[go: up one dir, main page]

NL8001380A - Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan. - Google Patents

Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8001380A
NL8001380A NL8001380A NL8001380A NL8001380A NL 8001380 A NL8001380 A NL 8001380A NL 8001380 A NL8001380 A NL 8001380A NL 8001380 A NL8001380 A NL 8001380A NL 8001380 A NL8001380 A NL 8001380A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
plasmid
puc8
mycelium
pure
dna
Prior art date
Application number
NL8001380A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NL8001380A publication Critical patent/NL8001380A/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/74Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
    • C12N15/76Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora for Actinomyces; for Streptomyces
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205Bacterial isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465Streptomyces
    • C12R2001/54Streptomyces fradiae

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

\ %
Plasmide DNA en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
Het is bekend, dat bacteriële plasmiden worden gebruikt voor recombinant DNA onderzoek. Voor een goed overzicht van de ontwikkeling op dit gebied wordt verwezen naar Science, vol.
196, april 1977. Recombinant DNA onderzoek aan industrieel belang-5 rijke micro-organismen van het genus Streptomvces is beschreven door Bibb, M.J., Ward, J.M., en Hopwood, D.A., 1978: "Transformation of Plasmid DNA into Streptomvces at high frequency", Nature 274, 398-400.
Aan verscheidene Streptomyceten is vastgesteld, 10 dat deze DNA plasmiden bevatten. Zie Huber, M.L.B. en Godfrey, O.
1978: "A general method for lysis of Streptomvces species"; Can. J. Microbio. 24, 631-632; Schrempf, H., Bujard, H., Hopwood, D.A. en Goebel, W., 1975: "Isolation of covalently closed circular deoxyribonucleic acid from Streptomvces coelicolor A3 (2) ", J. Bacterid.
15 121, 416-421; Umezawa, H., 1977: "Microbial secondary metabolities with potential use in cancer treatment (Plasmid involvement in biosynthesis and compounds)", Biomedicine 26, 236-249; en Malik, V.S., 1977: "Preparative method for the isolation of supercoiled DNA from a chloramphenicol producing Streptoraycete, J. Antiobiotics 20 30.' 897-899. Niettemin is tot nog toe slechts één Streptomyceet plasmide geïsoleerd en beschreven door Schrempf supra. Dat in het genus Streptomvces nog andere plasmiden voorkomen, kan worden afgeleid uit resultaten van genetisch onderzoek beschreven door: (1) Akagawa, H., Okanishi, M. en Umezawa, H., 25 1975: "A plasmid involved in chloramphenicol production in Streptomvces venenzuelae:
Evidence from genetic mapping", J. Gen.
Microbiol. 90, 336-346.
(2) Freeman, R.F. en Hopwood, D.A., 1978: 80 0 1 3 80 2 "Unstable naturally occurring resistance to antibiotics in Streptomyces", J. Gen.
Microbiol. 106, 377-381.
(3) Friend, E.J., Warren, M. en HOpwood, D.A., 5 1978s "Genetic evidence for a plasmid control ling fertility in an industrial strain of Streptomyces rimosus", J. Gen. Microbiol.
106, 201-206.
(4) Hopwood, D.A. en Wright, H.M. 1973: "A plasmid 10 of Streptomyces coellcolor carrying a chromo somal locus and its inter-specific transfer", J. Gen. Microbiol. 79, 331-342.
(5) Botta, K., Okami, Y en Umezawa, H. 1977: "Elimination of the ability of a kanaraycin- 15 producing strain to biosynthesize deoxystrepta- mine moiety by acriflavine", J. Antibiotics 30, 1146-1149.
(6) Kirby, R., Wright, L.F. en Hopwood., D.A., 1975: "plasmid-determined antibiotic synthe* 20 sis and resistance in Streptomyces coelicolor
Nature 254, 265-267.
(7) Kirby, R. en Hopwood, D.A. 1977: "Genetic determination of methylenomycin synthesis by the SCPl plasmid of Streptomyces coellcolor 25 A3(2)", J. Gen. Microbiol. 98, 239-252.
