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KR100256007B1 - 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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KR100256007B1
KR100256007B1 KR1019980044460A KR19980044460A KR100256007B1 KR 100256007 B1 KR100256007 B1 KR 100256007B1 KR 1019980044460 A KR1019980044460 A KR 1019980044460A KR 19980044460 A KR19980044460 A KR 19980044460A KR 100256007 B1 KR100256007 B1 KR 100256007B1
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KR
South Korea
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composition
weight
surfactant
cyclosporin
component
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
KR1019980044460A
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English (en)
Inventor
비르기트 호이어
아르민 마인쩌
울리히 포산스키
프리드리히 리히터
Original Assignee
더블류. 하링, 지. 보이롤
노바티스 아게
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Priority claimed from GB898902900A external-priority patent/GB8902900D0/en
Priority claimed from GB898902903A external-priority patent/GB8902903D0/en
Priority claimed from KR1019970011383A external-priority patent/KR100235524B1/ko
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Abstract

활성 성분으로서의 사이클로스포린과, 1) 친수성 상, 2) 친유성 상, 및 3) 계면활성제를 포함하며, 수중유(O/W) 형태의 "마이크로에멀젼 예비농축물"인 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CYCLOSPORINS}
본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린(cyclosporin)을 함유하는 신규 갈렌(galenic) 제제에 관한 것이다.
사이클로스포린은 약리 활성, 특히 면역억제, 항염증 및/또는 항기생충 활성을 공통적으로 갖는, 구조적으로 독특한 시클릭 폴리-N-메틸화 엔데카펩티드의 부류를 포함한다. 분리된 최초의 사이클로스포린은 천연적으로 생기는 진균 대사산물인 시클로스포린 (Ciclosporin) 또는 사이클로스포린(Cyclosporine)이며, 이는 사이클로스포린 A로도 알려져 있고 등록 상표명 SANDIMMUNR또는 SANDIMMUNER로 시판되고 있다.
시클로스포린은 하기 반응식 1의 사이클로스포린이다.
반응식 1에서, -MeBmt-는 하기 반응식 2의 N-메틸-(4R)-4-부트-2E-엔-1-일-4-메틸-(L)트레오닐 잔기이다.
반응식 2에서, -x-y-는 -CH=CH-(트랜스)이다.
상기 화합물류의 모(母) 화합물로서, 시클로스포린은 지금까지 많은 관심을 모아왔다. 시클로스포린에 대한 임상 연구의 첫번째 분야는 면역 억제제로서의 연구로서, 특히 장기(organ)이식, 예컨대, 심장, 폐, 결합한 심-폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막이식 그리고 특히, 타성(allogenic)장기 이식 등의 수용자에 대한 적용에 관한 것이었다. 이 분야에서, 시클로스포린은 대단한 성과와 좋은 평가를 받았다.
동시에, 각종 자기면역 질환 및 염증상태, 특히 관절염(예컨대, 류머토이드관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류머티스성 질병같은 자기면역 성분을 비롯한 병인을 지니는 염증 상태에 대한 시클로스포린의 적용성은 높았고, 시험관내(in vitro), 동물모델 및 임상시험에서의 보고와 결과는 문헌에 널리 기재되어 있다. 시클로스포린 치료가 제안 또는 적용되는 구체적인 자기면역 질환은 자기면역 혈액질환(예: 용혈성 빈혈, 무형성 빈혈, 순수 적세포 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성낭창홍반, 다연골염, 부종성경화증(sclerodoma), 베게너 과립교합증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성활성간염, 중증성근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루(sprue), 자기면역 염증성 장 질환(예로, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비계 안질환, 그레이브즈병(안구돌출성 갑상선종), 유육종증, 다발성경화증, 일차담즙성 간경변증, 약년성 당뇨(당뇨증형태 I), 포도막염(전부와 후부), 건성 각결막염과 춘계 각결막염, 간질성 폐섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염(신증을 수반하거나 수반하지 않음, 예컨대 특발성신증 또는 미세 병변 신장병증) 등이다.
연구의 다른 영역에서는, 말라리아, 콕시디오이데스증 및 주혈흡충증의 치료를 비롯한 가능한 용도와 더욱 최근에는 종양등에 있어서 항신생물약제 내성을 소멸시키는 제제로서의 용도와 더불어 항기생충, 특히 항원생동물제로서 유망한 이용가능성을 발견했다.
시클로스포린이 최초로 발견된 이래, 다양한 천연 사이클로스포린이 분리되어 확인되었으며, 더 많은 비-천연 사이클로스포린이 전-합성법 또는 반-합성법에 의해, 또는 변형된 배양법에 의해 제조되었다. 즉, 현재 사이클로스포린류가 포함하는 화합물류는 많고, 예컨대, 천연 사이클로스포린 A 내지 Z[참조 : Traber 등. 1, Helv, Chim, Acta, 60, 1247-1255(1977); Traber 등. 2, Helv. Chim, Acta. 65 162 호, 1655-1667(1982); Kobel 등, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240(1982); 및 von Wartburg 등, Progress in Allergy, 38, 28-45(1986)], 뿐만아니라 다양한 비-천연 사이클로스포린 유도체 및 인공 또는 합성 사이클로스포린, 예를 들면 소위 디히드로사이클로스포린[상기 반응식 2에서, -MeBmt-잔기의 -x-y- 부분은 포화되어 -x-y- = -CH2-CH2-를 생성함] ; 유도체화된 사이클로스포린(예로, 추가의 치환체가 사이클로스포린 분자의 위치 3에 있는 사르코실 잔기의 α-탄소원자에 도입됨); -MeBmt-잔기가 이성체 형태로 존재하는 사이클로스포린(예로, -MeBmt-잔기의 위치 6' 및 7'의 입체배치가 트랜스가 아닌 시스형태임); 및 변이형 아미노산이 펩티드 서열내의 특정 위치에 혼입된 사이클로스포린류를 포함한다. 이들은 예를 들면 벤저의 사이클로스포린의 전-합성 제조법의 사용에 의한 것이다(예를 들면 상기 Traber 1, Traber 2 및 Kobel의 문헌; 미국 특허 제 4 108 985호, 4 210 581호 및 4 220 641 호; 유럽 특허 공보 제 0 034 567 및 0 056 782 호; 국제 특허 공보 제 WO 86/02080 호; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230(1983) ; Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77(1985); Wenger 3, Progeress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123(1986) 참조).
즉 현재 사이클로스포린이 포함하는 화합물류는 매우 많고, 예컨대 [Thr]2-시클로스포린, [Val]2-시클로스포린, [Nva]2-시클로스포린 및 [Nva]2-[Nva]5-시클로스포린(사이클로스포린 C,D,G 및 M으로 각각 알려져 있다), [3-0-아실-MeBmt]1-시클로스포린(사이클로스포린 A 아세테이트로도 공지됨), [디히드로-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린(디히드로사이클로스포린 D로도 공지됨), [(D)플루오로메틸-Sar]3-시클로스포린, [(D)Ser]8-시클로스포린, [MeIle]11-시클로스포린, [(D)MeVal]11-시클로스포린(사이클로스포린 H으로 공지됨), [MeAla]6-시클로스포린, [(D)Pro]3-시클로스포린 등을 포함한다.
[현재 사이클로스포린에 대한 통상의 명명법에 따르면, 이들은 시클로스포린(즉, 사이클로스포린A)의 구조를 인용하여 정의된다. 이것은 시클로스포린에 존재하는 것들과 다른 아미노산 잔기를 처음에 표시하고(예를 들면, 당해 사이클로스포린이, 위치 3에 -Sar-잔기가 아닌 -(D)Pro-를 갖는다는 것을 알리기 위해 "[(D)Pro]3"을 사용함), 남은 잔기는 시클로스포린에 있는 것들과 동일하다는 것을 나타내기 위해 "시클로스포린"이란 용어를 사용하여 명명한다. 각각의 잔기들은 위치 1의 잔기 -MeBmt- 또는 -디히드로 MeBmt-로 시작하여 번호를 매긴다.]
이러한 추가의 사이클로스포린의 대부분은 시클로스포린에 필적할만한 약학적 유용성 또는 더욱 특이적인 유용성을 나타내는데, 예컨대 특히, 세포증식억제(cytostatic) 치료에 대한 종양 내성을 소멸시키는 활성을 지니며, 치료제로서의 이들의 적용성에 대한 제안 등이다.
시클로스포린은 많은 공헌을 했고, 특히 장기이식 및 자기면역질환의 치료 분야에 매우 큰 공헌을 했음에도 불구하고, 더욱 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하는데 있어서의 문제점 뿐만 아니라, 특히 신독성 반응과 같은 바람직하지 못한 부작용으로 인해 광범위한 사용 또는 적용에 매우 심각한 장애가 되고 있다. 사이클로스포린은 소수성이 크다는 특징을 갖고 있다. 종래 제안된 액체 제제, 예컨대, 사이클로스포린의 경구 투여용 액체 제제는 담체 매질로서 에탄올 및 오일 또는 유사한 부형제를 주로 사용한다. 즉, 상업적으로 시판되는 시클로스포린 음료-용액은 계면활성제인 라브라필(labrafil)과 함께 담체매질로서는 에탄올 및 올리브유를 사용한다 [참조 : 미국 특허 제 4,388,307 호]. 그러나, 당해 기술분야에 제안된 음료-용액 및 유사한 조성물의 사용은 많은 어려움을 수반한다.
먼저, 오일 또는 유성 담체를 사용해야 하므로, 불쾌한 맛의 제제를 생성하거나 또는 특히 장기치료시 입맛감퇴를 야기할 수 있다. 이런 효과는 젤라틴 캡슐 형태로 제제화하는 것에 의해 차폐될 수 있다. 그러나, 용액중에 사이클로스포린을 유지하기 위해, 에탄올 함량을 높게 유지해야 한다. 예컨대, 개방되었을때 예를 들면 캡슐 또는 다른 제형으로 부터 에탄올이 증발되면, 그 결과 사이클로스포린 침전이 발생한다. 이러한 조성물이 예컨대 연질 젤라틴 캡슐화 제형으로 제공될 때, 이러한 특별한 장애로 말미암아 캡슐화된 제품을 기밀성(air-tight) 컴파트먼트, 예를 들면 기밀성 블리스터(blister) 또는 알루미늄-호일-블리스터-패키지로 포장할 필요가 있다. 이것으로 인해 제품의 부피가 커지고 생산비가 증가한다. 상술한 제제의 저장 특성은 이상적인 것과는 거리가 멀다.
기존의 사이클로스포린 경구투여 시스템을 사용하여 달성되는 생체이용율 레벨은 낮고, 개체간, 각각의 환자의 유형에 따라, 그리고 심지어 한 개체에 대한 치료과정중 다른 시기에서도 큰 변화율을 보인다. 시판중인 시클로스포린 음료 용액을 사용하는 현재 통용되는 치료는 단지 약 30%의 평균적 절대 생체 이용율을 나타내며, 각각의 군 간에 예컨대, 간(비교적 낮은 생체이용율) 및 골수(비교적 높은 생체이용율) 이식 수용자 사이에 변화율이 크다고 문헌에 보고되고 있다. 실험 대상자들 사이의 생체이용율에 있어서 보고된 변화율은, 일부 환자들에 대해서는 1% 또는 수% 에서 다른 환자들에 대해서는 90% 또는 그 이상까지 다양했다. 그리고 이미 알려진 것처럼, 개체에 대한 생체이용율이 시간에 따라 현저하게 변화하는 것이 빈번히 관찰된다.
유효한 면역 억제 치료를 달성하기 위해, 사이클로스포린 혈액 또는 혈청 농도는 특정 범위내로 유지되어야 한다. 필요한 범위는 치료하고자 하는 구체적인 증상에 따라 달라지는데, 예컨대 이식 거부 반응의 방지를 위한 치료인지 또는 자기 면역 질환의 조절을 위한 치료인지의 여부 및 다른 면역억제 치료가 사이클로스포린 치료와 동시에 이루어지는지의 여부 등에 좌우된다. 종래의 투여 제형에 의해 얻어지는 생체 이용율의 변화율이 크기 때문에 필요한 혈청 농도를 달성하기 위해서 요구되는 1 일 투여량은 개체에 따라서 상당히 변화하며, 심지어 한 개체에 대해서도 다르다. 이런 이유로 사이클로스포린 치료를 받고 있는 환자의 혈액/혈청 농도를 정기적이고 빈번한 간격으로 모니터할 필요가 있다. 혈액/혈청 농도의 모니터는 일반적으로 RIA 또는 등가의 면역 분석 기법에 의해, 예컨대 단일클론 항체에 기초한 기법을 사용하여 수행되는데, 정기적으로 수행되어야 한다. 이는 필연적으로 시간 소모를 요하고 불편하며, 치료에 소요되는 총 비용을 상당히 증가시킨다.
이러한 모든 명백한 실제적인 어려움 이외에도, 시판되는 경구 투여 제형을 사용하면 이미 언급한 바람직하지 않은 부작용이 발생된다.
전술한 여러 가지 문제점을 해결하기 위한 여러 가지 방법이 당해 기술분야에 제안되었는데, 고체 및 액체 경구 투여 제형을 포함한다. 하지만 여전히 남아있는 가장 큰 문제점은 사이클로스포린(예, 시클로스포린)의 수성 매질에의 고유한 불용성이며, 따라서 생체이용율에 관해 요구되는 기준에 부합하고(예를 들면, 일정하고 적절히 높은 혈액/혈청 농도의 달성 및 위 또는 장 관강(lumen)으로부터의 효과적인 흡수가 가능하도록) 편리하게 사용할 수 있도록 충분히 높은 농도로 사이클로스포린을 함유할 수 있는 투여 제형을 제공해야 한다는 것이다.
사이클로스포린의 경구 투여와 관련된 상기 구체적인 문제점은, 비교적 덜 심각하거나 덜 위험한 질병의 치료에 대해서는 사이클로스포린 치료의 사용을 불가피하게 제한시킨다. 이점에 있어서, 특별히 어려운 분야는 자기 면역 질환 및 피부에 영향을 미치는 다른 증상을 치료하는 경우, 예컨대 아토피성 피부염 및 건선 치료를 위해, 그리고 당분야에 널리 제안된 바와 같이 모발 성장 촉진을 위해, 예컨대 노화 또는 질병에 기인한 원형 탈모증의 치료에 있어서 사이클로스포린 치료의 채용이다.
