NL8002369A

NL8002369A - Amiden van acyl-carnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke amiden bevatten.

Info

Publication number: NL8002369A
Application number: NL8002369A
Authority: NL
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-04-23
Filing date: 1980-04-23
Publication date: 1980-10-27
Also published as: FR2455028B1; IT7948816A0; SE448375B; IE49701B1; US4443475A; DK155595B; NL8002370A; GB2048268B; GR68052B; GR68051B; JPH0314810B2; ES8104191A1; AU5773880A; NO151823B; JPS562945A; CH642619A5; BE882937A; ES490764A0; GB2051779B; IL59915A

Description

Η.Ο. 29.017

Amiden van acyl-carnitinen, werkwijze terebereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke amiden bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep amiden van acyl-carnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en de farmaceutische preparaten, die dergelijke amiden bevatten.

5 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op amiden van acyl-carnitinen met de algemene formule 1, waarin een halogeenanion, bij voorkeur Cl“ voorstelt, R‘ acetyl, met halogeen gesubstitueerd acetyl, bijvoorbeeld 10 chlooracetyl, dichlooracetyl, broomacetyl en dergelijke, propionyl, met halogeen gesubstitueerd propionyl, bijvoorbeeld broompropionyl, butyryl, met halogeen gesubstitueerd butyryl, bijvoorbeeld chloorbutyryl, isobutyryl, β-hydroxybutyryl, acetoacetyl, linoleyl en pantothenyl 15 voorstelt en R" amino, mits R' geen acetyl is, 2-sulfonylethylamino, (2-hydroxy-3-carbethoxypropyl) amino, (1-carbomethoxy--2-methylpropyl) amino, (1-carbomethoxy-3-methyl-n-butyl) amino, (l-carbomethoxy-2-methyl-n-butyl) amino, 20 (1.2-dicarbomethoxyethyl) amino, (1.3-dicarbomethoxy- propyl) amino, (α-carbethoxybenzyl) amino, (4-carbethoxy-fenyl) amino, (2-mercapto-1-carbomethoxyethyl) amino, 2-mereaptoethylamino, (5-trimethylammoniumchloride-l-carbethoxypentyl) amino, (carbethoxymethyl) amino en 25 (carbethoxyethyl) amino voorstelt.

Gevonden werd, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding belangwekkende farmacologische eigenschappen bezitten en daarom therapeutische toepassingen kunnen hebben.

De amiden met formule 1 blijken te zijn begiftigd met 50 het centrale zenuwstelsel stimulerende activiteit en in staat te zijn de convulsieve drempel te verlagen.

Derhalve omvatten de therapeutische toepassingen: a) de behandeling van functionele arrythmieën of arryth-mieën ondergeschikt aan myocardisch-sclerotische ziekten 35 niet vergezeld van onvoldoende mycardische samentrekbaarheid, 8002369 2 b) de behandeling van depressie, als cerebrale psycho-stimulantia en als antagonisten van met barbituraat opgewekte depressie.

Volgens de uitvinding worden de amiden met formule 1 5 bereid volgens twee verschillende synthesewegen, afhankelijk van het feit of het acylderivaat van carnitine gehalo-geneerd is, waardoor het wordt omgezet tot het overeenkomstige zuurhalogenide en deze laatste verbinding wordt vervolgens gecondenseerd met het gewenste amine of aminozuur 10 (werkwijze A), of het carnitine acylderivaat wordt direkt gecondenseerd met het amine of aminozuur bij aanwezigheid van een geschikt condensatiemiddel (werkwijze B).

Meer in het bijzonder omvat de werkwijze A de volgende trappen: 15 (a) toevoeging aan een oplossing van carnitine in een oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit organische zuren en de overeenkomstige anhydriden, van een aeylhalo-genide met de formule R'X, waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen heeft en X een halogeenatoom voorstelt en het 20 houden van de temperatuur van het aldus verkregen mengsel op ongeveer 15-60°C gedurende ongeveer 4-48 uren, waarbij het overeenkomstige acylderivaat van carnitine verkregen wordt, (b) het isoleren van het acylderivaat van carnitine door 25 toevoeging aan het mengsel van trap (a) van een precipi- tatiemiddel en zuivering door herhaalde kristallisaties, (c) het omzetten van het acylderivaat van carnitine van trap (b) met een overmaat halogeneringsmiddel bij ongeveer 25-60°C gedurende ongeveer 0,5-24 uren en verwijdering van 30 de overmaat halogeneringsmiddel, waarbij het overeenkomstige zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine verkregen wordt, (d) het oplossen van het zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine van trap (c) in een watervrij inert oplos- 35 middel, (e) het condenseren van het zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine met een organische base gekozen uit de esters van aminozuren met alifatische alkoholen met 1-4 koolstofatomen, en de aminen met fofmule R"H, waarin R” 800 23 69 3 *: 4 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, opgelost in een # watervrij inert oplosmiddel, het onder roeren houden van het verkregen mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 6-48 uren, waarbij het amide met formule 1 verkregen 5 wordt, en (f) het isoleren van het amide met formule 1 door concentratie van het mengsel van trap (e) en het zuiveren door herhaalde kristallisaties.