(8) Okanishi, M., Ohta, T. en Umezawa, H. 1969: "Possible control of formation of aerial mycelium and antibiotic production in Streptomyces by episomic factors", J, Anti- 30 biotics, 33^, 45-47,
Gevonden is, dat het micro-organisme Streptomyces fradlae NRRL 11445 een niet eerder beschreven plasmide bevat. Dit plasmide, dat de code p UC8 kreeg, bezit een molecuulgewicht van ongeveer 45,0 megadaltonf/wordt door restrictie endonuleasen BamHl 35 op meer dan 10 plaatsen, Pst I op meer dan 10 plaatsen, Xba I op 1 80 0 1 3 80 -¾ 3 plaats, Bgl II op 5 nlaatsen, Hind III op 2 plaatsen en Xho I op meer dan 13 plaatsen gefragmenteerd.
p UC8 wordt uit Streotomyces fradiae NRRL 11445 geïsoleerd door het mycelium van een cultuur te fragmenteren, de 5 fragmenten te incuberen, de cultuur te oogsten, het mycelium te lyseren en het plasmide uit het lysaat te isoleren. Het plasmide is praktisch zuiver.
Omdat p UC8 door verschillende restrictie endonucleasen wordt afgebroken of "geknipt, kan het gemakkelijk worden gerecombineerd en 10 aangepast voor een aantal gastheervektoren. p UC8 kan ook worden gebruikt als een klonerende vektor bij recombinant DNA onderzoek waarbij’ gekozen genen in het plasmide worden ingebouwd waarna het plasmide in een gastheerbacterie en/of vektor wordt ingebracht. Karakteristieken van p UC8 15 Molecuulgewicht: ongeveer 45,0 megadalton.
Aantal copiën per cel: -1.
Restrictie endonuclease plaatsen:
Aantal restrictieplaatsen Aantal restrictieplaatsen
Enzym pUC8 Enzym pUC8 20 BamHI > 10 Hind III 2
Pst I >10 Xho I >13
Xba I 1
Bgl II 5
Deze waarden werden verkregen door p ÜC8 DNA te 25 fragmenteren bij aanwezigheid van een overmaat restrictie endonuclease en het aantal in 0,7 en 1,0 %-ige agarose gelen oplosbare fragmenten te bepalen.
pUC8 kan worden gebruikt voor het verkrijgen van recombinant Dlasmiden die in gastheerbacteriën kunnen worden inge-30 bracht. Daarbij wordt het DNA van het circulaire vektoriële plasmide met restrictie endonuclease, bijvoorbeeld Hind III of Xba I op specifieke Plaatsen onengeknipt waarbij lineair DNA ontstaat. Tussen de uiteinden daarvan wordt een stukje vreemd niet-vektorieel DNA geplakt onder ringsluiting door de lineaire vektor of stukjes daar-35 van, en de niet-lineaire vektor te mengen bij aanwezigheid van een 80 0 1 3 80 Γ 4 polynucleotide ligase.
Het vreemde DNA, verkregen met hetzelfde enzym kan afkomstig zijn van hogere micro-organismen. Zo kan bijvoorbeeld uit kikkers afkomstig DNA dat codeert voor ribosomaal RNA in pUC8 worden ingebouwd.
5 Het circulaire recombinant plasmide bestaat dan uit pUC8 en een stukje kikker rDNA.
Het recombinant plasmide kan in een gastheerorga-nisme worden ingebracht en daarin tot expressie komen. Voorbeelden van waardevolle genen zijn die welke coderen voor somatostatine, 10 ratte-proinsuline en proteasen.
