NL192739C - £3H|-imidazo-£5,1-d|-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents
£3H|-imidazo-£5,1-d|-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192739C NL192739C NL8203286A NL8203286A NL192739C NL 192739 C NL192739 C NL 192739C NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A NL 192739 C NL192739 C NL 192739C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tetrazine
- imidazo
- derivatives
- chloroethyl
- carbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 192739 [3H]-imidazo-{5,1—d]—1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe [3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-4etrazine-4-on 5 derivaten met antineoplastische activiteit en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
In DE-A-2.932.305 en in Tetrahedron Letters, 1979, bladzijden 4253-4256 worden de bereiding van azool [5,1—dj—1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten beschreven door de cycloadditie van diazo-azolen en isocyanaten. De aldus verkregen verbindingen zijn geschikt als diuretica, sedativa, tranquillizers en 10 ontstekingremmende middelen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn de [3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten met de algemene formule 1, waarin R1 een methyl-, 2-chloorethyl- of 2-broomethylgroep voorstelt en R2 een carbamoyl-, methylcarbamoyl- of dimethylcarbamoylgroep voorstelt.
Tetrazinederivaten, die meer in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn die derivaten met de algemene 15 formule 1, waarin R1 een methyl- of 2-chloorethyl-groep voorstelt.
Bij voorkeur stelt R2 een carbamoylgroep of een methylcarbamoylgroep voor.
De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 zoals hiervoor gedefinieerd is, met een isocyanaat met de algemene formule 3, waarin R1 zoals hiervoor gedefinieerd is.
20 De reactie kan worden uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een watervrij organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een gechloreerd alkaan, bijvoorbeeld di-chloormethaan of ethylacetaat, acetonitril, N-methylpyrrolide-2-on of bij voorkeur hexamethylfosforamide, bij een temperatuur tussen 0° en 70°C, bijvoorbeeld bij omgevingstemperatuur. De reactie kan tot 30 dagen worden voortgezet. Licht dient bij voorkeur buiten het reactiemengsel gesloten te worden.
25 De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen ook worden, bereid door de reactie van een verbinding (binnen de algemene formule 1) met de algemene formule 4, waarin R2 zoals hiervoor gedefinieerd is, of een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld natriumzout ervan, met een verbinding met de algemene formule 5, waarin R1 zoals hiervoor gedefinieerd is en X de zuurrest van een reactieve ester voorstelt, bijvoorbeeld een halogeen (bijvoorbeeld chloor) atoom of een zwavelzuur- of sulfonzuursterrest, 30 bijvoorbeeld een methoxisulfonyloxi-, methaansulfonyloxi- of tolueen-p-sulfonyloxi-groep. Wanneer R1 in een verbinding met de algemene formule 5 een 2-chloorethyl- of 2-broomethylgroep voorstelt, zal de zuurrest van een reactieve ester voorgesteld door X gekozen worden uit die waarvan bekend is dat zij niet minder reactief zijn dan de halogeensubstituent in R1. Wanneer X in een verbinding met de algemene formule 5 een halogeenatoom voorstelt, wordt bijvoorbeeld een alkalimetaalzout van de verbinding met de 35 algemene formule 4 gebruikt en wanneer X in een verbinding met de algemene formule 5 een halogeenatoom voorstelt en R1 is een 2-chloorethyl- of 2-broomethylgroep, waarin het halogeenatoom hetzelfde is als dat voorgesteld door X, wordt bij voorkeur een overmaat van de dihalogeenverbinding met de algemene formule 5 gebruikt. De reactie van een verbinding met de algemene formule 4 of een alkalimetaalzout ervan met een verbinding met de algemene formule 5, waarin R1 en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan 40 worden uitgevoerd in een geschikt watervrij inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan, acetonitril of N-methylpyrrolide-2-on of mengsels ervan, bij een temperatuur van 0°C tot 120°C, wanneer een verbinding met de algemene formule 4 wordt gebruikt, bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kalium-carbonaat of -waterstofcarbonaat.