경구 시클로스포린 치료는 이 약물이 예를 들면 건선을 앓고 있는 환자에게 상당히 유익하다는 것을 보여주지만, 경구 치료후 부작용이 발생할 위험으로 인해 일반적으로 사용할 수는 없다. 사이클로스포린, 예컨대 시클로스포린을 국소형태로 적용하기 위해 당해 기술분야에 여러 가지 제안이 있었으며 많은 국소송달 시스템이 개시되어 있다. 그러나, 현재까지 국소적용에의 시도는 명백하게 효과적인 치료를 제공하지 못했다. 예컨대 건선 치료에 유용하고 유효한 피부 송달을 제공하는 국소 적용 수단이 있다면, 사이클로스포린 치료법이 이를 필요로 하는 대다수 환자들에게 유효하게 이용될 수 있도록 할 것이다.
도 1은 (A)에 따른 조성물 중에서 성분(1.1), (2) 및 (3)의 상대적 농도에 관한 삼방향 플롯이다.
도 2는 (A)에 따른 조성물 중에서 성분(1.2), (2) 및 (3)의 상대적 농도에 관한 삼방향 플롯이다.
도 3 및 도 4는 각각 조성물I 및 조성물X를 경구 투여한 후의 혈중 시클로스포린(Ciclosporin) 농도를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 마이크로에멀젼 예비농축물 형태를 지니고/지니거나 후술하는 바와 같은 특정 용매 매질의 사용에 기초한 신규 사이클로스포린 갈렌 제제를 제공하며, 본 발명은 당해 기술분야에서 종래 당면하였던 사이클로스포린, 예컨대 시클로스포린 치료에 있어서의 문제점을 해결하거나 상당히 감소시킨다. 특히, 본 발명의 조성물은 예컨대 편리한 경구투여를 허용할 정도로 충분히 고농도로 사이클로스포린을 함유하는 고체, 반-고체 및 액체 조성물의 제조를 가능하게 하는 동시에 예를 들면 생체이용율 특성에 있어서 효능을 증대시킨다는 것이 밝혀졌다.
특히, 본 발명에 의한 조성물은 흡수율(resorption)/생체이용율을 동시에 증가시키고, 뿐만 아니라 사이클로스포린 치료를 받는 각 환자들에 대해, 그리고 개체들 간에 얻어지는 흡수율/생체이용율의 변화율(variability)을 감소시켜, 효과적인 사이클로스포린 투여를 가능하게 하는 것으로 본원에서 밝혀졌다. 본 발명의 교시의 적용에 의하면, 각각의 환자들에 대한 투여량간 뿐만 아니라 개체/각각의 환자 그룹 간에 얻어지는 사이클로스포린 혈액/혈청 농도의 변화율을 감소시키는 사이클로스포린 투여 제형을 수득할 수 있다. 즉 본 발명은 효과적인 치료를 위해 필요한 사이클로스포린 투여량 수치를 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 사이클로스포린 치료를 받고 있는 각각의 개체 뿐만 아니라 균등한 치료를 받고 있는 환자 그룹에 대해 계속되는 일일 투여량 필요 조건의 보다 정밀한 표준화 및 최적화를 가능하게 한다.
각각의 환자의 투여 비율 및 혈액/혈청 농도 반응뿐만 아니라 환자 그룹에 대한 투여량 및 반응 변수를 보다 정밀하게 표준화시킴으로써, 모니터의 필요성을 줄일 수 있으므로 치료의 비용을 상당히 절감할 수 있다.
수득한 생체이용율 특성의 표준화/요구되는 사이클로스포린 투여량의 감소에 의해, 본 발명은 또한 사이클로스포린 치료를 받는 환자들에게서 관찰되는 바람직하지 않은 부작용, 특히 신독성 반응의 발생을 감소시킬 수 있는 수단을 제공한다.
또한, 본 발명은 비-알칸올계, 예컨대 에탄올이 전혀 또는 거의 없는 조성물의 제조를 가능하게 한다. 이러한 조성물은 공지의 알칸올 조성물에 고유한, 전술한 바와 같은 안정성 및 그와 관련된 가공 문제점을 피할 수 있다. 본 발명은 특히 예를 들면 캡슐 형태(예, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 형태)로 제제화된 경우에 우수하게 적용되고/되거나, 예를 들면 연질 젤라틴 캡슐화 형태에 관해 예를 들면 전술한 바와 같은 포장 문제점을 배제하거나 거의 감소시키는 조성물을 제공한다.
국소적용과 관련하여, 본 발명은 활성 성분으로서 사이클로스포린(예컨대 시클로스포린)을 함유하고, 피부에 영향을 미치는 자기면역 질환, 특히 표피의 병적 증식 및/또는 표피의 각질화, 특히 건선 및 아토피성 피부염 등을 비롯한 피부 질환의 치료를 개선시킬 수 있는 신규 갈렌 제제의 제조를 가능하게 한다. 본 발명에 의한 국소적용 가능한 조성물은 또한 원형 탈모증 치료용, 예컨대 모발 성장 촉진용으로 유용하다.
제1 양태로서, 본원 발명은 특히, 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 "마이크로에멀젼 예비농축물(microemulsion preconcentrate)" 형태이다.
본 명세서에서 사용된 "마이크로에멀젼 예비농축물"이란 물과 접촉, 예컨대 물에 첨가되어 마이크로에멀젼을 제공할 수 있는 시스템을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 마이크로에멀젼은 소수성(친유성) 유기 성분을 비롯한 유기 성분 및 물을 포함하는 투명한(non-opaque) 또는 거의 투명한 콜로이드질 분산액으로서 관용적으로 받아들여진 의미로 사용된다. 마이크로에멀젼은 다음 특징중 하나이상을 갖는 것으로서 동정가능하다. 마이크로에멀젼은 그 성분들이 접촉되었을 때 자발적으로(spontaneously) 또는 거의 자발적으로, 즉 실질적인 에너지의 공급 없이(예를 들면 가열 또는 고전단 장치 또는 기타 실질적인 교반없이) 형성된다. 마이크로에멀젼은 열역학적 안정성을 나타낸다. 이것은 단일상(monophase)이다. 이들은 거의 투명하고, 즉, 광학 현미경에 의해 관찰했을 때 투명하거나 유백광을 낸다. 예를 들어 X-선 기법을 사용할 경우 비등방성 구조가 관찰될 수 있지만, 교란없는 상태에서 마이크로에멀젼은 광학적으로 등방성이다.
마이크로에멀젼은 분산상 또는 미립자(소적)상을 포함하고, 그 입자들은 크기가 2,000Å 이하이며, 광학적으로 투명하다. 예컨대, 라멜라상, 육각 또는 등방성 대칭을 가진 액정과 같은 다른 구조도 가능하지만, 마이크로에멀젼의 입자들은 구형일 수 있다. 일반적으로, 마이크로에멀젼은 최대치수(예:직경)가 1,500Å 이하, 예를 들면, 대개 100∼1,000Å인 입자 또는 소적(droplet)을 포함한다[마이크로에멀젼의 특성에 대해서 더 상세하게는, 예를 들면 Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 이하, Academic Press(1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 이하(1985); 및 Muller 등, Pharm, Ind., 50 (3), 370 이하 (1988) 참조].
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물"은 물 단독과 접촉하여 자발적으로 또는 거의 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있으며 활성성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 갈렌계(galenic system)임을 알 수 있을 것이다. 활성성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 "마이크로에멀젼 예비농축물" 약학 조성물은 신규한 것이다. 따라서, 하나의 양태으로서 본원 발명은 다음과 같은 조성물 A)를 제공한다.
A) 활성성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 "마이크로에멀젼 예비농축물"인 약학 조성물(본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 약학 조성물이란 용어는, 각 성분 또는 요소 자체가 약학적으로 허용되는 것으로, 예컨대 경구 투여하고자 할 경우에는 경구용으로 허용되며, 국소 투여하고자 할 경우에는 국소적으로 허용되는 조성물을 정의하는 것으로 이해된다).
사이클로스포린 활성성분 이외에 본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물" 조성물은
1) 친수성 상 ;
2) 친유성 상 ; 및
3) 계면활성제
성분들을 적절히 포함한다.
사이클로스포린은 친유성 상에 보유된다. 친수성 상 및 친유성 상이 둘다 담체매질로서 작용하는 것이 적당하다.
본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물"은 o/w(수중유) 마이크로에멀젼을 제공하는 유형이다. 그러나, 분명하게, (A)에 의한 조성물은 소량의 물을 함유하거나, 그렇지 않으면 다른 방법으로 예컨대 o/w 또는 w/o (유중수) 형태와 같은 마이크로에멀젼의 미세구조 특성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본원에서 "마이크로에멀젼 예비농축물"이란 용어는 이런 가능성을 포함하는 것으로 이해된다.
물 또는 다른 수성 매질과 본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물" 조성물을 접촉시켜 수득한 마이크로에멀젼은 열역학적 안정성을 나타내며, 즉, 이것은 장기간에 걸쳐 예컨대 흐림(clouding) 또는 정칙(regular) 에멀젼 크기 소적의 형성 또는 침전이 없이 주위 온도에서 안정하게 유지될 것이다[마이크로에멀젼을 수득하기 위해 적당량의 물이 필요하다는 것은 물론 알려져 있다. 희석율의 상한선은 임계적인 것이 아니며, 일반적으로 1:1의 희석율율, 예컨대 1:5 p.p.w. ("마이크로에멀젼 예비농축물" : H2O) 또는 그 이상의 희석율이 적당할 것이다.] 바람직하게, 본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물" 조성물은 물과 접촉할 때 주위 온도에서 안정한 마이크로에멀젼을 제공할 수 있으며, 예컨대, 이러한 안정성은 최소한 2시간, 더욱 바람직하게는 최소한 4시간, 가장 바람직하게는 최소한 12∼24시간동안 광학적으로 관찰 가능한 흐림 또는 침전이 존재하지 않는 것으로 입증된다. 예컨대 상기에서 제시한 희석율로, 본 발명의 "마이크로에멀젼 예비농축물"로부터 수득한 마이크로에멀젼은, 바람직하게는 평균 입자크기가 약 1,500Å 이하이고, 더욱 바람직하게는 약 1,000Å 또는 1,100Å 이하, 예컨대 약 150Å 또는 200Å 이하의 평균 입자 크기를 갖는다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은, 친수성 상이
1.1. 저분자량 모노-옥시알칸디올 또는 폴리-옥시알칸디올의 약학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트라히드로푸르푸릴 디-에테르 또는 부분-에테르 ; 또는
1.2. 1,2-프로필렌 글리콜
을 포함하는 (A)의 조성물이다.
적합한 성분(1.1.)은, 예컨대 2 내지 12개, 특히 4개의 탄소원자를 포함하는 모노- 또는 폴리-옥시알칸디올, 특히 모노- 또는 디-옥시알칸디올의 디에테르 또는 부분에테르, 특히 부분에테르이다. 모노- 또는 폴리-옥시알칸디올 부분은 직쇄인 것이 바람직하다. 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 것은 하기 화학식 1의 디-에테르 또는 부분-에테르이다.
R1-[O-(CH2)2]x-OR2(I)
상기 화학식 1에서, R1은 C1-5알킬 또는 테트라히드로푸르푸릴이고,
R2는 수소, C1-5알킬 또는 테트라히드로푸르푸릴이며,
x는 1 내지 6의 정수, 특히 1 내지 4, 가장 특별히는 약 2이다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 상기 정의한 부분 에테르, 예컨대 R2가 수소인 화학식 1의 생성물이다.
상기 정의한 에테르에서 C1-5알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄이며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 t-부틸기가 포함된다.
이와 같은 에테르들은 공지 제품으로 시판되고 있거나 공지 제품과 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용되는 화학식 1의 특히 바람직한 생성물은 공지되어 있으며, 트랜스쿠톨(Transcutol) 및 글리코푸롤(Glycofurol)이라는 상표명으로 시판되고 있다.
트랜스쿠톨은 R1=C2H5, R2=H 및 x=2인 화학식 1의 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 화합물이다.
글리코푸롤은 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 α-(테트라히드로푸라닐)-ω-히드록시폴리(옥시-1,2-에탄디일)로도 알려져 있으며,R2=H이고, x는 평균치 1 내지 2인 화학식 1로 표시된다. 평균 분자량은 대략 190이고; b.p.= 약 80∼100℃(40N/m2에서); 밀도=약 1.070-1.090g/cm3(20℃에서); 히드록시가=약 300∼400; 굴절률=약 1.4545(나트륨 D선, 589mm) (40℃에서), 및 점도= 약 8∼18 mN s/m2(20℃에서)이다. [참조 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain 발행(1986), p. 127 및 Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 제 3 판(1989), p. 577].
글리코푸롤의 정확한 특성은 상대적 순도에 따라 변한다. 즉, 저품질 등급은 상당량의 테트라히드로푸르푸릴 알콜 및 다른 불순물을 함유한다. 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 상기 물리적 데이타를 만족시키는 제품으로서, x=1∼2인 상기 화학식 1을 지니는 분획이 최소 95%까지 함유되는 Glycofurol 75가 바람직하다.
친수성 상이 사이클로스포린 담체 매질로서 특히 적합한, 예를 들면 친수성 상이 조성물의 사이클로스포린 하중량을 용이한 치료 투여, 예를 들면 경구 투여를 위해 충분하도록 하는, (A)에 따른 조성물을 제조하는 경우에 상기 (1.1) 및 (1.2)에 정의된 성분들을 사용할 수 있다.
친수성 상으로서 (1.1.) 및/또는 (1.2.)로 정의된 성분을 포함하는 (A)의 조성물은, 친수성 상 성분으로서 하나 이상의 부가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러나 임의의 부가적인 성분은 사이클로스포린 담체 매질로서의 친수성 상의 효능을 현저히 손상시키지 않도록 사이클로스포린 활성성분이 충분히 용해될 수 있는 물질을 포함하는 것이 바람직하다. 가능한 부가적인 친수성 상 성분의 예는 저급(예로, C1-5) 알칸올, 특히 에탄올이다.
전술한 이유로 인해, 친수성 상 성분으로서 알칸올(예, 에탄올)의 사용은 본 발명에 제안되는 것이나, 이것은 일반적으로는 덜 선호될 것이다. (A)로 정의된 조성물은 비-알칸올-계, 즉, 주된 친수성 상 성분으로서 알칸올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 친수성 상은 50중량 %이하, 더욱 바람직하게는 25 중량% 이하, 가장 바람직하게는 10 중량% 이하의 알칸올 성분을 포함하는 것이 적당하다. 친수성 상은 알칸올 성분을 전혀 또는 거의 함유하지 않는 것, 즉, 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 예컨대 0∼1%의 알칸올 성분을 포함하는 것이 가장 적합하다. "알칸올"이란 용어는 특히 C1-5알칸올, 특히 에탄올을 의미한다.
