NL8201467A - Werkwijze voor het bereiden van vast natriumamoxicilline. - Google Patents

Description

* -> *9 VO 3131

Werkwijze voor het bereiden van vast natriumamoxicilline.

De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van vast natrium-amoxicilline door sproeidrogen van een oplossing van natriumamoxicilline in een mengsel van water en tert.butanol.

Vast natriumamoxicilline is bereid door precipitatie (zie de 5 Britse octrooischriften 1.241.844 en 1.286.199) maar op technische schaal is het produkt onbevredigend gebleken vanwege verontreiniging, veroorzaakt door restanten van reagentia zoals triethylamine of natrium- 2-ethylhexanoaat of buitensporige hoeveelheden resterend oplosmiddel.

Vast natriumampicilline is eveneens bereid door vriesdrogen (zie de 10 Britse octrooischriften 1.527.557 en 1.543.317) maar dit vereist een buitengewoon kostbare apparatuur voor de produktie van de voor technische toepassing benodigde hoeveelheid; bovendien maken de buitengewoon noodzakelijke lage temperaturen dat de procedure zeer lange tijdsperioden vereist waardoor de produktie van elk gegeven stuk 15 apparatuur wordt verlaagd.

Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding werd gebruik gemaakt van een sproeidroger met gesloten kringloop, de hoofdbestanddelen van deze apparatuur zijn een droogkamer, een produktcycloon, een afvoerventilator, een condensor/wasser (stoot-20 plaat, gekoeld door glycol), een stikstof ventilator, een warmtewisselaar (Dowtherm) en een voedingspomp. De apparatuur werd geïnstalleerd voor gelijktijdig werken met een cycloonproduktafvoer. De eenheid werd eerst gereinigd met stikstof om het zuurstofgehalte te verlagen tot een veilig niveau zodat het oplosmiddelmengsel in de condensor 25 kon worden gebracht (dit maakte mogelijk dat snel stabiele droogomstandigheden werden bereikt). De eenheid werd daarna geëquilibreerd op de gewenste inlaattemperatuur, gasstroomsnelheid, condensortempe-ratuur, enz. Daarna werd de voeding (natriumamoxicilline in waterige tert.butanol) door een sproeimondstuk aan de top van de droogkamer ge-30 pompt. Droog produkt en gas werden door de bodem afgevoerd, om in een cycloon te worden gescheiden.

8201467 -2-

Proefomstandigheden en resultaten bij gebruik van waterig tert.butanol.

Proef-_A__C__D_ oplossingsstap 5 amoxicilline trihydraat (kg) 6,0 5,0 6)0 5,0

NaOS (mol verhouding) 1,02 1,02 1,02 1,02 temperatuur (°C) +25 +25 +25 +25 tijdsduur (min) 10 11 9 5 10 eind pH 9,2 9,31 9,15 9,2 voedingsvolume (&)32 27 33 26 droogstap mondstuk type druk druk roterend roterend 15 ^ 11 bar * 12 bar 20.000 20.000 _omw/min" omw/min temperaturen (°C) inlaat N2 200 180 180 180 uitlaat 117 116 117 125 condensor 2 3 0 1-2 20 voedingssnelheid (Vuur) 40,2 32,3 38,5 28 totale droogtijd (min) 56 46 56 48 .. — . _ . -....... - ~ - _ —_ ^ • f 25 produktgegevens % H20 (KF) 1»8 ?1,4 2,5 ;2,7 1,5 ;1,4 1,2 ;i,3 stortgewicht (g/cm^) 0,43 0,53 0,26 0,26

Chem.sterkte 830 786 894 858 bioanalyse ("as is")768 732 844 816 30 I_ absorberende stoffen (1) 6,9 9,7 4,2 4,4 pH (3 % in H20) 8,7 8,7 8,7 8,7 % tert.butanol 0,8 0,8 0,9 0,9

Klett (10 % met blauw filter) 72 59 65 80 1 8201467 1) Vastgesteld aan een anhydrische oplosmiddelvrije basis onder toe passing van de procedure van de Britse Pharmacopeia om verontreiniging door penicilloic zuur of dimeren en dergelijke te meten.

-3- 5 -¾

De zuiverheid en fysische eigenschappen van de verkregen vier charges van vast, gesproeidroogd natriumamoxicilline waren na sterilisatie door bijvoorbeeld ethyleenoxyde geschikt voor technische toepassing.

5 In de bereiding van voeding voor de droger (bovengenoemde op- lossingsstap) werd microscopisch verpoederd amoxicilline trihydraat (sterkte 845 mcg/mgm) gesuspendeerd in waterige tert.butanol onder toepassing van 2,4 1 water en 1,5 1 tert.butanol per kg amoxicilline trihydraat en op 25°C gehouden. Aan deze suspensie werd continu 10 1,97 N waterig natriumhydroxyde toegevoegd onder toepassing van onge veer 2 % overmaat (1,23 1/kg).