Verbindingen met de algemene formule 4 of alkalimetaalzouten ervan bereid door de reactie van een 45 verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R4 een alkalimetaalatoom (bijvoorbeeld natrium) voorstelt of een beschermende groep zoals een benzyl- of p-methoxi-benzylgroep, gevolgd, wanneer R4 een beschermende groep voorstelt, door de vervanging van de beschermende groep door een waterstofatoom in de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 7, waarin R2 zoals hiervoor gedefinieerd is en R5 een beschermende groep voorstelt, zoals een 50 benzyl- of p-methoxibenzylgroep, volgens op op zichzelf bekende werkwijzen. Reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R4 een beschermende groep voorstelt, kan worden uitgevoerd zoals hiervoor beschreven voor de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3. Reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R4 een alkalimetaalatoom 55 voorstelt, kan in een geschikt inert organisch oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld ethanol, acetonitril of N-methylpyrrolidon, desgewenst bij aanwezigheid van een zuur, bij een temperatuur van 0° tot 120°C. De groep R5 van verbindingen met de algemene formule 7, waarin R5 zoals hiervoor gedefinieerd is, 192739 2 kan vervangen worden door een waterstofatoom volgens op op zichzelf bekende werkwijzen voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 4.
Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen bereid worden door toepassing of aanpassing van op op zichzelf bekende werkwijzen, bijvoorbeeld werkwijzen beschreven door Shealy Y.F., Struck R.F., Houlk 5 L.B. en Montgomery J.A., J. Org. Chem. 26, (1961) 2396-2401.
Verbindingen met de algemene formules 3, 5 en 6 kunnen bereid worden door toepassing of aanpassing volgens op op zichzelf bekende werkwijzen.
Onder de uitdrukking ”op op zichzelf bekende werkwijzen” zoals gebruikt in de beschrijving worden werkwijzen verstaan, die tot dusverre zijn gebruikt of in de literatuur zijn beschreven.
10 De nieuwe tetrazinederivaten met de algemene formule 1 bezitten een waardevolle antineoplastische activiteit, bijvoorbeeld tegen carcinomen, melanomen, sarcomen, lymfonen en leukemieën. Zij zijn bijzonder werkzaam gebleken bij muizen bij dagdoseringen tussen 0,5 en 16 mg/kg lichaamsgewicht, intraperitoneaal toegediend, tegen TLX5(S) lymfoom volgens de methode van Gescher c.s., Biochem. Pharmacol. 30, (1981) 89-93, en ADJ/PC6A (een tumorcellijn) en M5076 (reticulum celsarcoom). Tegen leukemie L1210, 15 intraperitoneaal, intracerebraal en intraveneus geënt, en P388 volgens de methode beschreven in "Methods of Development of New Anticancer Drugs” (NCI Monograph 45, maart 1977), bladzijden 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, United States), waren de verbindingen zowel intraperitioneaal als oraal werkzaam bij doseringen tussen 2,5 en 10 mg/kg lichaamsgewicht. Remming van zowel primaire tumor als metastase werd verkregen tegen het Lewis-longcarcinoom door soortgelijke doseringsregimes. Tegen de 20 B16 melanomen en C38 tumor bij muizen (NCI Monograph 45, op cit.) waren de verbindingen intraperitoneaal actief bij doseringen tussen 6,25 en 25 mg/kg lichaamsgewicht.
De tetrazinederivaten bezitten eveneens waardevolle immunomodulatore activiteit en kunnen toegepast worden bij de behandeling van orgaantransplantaten en huidtransplantaten en bij de behandeling van immunologische ziekten.
25 Tot belangrijke afzonderlijke verbindingen met de algemene formule 1 behoren de volgende: 8-carbamoyl-3-methyl-[3Hj-imidazo[5,1-dj- 1,2,3,5,-tetrazine-4-on A, 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo- [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on B, 30 3-(2-chloorethyl)-8-methylcarbamoyl-[3H]- imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on C, 3-(2-chloorethyl)-8-dimethylcarbamoyl- [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on D, 3-(2-broomethyl)-8-carbamoyl-[3H]-imidazo- 35 [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on E,
De verbindingen A en C en in het bijzonder D zijn van bijzonder belang.
Voorbeeld 1 Verbinding A
40 4[5]-Diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (500 mg) werd in 3,0 ml methylisocyanaat gesuspendeerd en in het donker bij omgevingstemperatuur 21 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met watervrije diëthylether verdund en gefiltreerd. Het residu werd snel met watervrije methanol, vervolgens met watervrije diëthylether gewassen en in de lucht in het donker bij omgevingstemperatuur gedroogd, waarbij 8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on verkregen werd in de vorm van een 45 lichtbruine microkristallijne vaste stof (198 mg), smeltpunt 210°C (met opbruising en donkerkleuring van 160° tot 210eC).
[Elementairanalyse: gevonden: C 36,8; H 3,10; N 44,2%; C6H6N602 berekend: C 37,1; H 3,09; N 43,3%].
50
Voorbeeld II Verbinding B
4[5]-Diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (300 mg) werd in 10 ml watervrije dichloormethaan gesuspendeerd en 2-chloorethylisocyanaat (1,0 ml) werd toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel in het 55 donker bij omgevingstemperatuur 30 dagen geroerd. De aldus verkregen crème-kleurige suspensie werd gefiltreerd en het residu werd snel met watervrije diëthylether gewassen en in de lucht in het donker gedroogd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1-]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (483 mg) 3 192739 verkregen werd in de vorm van een crème-kleurig poeder, smeltpunt 158°C (onder krachtige ontleding). [Elementairanalyse: gevonden: C 34,7; H 3,01; N 34,9%; C7H7C1N602 berekend: C 34,7; H 2,91; N 34,8%] 5 Herhaling van de hiervoor vermelde methode heeft eveneens 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H}-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-^etrazine-4-on in een andere polymorfe vorm, smeltpunt 164-165°C (onder ontleding) gegeven.
Voorbeeld III 10 Verbinding A
Een suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (1,37 g) in ethylacetaat (20 ml) werd met 7,0 g methylisocyanaat behandeld en in een gesloten ketel in het donker bij kamertemperatuur gedurende 3 weken geroerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met diëthylether gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (1,9 g), verkregen werd in de vorm van 15 een crème-kleurige vaste stof, smeltpunt 212°C (onder opschuiming).
Dit materiaal werd uit drie verschillende oplosmiddelsystemen herkristalliseerd, waarbij drie verschillende producten verkregen werden, waarvan elk een enigszins verschillend IR spectrum bezat. De drie producten waren waarschijnlijk alle polymorfen van 8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-4etrazine-4-on.
20 (i) Kleurloze naalden werden verkregen uit een 3:1 mengsel van volumedelen aceton en water, 3410, 3205, 1758, 1730 en 1678 cm'S, smeltpunt 212°C (met opschuiming.) (ii) Witte microkristallen werden verkregen uit een 1:3 mengsel van volumedelen aceton en water, 3430, 3200, 1740 en 1675‘\ smeltpunt 210°C (met opschuiming).
(iii) Een granulaire vaste stof werd verkregen uit heet water, vmax> 3450, 3380, 3200, 1742,1688 en 1640 25 c'1>, smeltpunt 215°C (met opschuiming) (donkerkleuring vanaf 200°C).
Voorbeeld IV Verbinding C
Een suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (1,0 g) in ethylacetaat (30 ml) werd met 3,3 30 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker bij omgevingstemperatuur gedurende 6 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met diëthylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imadazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (1,6 g) verkregen werd in de vorm van een kleurloze vaste stof, smeltpunt 164-165°C (met ontleding).
35 [Elementairanalyse: gevonden: C 34,5; H 2,88; N 34,5; C1 14,6%; C7H7C1N602 berekend: V 34,65; N 34,65; C1 14,61%].
Voorbeeld V 40 Verbinding C
Een suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (5,0 g) in een mengsel van dichloormethaan (158 ml) en N-methylpyrrolide-2-on (8,3 ml) werd met 16,7 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker bij omgevingstemperatuur gedurende 14 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met watervrije diëthylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd en met 45 diëthylether gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (6,3 g), verkregen werd in de vorm van een paarsachtige vaste stof, smeltpunt 164-165°C (onder ontleding).
[Elementairanalyses: gevonden: C 34,7; H 2,95; N 34,5; C1 14,4%; C7H7C1N602 50 berekend: C 34,65; H 2,91; N 34,65; C1 14,61%].
Voorbeeld V!
Verbinding C
Een suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (145 g) in ethylacetaat (2175 ml) werd met 55 478,5 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en bij 30°C onder uitsluiting van licht gedurende 2 dagen geroerd. Vervolgens werd het mengsel afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (250 g) verkregen werd in de vorm van een perzikkleurige vaste stof, 192739 4 smeltpunt 166°C.
Voorbeeld VII Verbinding A
5 Een geroerde suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxamide (2,2 g) in een mengsel van dichloormethaan (70 ml) en N-methyl-pyrrolidine-2-on (3,5 ml) werd met 7,0 ml methylisocyanaat behandeld en 4 weken bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met diëthylether verdund en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (2,38 g), verkregen werd in de vorm van een lichtpaarse vaste stof, smeltpunt 202-203°C 10 (onder ontleding).
[Elementairanalyse: gevonden: C 36,8; H 2,94; N 43,1%; C6H6N602 berekend: C 37,11; H 3,14; N 43,3%].
Een polymorfe vorm van &-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on werd 15 verkregen door het in acetonitril op te lossen, te filtreren, het filtraat tot droog te concentreren en het verkregen residu met diëthylether te wrijven. Dit product was in de vorm van een oranjekleurige vaste stof, smeltpunt ongeveer 200°C (onder ontleding).
[Elementairanalyse: C37,4; H 3,26; N 43,5%].
Het NMR-spectrum ervan in dimethylsulfoxide-D6 was identiek aan dat van de hiervoor vermelde licht-20 paarse vaste stof, maar het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde enige verschillen.
Voorbeeld VIII Verbinding D
Een geroerde oplossing van 0,64 g natriumnitriet in 4,6 ml water werd op 5-10°C gekoeld en druppelsge-25 wijze bij die temperatuur behandeld met een oplossing van 1,00 g 5-amino-4-methylcarbamoylimidazool in 14,3 ml 1 molair waterig azijnzuur gedurende 5 minuten. De roerbehandeling werd gedurende 5 minuten bij 5 tot 10°C voortgezet. Vervolgens werd de donkerrode oplossing met 4 x 35 ml ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd. De verkregen oplossing bevatte onzuiver 4[5]-diazo-5[4]-methylcarbamoyl-imidazool, dat niet stabiel was en onmiddellijk gebruikt 30 werd voor de volgende trap zonder verdere zuivering.
De oplossing van 4[5]-diazo-5[4]-methylcarbamoylimidazool in ethylacetaat, bereid zoals hiervoor beschreven, werd met 4,3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en werd 1 dag in het donker bewaard. Vervolgens werd de oplossing ingedampt bij 40°C/1,3 kPa en het residu werd met petroleumether (kookpunt 4O-60°C) aangewreven, waarbij 4,23 g van een oranje gom verkregen werden. Deze gom werd met 50 ml 35 ethylacetaat behandeld en gefiltreerd en het filtraat werd bij 40°C/1,3 kPa ingedampt voor het verkrijgen van 2,94 g van een oranje gom. Deze gom werd gezuiverd door kolomchromatografie bij middelmatige druk over silicagel, elutie met een mengsel van ethylacetaat en acetonitril in de volumeverhouding 4:1, waarbij 3-(2-chloorethyl)-6-methylcarbamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine—4-on (0,81 g) verkregen werd in de vorm van paarse vaste stof, smeltpunt 120-122°C (onder ontleding).
40 [Elementairanalyse: gevonden: C 37,3; H 3,58; N 31,9%; CeH9C1N602 berekend: C 37,4; H 3,53; IM 32,7%].
Voorbeeld IX 45 Verbinding D
Een oplossing van 4[5]-diazo-5[4]-dimethylcarbamoylimidazool (1,59 g zoals beschreven in referentie-voorbeeld I hierna) in 57 ml droog ethylacetaat werd met 6,36 g 2-chloorethylisocyanaat behandeld en in het donker gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing onder vacuüm bij 35°C en tenslotte bij 0,013 kPa ingedampt ter verwijdering van de overmaat 2-chloorethylisocyanaat. De 50 overblijvende vloeistof werd door kolomchromatografie bij middelmatige druk over silicagel gezuiverd, met een mengsel van ethyl-acetaat en acetonitril in de volumeverhouding 4:1 geëlueerd, waarbij 3-(2-chloorethyl)-8-dimethylcarbamoyl-[3Hj-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (0,82 g) verkregen werd in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 114-116°C.
[Elementairanalyse: 55 gevonden: C 39,7; H 3,95; N 30,8% ; CgH^CINgOj, berekend: C 39,9; H 4,10; N 31,0%].
5 192739
Voorbeeld X Verbinding E
Een geroerde suspensie van 4[5]-diazoïmidazool-5[4]-carboxaimide (1,0 g) in hexamethylfosforamide (4 ml) werd 4,5 ml 2-broomethyl-isocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 2 dagen bij 5 omgevingstemperatuur in het donker geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met watervrije diëthyiether en de achterblijvende vaste stof werd afgefiltreerd en met watervrije diëthylether gewassen, waarbij 3-(2-broomethyl)-8-carbamoyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (1,17 g) verkregen werd in de vorm van een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 156-157°C (onder ontleding). [Eiementairanalyse: 10 gevonden: C 29,5; N 2,36; N 29,2; Br 27,3%; C7H7BrN602 berekend: C 29,3; H 2,46; N 29,3; Br 27,8%].
Referentievoorbeeld (i) Een innig mengsel van 5-nitroïmidazooM-carbonzuur (2,0 g) en fosforpentachloride (2,67 g) werd 15 geroerd en gedurende 1 uur bij 120°C in een oliebad verhit. De verkregen gele suspensie werd gedurende 30 minuten bij 60°C/0,13 kPa ingedampt, waarbij 1,6-dinitro-5H, 10H-diïmidazol[1,5-a:15'-d]pyrazine-5, 10-dion (1,90 g) verkregen werd in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt van 249-152°C (met ontleding). [υ^(ΚΒΓ schijf) 1750 cm"1; mIe 278 ([*)].
Windaus e.s., Ber., 56 (1923), 684 (683-686) en Gireva, c.s., Chem. Abs. 59,1622e (1963) beschrijven 20 onder toepassing van dezelfde methode hun producten als ”5-nitroïmidazool-4-carbonylchloride”.
(ii) Een waterige dimethylamine-oplossing (25 gew./vol,%, 60 ml) werd op een temperatuur tussen 0° en 5°C gekoeld en in gedeelten onder roeren behandeld met 1,6-dinitro-5H, lOH-diïmidazo[i,5-a:l', 5'-d]-pyrazine-5, 10-dion (6,0 g) binnen dat temperatuurtraject. De verkregen donkerpaarse oplossing werd 2 uren geroerd. De oplossing werd bij 50°C/1,3 kPa ingedampt en vervolgens door behandeling met 25 geconcentreerd zoutzuur aangezuurd, waarbij een oranje oplossing werd verkregen. Deze oplossing werd met 7 x 200 ml ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden boven magnesium-sulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij 6,6 g van een gele vaste stof verkregen werd. Deze vaste stof werd met 50 ml tolueen aangewreven en vervolgens uit ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 5[4]-nitro-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (2,53 g), in de vorm van gele kristallen, smeltpunt 193-195°C verkregen werd. 30 [Eiementairanalyse: gevonden: C 38,9; H 4,23; N 30,4%; C6H8N403 berekend: C 39,1; H 4,38; N 30,4%].
(iii) Een oplossing van 5[4]-nitro-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,62 g) in droog dimethylformamide (32 ml) werd met 0,32 g platina-oxide behandeld en onder waterstof bij atmosferische druk en kamertempera- 35 tuur geschud. Na 3 uren was de waterstofabsorptie volledig (710 ml). Het mengsel werd met houtskool behandeld en door diatomeeënaarde gefiltreerd. Het donkerbruine Altraat werd bij 50eC/0,0l3 kPa ingedampt en het verkregen residu werd met diëthylether aangewreven, waarbij onzuiver 5[4]-amino-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,75 g), in de vorm van een donkerbruine, kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 179-181 °C [umax (KBr schijf) 1595 cm"1; NMR in DMSO-d6: singlets bij 3,2 en 7,05], die nog 40 verontreinigd was met colloïdaal platina, verkregen werd en die bij de volgend trap zonder verdere zuivering werd gebruikt.
(iv) Een geroerde oplossing van 0,79 natriumnitriet in 5,7 ml water werd op een temperatuur tussen 5° en 10°C gekoeld en druppelsgewijze binnen dit temperatuurtraject behandeld met een oplossing van 5[4]-amino-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,75 g) in waterige azijnzuur (1 molair, 17,6 ml) gedurende 5 45 minuten. De verkregen oplossing werd met 4 x 40 ml ethylacetaat geëxtraheerd, de samengevoegde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en bij 30°C/1,3 kPa ingedampt, waarbij 4[5]-diazo-5[4]-dimethylcarbamoylimidazool (1,59 g) in de vorm van oranje kristallen, smeltpunt 101-103°C (met ontleding) verkregen werden.
[Eiementairanalyse: 50 gevonden: C 42,6; H 4,17; N 41,4%; C6H7N7N50 berekend: C 43,6; H 4,27; N 42,4%].
Claims (4)
192739 6 1. [3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten met antineoplastische activiteit, met het kenmerk, dat de derivaten de algemene formule 1 hebben, waarin R1 een methyl-, 2-chloorethyl of 5 2-broomethylgroep voorstelt en R2 een carbamoyl-, methylcarbamoyl- of dimethylcarbamoylgroep voorstelt.
2. Tetrazinederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 een methyl·- of 2-chloorethylgroep voorstelt.
3. Tetrazinederivaten volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R2 een carbamoylgroep of een methylcarbamoylgroep voorstelt. 10 4. 8-Carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on. 5. 8-Carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on. 6. 3-(2-Chloorethyl)-8-methylcarbamoyl-[3H]-irnidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4--on. 7. 3-(2-Chloorethyl)-8-dimethylcarbarnoyl-[3H]-imidazo[5,1-dJ-1,2,3,5-tetrazino 4 on. 8. 3-(2-Broomethyl)-8-carbamoyl-[3hi]~irinidazo-[5l1-d]-1,2,3,5-tetrazine—4-on.
9. Farmaceutische samenstelling, die als werkzaam bestanddeel ten minste één tetrazinederivaat volgens één of meer van de conclusies 1 tot 8 bevat tezamen met een farmaceutische drager of een bekleding. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125791 | 1981-08-24 | ||
| GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203286A NL8203286A (nl) | 1983-03-16 |
| NL192739B NL192739B (nl) | 1997-09-01 |
| NL192739C true NL192739C (nl) | 1998-01-06 |
Family
ID=10524141
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203286A NL192739C (nl) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | £3H|-imidazo-£5,1-d|-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. |
| NL990010C NL990010I2 (nl) | 1981-08-24 | 1999-04-01 | Ä3HÜ-imidazo-Ä5,1-dÜ-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze d erivaten bevatten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL990010C NL990010I2 (nl) | 1981-08-24 | 1999-04-01 | Ä3HÜ-imidazo-Ä5,1-dÜ-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze d erivaten bevatten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843975A (nl) |
| KR (1) | KR890000094B1 (nl) |
| AT (1) | AT380256B (nl) |
| AU (1) | AU571430B2 (nl) |
| BE (1) | BE894175A (nl) |
| CA (1) | CA1197247A (nl) |
| CH (1) | CH655114A5 (nl) |
| DE (2) | DE3231255A1 (nl) |
| DK (1) | DK161147C (nl) |
| ES (1) | ES515176A0 (nl) |
| FI (1) | FI73434C (nl) |
| FR (1) | FR2511679A1 (nl) |
| GB (1) | GB2104522B (nl) |
| GE (1) | GEP19960641B (nl) |
| GR (1) | GR76863B (nl) |
| HU (1) | HU186107B (nl) |
| IE (1) | IE53408B1 (nl) |
| IL (1) | IL66606A (nl) |
| IT (1) | IT1152505B (nl) |
| LT (1) | LT2436B (nl) |
| LU (1) | LU84347A1 (nl) |
| LV (2) | LV5511A3 (nl) |
| NL (2) | NL192739C (nl) |
| NZ (1) | NZ201668A (nl) |
| OA (1) | OA07174A (nl) |
| SE (1) | SE448543B (nl) |
| SU (1) | SU1447284A3 (nl) |
| UA (1) | UA5971A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA826120B (nl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
| GR78688B (nl) * | 1982-08-17 | 1984-09-27 | May & Baker Ltd | |
| GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
| US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
| GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| CZ292102B6 (cs) * | 1995-09-25 | 2003-07-16 | Sanofi-Synthelabo Inc. | Vodný parenterální prostředek pro léčbu rakovinových nádorů |
| CA2552095A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
| ES2552338T3 (es) | 2005-01-21 | 2015-11-27 | Astex Therapeutics Limited | Compuestos farmacéuticos |
| PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
| JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| AU2008315048A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
| PE20091101A1 (es) * | 2007-12-18 | 2009-07-26 | Pharminox Ltd | AMIDAS DE ACIDO 3-SUBSTITUIDO-4-OXO-3,4-DIHIDRO-IMIDAZO[5,1-d] [1,2,3,5-TETRACINA-8-CARBOXILICO Y SU EMPLEO |
| JP2012509868A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | リライアンス ライフ サイエンシズ ピーヴィーティー リミティッド | テトラジン誘導体の製造方法 |
| WO2010101734A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
| AU2010264339A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-12-22 | Pharminox Limited | 3-substituted-8-substituted-3H imidazo[5,1-d][1,2,3,5-tetrazin-4-one compounds and their use |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
| EP2766041B1 (en) | 2011-10-12 | 2018-12-05 | Children's Medical Center Corporation | Combinatorial compositions and methods of treating hemoglobinopathies |
| CN109195593A (zh) | 2016-03-15 | 2019-01-11 | 奥莱松基因组股份有限公司 | 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合 |
| KR101847342B1 (ko) * | 2017-05-08 | 2018-04-11 | (주)센텍코리아 | 웨어러블 체지방 연소량 측정기 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
-
1982
- 1982-08-05 OA OA57766BISD patent/OA07174A/xx unknown
- 1982-08-12 IL IL66606A patent/IL66606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DK DK377882A patent/DK161147C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 UA UA3482389A patent/UA5971A1/uk unknown
- 1982-08-23 JP JP57144902A patent/JPS5843975A/ja active Granted
- 1982-08-23 AU AU87493/82A patent/AU571430B2/en not_active Expired
- 1982-08-23 SU SU823482389A patent/SU1447284A3/ru active
- 1982-08-23 LU LU84347A patent/LU84347A1/fr unknown
- 1982-08-23 IE IE2026/82A patent/IE53408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IT IT22938/82A patent/IT1152505B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-08-23 GB GB08224155A patent/GB2104522B/en not_active Expired
- 1982-08-23 ES ES515176A patent/ES515176A0/es active Granted
- 1982-08-23 NL NL8203286A patent/NL192739C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 KR KR8203774A patent/KR890000094B1/ko not_active Expired
- 1982-08-23 AT AT0319182A patent/AT380256B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FI FI822921A patent/FI73434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 BE BE0/208860A patent/BE894175A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CA CA000409950A patent/CA1197247A/fr not_active Expired
- 1982-08-23 SE SE8204817A patent/SE448543B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 GR GR69093A patent/GR76863B/el unknown
- 1982-08-23 ZA ZA826120A patent/ZA826120B/xx unknown
- 1982-08-23 HU HU822708A patent/HU186107B/hu unknown
- 1982-08-23 DE DE19823231255 patent/DE3231255A1/de active Granted
- 1982-08-23 DE DE1999175037 patent/DE19975037I2/de active Active
- 1982-08-23 NZ NZ201668A patent/NZ201668A/en unknown
- 1982-08-23 CH CH5007/82A patent/CH655114A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FR FR8214461A patent/FR2511679A1/fr active Granted
-
1993
- 1993-06-19 LV LV930621A patent/LV5511A3/xx unknown
- 1993-09-29 LT LTRP1286A patent/LT2436B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 GE GEAP19931653A patent/GEP19960641B/en unknown
- 1993-12-03 LV LV931303A patent/LV5621A3/xx unknown
-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192739C (nl) | £3H|-imidazo-£5,1-d|-1,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. | |
| US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
| DE2844292A1 (de) | Pyrrolobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von tumorerkrankungen | |
| DE3324034A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| Anderson et al. | Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters | |
| Ogura et al. | Heterocyclic compounds. XI. 1, 3-Dipolar cycloaddition of benzimidazolium ylide with acetylenic compounds | |
| WO1993008190A1 (de) | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen | |
| EP0591058B1 (fr) | Dérivés d'Ellipticine à activité antitumorale | |
| US3669950A (en) | DIPYRAZOLO{8 3,4-b:3,4d{9 -PYRIDIN-3-ONES | |
| JPH0249784A (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| Castro et al. | New aporphine alkaloids from Phoebe valeriana | |
| Mbala et al. | Investigation towards an efficient synthesis of benzo [g] isoquinoline-1, 5, 10 (2H)-triones | |
| Tamura et al. | Synthescs and some reactions of N, N'‐diamino‐2, 2′‐and− 4, 4′‐bipyridinium salts | |
| Chapman | Synthesis of some quinoxaline ring systems | |
| US4587052A (en) | 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity | |
| US4293695A (en) | Furonaphthyridine compounds | |
| Silina et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of 3-Hydroxy-and 3-Arylamino-5-aryl-4-acyl-1-(pyridyl)-3-pyrrolin-2-ones. | |
| Kurihara et al. | Ring transformation of 6H‐cyclopropa [e] pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidine. VI. Substituent effect of 6‐substituted 5a‐acetyl‐6a‐ethoxycarbonyl‐5a, 6a‐dihydro‐6H‐cyclopropa [e] pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidine‐3‐carbonitriles | |
| PT595467E (pt) | Processo para preparar derivados de antifolato de 4-hidroxipirrolo¬2,3-d|pirimidina | |
| FI80273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5,-tetrazin-4-on- derivat. | |
| Itoh et al. | Photochemical Synthesis of Fused Tricyclic Compounds from Bis-6, 6'-(1, 3-dialkyluracilyl) sulfides | |
| Breining et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 51 Autoxidation of 9‐aminotetrahydro‐4H‐pyrido [1, 2‐a] pyrimidin‐4‐ones. Synthesis and stereochemistry of 9‐amino‐and 9‐hydroxy‐6, 7‐dihydro‐4H‐pyrido [1, 2‐a]‐pyrimidin‐4‐ones | |
| Chkhikvadze et al. | 5-Substituted pyrimidine derivatives: II. Synthesis of 5, 6-dihydropyrrolo [2, 3-d] pyrimidines (5, 7-diazaindolines) | |
| Slabko et al. | Reactions of derivatives of 4 a, 9-diaza-1, 2, 4 a, 9 a-tetrahydro-6H-fluorene with nucleophilic reagents and bromine | |
| Yakhontov et al. | Fischer cyclization of 6-substituted pyrid-2-ylhydrazones of cyclohexanone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: MBL (1991) LIMITED |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY LIMITED |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990010, 19990401 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 990010, 20020823, EXPIRES: 20070822 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020823 |