NL8500008A - Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- acid addition
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 6
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N (6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N 0.000 description 1
- RDKGCFFDTBZXHF-XGWLTEMNSA-N (6ar,9s,10ar)-5-methyl-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=C(C)NC3=C1 RDKGCFFDTBZXHF-XGWLTEMNSA-N 0.000 description 1
- RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- MRPMBDLQLPRQNM-UHFFFAOYSA-N [Cd].[I] Chemical compound [Cd].[I] MRPMBDLQLPRQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YVINMEPKNAWFQW-JCKWVBRZSA-N n-[(6ar,9s,10ar)-5-bromo-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)C(C)(C)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 YVINMEPKNAWFQW-JCKWVBRZSA-N 0.000 description 1
- OYFDEHPPDAQSHE-JCKWVBRZSA-N n-[(6ar,9s,10ar)-5-chloro-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)C(C)(C)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 OYFDEHPPDAQSHE-JCKWVBRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1CCCN1 LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- 1 - , .%
Nieuwe 8a-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe 8a-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die ze bevatten, en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
5 De 8a-ergolinen vormen een belangrijke groep van verbindingen met uiteenlopende biologische werkingen en therapeutische toepassingen. Zo gaan de Duitse octrooiaanvragen 2.530.577 en 2.656.344 over een brede groep van 8a-gesubstitueerde ergoline-derivaten. De mogelijke 8a-sub-10 stituenten zijn onder meer diverse derivaten van de amino- groep, waaronder ook acylamino-groepen en verwante groepen.
Voor deze verbindingen wordt een dopaminerge en PRL-remmende werking opgegeven.
Deze uitvinding betreft een nieuwe groep van 15 8a-acylaminoergolinen, waarvan de biologische werking en het werkingsbeeld bijzonder interessant en voordelig zijn.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding de 8a-acylamino-verbindingen volgens formule 1, waarin Rj waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, 20 R2 waterstof, chloor, broom of methyl voorstelt, R^ alkyl met 1 tot 5 koolstof atomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het naast de stikstof staande koolstof atoom aangrijpt, en 25 alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, of fenyl dat eventueel één of meer malen door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 koolstofatomen, CF^, OH, N02, NH2, C^^-alkylamino of di(C^_2-alkyl)amino gesubstitueerd is, of fenyl dat met een 30 niet aromatische 1 of 2 zuurstof en/of zwavelatomen bevat tende vijfring of zesring gecondenseerd is, 8500008 * ' a - 2 - met de beperking dat indien R^ en R2 waterstof en R^ methyl voorstellen R^ niet een tert-butyl-groep is, alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.
Bevoorkeurde verbindingen volgens formule 1 5 zijn die volgens formule la, waarin . R^ en R^ de hierboven gegeven betekenissen hebben, R^1 alkyl met 2 tot 5 kool stof a tomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het naast de stikstof staande koolstofatoom aangrijpt, 10 en R^' a) alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of b) fenyl voorstelt dat eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen, hydroxy of nitro mono-15 of di-gesubstitueerd is, of aan twee vicinale koolstof atomen gesubstitueerd is door een groep -O-C^-O- of een groep -Z-iCEU,) -, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 is, en verbindingen volgens formule lb, waarin R^ de hierboven 20 gegeven betekenissen kan hebben, R2' chloor, broom of methyl voorstelt en R^“ alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt.
Bij de bovengenoemde formules kunnen alle 25 alkyl-groepen vertakt of onvertakt zijn.
Bij verbindingen volgens formule la hebben de volgende definities en combinaties daarvan extra voorkeur: 1) R^ is waterstof of methyl, vooral waterstof 2) R2 is waterstof, 30 3) R^1 is alkyl met 3 tot 5 koolstofatomen, vooral n-propyl, 4) R^1' heeft de onder b) genoemde betekenissen en is in het bijzonder eventueel door methoxy, methyl, nitro, hydroxf en/of methylthio één of meerdere malen gesubstitueerd 35 fenyl of is het fenyl dat aan twee vicinale koolstof atomen de groep -O-C^-O- draagt of is het 2,3-dihydro- 8500008 - 3 - » « benzofuzyl-5.
Bij de verbindingen volgens formule lb hebben de volgende betekenissen en combinaties daarvan bijzondere voorkeur: 5 1) R^ is waterstof of methyl, vooral waterstof, 2) R^' is alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, vooral vertakte alkyl-groepen met 3 tot 7 koolstofatomen, en helemaal in het bijzonder tert-butyl.
In een groep van verbindingen volgens for-10 mule 1 staat R4 voor alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, adamantyl, eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 koolstofatomen of door hydroxy, amino, C ^~a.lkylamino, di (C^-alkyl) -amino één of tweemaal gesubstitueerd fenyl of fenyl met aan 15 twee vicinale koolstofatomen de groep -O-CE^-O- of de groep -Z-(CH„) -, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom voor-a n stelt en n 2 of 3 is.
In een groep van verbindingen volgens formule la staat R^' voor alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, 20 cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen één of tweemaal gesubstitueerd fenyl of voor fenyl dat twee vicinale koolstofatomen de groep -O-C^-O- of de groep -Z- (C^^-draagt, waarbij X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en 25 n 2 of 3 is.
