CN105055169B - 一种制备亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的制备方法，该方法通过调整溶剂、喷雾干燥、充填氮气等措施克服了现有制备技术中亚胺培南与西司他丁钠由于粒径差别较大而不易混合均匀、组分中含硫而易被氧化的问题。

Description

一种制备亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的方法。

背景技术

亚胺培南为碳氢霉烯类抗生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的前期治疗。西司他丁钠无抗菌作用，其主要作用为抑制肾细胞分泌的脱氢酶，阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，使亚胺培南免受水解破坏，继而增加泌尿道中未经改变的亚胺培南的浓度。两者以1：1比例的合用在控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了重要作用，是临床评价很高的抗重症感染药物之一。

目前上市的亚胺培南西司他丁钠制剂均为无菌粉末，其制备技术为无菌分装，主要是将亚胺培南、西司他丁钠及碳酸氢钠混合均匀后分装于西林瓶或输液瓶中，，其主要存在以下问题：

(1)亚胺培南和西司他丁钠的粉末粒径、比重差别巨大，混合均匀难度很大，在生产过程中很难达到1∶1等制剂要求的特定比例的均匀混合。

(2)亚胺培南和西司他丁钠中均含有硫，极易与空气中的氧气结合产生杂质，影响药品质量，尤其是在长期放置过程中，杂质增加迅速，影响药品使用安全有效性。

(3)中国专利申请CN201110196717.4提供一种亚胺培南西司他丁钠药物组合物脂质体注射剂，由亚胺培南、西司他丁钠、鞘髓磷脂、胆固醇、乳化剂和冻结保护剂组成。采用该方法制备的亚胺培南西司他丁钠注射剂，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，提高了药物的生物利用度，而且具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂，水合复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。

(4)中国专利申请CN201110454779.0发明的亚胺培南西司他丁钠处方中包括亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠，其中亚胺培南为抗菌剂，西司他丁钠为脱氢肽酶抑制剂，碳酸氢钠为辅料，作为增溶剂(增加亚胺培南的溶解度)和pH调节剂。该发明提供的注射用亚胺培南西司他丁钠的制备工艺包括以下步骤：(1)无菌混合；(2)西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌；(3)分装。

(5)中国专利申请CN201410384863.3涉及一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂。为了克服现有技术中亚胺培南西司他丁钠的粉针剂的中枢不良反应较大的技术不足，该发明通过合理配伍提供一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂，所述的粉针剂用于临床抗菌治疗时能够有效降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应，并且能够显著提升了所述粉针制剂复溶后的稳定性，因此适宜开发成临床治疗药物。

上述专利文献虽然部分解决了现有技术存在的问题，但是往往引进了新的问题，如脂质体中磷脂、胆固醇、保护剂等本身具有一定活性，会产生较大副作用。

专利申请CN201110454779.0和CN201410384863.3也未解决混匀难度大和易氧化产生杂质的问题。

发明内容

本发明提供一种亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的制备方法，其优势在于解决了亚胺培南与西司他丁钠均匀混和的问题，也解决了长期放置过程中活性成分易氧化分解的问题。

本发明具体技术方案如下：

一种亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：

(1)将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，备用；

(2)将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用。

(3)将(1)中料液加热至50℃-60℃，进料于喷雾干燥机中，在50℃-60℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为350kPa-500kPa。得到均匀颗粒后测定颗粒中水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量。

(4)将上述合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得。

上述亚胺培南西司他丁钠无菌粉末制备方法，所用溶剂为水与药学上可接受的有机溶剂的混合溶剂。其中药学上可接受的有机溶剂为丙酮、叔丁醇或二者的混合溶剂，水与药学上可接受的有机溶剂重量比为1:10-1:30，优选为1:15-1:25。

本发明要求所得无菌粉末水分含量低于1.5％，有机溶剂含量低于1.0％。由于亚胺培南易水解产生杂质，而有机溶剂影响用药的安全性，因此对所得无菌粉末的水分与有机溶剂进行严格控制，经考察分别定限度为1.5％和1.0％。

喷雾干燥技术多用于片剂、胶囊等的制粒，所得颗粒松脆均匀，且复溶性好。对于无菌粉末来说，喷雾干燥可以完美解决由于不同物料间比重、粒径大小不同导致的混合不均匀，药物剂量不准确问题。但是目前尚无喷雾干燥技术用于抗生素无菌分装的报道和文献，原因在于抗生素对于水分、溶剂等比较敏感，一方面容易与水分发生反应产生水解开环等进而导致水解杂质快速增大，另一方面有机溶剂如乙醇、甘油等极难除去，导致粉末中溶剂残留较大，影响产品的安全性和稳定性。

本发明经过多次实验，解决了喷雾干燥用于无菌粉末生产的上述难题。对于亚胺培南西司他丁钠来说，将其单纯溶于水或有机溶剂后喷雾干燥均能导致水分或有机溶剂残留过大，超过药典相关标准及指导原则，影响药物稳定性和安全性。在本发明中，将水与特定有机溶剂按照一定比例混合后，不仅增加了西司他丁钠的溶解度，使其能够达到与亚胺培南按照1:1配比的要求，又能减少粉末对有机溶剂的吸附使终产品水分含量与溶剂残留符合相关要求，分别小于1.5％和1.0％，极大减少了其对药物稳定性和安全性的影响。

喷雾干燥所得颗粒粒径均匀，形状规则，流动性极好，大大减少了车间生产的难度和装量差异过大的问题。喷雾干燥过程中，亚胺培南与西司他丁钠首先以1:1配比溶于特定溶剂中形成均质溶液然后共同干燥，因此每个颗粒中两者比例均为1:1，所得成品中两种成分比例也比固体混合后均匀度更高，优于现有技术。另外，喷雾干燥所得颗粒为微细液滴干燥所得，干燥过程中液体挥发通道形成小孔，密布于颗粒表面使其比表面积增大，复溶时与水接触面积大，复溶迅速，有利于医务人员配药。