특히 바람직한 구체예에서, (A)에 의해 정의된 조성물의 친수성 상은 상기(1.1.) 또는 (1.2.)로 정의된 성분으로 구성되거나, 이 성분을 주성분으로 하며, 이 성분은 특히 트랜스쿠톨, 글리코푸롤 및/또는 1,2-프로필렌 글리콜이다. 친수성 상은 성분(1.1.) 또는 성분(1.2.)로 구성되거나, 이를 주성분으로 하는 것이 가장 적합하다.
성분(1.1), 특히 글리코푸롤을 함유하는 (A)의 조성물은 연질 젤라틴 캡슐화 제형으로 제제화되기에 매우 적합하다는 점에서 특히 관심이 모아진다. 본 발명에 의하면, 이와 같은 조성물은 또한 예상외로 우수한 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이 사실은 예를 들면, 상온 및 고온에서의 장기간 안정성 시험으로 증명된 바 있다. 이러한 조성물은 의약품의 수송 및 저장시에, 예를 들면 사용자 측에서, 예컨대, 병원, 진료소, 및 유사 시설에서 장기간 저장할 때 통상적으로 당면하는 어려움을 극복하는데 특히 충분히 적합하다.
(A)에 의해 정의된 조성물은 친유성 상(2)을 추가로 포함한다.
친유성 상으로 사용하는데 적합한 성분은, 선택된 친수성 상, 예컨대 (1.1.) 또는 (1.2.)로 정의된 상과 혼화될 수 없는 임의의 약학적 허용 용매를 포함한다. 이러한 용매는 계면활성제 작용이 없거나 또는 거의 없는 것이 적절할 것이다. 친유성 상 성분(2)로 사용하는데 특히 적합한 성분의 예는 다음과 같다.
- 지방산 트리글리세리드, 바람직하게는 중급 쇄(chain) 지방산 트리글리세리드. 특히 적합한 것은 중성(neutral) 오일, 예컨대 중성 식물성 오일, 구체적으로는 분획된 코코넛 오일, 예컨대 Miglyol 이라는 상표명(참조 : 상기 Fiedler의 문헌, pp. 808-809)으로 공지 및 시판되고 있는 것이다. 다음과 같은 제품을 예시할 수 있다.
· Miglyol 810 : 카프릴산-카프린산 트리글리세리드를 포함하며 분자량이 약 520인 분획된 코코넛 오일. 지방산 조성=C6최대 2%, C8약 65-75%, C10약 25-35%, C12최대 2%; 산가=약 0.1; 비누화 지수=약 340-360; 요오드가(iodine no.)=최대 1;
·Miglyol 812 : 카프릴산-카프린산 트리글리세리드를 포함하고 분자량이 약 520인 분획된 코코넛 오일. 지방산 조성=C6최대 약 3%, C8약 50-65%, C10약 30-45%, C12최대 5%; 산가=약 0.1; 비누화 지수=약 330-345; 요오드가=최대 1.
·Miglyol 818 : 분자량이 약 510인 카프릴산-카프린산-리놀레산 트리글리세리드. 지방산 조성=C6최대 3, C8약 45-60, C10약 25-40, C12약 2-5, C18:2약 4-6; 산가=최대 0.2; 비누화 지수=약 315-335, 요오드가=최대 10; 및
·Captex 355(1)카프릴산-카프린산 트리글리세리드. 지방산 함량=카프론산 약 2%, 카프릴산 약 55%, 카프린산 약 42%, 산가=최대 0.1;비누화 지수=약 325-340; 요오드가 = 최대 0.5.
또한 예를 들면 Myritol(참조 : 상기 Fiedler의 문헌. P. 834)이라는 상표명으로 공지 및 시판되는 것과 같은 카프릴산-카프린산 트리글리세리드도 적합하며, 당해 제품의 예로는 산가=최대 1, 비누화 지수=약 340-350 및 요오드가 = 약 0.5인 Myritol 813을 들 수 있다.
이들 부류의 적합한 또 다른 제품으로는 Capmul MCT(1), Captex 300(1)와 Captex 800(1), Neobee M5(2)및 Mazol 1400(3)이 있다.
[(1)=Capital City Products, PO.Box 569, 미국, 오하이오, 콜롬부스, (2)=Stepan, PVO Dept., 미국, 뉴저지 07607, 메이우드, 웨스트 헌터 애비뉴 100, (3)=Mazer Chemicals, 미국, 일리노이, 거니, 포렛 드라이브 3938).]
친유성 상 성분으로 특히 바람직한 것은 Miglyol 812 제품이다.
(A)로 정의된 본 발명의 조성물은 약학적 허용 계면활성제(3)을 추가로 포함한다. 계면활성제 성분은 (3.1.) 친수성 또는 (3.2) 친유성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 비이온성 친수성 및 비이온성 친유성 계면활성제이다. 계면활성제 성분으로서 사용하는데 적합한 친수성 계면활성제의 예는 다음과 같다 :
3.1.1. 천연 또는 수소 첨가된 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소첨가 식물성 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소첨가 피마자유. 이와 같은 생성물은 공지된 방법, 예컨대 독일 공보 제1,182,388호 및 제1,518,819호에 기재된 방법에 따라서 예를 들면 천연 또는 수소첨가 피마자유 또는 그것의 분획물과 에틸렌 옥사이드를, 예를 들면 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응시키고, 생성물로부터 유리 폴리에틸렌글리콜 성분을 임의로 제거하여 수득할 수 있다. 특히 적합한 것은 Cremophor라는 상품명으로 시판되는 다양한 텐시드(tensides)이다. 특히 적합한 제품은 다음과 같다: 비누화 지수 = 약 50-60, 산가= 1이하, 요오드가 = 1이하, 수분 함량 (Fischer) = 2%이하, nD 60= 약 1,453-1,457 및 HLB = 약 14-16인 Cremophor RH40; 비누화 지수 = 약 40-50, 산가= 1이하, 요오드가 = 1이하, 수분 함량 (Fischer) = 약 4.5-5.5%, nD 25= 약 1.453-1,457 및 HLB = 약 15-17인 Cremophor RH60; 및 분자량 = 약 1630 (증기 삼투압 분석 기법에 의해), 비누화 지수 = 약 65-70, 산가=약 2, 요오드가 = 약 28-32 및 nD 25= 약 1.471 (참조: 상기 Fiedler의 문헌, pp. 326-327)인 Cremophor EL.
이러한 범주에서 사용하기에 적합한 것으로는 Nikkol이라는 상표명으로 시판되는 다양한 텐시드, 예컨대 Nikkol HCO-60이 있다. 상기 제품 Nikkol HCO-60은 수소첨가된 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물로서 하기의 특징을 나타낸다: 산가 = 약 0.3; 비누화 지수 = 약 47.4: 히드록시가 = 약 42.5; pH(5%) = 약 4.6 : 색도 APHA = 약 40; 융점 = 약 36.0℃; 빙점 = 약 32.4℃; H2O 함량(%, KF) = 약 0.03.
3.1.2. 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 상표명 Tween(상기 Fiedler의 문헌 pp. 1300-1304 참조)으로 시판되며 공지된 유형의 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류(예, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르류). 예를 들면 하기의 Tween 제품을 포함한다:
20[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트],
40[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트],
60[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트],
80[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트],
65[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리스테아레이트],
85[폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트],
21[폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트],
61[폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노스테아레이트], 및
81[폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레에이트],
본 발명의 조성물에 사용되는 상기 유형의 특히 바람직한 제품은 상기 제품중 Tween 40과 Tween 80이다.
3.1.3. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 상표명 Cetiol HE(Fiedler의 상기 문헌, p.284참조)로 공지되어 시판되는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르뿐만 아니라 상표명 Myrj(Fiedler의 상기 문헌 p.834참조)로 공지되어 시판되는 유형의 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르). 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 상기 유형의 특히 바람직한 제품은 D25= 약 1.1, 융점 = 약 40-44℃, HLB = 약 16.9, 산가 = 약 0-1 및 비누화 지수 = 약 25-35인 제품 Myrj 52이다.
3.1.4. 예를 들면 상표명 Pluronic과 Emkalyx(Fiedler의 상기 문헌 p. 956-958 참조)로 공지되어 시판되는 유형의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 이런 유형의 특히 바람직한 제품은 Pluronic F68이다.
3.1.5. 예를 들면 상표명 Poloxamer(Fiedler의 상기 문헌, p959 참조)로 공지되어 시판되는 유형의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 상기 유형의 특히 적합한 제품은 Poloxamer 188이다.
3.1.6. 디옥틸숙시네이트, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트;
3.1.7. 인지질, 특히 레시틴(Fiedler의 상기 문헌 p.731-733참조). 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 레시틴은 특히 콩(soy bean) 레시틴이다.
3.1.8. 프로필렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 예컨대 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 리시놀레이트, 프로필렌글리콜 스테아레이트 등(Fiedler의 상기 문헌 p.1013 이하 참조). 특히 바람직한 것은 상표명 Miglyol 840(Fiedler의 상기 문헌 p.809 참조)으로 공지되어 시판되는 프로필렌글리콜 카프릴산-카프린산 디에스테르이다. Miglyol 840은 지방산 함량 = C6최대 약 3%, C8약 65-80%, C10약 15-30%, C12최대 3%, 산가 = 최대 0.1, 비누화 지수 =약 320-340, 요오드가 = 최대 1을 갖는다.
3.1.9 담즙산염, 예를 들면 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 타우로콜레이트.
계면활성제 성분으로 사용하기에 적합한 친유성 계면 활성제의 예는 다음과 같다:
3.2.1. 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스 에스테르화 반응 생성물. 상기 트랜스에스테르화 반응 생성물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 3,288,824 호에 기재된 일반적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 반응 생성물로서는, 옥수수유, 인(kernel)유, 아몬드유, 낙화생(ground nut)유, 올리브유 및 야자유와 같은 각종 천연(예, 수소 첨가되지 않음) 식물성 오일 및 이들의 혼합물과 폴리에틸렌글리콜, 특히 평균 분자량이 200 내지 800인 폴리에틸렌글리콜과의 트랜스에스테르화 반응 생성물을 포함한다. 2몰부의 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 1몰부의 폴리에틸렌글리콜(예, 평균 분자량이 200 내지 800임)의 트랜스에스테르화 반응에 의해 수득한 생성물이 바람직하다. 상기 부류의 트랜스에스테르화 반응 생성물의 다양한 형태가 공지되었으며, 상표명 Labrafil으로 시판된다[Fiedler의 상기 문헌 707참조]. 본 발명의 조성물의 성분으로 특히 유용한 것은 산가 = 약 2, 비누화 지수 = 약 145-175이고 요오드가 = 약 60-90인 폴리에틸렌 글리콜과 인유의 트랜스에스테르화 반응 생성물인 Labrafil M 1944 CS; 및 융점 = 약 35-40℃, 산가 = 2 이하, 비누화 지수 = 약 185-200이고 요오드가 = 3이하인 폴리에틸렌 글리콜과 C12내지 C18-글리세리드의 트랜스에스테르화 반응 생성물인 Labrafil M 2130 CS이다.
3.2.2. 모노-, 디- 및 모노/디-글리세리드류, 특히 카프릴산 또는 카프린산과 글리세롤의 에스테르화 반응 생성물. 상기 부류의 바람직한 제품은 예를 들면 카프릴산/카프린산 모노- 및 디-글리세리드를 주성분으로 하는 것, 예컨대 상표명 Imwitor(상기 문헌 p. 645 참조)로 시판되고 있는 것이다. 이러한 부류중에서 본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 적합한 제품은 Imwitor 742이며, 이것은 약 60p.p.w의 카프릴산 및 약 40 p.p.w의 카프린산의 혼합물과 글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물이다. Imwitor 742는 통상적으로 황색의 결정질 덩어리로서, 약 26℃에서 액체이고; 산가 = 최대 2; 요오드가 = 최대 1; 비누화 지수 = 약 235-275: 모노글리세리드% = 약 40-50%; 유리 글리세롤 = 최대 2%; 융점 = 약 24-26℃; 비누화 불가능한 성분 = 최대 0.3%; 과산화물 지수 = 최대 1이다.
3.2.3. 예를 들면 상표명 Span으로 공지되어 시판되는 유형의 소르비탄 지방산 에스테르. 예컨대, 소르비탄-모노라우릴, -모노팔미틸, -모노스테아릴, -트리스테아릴, -모노올레일 및 -트리올레일 에스테르(Fiedler의 상기 문헌 p. 1139-1140참조)가 있다.
3.2.4. 펜타에리트리트-지방산 에스테르뿐만 아니라 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 예를 들면, 펜타에리트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트(Fiedler의 상기 문헌 p 923-924)가 있다.
3.2.5. 모노글리세리드류, 예를 들면, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트, 예를 들면 상표명 Myvatex, Myvaplex 및 Myverol(Fiedler의 상기 문헌 p. 836참조)으로 공지되어 시판되고 있는 제품, 및 아세틸화, 예를 들면 모노아세틸화 및 디아세틸화 모노글리세리드, 예를 들면 상표명 Myvacet(Fiedler의 상기 문헌 p 835 참조)로 공지되어 시판되고 있는 제품.
3.2.6. 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴(Fiedler의 상기 문헌 p 952참조).
3.2.7. 스테롤 및 그것의 유도체, 예를 들면 콜레스테롤과 그것의 유도체, 특히 피토스테롤, 예컨대 시토스테롤, 캠페스테롤 또는 스티그마스테롤 및 그것의 에틸렌 옥사이드 부가 생성물을 포함한 제품, 예를 들면 콩 스테롤과 그것의 유도체, 예를 들면 상표명 Generol(Fiedler의 상기 문헌 p. 554와 555참조), 특히 제품 Generol 122, 122 E5, 122 E10 및 122 E25로 공지된 제품.
상기(A)에 정의된 조성물은 단일의 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 함유하는 시스템, 예컨대 제1계면활성제와 하나 이상의 공-계면활성제를 함유하는 시스템을 포함한다. 계면활성제와 공-계면활성제의 조합은 예를 들면 상기 (3.1.1.) 내지 (3.2.7)에서 제시한 임의의 계면활성제의 유형으로부터 선택될 수 있다.