Verder betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens formule 1 en hun zuuradditiezouten.
Deze verbindingen kunnen bereid worden door 30 dat men a) een verbinding volgens formule 2, waarin R^, R2 en R^ de hierboven gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een carbonzuur volgens formule R^COOH, waarin R^ de hierboven gegeven definitie heeft, of met een reactief deri- 35 vaat van zo'n carbonzuur, b) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 8500008 _— * - 4 - • ' waarin chloor of broom voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin waterstof voorstelt te chloreren of te bromeren, C) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 5 waarin R^ alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R^ waterstof voorstelt op de 1-plaats te N-alkyleren en de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout om te zetten.
Werkwijze a) kan volgens op zichzelf voor de 10 bereiding van amLden uit aminen en carbonzuren (of hun reac-tieve derivaten) algemeen bekende wijzen bereid worden. Als reactieve derivaten van carbonzuren kunnen bijv. de zuur-halogeniden, in het bijzonder het zuurchloride, en de imida-zoliden ingezet worden. De reactie met het zuurchloride ge-15 beurt bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals tri-ethylamine of de Hünig-base. De rea <tie met de imidazoliden (die bijv. uit de carbonzuren en N ,N-carbonyldiimidazool· bereid worden) gebeurt bij voorkeur in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of ethanol, bijv. bij het kookpunt van de op-20 lossing. Ook is de condensatie van de aminoergolinen met carbonzuren met behulp van propaanfosfonzuuranhydride geschikt.
De chlorering of bromering (werkwijze b)) kan analoog aan de bekende methoden gebeuren. De gebruikelijke 25 halogeneringsmiddelen zoals de N-halogeensuccinimiden kun nen ingezet worden, voor de chlorering in het bijzonder het sulfurylchloride en voor de bromering het pyrrolidonhydro-bromideperbromide. Als oplosmiddel komen de inerte oplosmiddelen zoals methyleenchloride en tetrahydrofuran in aan-30 merking.
De alkylering (werkwijze c)) kan gebeuren op de voor de alkylering van indool-derivaten bekende wijzen, bijv. door omzetting van een verbinding volgens formule R^'X, waarin R^' alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en X 35 een bij de reactie afsplitsbare groep, in het bijzonder een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een rest 8500008 » « - 5 - van een organisch sulfonzuur zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy. De N-alkylering gebeurt geschikt in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethyl-sulfoxyde. Men werkt bij voorkeur in aanwezigheid van een 5 basisch condensatiemiddel zoals KQH.
De uitgangsstoffen volgens formule 2 zijn bekend of kunnen op bekende wijzen bereid worden, bijvoorbeeld overeenkomstig de nog komende voorbeelden.
De ergolinen volgens formule 1 kunnen als 10 vrije basen of als zuuradditiezouten verkregen worden, en de verkregen vrije basen kunnen in die zouten omgezet worden en omgekeerd. Voor farmaceutische toepassing geschikte zuuradditiezouten zijn die met de farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren zoals ECl en organische zuren zoals 15 oxaalzuur en fumaarzuur.
De verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vertonen bij dierproeven interessante farmacodynamische eigenschappen.
Daarom kunnen ze als geneesmiddelen toegepast worden.
20 In het bijzonder hebben de verbindingen volgens de uitvinding en volgens formule 1 alsmede hun zouten een remmende werking op de afscheiding van prolactine (PRL). Deze werking kan bijvoorbeeld aangetoond worden aan de remming van de basale prolactine-afscheiding bij manne-25 lijke ratten volgens de methode van E. Flückiger c.s.
(Experientia 34 (1978) 1330. Bij deze proef blijken de verbindingen werkzaam bij doses tussen 0,0005 en 0,5 mg/kg s.c.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 30 1, vooral de verbindingen volgens formule la en hun farma ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, in staat de afscheiding van het lutelniserend hormoon (LH) te remmen.
Deze LH-remming kan met de volgende proeven vastgesteld worden (zie ook M. Marko en D. Römer in Life Sciences 33, 35 (1983) 233-40:
Vrouwelijke ratten van 200-250 g met een 8500008 _ i 0 V· - 6 - regelmatige cyclus van 4 dagen kregen de proefstof tijdens de preoestrus om 13.00 uur en 16.00 uur. De volgende ochtend werden ze gedood en werden de eileiders onder een stereo-micrscoop onderzocht en werden de aanwezige eicellen geteld.
5 Alleen als geen eicellen gevonden werden gold de ovulatie als geremd. Verder werd bij elke behandelde groep ook het gemiddelde van het aantal nog aanwezige eicellen berekend om zo de ED_n te vinden (de dosis waarbij een remming van 50 % optreedt).Bij deze proef bleken de verbindingen volgens de 10 uitvinding werkzaam bij subcutane doses van 0,05 tot 10 mg/kg 1ichaamsgewicht.
