoorbeeld 20 ascorbylpalmitaat, tocoferolen, butylhydroxyanisool (BHA) of butylhydroxytolueen (BHT)], smaakstoffen enzovoorts.

De preparaten van de uitvinding kunnen in het bijzonder ook goed één of meer stabilisatoren of buffermiddelen omvatten, in het bijzonder ter voorkoming van hydrolyse van component (b) of afbraak van component (a) tijdens verwerking of opslag. Dergelijke stabilisatoren kunnen zure stabilisatoren omvatten, 25 zoals citroenzuur, azijnzuur, wijnsteenzuur of fumaarzuur, alsmede basische stabilisatoren, zoals kalium-waterstoffosfaat, glycine, lycine, arginine of tris(hydroxymethyl)aminomethaan.

Dergelijke stabilisatoren of buffermiddelen kunnen passend worden toegevoegd in een hoeveelheid, die voldoende is voor het handhaven van een pH binnen het traject van 3 tot 8, liever van 5 tot 7, bijvoorbeeld tussen 6 en 7. Dergelijke stabilisatoren zijn in het algemeen aanwezig in een hoeveelheid tot 5 gew.%, 30 gebaseerd op het totaal gewicht van het preparaat of tot 10 gew.%, bijvoorbeeld als men citroenzuur of azijnzuur gebruikt. Preparaten volgens de uitvinding, in het bijzonder preparaten, waarin component (a) Ciclosporin is, met een pH binnen de boven aangegeven trajecten, verdienen de voorkeur.

Preparaten volgens de uitvinding kunnen ook goed een polyoxyalkyleenvrije oppervlakteactieve stof bevatten, bijvoorbeeld dioctylsuccinaat, dioctylsulfosuccinaat, di[2ethylhexyl]succinaat, natriumlaurylsulfaat, 35 of fosfolipiden, bijvoorbeeld lecithine. Als er een oppervlakteactieve stof als bovengenoemd aanwezig is, kan deze goed aanwezig zijn in een hoeveelheid van 5-50%, liever 10-50%, bij voorbeeld 10-25%, gebaseerd op het gewicht van component (b).

In geval preparaten van de uitvinding component (a) in vaste oplossing in component (b) bevatten, kan men goed eventuele stabilisatoren, buffers en/of oppervlakteactieve stoffen als bovengenoemd in de vaste 40 oplossingsfase opnemen. Dergelijke stoffen kunnen ook worden opgenomen in component (c)

Preparaten volgens de uitvinding zijn bij voorkeur vrij, of nagenoeg vrij, van ethanol en bevatten bijvoorbeeld minder dan 5,0%, liever minder dan 2,5%, bijvoorbeeld 0-1,0% ethanol, gebaseerd op het totaalgewicht van het preparaat.

Behalve het bovenstaande geeft de onderhavige uitvinding ook een werkwijze voor het bereiden van een 45 farmaceutisch preparaat als boven gedefinieerd, waarbij men componenten (a), (b) en (c) als boven gedefinieerd, eventueel samen met andere component, bijvoorbeeld stabilisator, buffer of oppervlakteactieve stof als boven omschreven, innig mengt of verwerkt en, het verkregen preparaat omzet in een doseer-eenheidsvorm voor orale toediening, bijvoorbeeld door tablettering, afvuliing in gelatinecapsules of andere geschikte werkwijzen.

50 Men kan componenten (a), (b) en (c) bij bovengenoemde werkwijze goed samenbrengen door componenten (a) en (b) samen op te lossen in component (c), bijvoorbeeld onder verwarming op temperaturen tot 50° of 150°C, bij voorkeur niet boven 70 of 75°C. Daarna kan men het aldus verkregen mengsel verder verwerken. Afvuliing in harde, of zachte gelatinecapsules kan goed worden uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tot 50°C, teneinde het preparaat vloeibaar te houden, bijvoorbeeld in de warmte.

55 Vaste oplossingen, die componenten (a) in (b) bevatten, kunnen volgens in de techniek bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld door verstarring van een smelt, die (a) in oplossing in (b) bevat of verwijdering van het oplosmiddel uit een oplossing van componenten (a) en (b) (zoals toegelicht in de 195028 6 oudere NL-8802275).

Geschikte oplosmiddelen voor componenten (a) en (b) zijn lagere alkanolen, bijvoorbeeld ethanol. Stabilisatoren, buffers en/of oppervlakteactieve stoffen kunnen goed in het oplossingsstadium worden opgenomen.

5 De aldus verkregen vaste oplossing wordt daarna geschikt verwerkt, bijvoorbeeld in fijnverdeelde vorm, met component (c), bijvoorbeeld door verspreiding in component (c).