pUC8 ontleent zijn betekenis daaraan dat het in staat is om als plasmide vektor te functioneren in micro-organismen die voor industriële toepassingen Tan belang zijn zoals Streotomyces. Kloneren van DNA uit Streptomyces in pUC8 biedt de mogelijkheid om 15 de vorming van economisch belangrijke produkten uit deze organismen, zoals antibiotica, te verhogen. Dit voorstel kan worden vergeleken met het kloneren van genen voor antibiotica in Escherichia coll K-12. Deze Gram-negatieve bacterie heeft echter het bezwaar, dat genen uit bepaalde Gram-positieve bacteriën zoals Bacillus daarin niet 20 goed tot expressie komen. Evenzo komen genen uit Gram-negatieve bacteriën slecht of in het geheel niet tot expressie in Gram-positieve gastheren. Hiermee wordt het voordeel van een Gram-positief gastheervektorsysteem en daarmee de bruikbaarheid van pUC8 in een dergelijk systeem onderstreept.
25 Behalve bovengeschetste moeilijkheden met gen expressie, kunnen zich ook moielijkheden voordoen bij het kweken van het micro-organisme en met de extractie en zuiverheid van het produkt. Aan deze moeilijkheden zou tegemoet kunnen worden gekomen door een plasmide vektor bijvoorbeeld pUC8 in te brengen in een 30 gastheer die het produkt vormt en de genen voor het betreffende produkt in het plasmide te kloneren. Aldus zouden de moeilijkheden met fermentatie, extractie en zuivering in elk geval worden verkleind. Bovendien zou het in een dergelijk systeem niet noodzakelijk zijn om al de genen voor de biosynthese te kloneren en te ver-35 menigvuldigen maar alleen de regulerende genen of genen die coderen 800 1 3 80 5 4
C
voor de enzymen die de produktiesnelheid beheersen. Omdat pUC8 een streptomyceet plasmide is, leent het zich voor deze doeleinden bij uitstek in Streptomyces. Omdat pUC8 verder een plasmide uit een Gram-positief micro-organisme is, kan het bovendien dienen als vek-5 tor in een aantal andere micro-organismen zoals Bacillus en Arthrobacter.
Streptomyces fradiae NRKL 11445 kan in een waterig voedingsmedium onder submerse aerobe omstandigheden worden gekweekt, Het voedingsmedium kan een koolstofbron bijvoorbeeld een 10 assimileerbare koolhydraat bevatten en een stikstofbron bijvoorbeeld een assimileerbare stikstofverbinding of een proteïne. Kool-stofbronnen die de voorkeur hebben omvatten, glucose, bruine suiker, sucrose, glycerol, zetmeel, maïszetmeel, lactose, dextrine en molas-se. Stikstofbronnen die de voorkeur hebben omvatten maïsweekvloei-15 stof, gist, geautolyseerde brouwersgist met vaste melkbestanddelen, sojaboonmeel, katoenzaadmeel, maïsmeel, vaste.melkbestanddelen, pancreaties verteerd vaseïne, gistmeel, vaste destillateurs bestanddelen, dierlijke pepton vloeistoffen en vlees- en beender afval. Combinaties van voornoemde koolstof- en stikstofbronnen komen even-20 eens in aanmerking. Omdat verder kraanwater en ongezuiverde bestanddelen worden gebruikt alvorens het medium te steriliseren, is het niet nodig om spore-metalen zoals zink, magnesium, mangaan, kobalt en ijzer, toe te voegen.
Het geënte medium wordt bij een temperatuur van 25 ongeveer 18-50° C en bij voorkeur 20-37° C geïncubeerd. Na ongeveer 3-15 dagen is de groei van het micro-organisme optimaal. Het medium blijft tijdens de groeicyclus zuur. De eind pH is gedeeltelijk afhankelijk van eventueel aanwezige buffer en gedeeltelijk van de begin pH van het medium.
30 Wanneer het kweken wordt uitgevoerd in grote vaten of tanks, verdient het voorkeur om in plaats van de spore-vorm de vegetatieve vorm van het micro-organisme te gebruiken voor het enten om een al te grote la^g in de groei van het micro-organisme te vermijden en daarmee ondoelmatig gebruik van de apparatuur. Om een 35 vegetatieve ent te vormen wordt een voedingsbouillon geënt met een 80 0 1 3 80 ' 6 ƒ passend gekozen hoeveelheid van een kweek in een vloeibare agar, of een kweek in een schuine buis. De jonge, actieve vegetatieve ent wordt dan onder aseptische omstandigheden in een kweekvat of kweek-tank gebracht. Het medium waarin de vegetatieve ent wordt gevormd 5 kan hetzelfde zijn als wordt gebruikt voor de groei van het micro-organisme.