具体实施方式

参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

(1)将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，备用；所用溶剂为水:丙酮＝1:10。(2)将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用。(3)将(1)中料液加热至50℃，进料于喷雾干燥机中，在50℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为350kPa。得到均匀颗粒后测定颗粒中水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量。(4)将上述合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得。

实施例2

(1)将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，备用；所用溶剂为水:叔丁醇＝1:30。(2)将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用。(3)将(1)中料液加热至55℃，进料于喷雾干燥机中，在55℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为450kPa。得到均匀颗粒后测定颗粒中水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量。(4)将上述合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得。

实施例3

(1)将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，备用；所用溶剂为水:丙酮：叔丁醇＝1:10:10。(2)将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用。(3)将(1)中料液加热至60℃，进料于喷雾干燥机中，在60℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为500kPa。得到均匀颗粒后测定颗粒中水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量。(4)将上述合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得。

实施例4

(1)将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，备用；所用溶剂为水:丙酮：叔丁醇＝1:5:10。(2)将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用。(3)将(1)中料液加热至57℃，进料于喷雾干燥机中，在57℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为400kPa。得到均匀颗粒后测定颗粒中水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量。(4)将上述合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得。

对比例1

将亚胺培南、西司他丁钠按照1:1混合后，分装于洁净西林瓶中，压紧胶塞，外轧铝盖即得。

对比例2

(1)无菌混合

将西司他丁钠、亚胺培南以及碳酸氢钠于20～24℃局部百级混合得到无菌亚胺培南西司他丁钠混合中间体，经检验后，混合均匀待用；其中亚胺培南：西司他丁钠：碳酸氢钠的质量比为1：1：(0.01-0.1)。

(2)西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌

将西林瓶经超声波洗瓶后，再用纯化水、注射用水冲洗，随后经隧道烘箱350℃以上5分钟灭菌；将丁基胶塞经超声波清洗，再经121℃蒸汽灭菌30分钟，随后真空干燥90分钟，120℃干热2h灭菌；铝塑盖经120℃消毒1.5小时；

(3)分装

将无菌亚胺培南西司他丁钠混合中间体于20～24℃局部百级得到半成品，经灯检，贴签、包装得待检成品，检验后得合格品，入库。

验证实施例1

水分、有机溶剂残留测定，结果见表1。

表1.有机溶剂残留测定结果

	水分(％)	丙酮(％)	叔丁醇(％)
				实施例1	0.55	0.22	——
实施例2	0.64	——	0.15
				实施例3	0.50	0.20	0.12
实施例4	0.48	0.17	0.13
				对比例1	1.35	——	——
对比例2	1.62	——	——

验证实施例2

长期稳定性考察，取本品适量，精密称定，加流动相制成每1mL中约含亚胺培南1.0mg和西司他丁1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使亚胺培南主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％，再精密量取上述两种溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至亚胺培南主峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液中两主峰面积之和(1.0％)，各杂质峰面积之和不大于对照溶液中两主峰面积之和的2倍(2.0％)。

含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

考察结果见表2：

表2.长期稳定性考察结果

验证实施例3

含量均匀度考察，取本品10瓶，按标示量分别加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含亚胺培南0.5mg和西司他丁0.5mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，符合规定(中国药典2010年版二部附录X E)。考察结果见表3：

表3.含量均匀度考察结果

*：中国药典2010年版二部中含量均匀度检查规定A+1.8S不得过15.0，其中A为标示量与均值之差的绝对值，S为10份样品之间的标准差。A+1.8S越小则含量均匀度越好。

结论，由验证实施例1、2、3中实验结果可以看出，本发明技术所得产品相对于现有技术(对比例)所得产品具有含量均匀度好，更加稳定的优势，且水分与有机溶剂残留符合中国药典相关要求，能够保证用药的安全性。本发明解决了现有制备技术中亚胺培南与西司他丁钠由于粒径差别较大而不易混合均匀、组分中含硫而易被氧化的问题，具有较大的创新性和实用性。

Claims (2)

1.一种亚胺培南西司他丁钠无菌粉末的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1) 将亚胺培南与西司他丁钠按1:1的重量比溶于溶剂中，将该溶液用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，备用；

(2) 将喷雾干燥机箱体用纯蒸汽热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间为20分钟，灭菌后氮气吹干，冷却待用；

(3) 将(1)中料液加热至50℃-60℃，进料于喷雾干燥机中，在50℃-60℃条件和氮气吹扫下进行喷雾干燥，干燥箱内压力为350kPa-500kPa；对所得颗粒测定水分、有机溶剂残留及亚胺培南、西司他丁钠的含量；

(4) 将合格颗粒在氮气保护下分装于洁净西林瓶中，瓶中充填氮气后压紧胶塞，外轧铝盖即得；

所述溶剂指水与丙酮，水与叔丁醇，或水与丙酮和叔丁醇的混合溶剂；

其中水与丙酮，或水与叔丁醇，或水与丙酮和叔丁醇的混合溶剂的重量比为1:10-1:30，有机溶剂为丙酮与叔丁醇的混合溶剂时，丙酮与叔丁醇重量比为5～10:10；

所得颗粒水分含量低于1.5％，有机溶剂含量低于1.0％。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述水与丙酮，或水与叔丁醇，或水与丙酮和叔丁醇的混合溶剂的重量比为1:15-1:25。