Hoewel men ethanol kan gebruiken ter bereiding van de preparaten van de uitvinding, bijvoorbeeld ter bereiding van vaste oplossingen als boven omschreven, wordt deze bij voorkeur verwijderd, bijvoorbeeld door verdamping, alvorens de uiteindelijke doseervorm te voltooien, teneinde een ethanolvrij of nagenoeg 10 ethanolvrij product te verkrijgen als boven uiteengezet.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Het in de voorbeelden gebruikte product saccharosemonolauraat L-1695, is in de handel verkrijgbaar bij Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokio 104, Japan: HLB-waarde = ten minste 12,3, laurylesterrestzuiverheid = ten minste 95%, smpt. = ca. 35°C, ontleding bij ca. 235°C, oppervlaktespanning van 0,1 gew.% oplossing in 15 water = ca. 72,0 dyn/cm bij 25°C.

Voorbeelden 20 Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) I. a) Ciclosporin 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0 25 Totaal 462,5 II. a) Ciclosporin 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0 30 d) Eudragit E®1) 50,0

Totaal 550,0 III. a) Ciclosporin 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 35 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0 d) Methocel K100®2) 110,0

Totaal 610,0 IV. a) Ciclosporin 50,0 40 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 c) 1,2-propyleenglycol 100,0 d) Aerosil 200®35 15,0

Totaal 515,0 1) Fiedler, Lexikon der Hilfstaffe für Pharmazie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete 9 (1971), blz. 202.

2) Fiedler, idem, blz. 374.

3) Fiedler, idem. blz. 20,

Men bereidt het preparaat van voorbeeld I door componenten (a) en (b) onder roeren en verwarmen op een oliebad bij 100°C op te lossen in component (c). Men bereidt de preparaten van voorbeelden II—IV op 50 analoge wijze. In geval van voorbeelden II lost men component (d) op in het aanvankelijk verkregen mengsel van componenten (a)-(c). In geval van voorbeelden III en IV suspendeert men component (d) in (a)-(c).

Men vult de verkregen preparaten onder verwarming af in harde gelatinecapsules, maat 1 (voorbeeld I of maat 0 (voorbeelden II, III en IV), onder verkrijging van een ingekapseld eindproduct, waarbij elke capsule 55 50 mg cyclosporine (bijvoorbeeld Ciclosporin) bevat en geschikt is voor toediening ter voorkoming van transpiantafstoting of ter behandeling van autoimmune ziekten, bijvoorbeeld door toediening van 1-5 capsules daags.

7 195028

Vergelijkingsvoorbeeld

Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) 5 - I. a) CiClosporin 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5

Totaal 760,0 10 --—-

Onderzoek op biobeschikbaarheid van preparaten volgens de uitvinding bij de hond a) Proefpreparaten Preparaat I (van voorbeeld I) 15 Preparaat II (van voorbeeld I) b) Proefmethode

Men gebruikt groepen van 8 honden (brakken) (mannetjes, ca. 11-13 kg). De dieren ontvangen geen voeder binnen 18 uur voor toediening van proefpreparaat, maar hebben vrije toegang tot water tot toediening. Men dient de proefpreparaten toe met de keelsonde, gevolgd door 20 ml NaCI 0,9 % oplossing. 20 3 Uur na toediening van proefpreparaat geeft men de dieren vrije toegang tot voeder en water.

Men neemt bloedmonsters van 2 ml (of 5 ml voor de blanco) uit de vena saphena en verzamelt deze in 5 ml kunststof buizen, die EDTA bevatten, bij -15 min (blanco), 30 min en 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na toediening. Hangende het onderzoek bewaart men de bloedmonsters bij -18°C.

Men analyseert de bloedmonsters met RIA. Men berekent de gebieden onder de geneesmiddel-25 concentratie in het bloed versus tijdkromme volgens de trapeziumregel. Men voert variatieanalyse uit met betrekking tot GoK (gebied onder kromme), Cmax (maximum concentratie) en Tmax (maximum tijd).

c) Resultaten

De berekende gemiddelde GOK (in ng uur/ml ~1) en Cmax (in ng/ml'1) waarden van kenmerkende proefgangen worden getoond in de volgende tabel, samen met berekende variatie in respons tussen 30 proefdieren, die hetzelfde preparaat ontvingen (BV).

Preparaat GOK (0-24 uur) BV (%) Cmax CV% 35 I 3058 19,9 583 30,9 II (ter vergelijk) 2894 14,91 544 19,7

Zoals uit bovenstaande tabel blijkt, vertonen preparaten volgens de uitvinding grote biobeschikbaarheid 40 (GoK en Cmax), gekoppeld aan betrekkelijk geringe variatie in patiëntrespons, zowel voor GoK als Cmax. Klinische proef

De voordelige eigenschappen van de preparaten van de uitvinding bij orale toediening kunnen ook aangetoond worden met klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt wordt uitgevoerd.

De proefpatiënten zijn volwassen vrijwilligers, bijvoorbeeld vakkundig opgeleide mannelijke personen van 45 30-55 jaar. De proefgroepen kunnen goed 12 patiënten omvatten.