친수성 상이 상기 (1.1)에 정의된 디에테르나 부분 에테르, 특히 트랜스쿠톨 또는 글리코푸롤을 포함하는 경우, 필요에 따라 공-계면활성제를 첨가하여 예를 들면 안정성 특성을 개선할 수도 있지만, 일반적으로 단일 계면활성제의 사용으로 충분하다. 1,2-프로필렌 글리콜을 단독의 또는 주된 친수성 상 성분으로 사용하는 경우, 통상 적어도 2종의 계면활성제, 즉, 계면활성제와 공-계면활성제를 사용할 필요가 있다. 친수성 상으로서 1,2-프로필렌글리콜을 포함하는 (A)에 정의된 조성물은 계면활성제와 공-계면활성제를 둘다 포함하는 것이 적합하다.
상기 (3.1.1), (3.1.3), (3.1.7), (3.2.2) 및 (3.2.5)에 정의된 계면활성제는 (A)에 정의된 조성물에의 사용에 특히 주목받는다. 특히 적합한 계면활성제/공-계면활성제의 배합물은, 친수성/친유성 계면활성제 배합물이고 예를 들면 (3.1.1)에 의한 계면활성제와 (3.2.5)에 의한 계면활성제의 배합물이다.
계면활성제가 사이클로스포린 활성성분에 대한 유효한 용매를 포함할 때, 예를 들면 상기 (3.1.1) 내지 (3.2.7)에 기재된 계면활성제 또는 그 계면활성제의 혼합물인 경우에, 이것은 계면활성제로서 뿐만 아니라 과량으로 부가적인 담체 또는 공-용매 상으로서, 즉, 친수성 상 또는 친유성 상의 일부로서 (A)의 조성물에 혼입될 수 있다.
상기 (A)의 조성물은 또한 하기 성분을 포함할 수 있다:
4. 농후화제
적절한 농후화제는, 당해 기술분야에 공지되고 사용되는 것일 수 있고, 예를 들면 약학적 허용 중합체 물질과 무기 농후화제를 비롯하여, 예를 들면 하기 유형이 있다.
4.1. 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지류, 예를 들면 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산/메타크릴산 수지, 예를 들면 상품명 Carbopol (Fiedler의 상기 문헌 254-256면 참고), 특히 제품 Carbopol 934, 940 및 941, 그리고 상품명 Eudragit(Fiedler의 상기 문헌 486-487면 참조), 특히 제품 Eudragit E, L, S, RL 및 RS, 및 이중 가장 특별히 제품 Eudragit E, L 및 S로 공지되고 시판되는 제품.
4.2. 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체류, 예컨대 알킬 셀룰로즈(예, 메틸-, 에틸- 및 프로필-셀룰로즈); 히드록시알킬-셀룰로즈(예, 히드록시프로필-셀룰로즈와 히드록시프로필-메틸-셀룰로즈와 같은 히드록시프로필알킬-셀룰로즈); 아실화된 셀룰로즈(예, 셀룰로즈-아세테이트, 셀룰로즈-아세테이트프탈레이트, 셀룰로즈-아세테이트숙시네이트와 히드록시프로필메틸-셀룰로즈프탈레이트); 및 그 염(예, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로즈). 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 제품의 예로서는, 예컨대 상표명 Klucel 및 Methocel(Fiedler의 상기 문헌 688 및 790면 참조)으로 공지 및 시판되는 제품, 구체적으로 제품 Klucel LF, MF, GF와 HF, 그리고 Methocel K100, K15M, K100M, E5M, E15, E15M과 E100M이 있다.
4.3. 폴리비닐피롤리돈류, 예컨대 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈 공중합체(예, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체). 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 화합물의 예로서는 예컨대 상표명 Kollidon(또는 미국에서는 Povidone) (Fiedler의 상기 문헌 694-696면 참조)으로 공지 및 시판되는 제품, 구체적으로 제품 Kollidon 30과 90이 있다.
4.4. 폴리비닐수지류(예, 폴리비닐아세테이트와 알콜 포함) 및 다른 중합체 물질, 예를 들면 트라간트검, 아라비아검, 알기네이트(예, 알긴산) 및 그 염(예, 알긴산 나트륨).
4.5. 무기 농후화제, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트 및 실리케이트, 예를 들면 친수성 이산화실리콘 제품, 예를 들면, 알킬화된(예: 메틸화된) 실리카 겔, 특히, 상표명 Aerosil[상기 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients 253-256면 참조]로 공지되고 시판되는 콜로이드질 이산화실리콘 제품, 구체적으로 Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX50, TT600, MOX80, MOX170, LK84 및 메틸화된 Aerosil R 972.
경구 투여용으로 사용하고자 하는 (A)의 조성물의 경우, 상기 농후화제를 첨가하여, 예를 들면 지속 방출 효과를 제공할 수 있다. 그러나, 경구 투여하는 경우에는, 전술한 바와 같은 농후화제의 사용은 일반적으로 불필요하고 덜 바람직하다. 반면에, 예를 들어 국소 적용을 의도하는 경우에는, 농후화제의 사용이 지시된다.
(A)에 따른 조성물은 하나 이상의 추가 성분, 구체적으로 희석제, 항산화제 [예를 들면 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤류, 예를 들면 α-토코페롤(비타민 E)], 향미제 등을 포함할 수도 있다. 항산화제, 구체적으로 토코페롤을 사용하는 것이 특히 유리하다.
특히 경구 투여로 의도된 경우, (A)에 정의된 본 발명의 조성물은 투여를 위한 최종 투여 제형을 포함해야 하는 것은 예상되는 것이지만, 본 발명은 또한 활성성분으로서 사이클로스포린을 포함하며 마이크로에멀젼 자체인 약학 조성물을 제공한다. 즉 경구 투여하는 경우, 예를 들면 (A)에 정의된 "마이크로에멀젼 예비농축물"을 물 또는 다른 수성 매질로 희석시킴으로써 수득한 마이크로에멀젼을 음료용 제제로서 사용할 수 있다. 유사하게, 국소 적용하는 경우, 히드로콜로이드 농후화제, 예를 들어, 상기 (4.2) 또는 (4.4)의 히드로콜로이드 농후화제를 포함하는 조성물은 적절하게는 물을 함유하여 겔, 페이스트, 크리임 등과 같은 제형의 수성 마이크로에멀젼을 제공한다. 이러한 조성물은 또한 신규한 것이다. 따라서, 본 발명은 별도의 양태으로서 하기 조성물을 제공한다:
B) 마이크로에멀젼이며 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물.
(B)에서 정의된 조성물은, (A)에서 정의한 조성물과 관련하여 상기에 설명된 성분 (1) 내지 (3) 중 임의의 성분과 물을 포함할 수 있다. (B)의 조성물은 수중유(O/W) 마이크로에멀젼이다. 상기 조성물은 (A)에 정의된 조성물로부터 수득가능한 마이크로에멀젼에 관하여 전술한 안정성 특성을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서 담체 매질로서 상기 (1.1)에 정의한 디-에테르 또는 부분-에테르를 사용하는 것은, 전술한 바와 같은 마이크로에멀젼 및 "마이크로에멀젼 예비농축물" 제제의 제조에 관하여 뿐만 아니라, 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물의 제조에 대해서도 일반적으로 유리하다는 것이 밝혀졌다. 즉, 다른 경구용 및 특히 국소 송달 시스템의 성분으로서 이러한 에테르를 사용하면, 놀랍게도 그 자체가 전술한 바와 같은 당해 기술분야에서 지금까지 당면하였던 문제점을 해결하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조성물 또한 신규한 것이다. 따라서, 또 다른 구체예로서 본 발명은 하기 조성물을 제공한다.
C) 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시알칸디올의 약학적 허용 C1-5알킬 또는 테트라히드로푸르푸릴 디- 또는 부분- 에테르와 함께 활성성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물.
(C)에서 정의한 조성물에 사용하기에 바람직한 에테르 성분은 (1.1)과 관련하여 상기에 설명되어 있으며, 트랜스쿠톨 및 글리코푸롤 제품이 특히 바람직하다. (C)의 조성물은 적절하게는 하나 이상의 부가적인 성분, 예를 들면, 계면활성제, 공-용매 또는 농후화제를 포함한다.
구체적으로, (C)에 정의된 조성물은 또한 약학적 허용 친수성 계면활성제, 특히, 비이온성 친수성 계면활성제를 포함하는 것이 적절하다. 적절한 친수성 계면 활성제 성분은 상기 (3.1.1) 내지 (3.1.9)에서 정의한 것들중 하나이다.
(C)로 정의한 조성물은, 계면활성제로서의 또는 공-용매로서의 약학적 허용 친유성 계면활성제, 또는 약학적 허용 공-용매를 포함하는 것이 적절하다. 적합한 공-용매/친유성 계면활성제 성분은, 상기 (2) 및 (3.2.1) 내지 (3.2.7)에 설명된 것들 중 하나이다.
(C)의 조성물은 (A)와 (B)에서 기재된 것 이외의 다른 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액, 분산액, 정칙(regular) 에멀젼 등을 포함한다. 구체적으로, 계면활성제 또는 계면활성제와 공-용매 둘다를 부가적으로 포함하는 (C)의 조성물은, 예를 들면, 친수성/친유성 및 친유성/친수성 유형의 정칙 에멀젼, 및 에멀젼 예비농축물(즉, 물과 접촉시 O/W 또는 W/O 형태의 정칙 에멀젼-마이크로에멀젼에 대해-을 제공하는 조성물)을 포함한다. 제제, 예를 들면, 음료용 또는 국소 적용 제제의 경우, 그 제제는 또한 구체적으로 O/W 또는 W/O 형태의 수성 에멀젼을 포함할 것이다. 일반적으로는, O/W 에멀젼을 제공하는 에멀젼 예비농축물 및 (ii) O/W 에멀젼이, 특히 경구투여로 의도되는 경우에 바람직하다.
(C)의 조성물은 약학적 허용 농후화제를 추가로 포함할 수 있으며, 적당한 농후화제는 상기 (4.1) 내지 (4.5)에서 정의한 것들중 하나이다.
(C)에 따른 조성물은 부가의 첨가제, 예를 들면, 조성물(A)와 관련하여 전술한 방부제와 향미제 등을 포함할 수 있다. 특히, (C) 조성물은 항산화제, 예를 들면, 조성물(A)와 관련하여 전술한 임의의 구체적인 항산화제를 포함하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 하기의 조성물을 제공한다:
D) (5) 지방산 사카라이드 모노에스테르를 추가로 포함하는 (C)에서 정의된 조성물.
(D)에서 정의된 조성물은 일반적으로 성분(1.1) 예를 들면, 글리코푸롤 또는 트랜스쿠톨을 함유하는 담체매질중에 사이클로스포린 및 성분(5)을 포함한다. (D)의 조성물에서 상기 사이클로스포린과 성분 (5)는 각각 적절한 경우 고용체를 포함하는 분자 분산액 또는 용액중에 존재하는 것이 보통이다. 성분 (5)는 일반적으로 (D)의 조성물내에서 사이클로스포린에 대한 가용화제로서 작용한다. (D)의 조성물은, 고유한 강한 흡습성을 지니는 성분 (5)와 관련된 문제점 및 안정성을 만족시키는 특별한 장점을 갖고 있다.
(D)에 따른 조성물에 사용하기에 바람직한 성분 (5)는 수용성 지방산 사카라이드 모노에스테르로서, 예를 들면, 약 20℃와 같은 주위 온도에서 3.3% 이상의 수용해도를 갖는, 즉, 주위 온도에서 물 30㎖ 당 1g 이상의 모노에스테르 양의 비율로 물에 용해될 수 있는 사카라이드의 지방산 모노에스테르이다.
성분 (5)의 지방산 부분은 포화 지방산 또는 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특히 적합한 성분(5)는 C6-18지방산 사카라이드 모노에스테르이고, 그중에서도 특히 수용성 C6-18지방산 사카라이드 모노에스테르이다. 카프론산(C6), 카프릴산(C8), 카프린산(C10), 라우린산(C12), 미리스틴산(C14), 팔미틴산(C16), 올레인산(C18), 리시놀레인산(C18) 및 12-히드록시스테아린산(C18) 사카라이드 모노에스테르가 특히 적합한 성분(5)이고, 그중에서도 특히 라우린산 사카라이드 모노에스테르가 적합하다.
성분 (5)의 사카라이드 부분은 임의의 적절한 당 잔기, 예를 들면, 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 트리사카라이드 잔기를 포함할 수 있다. 사카라이드 부분은 디사카라이드 또는 트리사카라이드 잔기를 포함하는 것이 적당하다. 바람직한 성분(5)은 C6-14-지방산 디사카라이드 모노에스테르 및 C8-18-지방산 트리사카라이드 모노에스테르를 포함한다. 특히 적합한 사카라이드 부분은 사카로즈와 라피노즈 잔기이다.
특히 적합한 성분(5)의 예는 다음과 같다: 사카로즈 모노카프로에이트, 사카로즈 모노라우레이트, 사카로즈 모노미리스테이트, 사카로즈 모노올레에이트, 사카로즈 모노리시놀레이트, 라피노즈 모노카프로에이트, 라피노즈 모노라우레이트, 라피노즈 모노미리스테이트, 라피노즈 모노팔미테이트 및 라피노즈 모노올레에이트. 가장 바람직한 성분(5)는 라피노즈 모노라우레이트 및 특히, 사카로즈 모노라우레이트이다.
성분(5)는 10 이상의 친수성-친유성 평형가(HLB)를 갖는 것이 적절하다.
성분(5)는 적합하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 에스테르 잔기 순도를 가진다. 성분(5)는 적합하게는 약 15℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 50℃의 융점을 가진다.
(D)의 조성물은 또한, 추가의 성분, 예를 들면 조성물(C)와 관련하여 전술한 바와 같은 성분을 추가로 포함할 수 있다.
특히 (D)의 조성물은 사이클로스포린에 관하여 조성물의 방출 특성을 개질할 수 있는 성분, 예를 들면, 농후화제, 예컨대 (4.1) 내지 (4.5)에 전술한 성분을 포함할 수 있다.
특히 (D)의 조성물은 또한 하나 이상의 항산화제, 예를 들면 (A)의 조성물과 관련하여 구체적으로 설명한 항산화제를 포함하는 것이 적절하다.
(D)의 조성물은 특히 가공중 또는 저장시에 성분(5)의 가수분해를 예방하기 위한 하나 이상의 안정제 또는 완충제를 포함하는 것이 적절하다. 이러한 안정제의 예로는 시트르산, 아세트산, 타르타르산 또는 푸마르산과 같은 산성 안정제 뿐만 아니라 인산 수소 칼륨과 같은 염기성 안정제를 들 수 있다.
