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CN1589157A - 紫衫醇的2－羟基丙基－β－环糊精包合配合物 - Google Patents

紫衫醇的2－羟基丙基－β－环糊精包合配合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备紫衫醇的2－羟基丙基－β－环糊精包合配合物的方法，所述2－羟基丙基－β－环糊精具有约0.4－约0.9的取代度，其中所述方法包括以相对于紫衫醇1－1000倍的摩尔比混合2－羟基丙基－β－环糊精与紫衫醇。本发明的第二方面涉及改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括：(i)将紫衫醇溶解在乙醇中；(ii)将取代度约0.4－约0.9的2－羟基丙基－β－环糊精溶解在水中；(iii)混合步骤(i)的溶液与步骤(ii)的溶液，搅拌，振荡或加热。本发明的第三方面提供紫衫醇的2－羟基丙基－β－环糊精包合配合物，其中所述2－羟基丙基－β－环糊精具有约0.4－约0.9的取代度。

Description

紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物
本发明涉及显示改善的溶解性的紫衫醇的包合配合物。更具体地，本发明提供增溶紫衫醇的方法，其包括形成环糊精包合配合物。
紫衫醇是一种能够抑制癌细胞分裂的物质，它来自北美紫衫树(Taxusbrevifolia)的树皮。近年来，紫衫醇已显示出用作强抗癌药，已知在治疗卵巢癌中是尤其有效的。然而，由于其在水中差的溶解性，如它已证实极难向患者给药药物活性剂量那样，紫衫醇在药物中的使用受到严格的限制。
本发明通过提供显示在水中改善的溶解性的新制剂来尝试减缓与紫衫醇给药有关的问题。具体地说，本发明尝试提供以方便和经济有利的方式制备具有改善的溶解性的紫衫醇制剂的方法，它降低了对有机溶剂的需求。
由以下描述，本发明的其它目的将变得明显。
本发明的第一方面提供制备紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物的方法，所述2-羟基丙基-β-环糊精具有约0.4-约0.9的取代度，其中所述方法包括以相对于紫衫醇1-1000倍的摩尔比混合2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇。
2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的优选摩尔比是1-500∶1，更优选1-100∶1，1-50∶1或1-25∶1。
用于本文的术语“2-羟基丙基-β-环糊精”是指由α-1，4配糖键连接的7D-葡萄糖单元的环组成的化合物，其中一定比例的羟基被2-羟基丙基官能团通过醚键取代。
作为定义的术语“取代度”是指每个环糊精分子中被羟基丙基取代的羟基的平均数。例如，约0.4-约0.9的取代度是指每个环糊精中平均0.4-0.9个羟基被羟基丙基取代。
本发明的方法导致形成在水中具有明显改善的溶解性的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物(或笼形包合物)。因此该改善的溶解性使得紫衫醇在向癌症患者给药时被更容易吸收，从而引起更加有效的紫衫醇的生理效果。
反应优选在含水体系，或在有机溶剂-水体系中进行。
反应更优选在乙醇-水混合物中进行。
在尤其优选的实施方案中，将紫衫醇溶解在乙醇中，2-羟基丙基-β-环糊精溶解在水中。乙醇的数量无论如何不受限制，只要它足以溶解紫衫醇即可。同样，水的数量无论如何不受限制，只要它足以溶解2-羟基丙基-β-环糊精即可。
本发明的第二方面提供改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括：
(i)将紫衫醇溶解在乙醇中；
(ii)将取代度约0.4-约0.9的2-羟基丙基-β-环糊精溶解在水中；
(iii)混合步骤(i)的溶液与步骤(ii)的溶液，搅拌，振荡或加热。
搅拌或振荡优选尽可能剧烈地进行几分钟至几十分钟的时间。搅拌通常优选用于完成溶液的混合，最优选用机械或磁性搅拌器等进行剧烈搅拌。
如下优选特征适用于本发明的第一和第二方面。
在一优选实施方案中，所述方法包括将在水中的2-羟基丙基-β-环糊精加入紫衫醇乙醇溶液，优选同时(或随后)搅拌或振荡。
在另一优选实施方案中，所述方法包括将紫衫醇乙醇溶液加入在水中的2-羟基丙基-β-环糊精，优选同时(或随后)搅拌或振荡。
在另一优选实施方案中，2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的摩尔比是1-1000∶1，优选1-500∶1，更优选1-100∶1，1-50∶1或1-25∶1。
2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的更优选的摩尔比是10∶1。