De aminozuurester van trap (e) wordt verkregen door 10 verestering van het aminozuur bij voorkeur met methanol, ethanol of isopropanol bij aanwezigheid van gasvormig waterstofchloride. De ester wordt vervolgens geïsoleerd als esterhydrochloride. Vervolgens: 1) wordt het esterhydrochloride in water opgelost, wordt 15 de pH op neutraal gebracht "met een verzadigde basische oplossing, bijvoorbeeld een oplossing, wordt de aldus verkregen oplossing herhaald geëxtraheerd met di-chloormethaan, chloroform of diethylether, wordt de organische fase geconcentreerd en wordt de aminozuurester 20 geïsoleerd_als vrije base en als zodanig gebruikt voor de reactie met het halogenide van het carnitine acyl-derivaat, ook 2) wordt het esterhydrochloride gesuspendeerd in diethylether en worèt een equimolaire hoeveelheid triethyl- 25 amine of pyridine daaraan bij 0°C toegevoegd, wordt het aldus gevormde triethylamine of pyridinehydrochloride gefiltreerd, wordt de etheroplossing geconcentreerd en wordt de aminozuurester geïsoleerd als vrije base als zodanig gebruikt voor de reactie met het halogenide van 50 het carnitineacylderivaat.

Volgens werkwijze B, worden na de hiervoor toegelichte trappen (a) en (b) de volgende trappen aangevoerd, bestaande uit: (c‘) condensatie van het acylderivaat van carnitine van 35 trap (b) in een water bevattende oplossing met een organische base gekozen uit de esters van aminozuren met alcoholen met 1-4 koolstofatomen en de aminen met formule R"X, waarin R" de hiervoor vermelde betekenissen heeft, in oplossing van organische oplosmiddelen bij aanwezigheid 80023 69 4 van een oplossing in een organische oplosmiddel van di-cyclohexylcarbodiimide, het houden van hei aldus verkregen mengsel onder roeren big omgevingstemperatuur gedurende 2-24 uren, waarbig het amide met formule 1 verkregen wordt 5 en een neerslag van dicyclohexylureum, en (d*) het filtreren van het dicyclohexylureumneerslag en het isoleren van het amide met formule 1 door concentratie van het filtraat, drogen en herhaald kristalliseren uit organische oplosmiddelen.

10 Big trap (d1) is het organische oplosmiddel big* voor keur aceton.

De molverhouding carnitineacylderivaat : amine (of aminozuur) : dicyclohexylcarbodiimide is big voorkeur 1:1:2. De werkwigzen A en B voor de bereiding van de amiden 15 met formule 1 zign toegelicht in het schema met de figuur van het formuleblad.

80 0 2 3 69 5 *. >*

Voorbeeld I

Bereiding van acetylcarnitineamide met taurine (werkwijze A).

Bereiding van zuurchloride van acetylcarnitinehydro-chloride: 5 Aan een suspensie van acetylcarnitinehydrochloride "bereid, zoals hiervoor beschreven (2 gram; 0,01 mol in JO cm^ watervrij dichloormethaan) werd PCl^ (2,1 gram; 0,01 mol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij omgevingstemperatuur en onder magnetisch roeren 4 uren onder reactieomstan-10 digheden gehouden (de tijd noodzakelijk voor het oplosbaar maken van het acetylcarnitine). Vervolgens werd het oplos- 3 middel verdampt en werd het residu drie maal met JO cnr diethylether gewassen en onder een verminderde druk gehouden tot het oplosmiddel volledig was verwijderd. Het re-15 sidu werd als zodanig voor de volgende reactie gebruikt. Bereiding van acetylcarnitineamide met taurine:

Aan een tot 0°C-5°0 gekoelde oplossing van taurine (2,5 gram; 0,02 mol in water/aceton 100/150 cm^, die 5 gram, 0,06 mol HaHCO, bevatte) werd druppelsgewijze de oplossing 2 3 20 toegevoegd in watervrije aceton (10 cir) van het hiervoor verieregen zuurchloride. Het mengsel werd 2 uren bij omgevingstemperatuur onder reactieomstandigheden gehouden. Daarna werd de aceton verdampt. De water bevattende oplossing werd op een pH van 2,5-3 gebracht met verdund zoutzuur en 25 onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd met watervrije methanol opgenomen. De onoplosbare produkten werden gefiltreerd en het filtraat werd met aceton neergeslagen. Het neergeslagen produkt bleek het zuivere amide te zijn, dat uit ethanol werd gekristalliseerd 30 (opbrengst: 70).

Smpt. 290-295°C C H S

Elem.An. C^^N^OgS berekend: 42,56 7,14 10,53 gevonden: 42,00 6,79 10,16

Vanwege de afwezigheid van chloor wordt een structuur van 35 het inwendige zouttype met formule 2 verkregen.