상기 안정제 또는 완충제는 (D)의 조성물의 pH를 약 3-8, 더 바람직하게는 약 5-6으로 유지하거나 달성하기에 충분한 양으로 첨가하는 것이 적절하고, 상기 제시된 범위의 pH를 가진 (D)의 조성물이 일반적으로 바람직하다.
또한 특히 (D)의 조성물은, 폴리옥시알킬렌이 없는 친수성 계면활성제, 예를 들면 상기 (3.1.6) 또는 (3.1.7)의 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여제형(예, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐화 제형)으로 예를 들면 경구적; 비경구적 또는 국소적으로 투여되는 제형, 예를 들면 피부에 투여되는 제형(예, 크리임, 페이스트, 로숀, 겔, 연고, 습포, 카타플라스마, 플라스터, 피부 팻취 등의 형태); 또는 눈에 투여되는 제형(예, 점안약, 안 로숀, 안용 겔 제제) 등으로 사용될 수 있다.
이유동성 제제, 예를 들면 용액 및 마이크로에멀젼은 예를 들면 건선 치료에 있어서 병변내 주사용으로 사용되거나 또는 염증성 장 질환 또는 크론병의 치료에 있어서 직장으로, 예를 들면 관장제로 투여될 수 있다. 그러나 본 발명의 조성물은 주로 경구 또는 국소 투여 제제, 특히 피부에 투여하기 위한 용도로서 사용된다.
본 발명의 조성물중에 존재하는 성분의 상대적 비율은 당해 조성물의 구체적인 유형(예를 들면 마이크로에멀젼 예비농축물, 마이크로에멀젼, 정칙 에멀젼, 용액 등)에 따라 상당히 달라진다. 상대적 비율은 또한 조성물 성분의 구체적인 작용에 따라 변화하는데, 예를 들면 "마이크로에멀젼 예비농축물"의 계면활성제 성분의 경우, 이것이 계면 활성제로서만 사용되는지, 또는 계면활성제와 공-용매 둘다로서 사용되는지에 따라 달라진다. 상대적 비율은 또한 사용된 특정 성분 및 생성된 조성물의 바람직한 물리적 특성에 따라 달라지는데, 예를 들면 국소사용 조성물의 경우 그 조성물이 이유동성 액체인지 또는 페이스트인지에 따라 달라진다. 구체적인 경우에 있어서 작동가능 비율의 측정은 당업자의 능력의 범위내에 있는 것이 일반적이다. 따라서 모든 지시된 비율과 하기 상대적인 중량 범위는 바람직하거나 개별적인 발명의 교시를 나타낼 뿐, 가장 광범위한 양태의 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물중의 사이클로스포린의 양은 예를 들면 의도된 투여 경로 및 다른 성분의 양, 특히 상기 성분 (2) 내지 (5)의 양에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로 사이클로스포린은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05, 특히 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에서 성분(1)은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 성분 (1.1)(예, 글리코푸롤 또는 트랜스쿠톨)을 함유하는 본 발명의 조성물의 경우, 성분 (1.1)은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 90 중량%, 더 통상적으로는 약 5 또는 10 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 것이 일반적이다. 성분 (1.2)를 함유하는 (A) 또는 (B) 조성물의 경우, 성분 (1.2)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것이 일반적이다. 성분 (2) 또는 성분 (3)을 포함하는 본 발명에 의한 조성물의 경우, 이 성분들은 각각 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것이 일반적이다.
특히 바람직한 양태으로서 본 발명은 하기 조성물 (E)를 제공한다.
E) 경구투여용 상기 (A) 또는 (C)의 조성물, 예를 들면 경구투여에 적합하거나 편리한 형태의 (A) 또는 (C)의 조성물.
비-국소투여용 (A) 내지 (C) 조성물, 및 특히 경구 투여 제형의 조성물 (E)의 경우:
a) 사이클로스포린은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 일반적으로는 약 1 또는 2 내지 약 30 중량%, 적당하게는 약 4 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 적합하게는 사이클로스포린은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5∼약 25 중량%, 특히 약 5∼약 20 중량%, 예를 들면 약 5∼15 중량%의 양으로 존재한다.
b) 존재하는 경우 성분 (1.1)은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 일반적으로는 약 15∼약 85 중량%, 적합하게는 약 20∼약 80 중량%, 더 적합하게는 약 25∼약 70 중량%, 예를 들면 약 30∼약 50 중량% 또는 약 30∼60 중량%의 양으로 존재한다.
c) 존재하는 경우 사이클로스포린 대 성분 (1.1)은 일반적으로는 약 1:0.75 ∼20, 적합하게는 약 1:1∼15, 더욱 적합하게는 약 1:1∼5, 예를 들면 약 1:1 또는 1:1.5∼4 p.p.w [사이클로스포린:(1.1)]의 비율로 존재한다.
d) 존재하는 경우 성분 (1.2)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 일반적으로는 약 3∼약 45 중량%, 적합하게는 약 5∼약 30 중량%의 양으로 존재한다.
e) 존재하는 경우 사이클로스포린 및 성분 (1.2)은 일반적으로는 약 1:0.1 ∼20, 적합하게는 1:0.2∼10 p.p.w의 비율로 존재한다. 더욱 적합하게는 약 1:0.3∼6, 예를 들면 약 1:0.5∼3 p.p.w [사이클로스포린:(1.2)]의 비율로 존재한다.
f) 존재하는 경우 성분 (2)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 일반적으로는 약 45 중량% 이하, 적합하게는 약 40 중량% 이하의 양으로 존재한다. 더 적합하게는, 성분 (2)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2∼약 45 중량%, 더욱 더 적합하게는 약 3∼약 35 중량%, 가장 적합하게는 약 5 또는 10 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.
g) 존재하는 경우 성분 (2) 대 (1.1)은 일반적으로는 약 1:0.5∼40, 적합하게는 약 1:0.5∼20, 더욱 적합하게는 약 1:0.75∼10, 예를 들면 약 1:0.75∼ 4 p.p.w [(2):(1)]의 비율로 존재한다.
h) 존재하는 경우 성분 (2) 대 (1.2)은 적합하게는 약 1:0.075∼22, 적합하게는 약 1:0.1∼15, 가장 적합하게는 약 1:0.15∼6 p.p.w, 예를 들면 약 1:0.5∼3 p.p.w [(2):(1.2)]의 비율로 존재한다.
i) 존재하는 경우 성분(3)[(3.1)과 (3.2) 유형의 두가지 성분을 모두 포함]은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 일반적으로 약 90 중량% 이하, 예를 들면 약 20∼약 90중량%의 양으로 존재한다. 더 적합하게는 성분 (3)은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 20 또는 25 내지 약 80 또는 90 중량%의 양으로 존재하고, 예를 들면 성분 (1.1)을 사용하는 경우에는 약 25∼약 55%의 양, 또는 성분 (1.2)를 사용하는 경우에는 약 40∼75%의 양으로 존재한다.
j) 존재하는 경우 사이클로스포린 대 성분(3)[(3.1)과 (3.2) 유형의 성분을 둘다 포함]은 일반적으로는 약 1:0.5∼20, 더 적합하게는 1:0.5∼12 p.p.w의 비율로 존재한다. 성분 (1.1)이 존재하는 경우에는 약 1:1∼10 p.p.w, (예, 약 1:1∼5 p.p.w) 또는 성분 (1.2)가 존재하는 경우에는 약 1:3∼8 p.p.w.의 비율[사이클로스포린:(3)]로 존재하는 것이 적절하다.
(A) 및 (B)에 정의된 조성물 ["마이크로에멀젼 예비농축물" 및 마이크로에멀젼]의 경우에, (1) 친수성 상, (2) 친유성 상 및 (3) 계면활성제를 포함하는 성분들의 상대적인 비율은, 존재하는 사이클로스포린의 농도에 따라 달라질 것이다. 이것은 또한, 서로에 대한 상대적인 비율에서도 달라질 것이다.
즉, (A)의 조성물은 (1) 친수성 상[예:(1.1) 또는 (1:2)], (2) 친유성 상[예: (2.1) 또는 (2.2)], 및 계면활성제[예: (3.1) 또는 (3.2)]와 함께 사이클 로스포린을 포함하는 것으로 정의될 수 있는데, 여기서 사이클로스포린:(1):(2):(3)의 상대적 비율은, 물과 접촉할 때, 예를 들면 전술한 바와 같이 1:1 p.p.w [사이클로스포린+(1)+(2)+(3):H2O]의 상대적 비율 또는 그 이상의 상대적 비율로 물과 접촉시에 마이크로에멀젼[예, o/w형]을 수득할 수 있는 비율이다.
유사하게, (B)의 조성물은 마이크로에멀젼 [예, o/w 형]을 제공하는데 요구되는, 예를 들면 상기 지시한 상대적인 비율로 물 및 성분 (1), (2) 및 (3)과 함께 사이클로스포린을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
(A)와 (B)의 조성물은 사이클로스포린+성분 (1)+(2)+(3)의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 2∼약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5∼약 20 중량%, 가장 바람직하게는 약 10∼약 15 중량%의 사이클로스포린을 포함한다.
(A) 또는 (B)의 조성물의 성분 (1)이 (1.1)인 경우, 예를 들면 트랜스쿠톨 또는 글리코푸롤을 함유하는 경우에, 성분 (1.1)은 바람직하게는 약 15∼약 85%, 더욱 바람직하게는 약 25∼약 65%의 양으로, 성분 (2)는 바람직하게는 약 2∼약 40%, 더욱 바람직하게는 약 3∼약 35%, 가장 바람직하게는 약 3∼약 30%의 양으로, 성분 (3)은 바람직하게는 약 15∼약 85%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 55 또는 60%의 양으로 존재하며, 이때 모든 %는 (1.1)+(2)+(3)의 총 중량을 기준으로 한 중량%이다. 글리코푸롤의 사용이 특히 흥미깊다.
(A) 또는 (B)의 조성물의 성분 (1)이 1,2-프로필렌글리콜 [상기 (1.2)]일 때, 성분 (1.2)은 적합하게는 약 3∼약 35%, 더 바람직하게는 약 3∼약 25%의 양으로, 성분 (2)는 적합하게는 약 2∼약 35%, 더 바람직하게는 약 3∼약 30%의 양으로, 성분 (3)은 적합하게는 약 45∼약 90%, 더 바람직하게는 약 50∼약 90%, 예를 들면 약 55∼약 80%의 양으로 존재하며, 이때 모든 %는 (1.2)+(2)+(3)의 총 중량을 기준으로 한 중량%이다. 전술한 바와 같이, 성분 (1)이 1,2-프로필렌 글리콜일 때, 성분 (3)은 계면활성제 및 공-계면활성제를 둘다 포함하는 것이 일반적이다. 공-계면활성제가 사용될 때, 계면활성제 대 공-계면활성제는 적합하게는 약 50:1 이하, 바람직하게는 20:1 이하, 더욱 바람직하게는 15:1 이하, 예를 들면 2∼15:1 p.p.w(계면활성제: 공-계면활성제)의 비율로 존재한다.
도 1은, 약 10 중량%의 사이클로스포린(예, 시클로스포린)을 함유하는 (A)의 조성물에 있어서 성분 (1.1)(예, 글리코푸롤), 성분 (2)(예, Miglyol 812) 및 성분 (3)(예, Cremophore RH40)의 상대적 농도에 관한 삼방향 플롯을 나타낸다. 성분 (1.1)의 상대적 농도는 화살표 "1.1"로 표시된 바와 같이, 플롯의 왼쪽 변을 따라 0%에서 하단 오른쪽 코너의 100%로 증가한다. 성분(2)의 농도는 화살표 "2"로 표시된 바와 같이, 플롯의 오른쪽 변의 0%로부터 하부 왼쪽 코너의 100%까지 증가된다. 그러므로 50%의 성분(1.1)과 50%의 성분 (2)만을 포함하는 조성물은 이 플롯의 기저선 중앙 지점에서 표시된다. 성분(3)의 상대적인 농도는 화살표 "3"으로 표시된 바와 같이, 플롯의 기저선의 0%로부터 정점의 100%까지 증가된다. 플롯내의 선들은 각각의 변의 0%로부터 반대편 정점의 100%까지 10%씩의 증가분을 나타낸다.
(A)와 (B)로 정의된 조성물의 경우 성분 (1.1), (2)와 (3)의 상대적인 비율은 도 1의 선(a)로 구획된 영역(A)내에 존재하는 것이 적합하다. 성분 (1.1), (2)와 (3)의 상대적 비율은 도 1의 선(b)로 구획된 영역(B)내에 존재하는 것이 더 적합하며, 이러한 비율에 기초한 마이크로에멀젼들이 가장 큰 안정성, 예를 들면 24 시간 이상의 안정성 및 1000Å 이하의 평균 입자 크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 도 1를 인용하여 전술한 상대적인 비율로 존재하는 성분(1.1), (2)와 (3)을 포함하는 본 발명의 조성물들은 특히 바람직한 구체예를 나타낸다.
도 2는 약 10 중량%의 사이클로스포린(예: 시클로스포린)을 함유하는 (A)의 조성물에 있어서 성분(1.2), (2)(예,Miglyol 812) 및 (3)의 상대농도에 관한 삼방향 플롯을 도시한 것이다. 이 경우 성분 (3)은 적절한 계면활성제/공-계면활성제의 혼합물을 예를 들면 11:1 p.p.w의 비율로 포함하는데, 예를 들면 11 p.p.w의 Cremophor RH40과 1 p.p.w의 글리세린 모노올레에이트를 포함한다. 성분 (1.2), (2)와 (3)의 상대적인 양은 도 1의 경우 각각 화살표 "1.2", "2"와 "3"에 의해 표시된다.
(A)와 (B)로 정의된 조성물에 대해 성분(1.2), (2)와 (3)의 상대적인 비율은 도 2의 선(x)에 의해 구획된 영역(X)내에 존재하는 것이 적합하다. 성분(1.2), (2)와 (3)의 상대적 비율은 도 2의 선(y)에 의해 구획된 영역(Y)내에 존재하는 것이 더욱 적합하다. 성분 (1.2), (2)와 (3)의 상대적인 비율은 선(z)에 의해 구획된 영역(Z)내에 존재하는 것이 가장 적합하며, 상기 영역 (Y)와 (Z)내의 비율에 기초한 마이크로에멀젼은 각각 1100Å 및 〈200Å 정도의 평균 입자 크기와 안정성(예, 24 시간 이상 동안)을 갖는다.