Verder bleken de verbindingen volgens formule 1, vooral de verbindingen volgens formule lb, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, antagonis-15 ten van apomorfine te zijn, wat bijvoorbeeld aantoonbaar was in de proef van Janssen c.s. (ArzneimittelEörschung _10 (1960) 1003). Zo remmen deze verbindingen reeds vanaf 0,032 mg/kg s.c. gedurende meerdere uren het door 10 mg/kg s.c. apomorfine geïnduceerde stereotype knagen. Hierbij valt nog op te merken 20 dat de remming van de PRL-afscheiding, zoals in de hiervoor besproken relevante proef aantoonbaar, ook op een dopamineachtige werking wijst. Verder wijst het apomorfine-antagonis-me, dat vooral bij verbindingen volgens formule lb in de zojuist besproken relevante proef aantoonbaar is, ook op een 25 dopamine-achtige werking. Zo kunnen verbindingen volgens formule 1, vooral de verbindingen volgens formule lb, gekenmerkt worden als verbindingen met een dopamine-achtige/dop-amine-antagoniserende werking.
Wegens hun PKL-afscheiding remmende werking 30 zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol als PRL-afscheidings-remmers, bijv. bij de behandeling van ziekten waarbij een daling van de PRL-spiegel gewenst is, bijv. bij de behandeling van galactorrhee, inclusief die vlak na de geboorte 35 optreedt, bij de behandeling van PRL-afhankelijke menstruatie- storingen, bijv. bij amenorrhee, voor de verhindering van 8500008 - 7 - Λ * + de melkgift, o.a. de melkgift na de geboorte of door ziekte, alsmede bij de behandeling van hyperprolactinemisch hypo-gonadisme bij man of vrouw en bij de behandeling van pro-lactinomen.
5 Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten wegens hun inherente dopamine-achtige werking ook waardevol als dopaminagonisten, bijv. bij de behandeling van Morbus Parkinson.
10 Op grond van hun LH-af scheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1, vooral volgens formule la, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten aangewezen voor toepassing bij de behandeling van ziekten waarvan de aetilogie samenhangt met of bepaald wordt 15 door de LH-afscheiding, of waarin de fysiologische regule ring van de LH-afscheiding een rol speelt, bijvoorbeeld bij de behandeling van prostaathypertrophie of bij de behandeling van het menopauze-syndroom, vooral bij opwellingen na de menopauze, alsmede bij de behandeling van borst- of 20 prostaatcarcinoom.
Wegens hun apomorfine-antagonisme zijn verbindingen volgens formule 1, vooral die volgens formule lb, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol voor toepassing als neuroleptica, bijvoorbeeld bij de 25 behandeling van schizofrenie.
Verder is nog op te merken dat, voor zover naast de PKL-remmende werking ook een apomorfine-antagonisme aanwezig is, bijvoorbeeld bij verbindingen volgens formule lb, deze verbindingen en hun farmaceutisch aanvaard-30 bare zuuradditiezouten bijzonder waardevol zijn voor het remmen van de PRL-afscheiding wegens de geringe kans op ongewenste bijwerkingen (bijv. braken) bij het endocrino-logisch werkzame dosistraject. j
Voor de bovengenoemde toepassingen varieert 35 de te gebruiken dosis natuurlijk met de gebruikte stof, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het alge- i 8500008 * * - 8 - meen worden echter bevredigende resultaten bereikt bij het toediening van verbindingen volgens formule 1 in de vol-* gende doses per dag: 1) van ca 0,0007 tot ca 0,07 mg per kg lichaamsgewicht 5 voor het remmen van de ERL-af scheiding of het tegengaan van de dopamine-werking, 2) van ca 0,015 tot ca 0,15 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de LH-afscheiding, en 3) van ca 0,015 tot ca 0,6 mg per kg lichaamsgewicht voor 10 de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme.
Voor grotere zoogdieren liggen geschikte doses per dag dienovereenkomstig binnen de volgende trajecten: 1) ca 0,05 tot ca 5 mg voor het remmen van de PRL-afschei- 15 ding of het tegenwerken van dopamine 2) ca 1 tot ca 10 mg voor de remming van de LH-afscheiding, en 3) ca 1 tot ca 40 mg voor de neuroleptische werking of het apomorf ine-antagonisme.
20 Deze dagelijkse dosis kan in kleinere een heden 2 tot 4 maal daags toegediend worden of in een vorm met vertraagde werking. Een geschikte eenheidsdosis omvat daarom voor de overeenkomstige toepassingen 1) van ca 0,01 tot ca 2,5 mg 25 2) van ca 0,25 tot ca 5,0 mg en 3) van ca 0,25 tot ca 20,0 mg aan verbindingen volgens formule 1 naast farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers. De verbindingen volgens formule 1 kunnen, als vrije base of als 30 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, enteraal (bijv.
oraal, bijvoorbeeld als tabletten of capsules) of parente-raal (bijv. als injectie-oplossingen of -suspensies) toegediend worden.
De uitvinding betreft ook farmaceutische 35 preparaten die een verbinding volgens formule 1 of een far maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten.
8500008 - 9 - Λ ♦ +
Deze preparaten, bijvoorbeeld oplossingen of tabletten, kunnen volgens bekende methoden onder toepassing van de gebruikelijke hulpstoffen en dragers, bereid worden.