8002369 6 ϊβ©:<$ 8,0 (m,1H,CGNH); 5,5 (M,1H,CH); 3,7 (d,2H \ N-CHp-)3,3 I */ Cm oco (m,2ïï,-HH-CH2); 3,1 (s,9ïï, N (CH^); 2,9 (m,2ïï,-CÏÏ^SO^); 2,5 (d,2ïï,-Cïï2C0-); DMSO.

Voorbeeld II

5 Bereiding; van propionylcarnitine amide van leucinemethrlester. Bereiding van propionylcarnitine: 1,98 g (0,01 mol) carnitinehydrochloride werden opge- 3 lost in 5 cur triflnorazijnzuur en aan de oplossing werd 1 em^ (0,01 mol) propionylchloride toegevoegd. De verkregen 10 oplossing werd een__nacht op 40-45°C gehouden. De oplossing 3 werd vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld en 50 cnr aceton werden daaraan onder roeren gedurende 2 uren toegevoegd. Het vaste neerslag, dat ontstond (carnitine) werd gefiltreerd, 30 cm^ diethylether werden aan het filtraat 15 toegevoegd en het verkregen mengsel werd hij 0°C onder roeren gehouden. Het gevormde vaste neerslag werd gefiltreeid en met ethanol-aceton-diethylether gekristalliseerd.

Sn^t. 158-160°C

C H N Cl

Elem.An. qH^CIHO^ berekend: 4-7,34- 7,94- 5,52 13,97 20 gevonden: 4-7,22 8,09 5,50 13,71 HMR: S5,69 (m,1H,-9H); 3,78 (d,2H,^H-CH2); 3,27 (s,9H,ft (CH5)3); 0 2,92 (d,2H,-CH2-C0); 2,71 (q,2H,0C0CH2); 1,11 (t,3H,_CH2- -ch3)d2o.

25 Bereiding van propionylcarnitineamide van leucinemethyl- ester:

Aan 1,82 gram (0,01 mol) methylleucinaathydrochloride werd 0,8 cm^ (0,01 mol) pyridine in 15 cm^ aceton toegevoegd. Pyridinehydrochloride sloeg neer en werd gefiltreerd. Aan 30 de methylester van de vrije leucinebase werd een water bevattende oplossing toegevoegd van 2,54· gram (0,01 mol) 3 propionylcarnitine in 3,5 cm. Vervolgens werden 4,12 gram 3 dicyclohexylcarbodiimide opgelost in 5 cur aceton langzaam 8002369 ' * -½ 7 onder roeren aan de oplossing toegevoegd. Er ontstond een ê neerslag van gevormd dicyclohexylureum, dat na 16 uren werd gefiltreerd. De moederlogen werden onder verminderde druk geconcentreerd. Het aldus verkregen onzuivere produkt werd 5 gekristalliseerd uit methanol-aceton en verschafte een vast, zeer hygroscopisch produkt (opbrengst: 75%)· C H F Cl

Elem.An. C^H^Oc^Ol berekend: 55»59% 8,75% 7»37% 9»31% gevonden: 65,63% 8,71% 7,33% 9,36% 10 MRs& 5,69 (m,-CH-)j 3,78 (d,>S-CH2-); 3,78 (s,-C00Cïï3);3,27 0 (s,ï (CH3)5)j 2,92 (d,-CH2C0); 2,71 (d,-0C0CH2-); /CH, 1.52 (m,-Cïïp-Cïï) 1,11 (t, -0¾) ; 0,95 (d,CT * ); P X CH, 0 4.52 (m,N-GH-); D20.

Voorbeeld, III__________ 15 Bereiding van acetylcarnitineamide van fenvlgiveineethyl-ester (werkwijze A) 10 gram fenylglycine werden toegevoegd aan 150 ml absolute ethanol. Door het verkregen mengsel werd een stroom gasvormig waterstofchloride geborreld bij omgevings-20 temperatuur onder roeren tot al het fenylglycine was opgelost. De verkregen oplossing werd een nacht geroerd en vervolgens gekoeld en onder een verminderde druk verdampt. Het residu werd opnieuw in water opgelost en geneutraliseerd met NaHCO^. Eenylglycineethylester vrije base werd geëx-25 traheerd met dichloormethaan.

Aan een oplossing van 1,8 g (10 mmol) fenylglycine-ethylester vrije base opgelost in 10 ml dichloormethaan werd een oplossing toegevoegd van acetylcarnitinechloride (10 mmol) in dichloormethaan. Het mengsel werd een nacht bij 30 50°C geroerd en vervolgens gekoeld. Na toevoeging van 50 ml diethylether aan deze oplossing ontstond een olie. De aldus gevormde olie werd opgelost in een mengsel van ethanol: aceton (5:1),en opnieuw met diethylether neergeslagen.