상기 (E)의 조성물은 농후화제를 추가로 포함할 수도 있으나, 전술한 바와 같이 이런 조성물은 일반적으로 덜 선호된다. 적절한 농후화제로는 상기 (4)에 기재된 것을 들 수 있다. 존재하는 농후화제의 양은 예를 들면, 최종 생성물이 요구하는 점조도(consistency)에 따라 다양한데, 예를 들면, 예컨대 캡슐 등의 충전을 위해 농후화된 유동성 형태인지, 또는 예컨대 정제 등의 제조에 사용되기 위해 주조 또는 성형 가능하도록 충분한 탄성을 가지는지 등에 좌우된다. 그 양은 또한 선택된 농후화제의 특성에 따라 좌우된다. 일반적으로, 존재하는 경우 성분(4)는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 이하, 더욱 적절하게는 약 15 또는 20 중량% 이하의 양으로, 예를 들면 0.5 또는 5 중량% 내지 15 또는 20 중량%의 양으로 존재한다.
(E)의 조성물은 또한 별도의 성분 또는 첨가제, 예를 들면 (A)와 (C)의 조성물과 관련하여 기재된 바와 같은 성분을 포함할 수 있다. 특히 이들은 예를 들면 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 또는 1 중량% 이하의 양의 항산화제, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2.5 또는 5 중량% 이하의 양의 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
정의 (A)에 의한 (E)의 조성물은 경구 투여되는 경우에, 예를 들면 점조도 및 달성되는 높은 레벨의 생체이용율의 양면에 있어 특히 유리한 특성을 나타낸다는 것이 본원에서 밝혀졌다. 특히, 예를 들면 당해 분야에 공지된 다른 갈렌 시스템과는 대조적으로, 이러한 조성물은 위장관에 존재하는 텐시드 물질(예, 담즙산염)과 양립할 수 있는(compatible) 것으로 밝혀졌다. 즉, 이 조성물은 이러한 천연 텐시드를 포함하는 수성 시스템내에서 완전히 분산될 수 있어, 침전 또는 미립자 구조의 다른 파괴를 나타내지 않는 안정한 in situ 마이크로에멀젼 시스템을 제공할 수 있다. 경구 투여시에 있어서 이러한 시스템의 기능은, 어느 특정한 시점에서 또는 주어진 개체내에서 담즙산염의 존재 또는 부재에 의해 손상되지 않고/않거나 상기와 무관하게 존재한다. 따라서 이러한 조성물은 본 발명의 특히 바람직한 구체예를 나타낸다.
상기 (E)의 조성물은 예를 들면 경구 투여 가능한 캡슐 외피, 예를 들면 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 외피(shell)내에 충전하거나, 또는 정제화하거나 또는 다른 성형 방법을 통해 단위 투여 제형으로 제제화되는 것이 바람직하다. (E)의 조성물이 단위 투여 제형인 경우, 각각의 단위 투여는 적합하게는 약 5 또는 10 내지 약 200mg의 사이클로스포린, 더욱 적합하게는 약 15 또는 25 내지 약 150mg, 예를 들면 25, 50 또는 100mg의 사이클로스포린을 포함한다. 그러므로 (예, 구체적인 치료 목적 및 치료 상태 등에 따라) 1일 1회, 2회 또는 3회 내지 5회 투여에 적합한 본 발명의 단위 투여 제형은, 1 단위 투여당 예를 들면 약 50mg 또는 약 100mg의 사이클로스포린을 포함하는 것이 적절하다.
경구 투여용 (B)의 조성물은, 상기 (A) 또는 (E)에 관해 기재한 조성물을 물 또는 다른 수성 시스템에, 예를 들면 감미제 또는 향미제가 첨가된 음용 제제에 관해, 예를 들면 전술한 상대적 비율(조성물: H2O)로 첨가하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은, (A) 또는 (E)의 조성물과 관련하여 상기 정의 또는 기재한 임의의 시스템 및 마이크로에멀젼을 형성하기에 충분한 물을 포함할 수 있다.
특히, 상기 (D)에 기재된 조성물은 경구 투여용이지만, 예를 들면 병변내 주사용뿐 아니라 피부 및 국소 안과용, 비경구 또는 직장 투여를 비롯한 국소 투여용에 적합한 형태로의 사용도 포함된다.
(D)에 정의된 조성물의 경우, 사이클로스포린 대 필요 성분(1.1)은 약 1:0.5∼200, 바람직하게는 약 1:0.5∼100, 더욱 바람직하게는 약 1:0.5∼50 p.p.w의 비율로 존재할 수 있다. 그러나 이들은 더욱 적합하게는 약 1:1∼10, 더욱 바람직하게는 1:1∼5, 가장 바람직하게는 약 1:1.5∼2.5, 예를 들면, 약 1:1.6 또는 1:2 p.p.w[사이클로스포린: (1.1)]의 비율로 존재한다. 사이클로스포린 대 필요성분(5)는 적합하게는 약 1:3∼200, 바람직하게는 약 1:3∼100, 더욱 바람직하게는 약 1:3∼50 p.p.w의 비율로 존재한다. 이들은 더 적합하게는 약 1:5∼20, 바람직하게는 약 1:5∼10, 가장 바람직하게는 약 1:6.0∼6.5, 예를 들면 약 1:6.25 p.p.w [사이클로스포린:(5)]의 비율로 존재한다.
(D)에 의한 조성물은 경구 투여이건 다른 투여용이건 간에 단위 투여 제형으로 제조하는 것이 적합하다.
이러한 단위 투여 제형에 존재하는 사이클로스포린의 양은, 예를 들면 치료하려는 증세, 의도하는 투여 방법 및 목적하는 효과에 따라 변화한다. 그러나 일반적으로 (D)의 단위 투여 제형은 적합하게는 1 단위 투여당 약 2 내지 약 200 mg의 사이클로스포린을 포함한다.
경구 투여용으로 적절한 투여 제형은 예를 들면 액체, 과립제 등을 포함한다. 그러나 바람직한 투여 제형은 단위 투여 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐화 형태, 특히 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐화된 제형이다.
(D)에 의한 경구 투여용 단위 투여 제형은 1 단위 투여당 적합하게는 약 5 또는 10 내지 약 200mg, 더 적절하게는 약 15 또는 20 내지 약 100mg, 예를 들면 25, 50 또는 100mg의 사이클로스포린을 포함한다.
(D)의 조성물은 변형된 방출 특성, 예를 들면 경구 투여후 예컨대 사이클로스포린의 지연 방출 또는 장기간에 걸친 사이클로스포린의 방출을 나타내는 조성물용 기제를 제공할 수 있다는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 조성물은 사이클로스포린에 관하여 조성물의 방출 특성을 변형시킬 수 있는 성분을 부가적으로 포함한다. 이러한 성분의 예로서는, (4) 농후화제, 예를 들면 상기 (4.1) 내지 (4.5)중 어느 하나에 의한 농후화제를 들 수 있다.
(D)의 조성물이 성분 (4)를 포함할 때, 성분 (4)은 사이클로스포린+(1.1)+(4)+(5)의 총 중량을 기준으로 적합하게는 약 0.5 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
전술한 바와 같이, (D)에 의한 조성물은 한가지 이상의 안정제 또는 완충제 또는 폴리옥시알킬렌-불함유 계면활성제를 포함하는 것이 유리하다. 이러한 안정제 및/또는 완충제는, 사이클로스포린+(1.1)+(5)의 중량을 기준으로 적합하게는 5 중량% 이하의 양으로 존재하거나, 또는 시트르산 또는 아세트산을 사용할 때에는 10 중량% 이하의 양으로 존재한다. 전술된 바와 같이 계면활성제가 존재할 때, 계면활성제는 성분(5)의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것이 적절하다.
(D)에 의한 조성물은 또한 적합하게는 첨가제, 특히 향미제 또는 특히, 항산화제를 포함한다. 적절한 항산화제 및 그 사용량은 (E)의 조성물에 관해 전술한 바와 같다.
(D)에 의한 조성물은 또한 바람직하게는 저급 알칸올, 특히 에탄올이 거의 또는 전혀 없으며, 예를 들면 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2% 이하, 예를 들면 0 내지 1% 정도의 저급 알칸올 성분을 포함한다.
(A) 내지 (C)에 정의한 조성물은 국소투여용으로 특히 흥미가 있다. 따라서 별도의 양태에 있어서, 본 발명은 또한 다음 조성물을 제공한다.
F) 국소용, 특히 피부 도포용, 즉 국소 적용에 적합하거나 용이한 형태인 상기 (A) 내지 (C)중 어느 하나에 정의된 조성물.
국소 투여가 제안된 경우, 사이클로스포린은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적합하게는 약 0.05, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는 사이클로스포린은 약 0.1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
(A) 또는 (B)에 의한 조성물인 (F)의 조성물의 경우, 성분 (1), (2) 및 (3)의 상대적 비율은 예를 들면 도 1 및 도 2를 인용하여 이들 조성물에 관해 전술한 바와 같다.
한편 (C)에 의한 (F)의 조성물은 임의의 적절한 형태를 취할 수 있고, 예를 들면, 용액, 현탁액, 분산액 및 정칙 에멀젼을 포함할 수 있다. 성분 (1.1)은 이와 같은 조성물내에서 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적합하게는 약 1 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다.
(F)의 조성물은 적합하게는 1종 이상의 담체 또는 희석제 및/또는 담체 시스템을 제공하는 기타 성분, 예컨대 농후화제, 유화제, 방부제, 보습제, 착색제 등을 포함한다.
(F)의 조성물은 국소 적용, 예를 들면 피부 표면에의 적용에 적합한 임의의 형태, 예를 들면 유동가능한 형태(예, 액체 또는 반액체 형태), 분말 형태 또는 국소 투여가능한 스프레이 형태일 수 있다. 적합한 유동 가능한 제형의 예로는 예를 들면 수중유 및 유중수 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 겔, 크리임, 페이스트 및 연고 등 뿐 아니라, 로숀 및 팅크제 등이 포함된다. 이러한 조성물에는 예를 들면 카타플라즘 및 습포는 물론 경피 팻취 시스템도 포함된다.
물론, 상기 제제들을 제조하기 위한 부형제의 선택은 목적하는 제제의 유형 뿐 아니라 치료하고자 하는 구체적 증상, 증상의 정도, 치료하고자 하는 부위, 피부 상태 및 목적하는 효과에 의해 결정된다. 즉, 만성 건선성 플라크는 소수성, 예를 들면 지방기제 조성물, 예를 들면, 담체 매질로서 페트롤레움계 연고 또는 크리임을 포함하는 본 발명의 조성물로 치료하는 것이 더욱 적합하다. 이와 대조적으로, 급성상 염증성 반응에 관계된 질병 상태의 치료에는 친수성이 높은 조성물, 예를 들면, 수중유 에멀젼 또는 겔형태의 본 발명에 의한 조성물로 치료하는 것이 더욱 적합하다.
(F)의 조성물은 예를 들면, 희석제 또는 희석성분으로서 예를 들면 저급 알칸올(예, 에탄올)을 포함할 수도 있으나, 건선 등의 경우와 같이 예를 들면 상한 피부를 치료하고자 하는 경우에는 상기 성분은 사용하지 않는 것이 바람직하다. 즉, (F)의 조성물은 알칸올을 전혀 또는 거의 포함하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하, 예를 들면 약 0∼1 중량%의 알칸올 성분, 특히 에탄올을 함유하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 (F)의 조성물은 성분 (1.1)과 비-혼화성인 (부가의) 약학적 허용 희석제 또는 담체(6)을 추가로 포함하는 (A), (B) 또는 (C)에 의한 조성물이 다. 상기 조성물은 바람직하게는 수분이 전혀 또는 거의 없는 에멀젼 형태를 취하며, 즉 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하의 물을 함유한다. 이러한 에멀젼은 성분 (6)중에 성분(1.1)을 포함하는 에멀젼과 성분 (1.1)중에 성분 (6)을 포함하는 에멀젼 양쪽을 포함한다. 이들은 성분 (6)중에 성분 (1.1)을 함유하는 에멀젼을 포함하는 것이 바람직하다.
적합한 성분(6)의 예는 다음을 포함한다:
6.1. 고체 탄화수소, 예를 들면 페트롤레움 젤리류, 예컨대, 백색 페트롤레움 또는 VaselineR, 세레신 및 고체 파라핀 뿐만 아니라 동물성, 식물성 및 합성 왁스를 비롯한 왁스류, 예를 들면 경랍, 카르나우바 및 밀랍;
6.2. 액체 탄화수소, 예를 들면 액체 파라핀 및 지방산 에스테르(예, 이소프로필 미리스테이트 및 세틸 팔미테이트) ;
6.3. 실리콘 오일 및 페이스트를 비롯한 비휘발성 실리콘, 및 실리콘-폴리알킬렌옥사이드 공중합체[Fiedler의 상기 문헌 pp. 1109 및 1110 참조], 예를 들면 상표명 Piroethicon으로 공지 및 시판되는 것.
성분 (6)은 (F)의 조성물 중에, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적합하게는 약 80 중량% 이하, 예를 들면 약 5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.
각각의 성분(6) 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써, 에멀젼은 예를 들면 국소투여용으로서 바람직한 요건에 따라 좌우되는 액체 또는 반고체 형태로 제조할 수 있다.
(F)의 조성물은 또한 계면 활성제를 포함하는 것이 적당하다. 적합한 계면활성제로는 특히 상기(3.2.1) 내지 (3.2.7)에 열거된 임의의 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제, 특히 약 5-7의 HLB를 가지는 계면활성제가 포함된다. (F)의 조성물과 관련하여 특히 유용한 계면활성제의 예로는, 예를 들면 상기 (3.1.2) 및 (3.2.3)에서 설명한 바와 같은 계면활성제 뿐만 아니라 글리세롤 모노스테아레이트, 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 디에틸렌글리콜 모노스테아레이트 및 글리세롤 리시놀레이트를 들 수 있다.
전술한 바와 같은 계면활성제는 (F)의 조성물내에서 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적합하게는 약 60 중량% 이하, 예를 들면 약 2 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.