De uitvinding betreft verder , de toepassing 5 van de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch ; aanvaardbare zuuradditiezouten als geneesmiddelen, in het bijzonder voor het remmen van de LH- of prolactine-afscheiding, als dopaminagonisten of als apomorfine-antagonisten, en ook als neuroleptica.
10 In de nu komende voorbeelden zijn alle tem peraturen in °C en niet geconigeerd.
Voorbeeld I
8a-benzQylamino-6-n-propylergoline (werkwijze a)
In een mengsel van 100 ml CE^Cl^ en 2,0 ml 15 triëthylamine werd 3,0 g 8a-amino-6-n-propylergoline gesus pendeerd en onder roeren werd hieraan bij 5-10°C 1,4 ml benzoylchloride in 5 ml CHjC^ bijgedruppeld. Daarna werd nog 15-20 uur bij 20eC geroerd en toen werd de oplossing tweemaal grondig met 25 ml 2N NaOH en met water uitgewassen.
20 De organische fase werd op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en grondig drooggedampt. Het residu (een lichtbruin schuim) werd in ethanol opgenomen en na toevoegen van een equivalente hoeveelheid HBr in ijsazijn kristalliseerde het hydro-bromide uit, dat uit ethanol/water 80:2 herkristalliseerd 25 werd. Smeltpunt 290°C (ontl.).
Overeenkomstig voorbeeld I werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 (R^ = H) bereid.
30 8500008 - ------* * - 10 - * ,*%*** "Τ'* *-x d) 0) *» (U Ό Ό --» 4+ Φ Φ 01 -ri -rl +> (0 Ή T* (0 M 3 3 !+ y
j3 O .-χ O 3 M O O
Η 4+ ι-I S+ 3 Η ^-χ ^ p-j +t 2 3 £ +> B Λ -P -P £ ου tti o ·3 3 o 3 3 o 0_x—x.-x,-H ~ O — U +4 O 3 iö -—· —' —~ p -—. p-~
Jj P0)0)O)>iO)<Dd)d)HO) ΜΗΗΟΙΟΙΦΡΦΟ)® 3 ^cQratDCQtQtnoitn'StniNCM'a^nscntnoi'Coioitn O ^,3330)3333^3^^¾)¾¾¾¾¾¾)¾¾¾ 3 ββββ3ββββ6·β^·Σ!.β335.ββββββ OOOO o ° ° °
• ΟΐΠ o η oOoooooO oOooO
g* I (N o T-( i p p m p i i i i i i i ^ y I I I I M rn m O) CO O 0 0 OUlCOCOCOO'O'O Q T-» if) O O .
co <w co +4 o S S B Β^οο^ί^ροοοοο+ι 6 o <n o ·<-) (y ro 3 ·>-+ 3 c\| 3 3 3 304-)^-10404-)04 3 3 04 ro 04 04 3
ü a c S
3 3 SS
> > > > in t 1—i
H >1 H
!>, H G >1 h ff >i <U Ö I rH 3 Η 3 4-10) roi-iinnHtiU-i^ii-ivn^r-iO) --1(-)+1, "? ^>,®^n>,ö0 3>iI ijl jJi 4-1 >1 >1 >1 Γ1 * ir)l?CMfn3a)Na)Gr-4ÖÖ>-tHC;iy>i .'i
•^flBGOiea)l»-iC4-i3>,a) o)>-,>1a)ï>oö pi uSlOMHHaiO'H.-l+l+l.GG 'HiU-G fllHHr-l^i-P
—· S Nv ^Ι^ΙιβΉ NO ^(>?!ίϊ S
uS — off.üT.Gffxffyi'ysi | >p S ti & £ £ «o co 0+)0++0000600^6:40) 3· 00)6 rt® λφρηρ-ρ,Η,Ιηρηλι 1 q +) Λ y ft 3 ü +igro>i'9'd+i'9o+>+J>i,d'+ï 1 ft i. 2 ®-H>!fC>iOg2>(3-Hfflg,|4J 4+0+)(¾ o SO+3+3x3KlB+5r+GBpH® ra ΙΙ·Η®Ι0Ι|(+)ΙτΗ0>ιΒ -3 ififlifl un'JtI'J'Ooï i
»11 Λ P I +) N
(N (O EN 4+ <* ,3 O
«. I ·» I I
01 -¾< co co co co co co cococococococococococo BB® BBBBBBBBBBB co co OOO (NUUUUUUUUaUUBB * m ^
CO I I I -» I I I I I I 1 1 1 1 1 u U , CO (O M CO CO CO
£* P4r4(MnC+<N(NCNCNC+CSr4C4C4CSC»l<NBtÖ®tIStlSB
^ — y—* ® ^ Λ — Λ ^x x -—X -—X *-- -—X '—' — U U U CJ U Ü
04 04 04 U NMNNPINMMNMMNM BBB'-'BBBBBWBBBWBBM
o a u b ouoauaocjauauy 04 ro n m co co co
« BffiffiBKBffiBBBBBBBBBBBBBBBB
a
"o Η H
® Η Η HH HH>
o Η HH Η Η > HHHX HHHH
8 H3S>£>>3kxkxxxxk£*****x £ 8500008 m - 11 - αΓ co ιβ
A
Ή Ο .μ U aT ω οι ω αι 3 οι μ ui ra ω ω Ο (0 (Ö π3 (0 (Ö (Ö Μ Λ Λ Λ Λ Λ Λ • σ
Q, CM
g m I ο ο ο ο οι μ «-· ο η ο *η
Ο π ο> ιλ η I
Η CM CM I ο flj Λ 00 t*»
CM τ-t CM
r—{ Η Η Η H &
^i· >i >* r? ï? P
(¾ Ö +J M-> C M
0) 3 I 3 0) a <w a f-i a <& o
7 >i I W
+) +J 4J -H
c rtj tn ro ffi B3 υ a m CM CM o£ Λ
cm cm fo ro m m S3 B B S3 B B
U U Ü O O U
w cm cn ro
03 B S3 B B B B
O O
Ό
f—i H