8002369 8 HME (DMSO)£= 1,1 (^-CHg-CH^; 2,0 (2,-CO-pH^); 2,8 (d,-CH2-C00-); 3,2 (s,-(OH5)5-H); 3,5 (d,-N-CH2); 4,0 (q.-CHg-OHj); 3 5,4 (s,-CH-<^y ); 5,5 (m,-CH2-CH-CH2-);

' ' \ V

7,5 (s, ^ ) ) 9,2' (d, CO-HH-) C Η N Cl

Elem. An. berekend: 56,92 7,29 6,99 8,84 gevonden 56,84 7,51 6,89 8,72.

Voorbeeld IV

10 Bereiding van acetylcarnitinetrifluorethylamide (werkwijze B) (Verbinding met formule 3)·

Aan een oplossing van 2,7 g (0,02 mol) 2.2.2-trifluor-ethylaminehydrochloride in 150 ml tetrahydrofuran en 2,8 ml (0,02 mol) triethylamine werden 4,8 g (0,02 mol) acetyl-15 carnitinechloride in 10 ml water en tenslotte 4,2 g (0,02 mol) H.U' -dicyclohexylcarbodiimide opgelost in 50 uil tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactiemengsel werd een gehele dag bij omgevingstemperatuur geroerd. Er ontstond een neerslag. Het neerslag, bestaande uit dicyclohexylureum, werd 20 gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd tot volledige verwijdering van tetrahydrofuran. De achtergebleven water bevattende oplossing werd met 2x50 ml chloroform gewassen en vervolgens tot droog ingedampt. De onzuivere vaste stof werd met 30 ml acetonitrile opgenomen en het 25 verkregen mengsel werd 2 uren op 0-5°C gehouden. Ha filtreren van eventueel niet omgezet acetylcarnitine kristalliseerde na toevoeging van ethylacetaat-diethylether aan het filtraat een produkt als een meer hygroscopische vaste stof, die onder een stikstofatmosfeer onder watervrije omstandig-30 heden werd opgeslagen.

ÏÏMB (D2): 2,06 (3H,s -OCOCH^); 2,66 (2H,d_CH2,d,-CHg-CONH-); 3,16 (9Η,8,(0Η3)?ί-); 3,61-4,18 (2H,m, (CH^ft-CHg; 8002369 • % 9 2H,m F— C-CH2); 5,48 (lH,m,-CH- ); 9,21 (1H,d,-C0NH) F S' OCOCH^ G % H% Cl% F% W/o Elem.An. berekend: 41,36 6,70 11,12 17,68 8,65 gevonden: 41,19 6,59 11,05 17,77 8,75

Farmacologische effekten.

5 De farmacologische effekten van de verbindingen, die het onderwerp van de uitvinding vormen, werden onderzocht door middel van de volgende technieken: a) Acute toxiciteit (LD,-q)

De toegepaste methode was die beschreven door C.S.

Weil in "tables for convenient calculation of median-effect dose (DD^q of ED^q) and instructions on their use",

Biometrics, 249-263, 1952.

De tolerantie van de verbindingen onder onderzoek 15 werden bestudeerd na intraperitoniale of orale toediening aan ratten. De resultaten laten zien, dat de verbindingen onder onderzoek uitstekend getoverd worden (zie tabel A).

b) Inotroon effekt.

Konijnenharten geïsoleerd volgens de methode van 20 Langendorff werden bij 38,2°C overgoten in een zuurstof bevattende Ringer-oplossing. De isometrische concentraties, ECG en coronaire stroming werden geregistreerd onder toepassing van een "Battaglia-Rangoni” polygraaf.

Metabolische beschadiging in de hartspier werd ge-25 indueeerd door verwijdering van de zuurstof uit de perfusie-vloeistof tot de contraherende kracht met 80% was verminderd.

Onder deze omstandigheden van voortgezette anoxie werd de myocardische aerobe glycolyse verminderd, vergezeld door accumulatie van catabolische zuren ten gevolge van 30 de opslag van pyrodruivenzuur en de omzetting ervan tot melkzuur, die niet kan worden gebruikt ten gevolge van de verlaging van de pyridine achtige enzymen, zoals lactico-dehydrogenase. Dit beïnvloedt de anaerobe glycolyse, die een steeds toenemend aantal enzymen betreft, met een pro-35 gressieve en toenemend meer kritische uitputting van het myocardium.

8002369 10

Er is dus een gehele reeks cardiale spiermoeheids-niveaus, geregistreerd door het patroon van de parameters, die in aanmerking genomen worden, d.w.z. contraherende kracht, coronaire uitvoering, harttempo en hartritme.

5 Zodra het contraherend vermogen verminderd was met 80%, werd de perfusievloeistof opnieuw geoxygeneerd zonder toevoeging van andere verbindingen (controle) of met toevoeging van de verbindingen onder onderzoek bij verschillende concentraties.

10 Het contraherend vermogen van het hart werd onderzocht en vertoonde een positief inotroop effekt na 10 minuten volgend op de onderbreking van de anoxieperiode (herstel van het myocardium).