(F)의 조성물은 또한 하나 이상의 점조도증진제, 예를 들면 미소결정질 왁스, 식물성 오일(예, 올리브유, 옥수수유 및 인유), 및 식물성 오일 유도체(예, 수소첨가된 식물성 오일 및 식물성 오일 부분 글리세리드)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 예를 들면 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
(F)의 조성물은 하기의 성분들을 함유하는 것이 바람직하다 :
- 항산화제, 예를 들면 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재하는 항산화제, 예를 들면 조성물(A)와 관련하여 전술한 항산화제중 하나 ;
- 항박테리아제, 예를 들면, 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 2 중량%의 양으로 존재하는 항박테리아제, 예를 들면 벤질알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 소르빈산 또는 클로로부탄올 ;
- 안정제, 예를 들면 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 안정제, 예를 들면 미소결정질 전분, 나트륨 EDTA 또는 마그네슘 설페이트 ; 및/또는
- 피부투과 증진제, 예를 들면 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 20 중량%, 적합하게는 약 3 내지 약 15 중량%의 양의 피부투과 증진제, 예를 들면 C12-24모노- 또는 폴리-불포화 지방산 또는 알코올(예를 들면 박센산, 시스-박센산, 리놀레산, 리놀렌산, 엘라이딘산, 올레인산, 페트로셀린산, 에루신산 또는 네르본산 또는 이들의 상응하는 알콜 중 하나, 특히 올레인산 또는 올레일 알콜), 또는 Azone으로 공지된 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(Fiedler의 상기 문헌 190 면 참조).
또한 본 발명은 상기 외에도 전술한 바와 같은 약학 조성물, 예를 들면 상기(A) 내지 (F)에서 정의된 바와 같은 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 바, 이 방법은 개별적인 성분들을 친밀한 혼합물로 만들고, 필요에 따라서 수득한 조성물을 단위 투여 제형으로 제제화, 예를 들면 상기 조성물을 젤라틴, 예컨대 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐에 충전하는 것을 포함한다.
구체적인 실시예에서, 본 발명은 상기 (A) 내지 (D)에서 정의한 조성물의 제조방법을 제공하는 바, 사이클로스포린, 예컨대 시클로스포린을 상기 성분 (1.1)과 함께 충분히 혼합하여 (C)에서 정의한 조성물을 수득하고, 임의로 상기 성분 (5)와 함께 혼합하여 (D)에서 정의한 조성물을 수득하거나, 또는 임의로 성분(1.1)을 사용하는 경우 또는 필수적으로 성분 (1.2)를 사용하는 경우에 상기 성분 (1.2)과 함께 충분히 혼합하고, 상기 성분들을 상기 성분(2) 및 (3)과 추가로 배합하며, 성분 (1.1) 또는 (1.2), (2) 및 (3)의 상대적인 비율은 (A)에서 정의한 조성물을 수득할 수 있도록 선택되고, 필요에 따라서는 상기 수득한 (A)의 조성물을 물과 접촉시켜 (B)에서 정의한 조성물을 얻으며, 필요에 따라서는 수득한 (A), (C) 또는 (D)의 조성물을 단위 투여 제형, 예를 들면 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐 제형으로 배합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
구체적인 실시 양태에서, 본 발명은 상기 (A)의 조성물의 제조 방법을 제공하는 바, 사이클로스포린, 예를 들면 시클로스포린을 상기 성분 (1.1) 또는 (1.2), (2) 및 (3)과 충분히 혼합하는 것을 포함한다. 여기에서, 성분 (1.1) 또는 (1.2), (2) 및 (3)의 상대적인 비율은 사용되는 사이클로스포린의 양에 대하여 상대적으로 선택되는데, "마이크로에멀젼 예비농축물", 예를 들면 물에 첨가될 때, 예를 들면 적어도 1:1 p.p.w(조성물 : H2O)의 비율로 첨가될 때, 개개의 입자들이 2000Å 이하, 바람직하게는 약 100 내지 약 1000Å의 크기를 갖는 입자상 또는 분산상을 함유하는 시스템을 제공할 수 있는 조성물을 수득하도록 선택되는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 바람직한 사이클로스포린은 시클로스포린 이다. 본 발명의 교시가 적용될 수 있는 추가로 바람직한 사이클로스포린은 사이클로스포린 G로 공지되어 있기도 한 [Nva]2-시클로스포린이다.
하기 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 예시하는 것이다. 실시예 1, 2, 4, 5 및 7은 하루에 1 내지 5 단위용량의 투여 경우 예를 들면 이식 거부 반응의 방지에, 또는 자기면역질환, 예를 들면 전술한 자기면역 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 적합한 경구 단위 투여 제형의 조성물의 제조를 예시한 것이다. 실시예 3 및 6은 일정 간격, 예를 들면 하루에 1회, 2회 또는 3회, 목적하는 치료부위, 예를 들면 피부염 반응 또는 건선 병변 부위에 또는 두피에 적용하여 예를 들면 아토피성 또는 접촉성 피부염, 건선 또는 탈모 등을 치료하는데 적합한 국소투여용 조성물의 제조를 예시한 것이다.
실시예는 특히 시클로스포린과 관련하여 기재되었다. 그러나, 임의의 다른 적합한 사이클로스포린을 사용하여 균등한 조성물을 얻을 수 있다. 특히 균등한 조성물은, 모든 경우에 시클로스포린을 이것과 동량의 [Nva]2-시클로스포린 으로 대체하여 얻을 수 있다.
실시예 1
경구 투여 제형: "마이크로에멀젼 예비농축물" 유형의 제조
1.1 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 75 180.0
(2.1) Miglyol 812 90.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 180.0
합계 500.0
사이클로스포린을 실온에서 교반하면서 (1.1)에 용해시킨 후에, 형성된 용액에 (2.1)과 (3.1.1)을 첨가하면서, 다시 교반하였다. 수득한 혼합물을 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨 후에 콸리-시일(Quali-Seal) 기법을 이용하여 밀봉했다.
하기의 조성물을 사이즈 1 또는 2의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다 :
1.2 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 75 180.0
(2.1) Miglyol 812 78.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 192.0
합계 500.0
1.3 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 75 200.0
(2.1) Miglyol 812 60.0
(3.1.1) Nikkol HCO-40 120.0
에탄올* 19.0
아스코르빌 팔미테이트** 1.0
합계 450.0
* 공-용매(친수성 상)
** 항산화제
1.4 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1) Glycofurol 75 100.0
(2.1) Miglyol 812 75.0
(3.1.7) 레시틴 75.0
합계 300.0
1.5 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.1) Glycofurol 75 260.0
(1.2) 프로필렌글리콜 50.0
(2.1) Myritol 318 100.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 340.0
BHA* 5.0
합계 855.0
* 항산화제
1.6 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.2) 1,2-프로필렌글리콜 68.0
(2.1) Miglyol 812 68.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 250.0
(3.2.5) 글리세롤 모노올레에이트* 24.0
합계 460.0
1.7 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.2) 1,2-프로필렌글리콜 68.0
(2.1) Miglyol 812 24.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 250.0
(3.2.5) 글리세롤 모노올레에이트* 68.0
합계 460.0
1.8 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.2) 1,2-프로필렌글리콜 75.0
(2.1) Miglyol 812 25.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 150.0
(3.2.5) 글리세롤 모노올레에이트* 150.0
합계 500.0
1.9 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.2) 1,2-프로필렌글리콜 200.0
(2.1) Miglyol 812 50.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 150.0
(3.2.7) Generol 122 E16* 50.0
합계 500.0
1.10 성분 양(mg/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.2) 1,2-프로필렌글리콜 75.0
(2.1) Miglyol 812 75.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 250.0
(3.2.7) Generol 122 E25* 50.0
합계 500.0
* 공-계면활성제
조성물 1.1, 1.2, 1.6 및 1.7이 특히 바람직하다.
모든 경우에 Glycofurol 성분 대신에 Transcutol을 동량 또는 등가의 양으로 사용하여 1.1 내지 1.5와 균등한 조성물을 제조할 수 있다.
50 ㎎의 사이클로스포린 대신에 15, 20 또는 100㎎의 사이클로스포린(예, 시클로스포린)을 사용하고 각 조성물에 있어서 나머지 성분의 양은 전술한 바와 같이 하여, 1.1 내지 1.5와 균등한 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 2
경구 투여 제형: 농후화된 "마이크로에멀젼 예비농축물" 유형의 제조
2.1 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 75 180.0
(2.1) Miglyol 812 90.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 180.0
(4.2) Methocel K100 100.0
합계 600.0
시클로스포린 및 (1.1) 내지 (3.1.1)을 실시예 1과 같이 혼합하고, 수득한 혼합물을 (4.2)와 균일하게 혼합했다. 생성물은 사이즈 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
하기 조성물을 유사한 방식으로 수득할 수 있다:
2.2 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 75 180.0
(2.1) Miglyol 812 90.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 180.0
(4.6) Aerosil 200 9.0
(4.2) Methocel K100 100.0
합계 609.0
2.3 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.1) Glycofurol 210.0
(2.1) Myritol 318 90.0
(3.1.1) Nikkol HCO-60 170.0
(4.2) Klucel EF 30.0
합계 600.0
Glycofurol 성분을 동량 또는 등가의 양의 Transcutol로 대체하여 2.1 내지 2.3와 균등한 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 3
국소 적용가능한 제형: "마이크로에멀젼 예비농축물" 유형의 제조
성분 중량 %
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 0.1
(1.1) Glycofurol 50.0
(2.1) Miglyol 812 16.6
(3.1.1) Cremophor RH 40 33.3
상기 조성물을 실시예 1과 유사하게 제조했다. Glycofurol 성분 대신에 Transcutol을 사용하여 균등한 조성물을 수득했다. 상기 조성물을 추가의 첨가제, 예를 들면, 전술한 히드로콜로이드 농후화제, 파라핀 등과 배합시켜 크리임, 겔 등의 기제로 제조할 수 있다.
실시예 4
경구 투여 제형: 정칙(regular) 에멀젼 예비농축물 유형의 제조
4.1 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.1) Transcutol 154.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 146.0
(3.2.1) Labrafil M 1944 CS 50.0
합계 450.0
사이클로스포린을 실온에서 교반하에 (1.1)에 용해시키고, (3.1.1) 및 (3.2.1)을 상기 수득한 용액에 첨가하면서 다시 교반했다. 수득한 혼합물을 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전하고 콸리-시일 기법으로 밀봉했다.
하기 조성물을 유사한 방식으로 제조하여 적절한 경우 사이즈 1 또는 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
4.2 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Transcutol 80.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 75.0
(3.2.1) Labrafil M 2130 CS 25.0
합계 230.0
4.3 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.1) Glycofurol 75 150.0
(3.1.1) Nikkol HCO-40 200.0
합계 450.0
4.4 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Transcutol 100.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 94.0
(3.2.1) Labrafil M 1944 31.0
합계 275.0
4.1, 4.2 또는 4.4에서 Transcutol 대신 동량 또는 등가의 양의 Glycofurol을 사용하거나, 또는 4.3에서 Glycofurol 대신 동량 또는 등가의 양의 Transcutol을 사용하여 균등한 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 5
경구 투여 제형: 농후화된 에멀젼 예비농축물 유형의 제조
5.1 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Transcutol 80.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 75.0
(3.2.1) Labrafil M 1944 CS 25.0
(4.1) Eudragit E 50.0
합계 280.0
(3.1.1), (3.2.1) 및 (4.1)을 혼합하고, 교반과 동시에 약하게 가온하면서 (1.1)에 용해시켰다. 사이클로스포린을 약하게 가온하면서 상기 용액에 첨가한 후 추가로 교반하고, 생성물을 사이즈 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 밀봉하였다.
하기 조성물을 유사한 방식으로 제조하여 적절한 경우 사이즈 1 또는 2의 경질 젤라틴 캡슐내에 충전할 수 있다.
5.2 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 100.0
(1.1) Transcutol 180.0
(3.1.4) Pluronic F68 140.0
(3.1.6) 나트륨 라우릴설페이트 5.0
(4.2) 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 25.0
합계 350.0
5.3 성분 양(㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Transcutol 163.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 100.0
(3.2.1) Labrafil M 1944 CS 35.0
(4.3) Kollidon 30 72.0
합계 420.0
Transcutol 성분 대신에 Glycofurol을 동량 또는 등가의 양으로 사용하여 균등한 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 6
국소 투여 제형: 에멀젼 유형의 제조
상기 실시예 2 및 5와 유사한 방식으로, 지시된 성분을 친밀하게 혼합하여 국소 투여에 적합한 연고 제제를 제공하는 하기 조성물을 제조했다.
6.1 성분 중량 %
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 0.1
(1.1) Transcutol 15.0
(3.1.1) Cremophor RH 40 5.0
(3.2.1) Labrafil M 213 15.0
(3.2.5) 글리세롤모노스테아레이트 10.0
(6.2) 백색 페트롤레움 54.9
6.2 성분 중량 %
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 0.1
(1) Glycofurol 15.0
(3.2.5) 글리세롤모노스테아레이트 8.0
(6.1) 미네랄 오일 39.0
(6.1) 백색 페트롤레움 37.9
실시예 7
경구 투여 제형: 당(sugar) 에스테르 유형의 제조
7.1 성분 양 (㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 100.0
(5) 사카로즈 모노라우레이트 L-1695* 312.5
합계 462.0
7.2 성분 양 (㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Transcutol 80.0
(5) 사카로즈 모노라우레이트 L-1695* 312.5
합계 442.5
7.3 성분 양 (㎎/캡슐)
사이클로스포린(예, 시클로스포린) 50.0
(1.1) Glycofurol 100.0
(5) 사카로즈 모노라우레이트 L-1695* 312.5
(4.2) Klucel LF 50.0
합계 512.5
(*는 일본, 도쿄 104에 소재한 Mitsubishi-Kasei Food Corp.에서 시판하는 제품이다: HLB가 = 12.3 이상 : 라우릴 에스테르 잔기 순도 = 95% 이상: 융점 = 약 35℃: 약 235℃에서 분해: 25℃에서 0.1 중량%의 수용액의 표면 장력 = 약 72.0 dyn/cm 임)
사이클로스포린과 (5)를 교반하에 성분(1.1) 중에 용해시키면서 100℃의 오일 배스내에서 가온하여 실시예 (7.1)의 조성물을 제조하였다. 실시예 7.2 및 7.3의 조성물을 유사한 방식으로 제조하였다.
수득한 조성물을 가온하면서 사이즈 1(조성물 7.1 및 7.2) 또는 사이즈 0(조성물 7.3)의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시켰다.
본 발명에 따른 조성물의 유용성은, 예를 들면 다음과 같이 수행된 동물 또는 임상 실험에서 보여질 수 있다.