Voorbeeld - isolatie van pUC8 uit een zuivere cultuur van Streptomyces fradiae NRRL 11445.
Sporen vein een zuivere cultuur van Streptomyces 10 fradiae NRRL 11445 werden geënt in 10 ml medium dat 1 gew.% glucose, 0,4 gew.% pepton, 0,4 gew.% gist-extract, 0,05 gew.% MgS04.7H20, 0,2 gew.% kh2P04 en 0,4 gew.% K2HPC>4 bevatte.
Het medium was tevoren gesteriliseerd in een 50 ml Erlenmeyerkolf.
Na het enten werd de inhoud van de kolf ongeveer 24-36 uren gelncu-15 beerd bij 32° C in een Gump of New Brunswick rotatie-schud-inrichting bij een snelheid van 100-250 omw./min.
Na afloop werd 0,5 ml van de cultuur in een 50 ml Erlenmeyerkolf gemengd met 10 ml van bovengenoemd medium waaraan 0,5-2,0 gew./vol.% glycine was toegevoegd. De aanwezigheid van 20 glycine is niet noodzakelijk maar bevordert de lysis van de cellen. De hoeveelheid glycine in het medium kan overigens variëren maar wordt gewoonlijk zodanig gekozen dat de lysis van de cellen erdoor wordt bevorderd. De inhoud van de kolf werd nog eens 24-36 uren geincubeerd bij 32° c in een Gump rotatie-schud-inrichting. Na af-25 loop werd het mycelium van de cultuurvloeistof gescheiden door centrifugeren bij lage snelheid zoals 6000 x g gedurende 15 min. bij 4° C gevolgd door afschenken van de bovenstaande vloeistof. Hierna werd het mycelium gesuspendeerd in 1,5 ml TES buffer (0,03 M tris-(hydroxymethyl)aminomethaan (Tris), 0,005 M EDTA en 0,05 M NaCl, 30 pH 8,0) waaraan 20 gew./vol.% sucrose was toegevoegd. Na toevoegen van 0,3 ml van een 5 mg/ml oplossing van lysozym en 0,15 ml van een 1 mg/ml RNase in dezelfde buffer werd het mengsel 30 min. geincubeerd bij 37° C waarbij van tijd tot tijd werd geroerd. Na toevoegen van 0,6 ml 0,25 M EDTA (pH 8,0) werd het incuberen bij 37° C nog 35 15 min. voortgezet en na toevoegen van 0,3 ml 5 mg/ml pönase nog 800 1 3 80
V
n ^ * eens 10 min. bij 37° C. Na afloop werd de celsuspensie gelyseerd door toevoegen van 3,0 ml 2 gew.% sarkosyl bevattende TES buffer en werd 20-30 min. geincubeerd bij 37° c. Het lvsaat werd daarna afgeschoven door het 5-10 keer door een 50 ml injectiespuit zonder naald 5 te halen.
Het ruwe lvsaat werd vervolgens gemengd met een zout bijvoorbeeld cesiumsulfaat en bij voorkeur cesiumchloride, en de ingevoerde kleurstof ethidiumbromide om een oplossing met een dichtheid van 1,550 te verkrijgen. De oplossing werd gecentrifugeerd 10 tot evenwicht bij 145.000 st g (isopyknische dichtheidsgradiënt).
Het covalent gesloten circulaire plasmide DNA was in de centrifu-geerbuis onder langgolvige ultraviolette straling (320 nm) waarneembaar als een flauwe fluorescerende band onder de intens fluorescerende band van lineaire chromosomale en plasmide DNA's.