De resultaten van de "t" proef van Student liet zien, 15 dat de verbindingen onder onderzoek een statistisch duidelijk positief inotroop effekt ten opzichte van controleproeven opwekken. label A illustreert de verhoogde percen-tagewaarden ten opzichte van controlewaarden.

c) Anti-arrytmisch effekt.

.............. 20_______ Teneinde door middel van een in vivo proef het anti- arryêkische effekt uitgeoefend door de verschillende car-nitinederivaten naast en tegenover de gebruikelijke in vitro proeven te waarderen, werd de methode beschreven door ÏTwangwu et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 229 (1977) 219) 25 toegepast.

Deze methode wordt uitgevoerd door een aconitine-oplossing te injecteren in de staartslagader en de tijd van verschijnen van arrythmie en tachycardie van 2 tot 60 minuten volgend op de toediening van de verbindingen onder 30 onderzoek te registreren.

Tabel A laat het anti-arrythmische effekt zien berekend door toegenomen latentheidstijd voor de aanvang van arryth-mieën bij behandelde dieren ten opzichte van controledieren.

d) Effekt van antagoniserend adrenaline 35 Mannelijke muizen van de Albino Swiss stam met een gewicht van 12-22 g, verdeeld in groepen van 10, werden behandeld met de verbindingen onder onderzoek of met zoutoplossing (controledieren) op intraperitoniale wijze en 8002369 11.

vervolgens 30 minuten later, met adrenaline behandeld met een dosering, die in staat is de dood te veroorzaken bij 100% van de controledieren tengevolge van venticulaire fibrillering en hartstoomissen voortkomend uit toegenomen 5 harttempo,. druk en zuurstofverbruik door het myocardium.

De mortaliteit werd 36 uren geregistreerd en het effekt van de verbindingen werd uitgedrukt in een percentage overlevenden ten opzichte van behandelde dieren. Zie tabel A.

e) Antagonisme ten opzichte van cardiazol.

10 Vrouwelijke ratten van het Albino Wistar type met een - gewicht van 120-150 g ontvingen in afzonderlijke kooien de verbindingen onder onderzoek (mg/kg langs orale weg) en 100 mg/2 ml/kg cardiazol 30 minuten later.

Tabel B laat het percentage tegen dood door convulsies 15 beschermde dieren zien ten opzichte van controledieren gedurende de 5 uren volgende op de toediening.

f) Wisselwerking met barbituraten.

Mannelijke muizen van het Albino Swiss type met een gewicht van 18-22 g, verdeeld in groepen van 10, ontvingen 20 de verbindingen onder onderzoek (mg/kg langs orale weg) of de drager (controle groep) en 75 mg/kg EVIPAN 30 minuten later.

De duur van de afwezigheid van de herstelreflex werd gemeten en het verschil ten opzichte van de controlegroep 25 werd berekend in percentagewaarden. Zie Tabel B.

g) Effekt on spontane motiliteit.

Mannelijke muizen van het Albino Swiss type met een gewicht van 18-22 g werden verdeeld in twee groepen van 5 en ten minste 1 week gekooid. Een groep ontving de verbin-30 dingen onder onderzoek en de andere groep (controlegroep) ontving de drager. De dieren bleven in hun kooien en werden op een AiJIMEl (Earad-Sweden) apparaat geplaatst, die de bewegingen registreerde gedurende twee intervallen van 30 minuten beginnende vanaf 5 minuten na de toediening 35 van de verbindingen.

Tabel B geeft de resultaten uitgedrukt als percentage-variatie in het aantal spontane bewegingen van de behandelde dieren ten opzichte van die van de controledieren.

8002369 ta •5 -12

-PH

Μ αι 0) W - ί* ° (V Π ο ill jl a Ο Ο ιΠ ιΠ ι/1 Ο lil ο 3ί ^ 4, 13 ι/' ι·- τ ^ ’ί τ Ο ΰ C ΙΟ JMT ΤΓ " ,_ 5 .+ + -- + + + + + ..,.,.+ + * Ο. I · ο Ο Η Η Ο bO -Ρ Η β +> ιΑ Ο Ο I ο β ο α η «- 3ϊ.

*Η a α> •tj -Τ' -ρ fco ! ^ ^ β ö ,_ι φ Ή ·γ1

η ·Η Η S

«Μ Φ Μ

+3 Φ 01 Φ ^ /-ν /% /-% ·<—» ^ χ-κ *--S

Αί Ο > η C Ο Ο ο ~ ο ο ο -* ο ,® “Τ “ 01 Ο Ο Ο Ο Ο ifl ο ο ° ° ° ο ο <μ ρ ·*" ub οι <-< π ri co m -<—.-< c·* η «Η £ ft® - a ' β -η -η κι ο ο ιη ο m ο οοοσσο ο c 0) r-H bo ιΰ ιΟ CD ί"· if) lil C'-'TAint^'T - ui 5 Η bo ι8 β ” <d Αί -Ρ ·Ρ μ d\ Η Η β ·Η Μ Ο ® α -Ρ S θ ·ΰ »ο <} ^.