2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的更加优选的摩尔比是5∶1。
2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的还优选的摩尔比是1∶1。
实验显示如果2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的比率低于1∶1的下限，则紫衫醇的溶解性不明显增加，而如果其大于1000∶1，则过量的2-羟基丙基-β-环糊精阻碍包合配合物形成。
明显的是，当紫衫醇以高比率与2-羟基丙基-β-环糊精混合时，部分紫衫醇仍保持未溶解，在该情况下，未溶解的化合物可通过过滤由反应混合物中除去。
在优选实施方案中，反应时间为1分钟-48小时。
在另一优选实施方案中，基于水的重量，2-羟基丙基-β-环糊精以按重量计0.0001-200％的浓度存在。
基于水的重量，2-羟基丙基-β-环糊精更优选以按重量计1-50％的浓度存在。
在另一优选实施方案中，2-羟基丙基-β-环糊精以紫衫醇摩尔数量的1-100,000,000倍的浓度存在。
2-羟基丙基-β-环糊精更优选以紫衫醇摩尔数量的100-100,000倍的浓度存在。
在一个尤其优选的实施方案中，将紫衫醇溶解在乙醇中，同时2-羟基丙基-β-环糊精溶解在水中形成含有紫衫醇摩尔数量的1-100,000,000倍，优选100-100,000倍数量的2-羟基丙基-β-环糊精的水溶液；2-羟基丙基-β-环糊精溶液随后加入紫衫醇溶液中。另一方面，2-羟基丙基-β-环糊精可直接加入紫衫醇溶液中。在添加过程中，搅拌紫衫醇溶液，优选使用搅拌器等以剧烈方式进行。
在优选实施方案中，反应在约15℃-约90℃的温度下进行，对进行包合反应的温度没有具体限制，反应在室温下进行足够的程度，反应时间通常为几分钟-几小时。
在尤其优选的实施方案中，反应在约15℃-约40℃的温度下进行。
本发明的第三方面涉及紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物，其中所述2-羟基丙基-β-环糊精具有约0.4-约0.9的取代度。
本发明的紫衫醇包合产物在水相中具有明显改善的溶解性，因此，可以更有效的方式输送至癌症患者的有疾病的身体部分。
在本发明的一个尤其优选实施方案中，紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合产物的水溶液可被干燥以形成粉末，据此可得到于水中溶解性高的紫衫醇的稳定2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物。
本发明的紫衫醇2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物可以各种形式应用。例如可制备成可注射的药物或以粉末使用无需进一步加工，或粉末可造粒，压片或填充入胶囊中。本发明的包合产物还可以原始溶液形式使用。
药物组合物
在优选实施方案中，本发明的紫衫醇包合配合物与可药用的稀释剂、载体或赋形剂(包括它们的混合物)混合，形成药物组合物。
药物组合物可在人类和兽药中用于人体或动物，通常含有任何一种或多种可药用的稀释剂、载体或赋形剂。用于治疗用途的可药用的载体或稀释剂是制药领域中已知的，在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack，Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)描述。药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可根据所需的给药途径和标准药物实践选择。除载体、赋形剂或稀释剂外，药物组合物还可含有任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、增溶剂。
合适载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等，合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
合适粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类，例如葡萄糖、无水乳液、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶，例如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
可在药物组合物中包含防腐剂、稳定剂、染料和均匀香料，防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯，还可使用抗氧化剂和悬浮剂。
根据不同的输送体系，可存在不同的制剂需求。例如，本发明的配合物可通过使用微型泵给药或例如作为用于吸入或可吸收的溶液鼻喷雾或气溶胶通过鼻腔给药，或肠胃外给药，其中组合物配制成可注射的形式，例如通过使用静脉内、肌内或皮下途径提供。此外，制剂可设计成通过几种途径的组合给药。