a> η h a) H H H X! λ > > > > η κ ο κ κ κ κ κ κ !> 8500008 - 12 -
Het als uitgangsstof voor de verbindingen XIX t/m XXIV gebruikte 8a-amino-2,6-dimethylergoline kan bijvoorbeeld als volgt bereid worden: a) 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester 5 Een oplossing van 25 g 2-methyllysergine- zuur in 350 ml water en 12,4 ml triethylamine werd bij kamertemperatuur en gewone druk onder invloed van 5 % Pd/C gehydreerd. Na opname van de berekende hoeveelheid waterstof werd het mengsel over Hyflo afgefiltreerd en het fil-10 traat tot de helft ingedampt, waarna de pH met IN zoutzuur op 6 gesteld werd. Het kristallisaat werd afgefiltreerd en gedroogd. Dit nam men op in methanol/HCl en die suspensie werd 2-3 dagen bij kamertemperatuur geroerd todat de omzetting volledig was (dunlaagchromatografie). Men concentreer-15 de en verdeelde het residu over natriumcarbonaat-oplossing en ethylacetaat. Drogen en droogdampen gaf een kristallisaat dat vervolgens met ether opgeroerd en weer afgefiltreerd werd. Smp. 180-182°C.
b) 2-methyl-9,lO-dihydroisolyserginezuur-methylester 20 In een rondbodemkolf werd een mengsel van
200 ml tetrahydrofuran en 10,7 ml diisopropylamine tot -50°C afgekoeld en onder argon werd 43,4 ml 1,65 M butyl-lithium toegevoegd. Na 30 minuten werd er een oplossing van 9,5 g 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester 25 in 100 ml tetrahydrofuran bijgedruppeld. Na 1 uur op -20°C
werd er 10 % HCl bijgedruppeld tot een pH = 7. Men liet tot kamertemperatuur opwarmen, scheidde de fasen en wastte de organische fase tweemaal met verzadigde NaCl-oplossing. Drogen en indampen gaf een olie, dat met 2 % methanol in 30 ctoor een kolom kiezelgel geleid werd, waarna uit isopropanol gekristalliseerd werd. Smp. 174-176°C.
c) 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide in 250 ml n-propanol werd 8,5 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-methylester opgelost en hier-35 aan werden 5,95 g hydrazine.HCl en 6,8 ml hydrazine-H20 8500008 - 13 - toegevoegd, en voor een volledige omzetting (na ca 30 uur) werd onder terugvloeikoeling gekookt. Men concentreerde tot de helft, filtreerde het kristallisaat af, en wastte dat goed met water uit waarbij goed afgezogen werd. Aldus ver-5 kreeg men het genoemde hydrazide met smp. 250°C (ontl.).
d^Sa-^irio-^fe-dimethylergoline
In 220 ml 0,2 N HCl werd 7,8 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide opgelost, en onder koeling met ijs en roeren werd er een waterige oplossing van· 1,38 g 10 natriumnitriet bijgedruppeld, zodanig dat de pH ca 2 bleef.
Aan het eind van de reactie toonde een jood-cadmium-papier-tje een geringe overmaat HNO^ aan. De suspensie werd nog 30 minuten geroerd en vervolgens werd die druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml onder terugvloeikoeling'kokend 15 0,4 N zoutzuur. Er ontstond een heldere oplossing. Men koelde deze tot kamertemperatuur af en maakte die met 2 N soda-oplossing alkalisch, waarna het neergeslagen amine afgefiltreerd werd. Dit werd in methanol/ethylacetaat 1:1 opgenomen, met actieve kool geroerd, afgefiltreerd, inge-20 dampt en uit methanol gekristalliseerd. Smp. 240°C (ontl.).
Het bij voorbeelden XXV en XXVI gebruikte 8a-amino-2-methy1-6-n-propylergoline kan bereid worden door 0 demethylering van de N -methylverbinding (zie hierboven) en daarop aansluitende propylering.