ιΰ · -d β α> Η Φ εα ^4 -Ρ^ d Μ 60 Ο Φ ö ft) «Μ »Η Ρ « S5 Q —» -4 ,—. Λ -·» -"- β ® ® £j ο ο σ ο ο ιβ ο ιο λ ο ο ο ο ο d ϊ 5 5 CD ill ιΛ id ιτ > cm Η Π ΚΙ ul V - ιΛ 5 « p,a ο λ ο ο λ ο m ιποιλιλοο ο ύ η · Η Γ- ιΟ Ο > O CO 10 σΐιβΓ'ίΟΡ'ΐΟ Ό β Η «Η Φ * *Η > ω Μ bo

<d xOi^R

·Η\ t-5 *Η ί}0 •Η Ή £3 ° ïw •Ρ ·< • Ai β <0 . . οσοοοσσ ο ο ο ο ο ο ο Ό'η μ ο ο ο ο ο ο ο ο ιΟ κι ο ο ο ο -ηφ· Sm ο η .<r ιίΐ w <ί ® OnaiifiaacM Ο 1¾¾ <Τ — CU CD -ι -Τ CD ^ rt w w Μ Μ < . β d a ο ΰπω s οσοοοοο σοσοοο ο •Μ «0 β Ο· ΟιΠΟΟΟΟΟ Ο Ο Ο ιΟ ο ο ο -ΡΗ-Γ3 Ui ο, Λ -Τ β ο 01 lil Ο ιΛιίΙιΟΕ'-ιβ^Γ ul Η —ί ·—I Q* —, —I —1 —I -Μ -Μ β Ή β J ·|Μ . " " Η Η Ο -—.........

d £> Ai 0 Ο-Η η r Ή « S i <0 -Μ Ό C ... η c - - _ι ja ιj — : : : Ο e - * Φ d S S Ο C δ

Aid® « C « \ - • β Η \ — Ξ 'Γ 2

(0-0 fA ΞΛ >ι C

«οι >, -ι d Ο. >ι Ο β·Η·Μ Q. >, —. Ο-υΕ: dg® ββ:η >SbO Η 3 α JD \ -< •Ρ ® -Ρ Ρ“*°-η \ V η ,_4<τΠφ \ —ι X. Ο ^ Z? ΪΓ - Ο ,Ο . Ο >> >1 V Η ο J ^ ? 2

•Ρ .«-s C X JZ * Ο. C£-Ji; C

Η -Μ -ri μ 9 ρ : : ι \ — +>::«& - >^3-f . EJC9J >> > c® · ~ •Μ .α ο-· «J-PE XX Λ Ε >» ™ -Ρ-Μ 5 00 V«x \

od-g 3 JacjrtwXij: -λ(π«μ e ^m,T

rtHd α >>βΐιι^ν >. ι -c ^ >> 2ëS ·53ί II £ ϊ ® V £ ^“p, V. Λ *7 5 tf =n I. δ £ tfl.o Ϊ tc >i >i ti : : O S U -S15** 2? ° Pi P U-o C X = wu_wirl 2 f^n r-i « h ι 0 0 0 ·»^·«-<χοο wx o «jO-ΜΡ Oj t, t- J3 T) 9 u a ^!ω<” Ο Ο -γ- «η M ri L | | } r-ι ΰ "V \ ^ »-3<0**C .. £ 3 Φ Co n O 31 Λ I ' C 3 gao-H V υδίΰ . - ο « O c n u «

5 j or· ^ rt ι ι ι ι 1 I II - - I I

^(2h)® -1-.OCM

Ti n <t H It >* » X . .- . .

Ü c Ê ac & VC cc • ^ ! * A Ο Λ Μ .

ίΰ-Ρ a a += ·Η ο α μ ο ^ Α\ ΑΝ Α. <Α Α» Λ /A Α Α Α Ο =— ^~> =— £ g s. ΟΟιΛιΛιΛΟιΛ Ο Λ Ο Ο Ο Ο A rg . Λ Λ η « (Μ Λ (Μ Λ Ν ιΠ « (Μ Λ ιο lfpj Ο ^ W W 'w' S/ W ^ ^ ^ 9 -Ρ · · Ο A += 1/1 ο Ο π Ο ® Ο ιΛ CM in Ο ιη C0 S · CVI Π lil CMO Ο a <7 Γ*· ιΟ Π in CM Τ „ A « + + 1- + + + + τ + + + + + + φ φ a ε: C a al d d M a +3 +=\ 0) C - s MO ο oa += A Ρί>-=

a ra ÏR

® T3

ft m I

o 5 I

® I

+3 A , i .y μ h

® Ö 6f W

A Ή C Φ I

,¾ ·« > ® H (. vP+ .« 3 a d m η ο ί> Λ A a a a A fl) 'd cj Jj—. -—i /—* -—\ /—> o =— COO — '—· - C OOOOOiOO oooooo o a “·» a m in in <r cm ^ i/i « « h m in •H Ml *n w >_ .« ^ -. ^ w w w w1 w Vp/ w «w* w <D 3 · f+