给药
根据本发明的上述方法得到的紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物例如可在静脉内，口服或经其它途径向患者给药。通过此给药方式，可向患者提供少量，但十分有效剂量的紫衫醇。
紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物可单独给药，但通常作为药物组合物给药，例如该配合物与根据所需的给药途径和标准药物实践选择的合适药物赋形剂、稀释剂或载体混合。
例如，配合物可以片剂、胶囊、卵形体、酏剂、溶液或悬浮液形式给药(例如口服或局部)，其可含有香料或着色剂，用于立即-，延迟-、改性-、持续-、脉冲-或控释应用。
如果配合物是片剂形式，则该片剂可含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐和造粒粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基-甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油基山嵛酸酯和滑石。
类似类型的固体组合物还可用作在明胶胶囊中的填充剂，在该方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂，该化合物可与各种增甜剂或调味剂、着色物质或染料，与乳化剂和/或悬浮剂和与稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油和它们的混合物混合。
给药(输送)途径包括，但不限于，如下一种或多种：口服(例如以片剂、胶囊或以可吸收溶液形式)、局部、粘膜(例如以用于吸入的鼻喷雾剂或气溶胶形式)、鼻、肠胃外(例如通过可注射形式)、肠胃、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅骨内、气管内、叶鞘内、脑心室内、大脑内、皮下、眼科(包括玻璃体内或眼室内)、经皮、直肠、口含、阴道、硬膜上、舌下。
如果本发明的配合物经肠胃外给药，该给药实例包括如下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、子宫内、胸骨内、头盖内、肌肉内或皮下给药该组分；和/或使用灌输技术。
对于肠胃外给药，配合物可以是无菌水溶液形式，它可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使得溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应合适地缓冲(优选pH3-9)。在无菌条件下合适肠胃外制剂的制备容易地通过本领域技术人员已知的标准制药技术完成。
对于口含或舌下给药，配合物可以片剂或锭剂形式给药，它们可用常规方法制备。
如上所述，本发明的配合物可鼻内或通过吸入给药，它方便地以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾或雾化器的气溶胶喷雾的形式输送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227ATM)、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供输送预定计量的阀确定。加压容器、泵、喷雾或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，它还可含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。在吸入器或吹药器中使用的胶囊或药筒(由例如明胶制备)可配制成含有药物和合适粉末基质，例如乳糖和淀粉的粉末混合物。
此外，本发明的配合物可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或它可以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏或粉剂形式局部给药。本发明的配合物还可皮肤或经皮给药，例如通过使用皮肤药膏。配合物还可通过肺部、直肠或眼睛途径给药。对于眼科用途，配合物可配制成在等渗、pH调节、无菌盐水中的微粉悬浮液或优选作为在等渗、pH调节、无菌盐水中的溶液，优选与防腐剂，例如苯扎氯铵结合。此外，配合物可配制成软膏，例如凡士林。
对于皮肤的局部应用，本发明的配合物可配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在，例如与一种或多种如下物质的混合物中：矿物油、液体石蜡、白石蜡、丙二醇、聚环氧乙烷聚环氧丙烷化合物，乳化蜡和水。此外，它可配制成悬浮或溶解在，例如一种或多种如下物质的混合物中的合适的洗剂或乳液：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