25 Voorbeeld XXXI
2-broom-6-propyl-8a-pivaloylaminoergoline (werkwijze b)
Een oplossing van 3,1 g 6-propyl-8a-piva-loylamino-ergoline (voorbeeld II) in 100 ml tetrahydrofuran werd tot 0°C afgekoeld en hierbij werd een oplossing van 30 4,6 g pyrrolidon-hydrobromide-perbromide in 100 ml tetra hydrofuran gedruppeld. Na 2 uur reactie werd de base met IN i^CO^-oplossing vrijgemaakt en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fasen werden op Na2SO^ gedroogd en ingedampt en het residu werd met tolueen/ethylacetaat 2:1 35 over 100 g kiezelgel gechromatografeerd. Kristalliseren uit ether/hexaan gaf de in de titel genoemde verbinding j i 8500008 ψ * - 14 - met smp. 182-183°C.
Voorbeeld XXXII
2-chloor-6-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline (werkwijze b) Een oplossing van 2 g 6-propyl-8a-pivaloyl-5 amino-ergoline (voorbeeld II) in 50 ml methyleenchloride werd tot 0°C af gekoeld en hieraan werd 1 g kiezelgel toegevoegd. Hierbij druppelde men 0,503 ml sulfurylchloride en het geheel werd 4 uur geroerd.
Door toevoegen van IN l^CO^-oplossing werd 10 de base uit het hydrochloride vrijgemaakt en die werd met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd op Na2SO^ gedroogd en ingedampt. Het residu werd met tolueen/ethylace-taat 2:1 over 50 g kiezelgel gechromatografeerd, wat de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 146-147°C.
15 Overeenkomstig voorbeelden I, XXXI of XXXII werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid (R^ = H).
Voorb. R2 R^ R4 Smp. (zout of base) XXXIII Br CH3 C(CH3)3 211-2° (base) 20 XXXIV Cl CH3 C(CH3)3 215-6° (base) XXXV Cl CH3 CH2-C(CH3)3 192-3° (base) XXXVI Cl CH3 (CH2)2-CH3 116-7° (base) XXXVII Cl CH3 CH(CH3)2 141-2° (base) XXXVIII Br (CH2)2-CH3 fenyl 235-7° (hydrdbromide) 25 XXXIX Cl (CH2)2-CH3 fenyl 213-4° (base)
Voorbeeld XL· l-methyl-6-propyl-8os- (2,3-dihydro-5-benzofuranylamino) -ergoline (werkwij ze c) 30 Aan een oplossing van 4,1 g 6-propyl-8a-(2,3- dihydrobenzofuranyl-5-amino)ergoline (voorbeeld IX) in 25 ml dimethylsulfoxyde werden 696 mg fijnverpoederd KQH en 0,77 ml methyljodide toegevoegd. Na 5 uur roeren werd het mengsel in 150 ml water uitgeschonken en het geheel met ethylace-35 taat geëxtraheerd. Het extract werd op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt. De residu werd met 2 % methanol in methyleen- 8500008 - 15 - £ ς * chloride over 100 g kiezelgel gechromatografeerd. Dit gaf de in de titel genoemde verbinding met smp. 137-138°C.
Overeenkomstig voorbeeld I of voorbeeld XIiI werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid.
5 Voorb. Rj R2 Rg R4 Smp. (zout of base) XLI CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 fenyl 136-140° (1/2 fuma- raat) XLII CH(CH-)2 H (CHJ-CH 2,3-dihydro- 142-3° (base) benzofuryl-5 10 XLIII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 3,4-dimethoxy- amorf (base) fenyl XLIV CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 benzo- 158-9° (base) dioxolyl-5 XLV C_H_ H (CH2)2CH3 2,3-dihydro- 112-5° (base) 15 benzofuryl-5 XLVI CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 C(CH3)3 187-8° (base) XLVII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 Adamantyl-1 214-5° (base) XLVIII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 C(CH3)2-C2H5 192° (base) XLIX C2H5 CH3 CH3 C(CH3)3 149-50° (base) 20 L CH(CH3)2 H CH3 c(CH3)3 162-3° (base) LI CH3 H CH3 C(CH3)3 amorf (base)
Lil CH(CH,)2 H CH, 2-(ethylamino)- 191-2° (base) fenyl 25 Van de amorfe verbindingen van voorbeelden VII, VIII, IX, X, XIX, XXV, XLIII en LI, waarvan geen smeltpunt bepaald kon worden, werden in CDC13 de NMR-spectra opgenomen, met tetramethylsilaan als interne standaard. Hieronder zijn uit die spectra geselecteerde pieken opgegeven.
30 Voorbeeld VII
NMR (90 MHz): 0,88 (t, 3H, J - 7 Hz, CH3-CH2-; 2,35 (S, 6H, methyl-protonen van 2,6-dimethylbenzqyl); 4,65 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. HI-Cj, CONH); 8,0 (breed, 1H, N-H) .
35 Voorbeeld VIII
— — — ' NMR (90 MHz): 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^) ; 4,6 (t, 2H, J = 8, -0-CH2-); 4,5 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-C2, CONH); 8,1 (breed, 1H, N-H).
85 0 0 0 08 - --- - 16 -
Voorbeeld IX
NMR (360 MHz): 0,9 (t, 3H, J = 7 Hz, CRj-CH^) ; 2,45 (S, 3H, -S-CH3); 4,58 (m, 1H, H-Cg); 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (1Ξ, N-H).