^ §"^<3 o m o ι/i in Ο o osOAr^ino O

-n, 5 a g π οι t η n (\i 7 a in π w im λ c* •Η -Ρ^Ή

J3 *r| S, S

,Ω bo M

§ Sa2 i la m 1 9 , · , .· · +=

A

+3 i-t

M O

d O -d

+3 « O

d O

+= A τ3 · a-

PI3- A

a m ® o

d -d O

. 60 O 60 Ü a a b a

® A Λ *rj Si a- —'— -— *—« M

3 μ '^φφ ο ο ο ο o a ° ^ c· C·Λ C- Q,

5¾ η 5 += inmoinooo ηιηοοοο O

Is ,.o _, a a a a in in « n in in 7 λ ιn e T 5 += *0 60 w -a _ w _ w w ^ w §

<B B £3 N

fim ® · a in o 7 o cn η o o cd cm σι a > oo a A GO HAS lOf'-CQiOinc^C·' 7 Π Cl 03 ill 7 in d += a « · m a A3 Ή Ή O j · r* β j3 · irv μ ... ο 6o ο ι - C c=

d += isD ra A

o d d*—. φ 1 B μ μ A 60+3 pj ® S3 θ^α i CO 3 a ® «7 ^8. ι ; -Μ· -5

® >0 .......... . : A

m : ii ® a .T3 o ., o ® a o c B m s'0 -° -5 % p< dA -::=0 £:: <5.

>0 £ O C J3 ®d

O O C A V A A

+= N \ ' a E a 0 += g

Ad a E d >> a C d ®a >> a 3 a >, - £ o AUn a >> — Ο +> E : a10 d S 2 O : a : =— a C 3 : d .2« Aü d P 3 A >, Q1J2A 60 5 5 5 an>a Ta>, ® h o· \ ^ -C 0 r-i>)0. Hir\ αί>Φ ο >» r ο ο νο

•· »ö cxr αία cr -μ u c J+I

Φ O ·<-» O i r ; Φ Q, .»4 S o •Saa - £a(U >)>i Ξ 0) / = £>£>

Ö^^OS S++E xX a = >, Λ 60 O

2 φ ·° o \S) 00 \l X \ Öjsa o A+owocjaa: Awcnwo oa „ di o§ A U >,^I1IAA >,1 £ X >, K ^ aa® i £d>i ®o £>> ά on ®μ OCA CV» A ü X ££ AX ® IA Ad O O A ZL 0)10 00 ®0 £ CM® Ad g 5p h u \<nr n/on\jo ox \ Ss f CA i- A I A CCXaA £ o a f+® ïdo 1 E >»>ia::ddCJ >,«::C: | >, φ^ | 5 § °-9 C X £ ÜCJCMCË es CMC a2 ι ooo - - x o α «=o π a cm acn o-coax: — oa Ma p3 X O — OC iiiaC Ό | A ® o o x 3 >> d cMcoood iioc Λο η) I U S £ U -*U«U CMcnos)

W X O I I I I I A A I I I - - | ! II II

W cj W C\J «-I ri n ' vw» O CM f-t rSrHQOJ rr* '~s *-N 5 CÖ & m u * II tl II i» w w o - : - : * *-= c; cc <* er er cs 8002369 14

De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden oraal of parenteraal toegediend, in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die bereid worden volgens de gebruikelijke methoden, die voor de deskundigen in de farmaceutische technologie bekend zijn. Tot deze vormen behoren-vaste eh vloeibare orale eenheidsdoseringsvormen zoals tabletten, capsules, oplossingen, siroop en dergelijke, alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.

Yoor deze farmaceutische vormen worden de gebruikelijke oplosmiddelen, verdunningsmiddelen en versnijdingsmiddelen gebruikt. Desgewenst kunnen zoetstoffen, smaakstoffen en conserveringsmiddelen eveneens aanwezig zijn. Niet beperkende voorbeelden van dergelijke middelen zijn natriumcarboxy-methylcellulose, polysorbaat, mannitol, sorbitol, zetmeel, avicel, talk en andere middelen, die voor de deskundigen in de farmaceutische technologie duidelijk zijn.

De dosering die zal worden toegediend, zal bepaald worden door de behandelende arts met het oog op de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van de patient, onder toepassing van een gedegen professionele beoordeling. Hoewel effectieve resultaten kunnen worden opgemerkt bij doseringen van 5-8 mg/kg lichaamsgewicht per dag, verdient een dosering van ongeveer 10 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht de voorkeur. Indien noodzakelijk kunnen grotere doseringen veilig worden toegediend met het oog op de geringe toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding.