剂量水平
通常临床医生将确定最适合于各个患者的实际剂量。对任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可变化，取决于各种因素，包括所使用的具体配合物的活性、代谢稳定性和配合物作用时间长短、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、分泌速率、药物组合、特定症状的严重程度和个体进行的治疗。
根据需要，所述配合物可以0.01-30mg/kg体重，例如0.1-10mg/kg，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药。
现在参考如下非限制实施例描述本发明。
实施例
环糊精-紫杉醇溶液的制备
溶液A(0.35M 2-羟基丙基-β-环糊精)的制备
将45.5g 2-羟基丙基-β-环糊精(DS 0.61)溶解在50ml水中，随后用水稀释至100ml。
溶液B(紫杉醇)的制备
将紫杉醇(30mg)溶解在1ml无水乙醇中，搅拌直到得到透明溶液。
配合物溶液的制备
在非常快速和剧烈振荡下，将溶液A与溶液B混合得到没有任何混浊的透明溶液。该溶液进一步用水稀释至200ml，溶液放置在适合于冻干的带有圆顶橡胶塞子的600ml小瓶中，并放置在冷冻干燥器中。
冷冻干燥过程
将干燥器以-20℃/小时的速率由室温冷却到-40℃，当产物温度达到至少-35℃时，在该温度下保持1小时。随后冷凝器冷却到至少-60℃。启动真空泵，压力下降到0.1mbar或更低。干燥器随后以+20℃/小时的速率加热到+20℃。使用氮气微型排泄保持压力0.25mbar，使得产物温度达到至少15℃。干燥器以20℃/小时的速率加热直到温度为+40℃。使产物温度达到至少35℃，保持8小时以上。用氮气打破真空至压力0.8bar。橡胶塞子关闭，小瓶卷曲。
产物说明：
含水量低于1％。
使用200ml水的再配制时间：少于60秒。
紫杉醇化验：30mg/瓶。
产物的贮存期限(稳定性)：超过2年。
本发明的所述方法的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，不违背本发明的范围和精神。尽管结合具体优选实施方案描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应不适当限制于该具体实施方案。事实上，对相关领域的技术人员是明显的实施本发明的所述方式的各种改进被本发明覆盖。

Claims (19)

1、制备紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物的方法，所述2-羟基丙基-β-环糊精具有约0.4-约0.9的取代度，其中所述方法包括以相对于紫衫醇1-1000倍的摩尔比混合2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇。
2、权利要求1的方法，它在含水体系或有机溶剂-水体系中进行。
3、权利要求1或2的方法，它在乙醇-水混合物中进行。
4、权利要求3的方法，其中紫衫醇溶解在乙醇中，而2-羟基丙基-β-环糊精溶解在水中。
5、改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括：
(i)将紫衫醇溶解在乙醇中；
(ii)将取代度约0.4-约0.9的2-羟基丙基-β-环糊精溶解在水中；
(iii)混合步骤(i)的溶液与步骤(ii)的溶液，搅拌，振荡或加热。
6、权利要求4或5的方法，其包括将在水中的2-羟基丙基-β-环糊精加入紫衫醇乙醇溶液中。
7、权利要求4或5的方法，其包括将紫衫醇乙醇溶液加入在水中的2-羟基丙基-β-环糊精中。
8、上述任一权利要求的方法，其中2-羟基丙基-β-环糊精与紫衫醇的摩尔比是1-1000∶1。
9、权利要求1-8任一的方法，其中摩尔比是10∶1。
10、权利要求1-8任一的方法，其中摩尔比是5∶1。
11、权利要求1-8任一的方法，其中摩尔比是1∶1。
12、上述任一权利要求的方法，其中反应时间是1分钟至48小时。
13、上述任一权利要求的方法，其中基于水的重量，2-羟基丙基-β-环糊精以按重量计0.0001-200％的浓度存在。
14、上述任一权利要求的方法，其中基于水的重量，2-羟基丙基-β-环糊精以按重量计1-50％的浓度存在。
15、上述任一权利要求的方法，其中2-羟基丙基-β-环糊精以紫衫醇摩尔数量的1-100,000,000倍的浓度存在。
16、上述任一权利要求的方法，其中2-羟基丙基-β-环糊精以紫衫醇摩尔数量的100-100,000倍的浓度存在。
17、上述任一权利要求的方法，其中反应在约15℃-90℃的温度下进行。
18、上述任一权利要求的方法，其中反应在约15℃-40℃的温度下进行。
19、紫衫醇的2-羟基丙基-β-环糊精包合配合物，其中所述2-羟基丙基-β-环糊精具有约0.4-约0.9的取代度。
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