__________Proef_E_F_G_H___ • y.

oplossingsstap 15 amoxicilline trihydraat (kg) 6,0 6,0 6,0 6,0 droogstap mondstuk type druk druk druk druk druk (bar) 58,6 100,4/103,4 131,0 103,4 20 temperaturen (°C) inlaat N2 183/184 181/183 190/191 180 uitlaat N2 82/115 115/117 115 115 produktgegevens 25 stortgewicht (g/cm^) 0,299 0,271 0,257 0,274 maximum deeltjesgrootte 90 % 65,8 43,8 39,1 45,3 ( vm) ' 50 % 28,1 20,5 18,0 42,7 10 % 7,67 6,73 6,27 34,7

Klett (10 % met 30 blauw filter) 74 68 62 62 % H20 (KF) 2,9 2,5 2,4 1,9 % tert.butanol 1,2 + 1,4 1,0 1,2 1,2

Chem. sterkte 817 839 831 846 "as is"

Chem. sterkte 35 (anhyd.) 865 869 862 873 8201467 -4-

Vervolg.

bioanalyse ("as is") 784 824 829 824 bioanalyse (anhyd.) 830 854 860 850 I- absorberende ...

5 stoffen "as is" - - I2 absorberende stoffen (anhyd.) - ^ Vastgesteld aan een anhydrische oplosmiddelvrije basis onder toepassing van de procedure van de Britse Pharmacopeia om verontrei-10 niging door penicilloic zuur of dimeren en dergelijke te meten.

Proef_I_J_K_L_ oplossingsstap amoxicilline 15 trihydraat (kg) 6,0 6,0 6,0 6,0 droogstap mondstuk type druk druk druk druk druk (bar) 103,4 103,4 103,4 110,3 20 temperaturen (°C) inlaat N2 180 180 ' 180 201 uitlaat N2 115 115 115 128 produktgegevens 25 stortgewicht (g/cm3) 0,287 0,273 N/A 0,221 maximum deeltjesgrootte (ym) 90 % 34,7 44,8 39,5 50 % 17,4 20,7 21,5 10 % 6,27 6,92 7,4

Klett (10 % met blauw filter) 64 68 62 63 30 % H20 (KF) 2,0 1,7 1,6 1,4 % tert.butanol 1,3 1,3 1,4 1,3 chem.sterkte "as is" 815 817 818 836 chem.sterkte (anhyd.) 843 842 843 861 35 bioanalyse ("as is") 800 795 787 832 8201467

. 'V·- - C

-5-

Vervolg.

bioanalyse (anhyd.) 827 820 811 855 I absorberende . 1.

2 stoffen "as is”' 1 6,8 7,5 7,6 5,4 I„ absorberende 5 stoffen (anhyd.) 7,0 7,7 7,8 5,5 ^ Vastgesteld aan een anhydrische oplosmiddelvrije basis onder toepassing van de procedure van de Britse Pharmacopeia om verontreiniging door penicilloic zuur of dimeren en dergelijke te meten.

10 In de sproeidroogstap wordt de druk gevarieerd om de gewenste deeltjesgrootte te verkrijgen.

Uitvoering van het sproeidroogproces onder steriele omstandigheden, gebruik makend van het drukmondstuk, leidt tot steriel vast natriumamoxicillinê dat direct onder steriele omstandigheden in'fles-15 jes kan worden gebracht.

De anti-bacteriele eigenschappen en klinische toepassingsmethoden van axnoxicilline zijn wel bekend in de medische literatuur voor het orale gebruik van het trihydraat.Voor parenterale toediening heeft het vaak de voorkeur dat een waterige oplossing wordt geinjec-20 teerd, waartoe omzetting van het onoplosbare trihydraat in het zeer oplosbare natriumzout zoals in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding vereist is. De resultaten van parenterale toediening van waterig natriumamoxicillinê zijn beschreven, bijvoorbeeld door D.A.

Spyker et al., Pharmacokinetics of amoxycillin: dose dependence after 25 intravenous, oral and intramuscular administration; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, il_, 132 (1977) en door S.A. Hill et al., Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin, Journal of Infection 2, 320 - 332 (1980)..

8201467

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van vast natriumamoxicilline, met het kenmerk, dat een oplossing van natriumamoxicilline in waterige tert.butanol wordt gesproeidroogd.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de inlaat-5 temperatuur ongeveer 180°C en de uitlaattêmperatuur ongeveer 120°C bedraagt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de te sproeidrogen oplossing ongeveer 1,5 1 tert.butanol voor elke 3,6 1 water bevat. 8201467