5 Voorbeeld X
NMR (90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^ ; 2,5-3,6 (m, 9H, H-C?, H-C1(J, H-Cg- H-C^, H-Cgeq, N-CHj-) 4,55 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2); 7.92 (breed, 1H, N-H).
10 Voorbeeld XIX
NMR (90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH3-C2); 2,5 (S, 3H, N-CHg); 3.92 (S, 3H, 0-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,75-7,55 (m, 6H, arom.
H), 7,75 (breed, 1H, N-H); 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H) ; 8,8-9,0 (m, 1H, CONH).
15 Voorbeeld XXV
NMR (90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^ ; 2.4 (S, 3H, C2-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,8-7,9 (m, 10H, arom. H, N-H, CONH) .
Voorbeeld XLIII
20 NMR (360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz CH3-CH2-); 1.5 (m, 8H, en CH3-CH2-) ; 3,91 (S, 3H, 0-CH3) ; 3,95 (S, 3H, 0-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
Voorbeeld LI
NMR (90 MHz): 1,2 (S, 9H, t-butyl) ; 2,42 (S, 3H, Ng-C^) ; 25 3,76 (S, 3H, N^-CHg); 6,68-7,28 (m, 5H, arom. Ή, CONH).
8500008
Claims (10)
1. Verbindingen volgens formule 1, waarin R^ waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt,
2. Verbindingen volgens conclusie 1, volgens formule la, waarin R^ en R2 de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, en R^1 alkyl met 2 tot 5 koolstofatomen of alkenyl met 3 tot 5 25 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het koolstofatoom naast de stikstof aangrijpt, en R^1 a) alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of b) fenyl voorstelt dat eventueel door alkyl, alkoxy of 30 alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen, hydroxy of nitro mono- of digesübstitueerd is of aan twee vicinale koolstofatomen een groep -O-C^-O- of een groep -Z-(CH2)n“ draagt, waar- j bij Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 j is, 35 alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 volgens 8500008 ï> ^ w -ΙΦ- formule 1b, waarin dein conclusie 1 gegeven betekenissen heeft en R2' chloor, broom of methyl worstelt en R^" alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 5 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
4. Verbindingen volgens conclusie 1 volgens formule 1 waarin R^ alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 10 koolstofatomen, adamantyl of fenyl voorstelt dat eventueel één of meerdere malen met alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 kool stof atomen, hydroxy, amino, ^ ~alky lamino of di(C) amino gesubstitueerd is of fenyl dat aan twee vicinale kool stof atomen de groep -O-CE^-O- of de groep 15 -Z-(CHn) - draagt, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom M XX voorstelt en n 2 of 3 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan,
5. Verbindingen volgens conclusie 2 volgens formule la waarin R^' alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, 20 cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of fenyl voorstelt, dat eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen en/of hydroxy mono- of di-gesubstitueerd is of fenyl dat aan twee vicinale koolstofatomen de groep -O-CI^-O- of -Z- (CH2) n~ draagt waarbij Z een zuurstof- 'of 25 zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
5 R2 waterstof, chloor, broom of methyl voorstelt, Rg alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het koolstofatoom naast de stikstof aangrijpt, en 10 alkyl met 3 tot 7 kool stof atomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, of fenyl dat eventueel één of meer malen door alkyl, alkoxy of alkyl-thio met 1 tot 3 koolstofatomen, CF^, OH, NC^/ N^, alkylamino of di(C^-alkyl) amino gesubstitueerd is of 15 fenyl dat met een niet-aromatische 1 of 2 zuurstof- en/of zwavelatomen bevattende vijfring of zesring gecondenseerd is, met de beperking dat indien R^ en R^ waterstof voorstellen en R^ voor methyl staat R^ niet de tert-butyl-groep kan zijn, 20 alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.
6. Verbinding volgens conclusie 1 volgens formule 1 waarin R waterstof, R2 en R^ methyl en R^ tert-butyl voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 1 volgens formule 1, waarin waterstof, R2 chloor, R^ methyl en R^ tert-butyl voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
8. Werkwijze voor de breiding van verbindingen volgens conclusie 1 volgens formule 1, alsmede de 35 zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk,dat men a) verbindingen volgens formule 2, waarin , R2 en R^ de in 8500008 -19 - conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een carbonzuur volgens formule R^COOH, waarin de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of met een reactief derivaat van zo'n carbonzuur, of 5 b) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R chloor of broom voorstelt de overeenkomstige ver-binding volgens formule 1 waarin R£ waterstof voorstelt, chloreert of bromeert, c) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 10 waarin alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt de overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R^ waterstof voorstelt op de 1-plaats N-alkyleert, en men de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditie-zout daarvan omzet.
9. Farmaceutisch preparaat dat een verbin ding volgens een der conclusies 1 t/m 7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat.