15 Het plasmide DNA werd uit de isopyknische gra diënten verwijderd en het ethidiumbromide wordt geëxtraheerd door twee keer behandelen met 1/3 volume isopropanol waarna de waterige fase werd gedialvseerd tegen een buffer zoals een 0,1 X SSC buffer (0,015 M NaCl, 0,0015 M Na^HgO^HjO, pH 7,4) waarbij praktisch 20 zuiver pUC8 wordt verkregen.
Karakterisering van pUC8.
De grootte van pUC8 werd bepaald door sedimentatie in neutrale en basische sucrose gradiënten onder gebruikmaking vaneen intern markeur plasmide DNA met een molecuulgewicht van onge-25 veer 28,0 megadalton en een overeenkomstige sedimentatiewaarde van ongeveer 58S. Uit de neutrale sucrose gradiënten werd de sedimentatiewaarde van het geïsoleerde pUC8 bepaald op 76S.Het molecuulgewicht werd berekend uit de vergelijkingen van Hudson et al (Hudson, B., Clayton, D.A. en Vinograd, J, 1968; "Complex mitochondrial DNA", 30 Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 33, 435-442) en was in goede overeenstemming met de bepaling op grond van de basische sucrose gradiënten.
Het percentage plasmide DNA in StrePtomvces fradiae NRRL 11445 werd bepaald door de cultuur te mer-ken met 35 (methyl-3H)thymidine, prepareren van de ruwe lysaten, en monsters 80 0 1 3 80 > 8 / van de lysaten te centrifugeren in cesiumchloride ethidiumbromide dichtheidsgradiënten. De gradiënten werden gefractioneerd en de radio-activiteit werd gemeten waarna uit het percentage radio-activiteit in de plasmideband het percentage plasmide DMA en het aantal 5 plasmidecopiën werden berekend (Radloff, R. Bauer ,W. en Vinograd, J, 1967: "A dye-buoyant density method for detection and isolation of closed circular duplex DNA: The closed circular DNA in HèLa cells", Proc. Nat. Acad. Sci. PSA 57, 1514-1520).
Restrictie endonucelase fragmentering en agarosegel elektroforese.
10 Restrictie endonucleasen werden als handelprepa- raten verkregen van Miles Laboratories en Mew England Biolabs die ook de specificaties verschaften voor het frag-menteren met tenminste een tweevoudige overmaat endonuclease.
De gefragmenteerde monsters werden opgebracht op 15 0,7 en 1 gew.% agarose gelen en 2 uren onderworpen aan elektrofore se bij een constante spanning van 10-15 v/cm gel hoogte (Sharp, P.A., Sugden, J. en Sambrook, J., 1973: Detection of two restriction endonuclease activities in Haemophilus paralnfluen2ae using analytical agarose-ethidium bromide electrophoresis, Biochemistry 12, 3055-20 3063). De mol-cuulgewichten van de fragmenten werden bepaald ten opzichte van de standaardmigratiepatronen van bacteriofaag DNA gefragmenteerd met enzym EcoRl (Helling, R.B., Goodman, H.M. en Boyer, H.W., 1974: Analysis of endonuclease R.EcoRl fragments of DNA from lambdiod bacteriophages and other viruses by agarose-gel 25 electrophorsis, J. Virology 14_, 1235-1244).
Al de beschreven proeven en bepalingen werden uitgevoerd volgens de specificaties in de NIH Guidelines.
30 800 1 3 80

Claims (6)

1. Plasmide DNA met het kenmerk» dat plasmide DNA met de code pUC8 in zuivere of praktisch zuivere toestand een molecuulgewicht bezit van ongeveer 45,0 megadalton en door de re- 5 strictie endonucleasen BamH I op meer dan 10 plaatsen, Pst I op meer dan 10 plaatsen, Xba I op 1 olaats, Bgl II op 5 plaatsen, Hind III op 2 plaatsen en Xho"*/op meer dan 13 plaatsen wordt gefragmenteerd.