Als niet-beperkende voorbeelden en afhankelijk van de specifiek farmaceutische toedieningsvorm kunnen de volgende doseringen worden aangegeven: voor de flesjes : 5 - 500 mg voor de capsules :15 - 50 mg voor de tabletten :15 - 500 mg voor de orale oplossingen :15 - 50 mg 8002369

Claims

2. Amiden volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het met halogeen gesubstitueerde acetyl chloor-acetyl, dichlooracetyl of broomacetyl is, het met halogeen gesubstitueerde propionyl broompropionyl is en het met 25 halogeen gesubstitueerde butyryl chloorbutyryl is.
3. Werkwijze ter bereiding van carnitine derivaten, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende 30 wijze bereidt.
4. Werkwijze ter bereiding van carnitine derivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, bereidt, doordat men 35(a) aan een oplossing van carnitine in een oplosmiddel zoals een organische zuur of een anhydride ervan, een acyl- 8002369 halogenide met formule Ε'Σ toevoegt, waarin E' de hiervoor vermelde betekenissen bezit en X een halogeenatoom voorstelt, en de temperatuur van het aldus verkregen mengsel ongeveer 4—48 uren op ongeveer 15-60°G houdt, waardoor het 5 overeenkomstige acylderivaat van carnitine verkregen wordt, (b) het acylderivaat van carnitine isoleert door toevoeging aan het mengsel van trap (a) van een precipitatiemiddel en door herhaalde kristallisaties zuivert, (c) het acylderivaat van carnitine van trap (b) met een 10 overmaat van een halogeneringsmiddel bij ongeveer 25-60°C gedurende ongeveer 0,3 - 24 uren omzet en de overmaat halogeneringsmiddel verwijdert, waardoor het overeenkomstige zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine verkregen wordt, ^ (d) het zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine van trap (c) oplost in een watervrij inert oplosmiddel, (e) het zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine condenseert met een organische base zoals een ester van een aminozuur met een alifatische alcohol met 1-4 koolstof-20 atomen of een amine met formule E"H, waarin E" de hiervoor vermelde betekenissen bezit, opgelost in een watervrij inert oplosmiddel, het verkregen mengsel bij omgevingstemperatuur ongeveer 6-48 uren roert, waarbij het amide met formule 1 verkregen wordt, en 25 (f) het amide met formule 1 isoleert door concentratie van het mengsel van trap (e) en door herhaalde kristallisaties zuivert.
5· Werkwijze volgens conclusie 4, m e t het kenmerk, dat men bij trap (e) als alifatische al-30 cohol methanol, ethanol of isopropanol toepast.
6. Werkwijze ter bereiding van carnitinederivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt, doordat men 35 (a') aan een oplossing van carnitine in een oplosmiddel zoals een organisch zuur of een anhydride ervan, een acyl-halogenide met formule E'X toevoegt, waarin E’ de hiervoor vermelde betekenissen heeft en X een halogeenatoom voorstelt, en de temperatuur van het aldus verkregen mengsel 8002369 ongeveer 4-48 uren op ongeveer 15-60°C houdt, waarbij het * overeenkomstige acylderivaat van carnitine verkregen wordt, (b') het acylderivaat van carnitine isoleert door toevoeging aan het mengsel van trap (a1) van een precipitatiemiddel en 5 door herhaalde kristallisaties zuivert, (c‘) het acylderivaat van carnitine van trap (b') in een water bevattende oplossing condenseert met een organische base zoals een ester van een aminozuur met een alifatische alcohol met 1-4 koolstofatomen of een amine met formule EUX, 10 waarin En de hiervoor vermelde betekenissen bezit, in oplossing van organische oplosmiddelen bij aanwezigheid van een oplossing in een organisch oplosmiddel van dicyclo-hexylcarbodiimide, het aldus verkregen mengsel 2-24 uren bij omgevingstemperatuur roert, waarbij het amide met formule 15 1 en een precipitaat van dicyclohexylureum verkregen worden, en (d') het precipitaat van dicyclohexylureum filtreert en het amide met formule 1 isoleert door concentratie van het fil-traat, drogen en herhaald kristalliseren uit organische 20 oplosmiddelen.
7. Farmaceutisch preparaat g'-ekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een amide met formule 1 en/of een farmacologisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel. V vil
8. Werkwijze ter bereiding van/farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 800 23 69 ί ί (C Η3 )3 ^“σΗ2“σ H~CH 2“ α0β'1 (CH3)3N-CH2-CH-CH2C0NH.CH2CH2S03 χ- Ar' οοοοη3 H3C\ 1 ,/1' HjC——ρ N-CHj-CH-CHjCONH-CHj-C^—— Ρ X ΟΙ- ΟΟΟΟΗ3 3 C<3 ^ C^_N-CH-^-cH2COOH (dj CH^N-CHrCH-CH2COX ch3 4 CH. CH, CHj—n-chj-ch-oh2cooh —— ch3— N-OHj-OH—CHjCOX /* oR' /« L CH3 ,£%*, ch3 CONDENSATIE MET AMINDZUÜRE5TER (OF AMINE) EN ISOLERING CH CH^—N-CHg- CH-CH2COR" / Cl* I, / OR' CH3 800 2 3 69 »