Men gebruikt de volgende inbegrepen/uitgesloten criteria:

Inbegrepen: normaal scherm ECG, normale bloeddruk en polsslag, lichaamsgewicht = 50-95 kg. Uitgesloten: klinisch significant hinderlijke medische aandoening, die storend zou kunnen werken op geneesmiddelabsorptie, verspreiding, metabolisme, excretie of veiligheid; symptomen van een significant 50 klinische ziekte in de tweeweekse periode vóór de proef; klinisch relevant abnormale laboratoriumwaarden of elektrocardiogram; behoefte aan medische begeleiding tijdens de gehele loop van het onderzoek; toediening van enig geneesmiddel, waarvan bekend is, dat het een welgedefinieerde potentiële toxiciteit heeft op een belangrijk orgaansysteem binnen de voorafgaande 3 maanden; toediening van enig proef-geneesmiddel binnen 6 weken vóór toetreding tot de proef, historie van drug- of alcoholmisbruik, verlies van 55 500 ml of meer bloed gedurende de laatste 3 maanden, schadelijke reactie op geneesmiddelen of overgevoeligheid; historie van allergie, die geneesmiddeltherapie vereist; Hep.-B/HIV-positief.

Vóór en na de proef voert men een volledig lichamelijk onderzoek en ECG uit. Men beoordeelt de

Claims (3)

195028 θ volgende parameters binnen een periode van 1 maand vóór en na de proef: Bloed: - telling rode bloedlichaampjes, hemoglubine, hematocrit, erythrocytsedimentatie, telling witte bloedlichaampjes, smeer, telling bloedplaatjes en glucosevasten, Serum/plasma - totaal proteïne en elektroforese, cholesterol, triglyceriden, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-, 5 creatinine, ureum, urinezuur, SGOT, SGTP, -GT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, a-amylase. Urine- pH, microalbumine, glucose, erythrocyten, ketonlichamen, sediment. Men bepaalt ook kreatininehelderheid 1 maand vóór intreding in de proef. Patiënten ontvangen proefpreparaten in willekeurige volgorden. Preparaten worden oraal toegediend, 1 maal tot een totaaldosis van 150 mg cyclosporine, bijvoorbeeld 10 Ciclosporin en men laat ten minste 14 dagen tussen elke toediening. De toediening heeft plaats in de ochtend na een nacht vasten van 10 uur, waarbij alleen water toegestaan is. Binnen de 24 uurs periode na toediening zijn slechts cafeïnevrije dranken toegestaan. De patiënten mogen niet roken binnen 12 uur na toediening. De patiënten ontvangen 4 uur na toediening een standaard-lunch.

15 Men neemt bloedmonsters (2 ml) 1 uur vóór toediening en na toediening na 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 en 32 uur. Ter bepaling van kreatine neemt men 2 ml bloedmonsters onmiddellijk vóór toediening en 12, 24 en 48 uur na toediening. Men vangt monsters voor cyclosporinebepa-ling op in 2 met EDTA beklede polystyreenbuizen (elk 1 ml) op elk tijdstip, die na zacht roeren worden diepgevroren bij -20°C. Men bepaalt cyclosporine in volledig bloed onder gebruik van RfA met specifieke 20 en/of niet specifieke MAE proef-bepalingsgrens in beide gevallen = ca. 10 ng/ml. Bij proeven, uitgevoerd volgens bovenstaand voorschrift, bijvoorbeeld onder vergelijking van het preparaat van voorbeeld l in in harde gelatine ingekapselde vorm met de bestaande Ciclosporin drank (Ciclosporin - 50 mg, Labrafil = 150 mg, ethanol = 50 mg, maïsolie = 213 mg, in in zachte gelatine ingekapselde vorm: gehalte eindgewicht = 463 mg/dosis) als standaard worden aanzienlijk toegenomen 25 maten van biobeschikbaarheid voor het preparaat van voorbeeld I geregistreerd in vergelijking met de standaard, als weerspiegeld in zowel GOK (0-32 uur) als Cmax waarden, die werden vastgesteld. Daarnaast vertoont vergelijking van variatie in Ciclosporinconcentratie in volledig bloed (als bepaald door specifieke monoklone RIA) met de tijd na eenmalige toediening van proefpreparaten met een Ciclosporindo-sis van 150 mg, een opmerkelijke vermindering in responsvariatie tussen alle patiënten, die preparaat 30 volgens conclusie 1 ontvingen, vergeleken bij die bij alle patiënten, die het standaardpreparaat ontvingen.

35 Farmaceutisch preparaat omvattende: a) een cyclosporine als actiefbestanddeel, b) saccharosemonolauraat en c) 1,2-propyleenglycol met het kenmerk dat: 40 componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0.5 tot 50 gew.delen [(a):(c)]; en het preparaat watervrij is en samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening. Hierbij 1 blad tekening