개에 있어서 본 발명의 조성물의 생체이용율 연구
a) 테스트 조성물
조성물 I 실시예 1.1
조성물 II 실시예 1.2
조성물 III 실시예 1.6
조성물 IV 실시예 2.1
조성물 V 실시예 2.2
조성물 VI 실시예 4.4
조성물 VII 실시예 5.3
b) 테스트 방법
8 마리의 비글개(수컷, 약 11-13kg)의 군을 사용했다. 테스트 조성물 투여 의 18 시간 이내에는 동물에게 아무런 음식도 주지 않지만, 투여시까지 물에는 자유로이 접근하게 하였다. 가비지(gavage)로 테스트 조성물을 투여한 후 20㎖의 NaCl 0.9% 용액을 투여했다. 테스트 조성물을 투여한지 3 시간 후에는 동물이 음식과 물에 자유로이 접근하게 했다.
투여하기 15분전(블랭크), 투여후 30분째, 1시간째, 1.5시간째, 2시간째, 3시간째, 4시간째, 6시간째, 8시간째, 12시간째 및 24시간째에 2ml의 혈액 샘플(또는 블랭크 5㎖)을 복재 정맥(vena saphena)으로부터 취하여 EDTA를 함유한 5㎖ 플라스틱 튜브내에 수집하였다. 혈액 샘플은 본 실험 분석에 적합하도록 -18℃에서 보관하였다.
혈액 샘플을 RIA로 분석했다. 시간에 대한 혈중 약물 농도 곡선하 영역은 사다리꼴 법칙에 의거 계산하였다. 분산(variance) 분석은 AUC(곡선하 영역), Cmax(최대 농도) 및 Tmax(최대 시간)에 대해 수행했다.
c) 결과
정형적 실험 수행으로부터 계산된 평균 AUC(ng hr./㎖-1) 및 Cmax(ng/㎖-1)값을, 동일한 조성물을 투여받은 테스트 동물 사이의 반응에 있어서 계산된 변화율(CV)와 함께 하기 표 1에 제시하였다.
조성물 AUC(0-24h) CV (%) Cmax CV%
I 2969 46.1 655 42.4
II 3315 35.9 606 29.0
III 3392 33.0 623 25.0
IV 4010 35.1 756 30.0
V 2769 27.8 469 21.7
VI 2375 40.3 518 29.2
VII 2329 23.1 470 36.1
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 높은 생체 이용율(AUC 및 Cmax)을 나타내는 동시에 AUC 및 Cmax에 관한 대상 개체의 반응면에서 비교적 낮은 변화율을 나타냈다.
본원의 실시예 1, 2, 4, 5 및 7의 다른 조성물, 특히 실시예 1의 조성물을 사용하여 상기에 필적할만한 유리한 결과를 얻을 수 있다.
경구투여에 관한 본 발명의 조성물의 유리한 특성은 예를 들면 하기와 같이 수행한 임상 실험에서 입증될 수 있다.
실험 대상 개체는 성인 지원자들로서 예를 들면 30∼55세의 전문 교육을 받은 남성들이다. 실험 그룹은 적합하게는 12명의 개체를 포함한다.
하기의 산입/제외 기준이 적용된다:
산입 요건 : 정상 스크리닝 ECG ; 정상 혈압 및 심박수; 체중=50∼95kg
제외 요건 : 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 또는 안전성을 방해할 수 있는 임상적으로 중요한 병발성(intercurrent) 의학적 증상; 시험기간 전 2주간의 기간동안 나타난 중요한 임상적 병의 징후; 임상적으로 관련있는 비정상적인 실험값 또는 심전도; 전체 실험기간동안 동시에 약물치료해야 할 필요성; 실험전 3달내에 주요 장기계에 대해 충분히 정의된 독성을 가질 수 있는 것이 공지된 약물의 투여; 시험전 6주내에 연구용 약물의 투여; 약물(drug) 또는 알콜 중독 병력; 과거 3달 동안 500㎖ 또는 그 이상의 혈액 손실; 약물 부작용 또는 과민증; 약물 요법을 필요로 하는 알레르기 병력; Hep. -B/HIV- 양성등.
완전한 신체 검사 및 ECG를 실험 전후에 수행하였다. 하기의 파라미터는 실험 전후 1개월 기간내에 평가되었다.
혈액 - 적혈구수, 헤모글로빈, 헤마토크리트치, 적혈구침강, 백혈구수, 표본(smear), 혈소판수 및 공복시의 글루코스;
혈청/플라즈마 - 총단백질 및 전기 영동, 콜레스테롤, 트리글리세리드, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-크레아티닌, 우레아, 우린산, SGOT, SGPT, -GT, 알칼리성 포스파타제, 총빌리루빈, α-아밀라제;
뇨 - pH, 마이크로알부민, 글루코스, 적혈구, 케톤체, 침전물.
또한 크레아티닌 클리어런스는 실험 개시 1개월전에 측정했다.
대상 개체 각각에게 무작위 순서로 실험 조성물을 투여했다. 조성물은 전체 용량 150㎎의 사이클로스포린(예, 시클로스포린)을 1회에 경구 투여하였으며, 단, 매회 투여 사이에는 적어도 14일의 간격을 두었다.
물만을 허용하면서 10시간 정도 밤새 절식한 후에 아침에 투여했다. 투여후 24시간 동안은 카페인이 없는 음료만을 허용했다. 대상 개체에게는 투여후 12시간 내에는 담배를 피우지 못하게 했다. 대상 개체에게 투여한지 4시간 후에 표준화된 점심 식사를 제공했다.
투여하기 1시간 전에 혈액 샘플(2㎖)를 취하고 투여후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 및 32시간 째에 혈액 샘플(2㎖)을 취했다. 크레아티닌을 측정하기 위해 2㎖의 혈액 샘플을 투여 직전에 취하고, 투여후 12시간, 24시간 및 48시간째에 취했다. 사이클로스포린 측정용 샘플을 각 시간대에서 2개의 EDTA로 코팅된 폴리스티렌 튜브(각각 1㎖)내에 수집하고 약간 진탕한 후 -20℃에서 급속 동결시켰다. 특이적 및/또는 비-특이적 MAB 분석(두가지 경우 모두 검출한계는 약 10 ng/㎖이었다)과 함께 RIA을 이용하여 총 혈액중에서 사이클로스포린을 분석하였다.
상기 실험에서 본 발명에 따른 조성물 I(경질 젤라틴 캡슐화 제형)을 조성물 X와 비교했다.
조성물 X [비교용 조성물(종래기술)]
하기 성분을 포함하는 단위 투여 제형 (연질 젤라틴 캡슐):
시클로스포린······ 50㎎
Labrafil ······· 150㎎
에탄올 ········ 50㎎
옥수수 오일 ····· 213㎎
합계 463㎎/용량
(=Sandimmun으로 현재 시판되는 경구용 음료용액)
상기 방식으로 수행된 시험에서 조성물 X (수득된 생체이용율을 100%로 고정함)와 비교했을 때, 조성물 I은 149.0%(±48)의 생체 이용율 레벨을 나타내었다. AUC값(0-32시간, ng.h/㎖)와 Cmax값(ng/ml)은 조성물 I에 대해서는 각각 2992(±627) 및 882(±18)인 반면에, 조성물 X에 대해서는 각각 2137(±606) 및 515(±180)이었다.
도 3 및 도 4는, 특이적인 단일클론 RIA로 측정했을 때 각각 150mg의 시클로스포린 용량을 제공하는 양의 조성물 I (도 3) 및 조성물 X (도 4)의 단일 경구투여후에 12명의 실험 참가자에게서 나타난 전혈 시클로스포린의 농도에 관한 상기 실험 결과를 중첩하여 그래프로 나타낸 것이다. 혈액농도 (ng/㎖)는 Y축, 시간 (hr)는 X축에 나타냈다.
도 3 및 도 4를 비교해 보면, 조성물 X와 비교하여 조성물 I를 투여했을 때 기록된 생체이용율 파라미터에 관하여 대상 개체간(inter-subject) 반응의 변화율이 현저히 감소됨이 명백하게 입증된다. 조성물 X의 경우에 Cmax에 관한 측정된 변화율 계수[(표준 편차/평균치)x100]는 35%였는데, 이에 비해 조성물 I의 경우에는 단지 20% 였다.
본 발명의 다른 조성물, 예를 들면 본 실시예들에 기재된 조성물, 특히 실시예 1의 조성물을 경구 투여했을 때 비슷하거나 균등한 결과를 얻을 수 있다.
국소용 제형에 관한 생체내 테스트
기니아 피그에 있어서 알레르기성 접촉 피부염 테스트
기니아 피그(Hartley 종, 수컷, 400-500g)의 제모된 오른쪽 및 왼쪽 옆구리(flank)의 표시 부위에 아세톤/올리브오일(4:1)중에 용해된 50㎕의 0.5% DNFB를 도포하여 기니아 피그를 감작시켰다. 이와 같은 제2의 챌린지에 노출시키면 알레르기성 염증을 유발하여, 피부가 붉어지고 세포의 침윤(농후화)이 생긴다. 200-250 ㎎의 양의 테스트 조성물(예, 상기 실시예 3, 6.1 또는 6.2)을 약스푼을 이용하여 오른쪽 옆구리의 DNFB로 처리된 부위에 도포했다. 대조군으로서 왼쪽 옆구리를 위약으로 유사하게 처리했다. 테스트 조성물/위약의 도포는 챌린지 후 20분, 8시간, 24시간, 32시간, 48시간의 간격을 두고 5회 실시했다. 각각의 도포전에, 및 마지막 도포 후 8시간 째에 피부를 접어 올려서 그 두께를 측정하는 것에 의해 도포 부위의 피부 두께를 쟀다. 또한, 피부의 홍반 또는 염증의 정도는 0-4의 기준으로 가시적으로 평가했다. 염증 반응을 방지하는 데 있어서 테스트 제제의 효능은, 위약처리된 옆구리의 결과와 비교하여 결정했다.
상기 테스트 방법에서, 위약으로 처리한 것과 비교하였을 때, 예를 들면 실험이 완결될 때까지 처리 전체를 통해 테스트 조성물(예, 실시예 3, 6.1 또는 6.2의 조성물)을 첫 번째 도포한 후에 피부의 두께가 상당히 감소되었다.
실시예 3의 조성물에 대하여 하기의 결과를 얻었다.
챌린지후 경과시간 (hr) 8 24 32 48 56
위약 대조군에 대한피부두께의 억제율(%) 56 68 76 75 73
본원 발명의 조성물은 종래의 사이클로스포린 제제에 비하여 생체이용율이 더욱 높고, 피검체간에서, 또한 단일의 피검체에서 상이한 시간에 대해 생체이용율의 변화율이 낮으며, 종래의 갈렌 제제와는 달리, 위장관계에 존재하는 담즙산염과 같은 물질의 영향을 받지 않는다.

Claims (36)

  1. 조성물의 총중량을 기준으로 약 5중량% 내지 약 25중량%의 사이클로스포린(cyclosporin) A과, 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 저분자량 모노-옥시알칸디올 또는 폴리-옥시알칸디올의 테트라히드로푸르푸릴 디-에테르 또는 부분-에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 트리글리세리드 친유성 성분 및 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소첨가된(hydrogenated) 식물성 오일 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 계면활성제와 상기 친수성 성분은 동일한 성분이 아니며, 상기 사이클로스포린 A, 친수성 성분, 친유성 성분 및 계면활성제는 조성물/물의 비율을 중량부를 기준으로 1/1 이하로 하여 물로 희석하는 경우에 입자가 2,000Å 이하인 수중유 (O/W) 형태의 마이크로에멀젼을 자발적으로(spontaneously) 형성시키는 상대적 비율로 존재하는, 사이클로스포린 치료를 위한 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 입자의 최대 크기(size)가 1,500Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 입자의 최대 크기가 100Å 내지 1,000Å 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    조성물 1중량부 대 물 1중량부의 비율로 하여 물로 희석하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분을 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 저분자량 모노-옥시알칸디올 또는 폴리-옥시알칸디올의 테트라히드로푸르푸릴 디-에테르 또는 부분-에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분 및 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  8. 조성물의 총중량을 기준으로 약 5중량% 내지 약 25중량%의 사이클로스포린 A과, 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 저분자량 모노-옥시알칸디올 또는 폴리-옥시알칸디올의 테트라히드로푸르푸릴 디-에테르 또는 부분-에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 트리글리세리드 친유성 성분 및 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소첨가된 식물성 오일 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 계면활성제와 상기 친수성 성분은 동일한 성분이 아니며, 상기 사이클로스포린 A, 친수성 성분, 친유성 성분 및 계면활성제는 조성물/물의 비율을 중량부를 기준으로 1/1 이하로 하여 물로 희석하는 경우에 평균 입도가 약 1,500 Å 이하인 수중유 (O/W) 형태의 마이크로에멀젼을 자발적으로 형성시키는 상대적 비율로 존재하는, 사이클로스포린 치료를 위한 경구용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 평균 입도가 약 1,000Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 평균 입도가 약 150Å 내지 약 1,000Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    조성물 1중량부 대 물 1중량부의 비율로 하여 물로 희석하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분을 포함하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 저분자량 모노-옥시알칸디올 또는 폴리-옥시알칸디올의 테트라히드로푸르푸릴 디-에테르 또는 부분-에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분 및 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 식물성 오일인 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 수소첨가된 식물성 오일인 조성물.
  17. 제8항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 식물성 오일인 조성물.
  18. 제8항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 수소첨가된 식물성 오일인 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 성분이 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 입자의 최대 크기(size)가 1,500Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 입자의 최대 크기가 100Å 내지 1,000Å 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    조성물 1중량부 대 물 1중량부의 비율로 하여 물로 희석하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분을 포함하는 조성물.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분 및 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 식물성 오일인 조성물.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 수소첨가된 식물성 오일인 조성물.
  28. 제8항에 있어서,
    상기 친수성 성분이 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 평균 입도가 약 1,000Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 평균 입도가 약 150Å 내지 약 1,000Å 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제28항에 있어서,
    조성물 1중량부 대 물 1중량부의 비율로 하여 물로 희석하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분을 포함하는 조성물.
  33. 제28항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  34. 제28항에 있어서,
    상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르를 함유하는 친수성 성분, 약 2중량% 내지 약 45중량%의 친유성 성분 및 약 20중량% 내지 약 90중량%의 계면활성제를 포함하는 조성물.
  35. 제28항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 식물성 오일인 조성물.
  36. 제28항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 수소첨가된 식물성 오일인 조성물.
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