10. Toepassing van verbindingen volgens 20 een der conclusies 1 t/m 7 en/of zuuradditiezouten daar van als geneesmiddel(en). 8500008
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3400853 | 1984-01-12 | ||
| DE3400853 | 1984-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500008A true NL8500008A (nl) | 1985-08-01 |
| NL193541B NL193541B (nl) | 1999-09-01 |
| NL193541C NL193541C (nl) | 2000-01-04 |
Family
ID=6224786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500008A NL193541C (nl) | 1984-01-12 | 1985-01-03 | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4950672A (nl) |
| JP (1) | JPH0655739B2 (nl) |
| AT (1) | AT391317B (nl) |
| AU (3) | AU583489B2 (nl) |
| BE (1) | BE901456A (nl) |
| CA (1) | CA1245640A (nl) |
| CH (1) | CH664568A5 (nl) |
| CY (1) | CY1542A (nl) |
| DE (1) | DE3500251C2 (nl) |
| DK (1) | DK169891B1 (nl) |
| ES (1) | ES8605514A1 (nl) |
| FI (1) | FI82466C (nl) |
| FR (1) | FR2560196B1 (nl) |
| GB (1) | GB2152507B (nl) |
| GR (1) | GR850065B (nl) |
| HK (1) | HK48590A (nl) |
| HU (1) | HU197569B (nl) |
| IE (1) | IE58228B1 (nl) |
| IL (1) | IL74043A (nl) |
| IT (1) | IT1214648B (nl) |
| LU (1) | LU85725A1 (nl) |
| NL (1) | NL193541C (nl) |
| NZ (1) | NZ210818A (nl) |
| PH (1) | PH23286A (nl) |
| PT (1) | PT79818B (nl) |
| SE (1) | SE460420B (nl) |
| SG (1) | SG32390G (nl) |
| ZA (1) | ZA85276B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| HUT45248A (en) * | 1986-01-24 | 1988-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| US4981859A (en) * | 1987-06-15 | 1991-01-01 | Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines | |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
| DE3820159A1 (de) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| CN107428745A (zh) | 2015-01-20 | 2017-12-01 | Xoc制药股份有限公司 | 麦角灵化合物及其用途 |
| EP3247357A4 (en) * | 2015-01-20 | 2018-07-11 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Isoergoline compounds and uses thereof |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| CH622519A5 (en) * | 1974-07-05 | 1981-04-15 | Hoechst Ag | Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
-
1985
- 1985-01-03 HU HU8524A patent/HU197569B/hu unknown
- 1985-01-03 CH CH16/85A patent/CH664568A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 NL NL8500008A patent/NL193541C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-01-05 DE DE3500251A patent/DE3500251C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-07 FR FR8500217A patent/FR2560196B1/fr not_active Expired
- 1985-01-08 BE BE1/11168A patent/BE901456A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-08 GB GB08500454A patent/GB2152507B/en not_active Expired
- 1985-01-10 CA CA000471859A patent/CA1245640A/en not_active Expired
- 1985-01-10 PT PT79818A patent/PT79818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 GR GR850065A patent/GR850065B/el unknown
- 1985-01-10 DK DK012685A patent/DK169891B1/da active
- 1985-01-10 SE SE8500107A patent/SE460420B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 IE IE6485A patent/IE58228B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 LU LU85725A patent/LU85725A1/fr unknown
- 1985-01-11 JP JP60003913A patent/JPH0655739B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-11 IT IT8547538A patent/IT1214648B/it active
- 1985-01-11 NZ NZ210818A patent/NZ210818A/xx unknown
- 1985-01-11 AT AT0005985A patent/AT391317B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 ZA ZA85276A patent/ZA85276B/xx unknown
- 1985-01-11 FI FI850130A patent/FI82466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 AU AU37609/85A patent/AU583489B2/en not_active Ceased
- 1985-01-11 ES ES539511A patent/ES8605514A1/es not_active Expired
- 1985-01-11 IL IL74043A patent/IL74043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-14 PH PH31714A patent/PH23286A/en unknown
-
1988
- 1988-11-11 AU AU25067/88A patent/AU618290B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AU AU25066/88A patent/AU609539B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-02-27 US US07/316,363 patent/US4950672A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-02 SG SG32390A patent/SG32390G/en unknown
- 1990-06-21 HK HK485/90A patent/HK48590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 US US07/547,899 patent/US5077298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1542A patent/CY1542A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1242193A (en) | 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| DK167572B1 (da) | 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler | |
| CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
| NL8500008A (nl) | Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| HUT74090A (en) | Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2009062371A1 (fr) | Dérivés de carbamate et utilisation en tant que médicament | |
| JP2599557B2 (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1255664A (en) | Substituted pyrrolidinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS61249966A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| AU609415B2 (en) | New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties | |
| US5703070A (en) | Indole, indazole and benzisoxazole compounds | |
| FR2767527A1 (fr) | Derives de piperazines indoliques, utiles comme medicaments et procede de preparation | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| FI105022B (fi) | Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN118973564A (zh) | 作为trpa1抑制剂的哒嗪酮化合物 | |
| JPH0377191B2 (nl) | ||
| BG98993A (bg) | 2,3,4,5-тетрахидро-1н-бензазепини, метод за получаване, приложението им и на техните фармацевтичноприемливи киселинни присъединителни соли | |
| KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 | |
| FR2526797A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000801 |