2. Werkwijze voor het isoleren van plasmide DNA 10 uit een micro-organisme, met het kenmerk, dat zuiver of praktisch zuiver pUC8 zoals omschreven in conclusie 1 wordt geïsoleerd uit Streptomvces fradiae NRRL 11445 waarbij (a) S.fradiae NRRL 11445 wordt gekweekt tot het mycelium voldoende is gegroeid, 15 (b) het mycelium wordt gefragmenteerd, (c) het gefragmenteerde mycelium wordt geïncu-beerd, (d) de cultuur wordt geoogst, (e) het geoogste mycelium wordt'gelyseerd, en 20 (f) uit het lysaat zuiver of praktisch zuiver pUC8 wordt geïsoleerd.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het micro-organisme ongeveer 24-36 uren wordt gekweekt bij een temperatuur van ongeveer 32° C.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het gefragmenteerde mycelium wordt geïncubeerd in een glycine bevattend groeimedium.
5. Plasmide pUC8 verkrijgbaar met de werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en het voorbeeld.
6. Produkten en werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en het voorbeeld. . 35 SO0 1 3 80
NL8001380A 1979-03-29 1980-03-07 Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan. NL8001380A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2488979A 1979-03-29 1979-03-29
US2488979 1979-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8001380A true NL8001380A (nl) 1980-10-01

Family

ID=21822891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8001380A NL8001380A (nl) 1979-03-29 1980-03-07 Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS55133398A (nl)
DE (1) DE3008646A1 (nl)
FR (1) FR2452518A1 (nl)
GB (1) GB2045251B (nl)
IT (1) IT1130967B (nl)
NL (1) NL8001380A (nl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703009A (en) * 1983-03-08 1987-10-27 Merck & Co., Inc. RDNA cloning vector pVE1, deletion and hybrid mutants and recombinant derivatives thereof products and processes
US5272254A (en) * 1984-10-02 1993-12-21 Biogen Inc. Production of streptavidin-like polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55133398A (en) 1980-10-17
IT1130967B (it) 1986-06-18
IT8020657A0 (it) 1980-03-14
GB2045251B (en) 1982-11-24
GB2045251A (en) 1980-10-29
FR2452518A1 (fr) 1980-10-24
FR2452518B1 (nl) 1983-10-21
DE3008646A1 (de) 1980-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4273875A (en) Plasmid and process of isolating same
US4332900A (en) Construction of co-integrate plasmids from plasmids of Streptomyces and Escherichia
US4338400A (en) Co-integrate plasmids and their construction from plasmids of Escherichia and Streptomyces
US4340674A (en) Cointegrate plasmids and their construction from plasmids of Escherichia and Streptomyces
US4332898A (en) Hybrid plasmid and process of making same
Van Elsas et al. Occurrence of antibiotic resistance among bacilli in Brazilian soils and the possible involvement of resistance plasmids
EP0213898B1 (en) A host-vector system
HU197354B (en) Process for selecting streptomyces containing recombinant dna
NL8001240A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
US4362816A (en) Hybrid plasmid and process of making same
NL8001380A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
Gusek et al. Review of the Streptomyces lividans/Vector plJ702 System for Gene Cloning
NL8001379A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
NL8001676A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
EP0035914A2 (en) Plasmid vectors, plasmids and their preparation, and cloning processes using them
NL8001381A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
EP0038156A2 (en) A plasmid and its microbiological preparation
US4401761A (en) Process for stabilizing plasmids by deletion of DNA
MacNeil A flexible boiling procedure for isolating plasmid DNA from gram-positive microorganisms
US4518698A (en) Plasmid and production thereof
US4686184A (en) Gene transfer vector
WO2013083566A1 (en) New actinomycete integrative and conjugative element from actinoplanes sp. se50/110 as plasmid for genetic transformation of related actinobacteria
EP0251510A1 (en) A new tylosin resistance-conferring gene, designated tlrB for use in streptomyces and other organisms
NL8100853A (nl) Plasmide dna en werkwijze voor het verkrijgen daarvan.
Sankarasubramanian et al. Development of genetic markers in cyanobacteria and stability of genetically marked strains in soil

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed