LU84347A1 - Nouvelles imidazotetrazinones,leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Description
ï‘ > t
La présente invention concerne de nouvelles /3H/ imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 ones-4, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Les composés selon l'invention répondent à la formule 5 générale : R0 "vû-
II
0 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaîne 10 droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, c'est-à-dire brome, iode ou de préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuel- 15 lement substitués, ou R^ représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclohexyle, et R2 représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les 20 groupes cycloalcoyle, par exemple méthylcarbamoyle ou diméthylcarbamoyle .
„ 1
Lorsque R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par 2 ou 3 atomes d'halogène, ces atomes peuvent être identiques ou différents.
25 Lorsque le symbole R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par un, deux ou trois groupes phényles éventuellement substitués, lesdits substituants éventuels peuvent être choisis parmi, par exemple, les groupes alcoxy ou alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méfhoxy où méthyle) 30 et nitro, et le symbole R peut représenter p#.r exemple un groupe benzyle ou p. méthoxybenzyle. Les groupes cycloalcoyle entrant dans/ « la définition des symboles R1 et R^ contiennent 3 à 8 atomes de/!/ carbone, de préférence 6. / Lf 2 > > «
Les dérivés de la tétrazine de formule générale I préférés sont ceux pour lesquels le symbole représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène 5 (de préférence chlore, fluor ou brome) ou par un radical alcoxy » contenant 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy) ou par . un radical phényle (éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy) ou le symbole R^ représente un radical alcényle contenant '10 2 à 6 atomes de carbone (de préférence allyle) ou un radical cyclohexyle.
De préférence R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et plus spécialement 1 à 3 atomes de carbone, non substitué ou substitué 15 par un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor. Plus spécialément R représente un radical méthyle ou halo-2 alcoyle, par exemple fluoro-2 éthyle ou de préférence chloro-2 éthyle.
De préférence le symbole R représente un radical carbamoyle, monoalcoylcarbamoyle ou monoalcénylcarbamoyle, par 20 exemple méthylcarbamoyle.
La présente invention concerne également les sels des produits de formule générale (X) dans laquelle R représente un 2 atome d'hydrogène et R est défini comme ci-dessus, plus spécialement les sels alcalins tels que les sels de sodium. Dans ce qui suit, 25 et lorsque le contexte le permet, la simple référence aux produits de formule générale (I) sous-entend également leurs sels. Ces sels sont particulièrement utiles comme intermédiaires.
Selon un aspect de l'invention les produits de formule (i) 2 $ dans laquelle R est défini comme ci-avant et R est autre que
30 l'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit de J
formule générale,- /V
» 3 V|y du «2>\© 2 (dans laquelle R a la définition correspondante) sur un isocyanate de formule générale : R3 NCO (III) 5 dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle portant éventuellement 1 à 3 substituants* choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoyle sulfi-nyle et' alcoylsulf onyle'et les radicaux phënÿle éventuel, le ment substitués .ou représente un radical cycloalcoylecomme définis' ci'-avant pour R^.
10 La réaction peut s'effectuer en l'absence' ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un haloalcane (tel que le dichlorométhane), l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone ou de préférence 1’hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 70°C, par exemple à la température ambiante 15 (environ 20°C). La réaction peut se poursuivre pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 jours. De préférence le mélange réactionnel doit être protégé de la lumière.
Selon un autre aspect de l'invention, les produits de 2 formule générale (I), (dans laquelle R est défini comme ci-dessus, 20 et R est autre qu'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit /compris dans la formule générale (I)_/, de formule générale : vQ- ,m ( 0 t » 4 2 (dans laquelle R à la définition correspondante) ou un de ses sels alcalins, par exemple le sel de sodium, sur un produit de formule générale : RJX (V) 3 5 dans laquelle R est défini comme ci-dessus et X représente le reste acide d'un ester réactif, par exemple un atome d'halogène tel , que le chlore, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un radical méthoxysulfonyloxy,méthanesulfonyloxy ou p. toluènesulfony oxy. Lorsque,dans le composé de formule générale (V), R reprêsent* ,10 un radical haloalcoyle, haloalcênyle ou haloalcynyle le résidu acii d'un ester réactif représenté par X sera choisi parmi ceux connus pour n'être pas moins réactifs que l'atome d'halogëne substituant R . Lorsque,dans le composé de formule générale (V),X représente u atome d'halogene,on utilise de préférence le composé de formule gé 15 raie IV sous forme de sel de métal alcalin et lorsque,dans le comp 3 sé de formule générale (V),X représente un atome d'halogène et R représente un radical haloalcoyle,haloalcênyle ou haloalcynyle dan lequel l'atome d'halogène est le même que celui représenté par X,o utilise de préférence un excès de composé dihalogëné de formule 20 générale (V).
La réaction du composé de formule (IV) ou de son sel alcalin avec un produit de formule générale (V) peut être effectué dans un solvant organique inerte anhydre convenable, par exemple dichlorométhane, acétonitrile, N-mëthylpyrrolidone-2 ou des mélang 25 de tels solvants, à une température de 0 à 120°C et, lorsqu'on utilise le produit de formule (IV), en présence d'un agent fixateu d'acide.tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, par exemple sodium ou potassium.
Selon un autre aspect de l'invention, les produits de 30 formule générale (IV), (c'est-à-dire les produits de formule géné-raie (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R est défini comme ci-avant) ou leurs sels alcalins peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule générale (II) avec un produit de formule générale: / 35 R4 NCO (VI) [ï/ 4 5 dans laquelle R représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium, ou un radical protecteur tel qu’un radical benzyle ou 4 p. méthoxybenzyle, suivie, lorsque R représente un radical protecteur, par l'élimination de ce radical protecteur du composé obtenu 5 intermédiairement de formule générale : R2 /X/X* <vii> 0 (dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R"5 représente un radical protecteur tel que benzyle ou pc méthoxybenzyle) par une méthode connue en soi.
10 La réaction du composé de formule générale (il) sur le 4 composé de formule générale (VI) dans laquelle R représente un radical protecteur peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la réaction de (II) sur (III).
La réaction de (XI) sur un composé de formule générale 4 15 (VI) dans laquelle R représente un atome de métal alcalin peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple éthanol, acétonitrile ou N-méthylpyrrolidone, éventuellement en présence d'un acide, à une température de 0 à 120°C. Le radical 5 R du produit de formule générale (VII) peut être éliminé par une •20 méthode connue en soi pour donner le produit de formule (IV).
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les méthodes décrites par SHEALY Y.F., STRUCK R.F., HOLUM L. B. et MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem. (1961), 26, 2396.
25 Les composés de formules (III),(V) et (VI) peuvent être préparés par des méthodes connues ou par. analogie avec de telles méthodes. Par "méthodes connue en soi" on entend toute méthode / déjà utilisée ou décrite dans la littérature. / /
(J
6
Les nouveaux composés de formule générale (1) possèdent une activité anticancéreuse intéressante, par exemple contre carcinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies. Ils se sont montrés particulièrement actifs chez la souris, à des doses journalières 5 de 0,5 à 16 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode de GESCHER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, et ADJ/PC 6A et M 5076 (réticulo sarcome). Contre les leucémies L 1210 greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse, et P 388, selon la méthode décrite dans "Methods of Development of 10 New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg i.p. et p.o. Avec une même posologie on a obtenu l'inhibition de la tumeur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de 15 Lewis. Contre le mélanome B 16 et'la tumeur C 38 de la souris (NCI Monograph 45 précité) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p.
Les produits selon 1'invention possèdent également une activité immunomodulatrice intéressante et de ce fait ils sont 20 utiles à l'occasion de greffes d'organes ou de peau et pour le traitement de désordres immunologiques.
Parmi les produits de formule (I) on peut citer : A - carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ têtrazine-1,2,3,5 one-4 ; 25 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 /3H/-imidazo £>,UdJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; C - carbamoyl-8 (chloro-2 êthyl)-3 /3H7-illlidazo /5,1.4/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 ; B - (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 /3H7-lmidazo 30 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; E - carbamoyl-8 (chloro-3 propylM r3H7-imidaZ0 /5,,.4/ têtrazine_ 1.2.3.5 one-4 ; / . r 10
Le solide rose obtenu est séparé sur filtre, lavé à 1féther et recristallisé dans un mélange eau/acétone 1/4 (vol). On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 n. propyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d\] tétrazine-1, 2.3.5 one-4, F = 170-172°C (effervescence).
5 Par concentration de.la liqueur même de recristallisation, on récupère encore 0,2 g du même produit.
EXEMPLE 6 -PRODUIT C
On traite une suspension de 1,0 g de diazo-4/5_/-imida-10 zole carboxamide-5/\7 dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite à l'obscurité pendant 6 jours à température ambiante. On dilue avec de 1'éther et isole le solide par filtration. On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro-2 êthyl)-3 /3H/-imidazole /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme 15 d'un solide incolore, F = 164-165 (déc.)
Analyse élémentaire C % H % N% Cl %
Calculé pour C^H^ClNgO^ 3^,65 2,91 34,65 l4,6l
Trouvé 34,5 2,88 34,5 14,6
EXEMPLE 7 -20 PRODUIT C
On traite une suspension de 5,0 g de diazo-4/5/ imidazole carboxamide-5/4/ dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhane et 8.3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 16,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite le mélange à l'obscurité pendant 14 jours à 25 température ambiante. On dilue alors avec de l'éther anhydre, on isole le solide par filtration et lave avec de l'éther. On obtient 6.3 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 sous forme d'un solide de teinte violette, F - 164-165°C (déc.) 30 Analyse élémentaire C % H % N % Cl %
Calculé pour C-,H^ClNg02 34,65 2,91 34,65 14,61
Trouvé 34,7 2,95 34,5 14,4 j j/ 9
Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé (pour C H CIN^) 34,7 2,91 34,7
Trouvé 34,7 3,01 34,9
La répétition do cette opération a également donné le 5 produit C sous une autre forme polymorphe, F = 164-165°C (déc.).
EXEMPLE 4 -PRODUIT A
On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4/5^-imida-zole carboxamide-5/4/ dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle par 7*0 g 10 d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos à l'obscurité .pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est séparé sur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur crème, F = 212°C (effervescence).
15 On a recristallisé ce produit dans 3 systèmes solvants differents, et obtenu trois produits distincts, différant légèrement par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement tous polymorphes du produit A :
(i) à partir du mélange acétone/eau 3/1 (vol) on obtient des aiguilles 20 incolores,ÿ max 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm" , F = 212°C
(effervescence).
(ii) à partir du mélange acétone/eau 1/3 (vol) on obtient des micro-cristaux blancs,^ max 3430, 3200, 1740 et 1675 cm , F = 210°C (effervescence).
25 (iii) à partir d'eau chaude on obtient un solide granulaire,^ max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm“1, F = 215°C (effervescence) (noircissant à partir de 200°C).
EXEMPLE 5 -PRODUIT B
30 On traite une suspension de 1,37 9 de diazo-4/^/-imida- zole carboxamide-5/W dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocyanate de n. propyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant / 3 semaines à température ambiante. /]/ uf δ η «
Analyse élémentaire : C % H °/o N %
Calculé (pour CgHgNgO ) 37,1 3,09 43,3
Trouvé 36,8 3,10 44,2
EXEMPLE 2 -5 PRODUIT B
On met en suspension 30° mg de diazo-4 /^-imidazole carboxamidedans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute un excès d'isocyanate de n. propyle. On agite le mélange réactionnel à l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours.
10 On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité à température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n-propyl-3 /3H./-imidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre rose pâle, F = 167°C (effervescence).
15 Analyse élémentaire : C % H % N %
Calculé (pour CgH^N^) 43,2 4,53 37,8
Trouvé 43,4 4,57 38,0
EXEMPLE 3 -PRODUIT C
20 On met en suspension 300 mg de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours. On filtre la suspension de couleur crème ainsi obtenue, on lave le résidu 25 rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité. On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 éthyl)~3 /3H7-imidazo /3,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre / de couleur crème, F = 158°C (avec décomposition vive). /)/ 7 F - carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-47 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; G - allyl-3 carbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; 5 H - (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 /3H7-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 · X - (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 /jlH/-imidazo /5,1-d/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 5 J - benzyl-3 carbamoyl-8 /3H7-imidazo /5,1-d7 tétrazine-1,2,3,5 10 one-4 ; K - carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-47 tétrazine- 1.2.3.5 one-4 ; L - carbamoyl-8 cyclohexyl-3 fyàj-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; 15 M - carbamoyl-8 (p. méthoxybenzyl ) *3 Cy&J - imidazo /5,1-47 tétrazine- 1.2.3.5 one-4.
N - N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4
Les produits A, D et plus spécialement C sont de parti-20 culière importance.
Les lettres A a K attribuées aux produits permettront de s’y référer plus aisément dans la suite de la description.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de produits de formule générale (I) selon l'invention, et les exemples 25 de référence illustrent la préparation des intermédiaires.
EXEMPLE 1 -PRODUIT A
On met en suspension 500 mg de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 4ans 3,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite 3^ à l'obscurité à température ambiante pendant 21 jours. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'éther diéthylique anhydre et filtré. Le résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, à l'obscurité, à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyl-3 35 /3H7-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide J micro cris ta! lin -brun éclair-," F έ* 210°0 (avec effervescence et bruni/y sement de lôO à 2Î0»C) . < /jf/
U
EXEMPLE 8 -
PRODUIT C
On traite une suspension de 145 g de diazo-4/5/-imida-zole carboxamide-5/4/ dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3 5 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 30°C à l'abri de la lumière pendant 2 jours. On filtre et obtient 250 g de carbamoyl-8 (chlofo-2 éthyl)-3 /3H/-iroidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur pêche, F « 166°C.
EXEMPLE 9 -10 PRODUIT A
On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4/^7 imidazole carboxamide-5/4/ dans un mélange de 70 cm3 de dichloro-méthane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante.
15 On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre.
On obtient 2-38 g de carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-(/^ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet pâle, F = 202-203°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % 20 Calculé pour cgHgNg°2 37,3,14 43,3
Trouvé 36,8 2,94 43,1 -
On obtient une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,i-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 par dissolution dans 1'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du 25 résidu dans l'éther. Le produit se présente sous forme d'un solide de teinte orangée, F voisin de 200°C (déc.).
Analyse élémentaire ; C = 37,4 % H ** 3,26 % N = 43,5 %
Son spectre de RMN (DMSO-Dg) est identique à celui du produit violet pâle, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences./ f m EXEMPLE 10 -
PRODUIT D
12
On refroidit à 5-10°C une solution agitée de 0,64 g de nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte 5 à cette température, en 5 minutes, une solution de 1,00 g d'amino-5 méthylcarbamoyl-4 imidazole dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide acétique IM. On agite encore à 5-10°C pendant 5 minutes. On extrait la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium. La solution 10 contient du diazo-4/5_/ méthylcarbamoyl-5/4,/-imidazole brut, qui est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape suivante sans autre purification.
On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on laisse à l'obscurité pendant 1 jour. On 15 évapore le solvant sous pression réduite (10 mm Hg 5 1,33 KPa) à 40°C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (Eb 40-60°C).
On obtient 4,23 g d'une gomme orangée. On traite cette gomme avec 50 cm3 d'écétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant (10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 40°C. On obtient 2,94 g d'une gomme orangée, 20 Que l'on purifie sur gel de silice dans une colonne à moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile 4/1 (vol).
On obtient 0,81 g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet, F ss 120-122°C (déc.).
25 Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour CQHgC1N5°2 37,4 < 3,53 32,7
Trouvé 37,3 3,58 31,9
EXEMPLE 11 -PRODUIT E
20 A une suspension de 1,0 g de diazo-4/B7-imidazole carboxamide-5/47 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate de potassium anhydre) on ajoute 4,86 g d'isocyanate de chloro-3 / ‘ “ 1 (r & 13
On dilue avec de l'éther anhydre, on sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre.
On obtient 1,05 g de carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 /3Η/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose, F = 5 153“154°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl?o
Calculé pour CgH^ClN^ 37,½ 3,53 32,8 13,8
Trouvé 37,1 3,42 32,7 13,8
EXEMPLE 12 -10 PRODUIT F
En opérant comme à l'exemple 11 mais en remplaçant l'isocyanate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'isocyanate de dichloro-2,3 propyle on obtient la carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 /3H_/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous 15 forme d'un solide blanchâtre, F = 153-155°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl %
Calculé pour CgHgCl^O^ 33,0 2,77 28,9 24,4
Trouvé 32,7 2,51 28,7 24,1
EXEMPLE 13 -20 PRODUIT G
. Dans 4,5 cm3 d'isocyanate d’allyle (redistillé juste avant utilisation) on ajoute sous agitation 1,0 g de diazo-4/5/ imidazole carboxamide-5/47 puis 20 cm3 d’hexamêthylphosphorotriamide. On agite à température ambiante et dans 11 obscurité pendant 18 25 heures, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g d'allyl-3 carbamoyl-8 /3H_/-imidazo /5,1-4/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = l49-150°C, VÎ max (comprimé KBr) : I73O et 1675 cm * RMN (DMSO-dg) t'singulets à 8,75, 7,^7 et 30· 7,60 $ ; double double triplet 'à 6,02 <£ (J=5,5, 8 et 10 Hz), / « double doublet à 5,35 (J='i,5 et 8 Hz) et 5,20 <£(J= 1,5 et 10 Hu/) / et doublet à 4,88 & (J= 5,5). (If ♦ EXEMPLE 14 -
PRODUIT H
14 { « i ! V., A une solution de 1,59 g de diazo-4/5./ diméthylcarba-moyl-5/47 Imidazole (préparé selon l'exemple de référencel) dans 5 57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydré on ajoute 6,36 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à l'obscurité, à température ambiante, * pendant 24 heures. On élimine l'excès d'isocyanate de chloro-2 v-" éthyle par évaporation sous vide à 35°C en terminant sous 0,1 mm
Hg (13 Pa)· On purifie le liquide résiduel par chromatographie sur 10 gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile (4/1 en volumes). On obtient 0,82 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F sll4-116°C.
15 Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour c9HliGLN602 39,9 4,10 31,0
Trouvé 39,7 3,95 30,8
EXEMPLE 15 -PRODUIT I
20 A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4/5/ imida- zole carboxamide-5/4/ dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide on ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 2 jours à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par = 25 filtration et on le lave avec de l'éther éthylique. On obtient 1,17 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 /3H/~imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = I56-157°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N% Br% 30 Calculé pour C^H^BrN^^ 29,3 2,46 29,3 27,8 /
Trouvé 29,5 2,36 29,1 27,3 /)/ * EXEMPLE 16 -
PRODUIT J
15
En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en remplaçant l’isocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée 5 d'isocyanate de benzyle on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl-• /3_7-itnidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de couleur chamois, F = 176-177°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour 53,3 3,73 31,1 10 Trouvé 53,6 3,66 31,0
EXEMPLE 17 -PRODUIT K
A une suspension de 0,3 g de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 dans 5 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,5 g d'iso-15 cyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 24 heures entre 45 et 47°C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-àJ tétrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 145-147°C (déc.).
20 Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou dans le diméthylsulfoxyde (on obtient des aiguilles incolores), F = 164-165°C, (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % 25 Calculé pour cgH.-j,0N6°3 40,34 4,20 35,2
Trouvé 40,4 4,20 35,2
EXEMPLE -18 -PRODUIT L
A une suspension de 0,30 g de diazo-4/5_7-imidazole-30 carboxamide-5/4/ dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,0 g / d'isocyanate de cyclohexyle et on agite à l'obscurité pendant/ jy 3 jours à 60°C* [ uf 16
» V
Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d’un mélange (100/0,5 V/V) d’éthanol et d'ammoniaque * (d = 0,88) pendant une minute. On obtient 0,015 g de carbamoyl-8 cyclohexyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d./ tétrazine-1,2,3,5 one-4, F = 196°C 5 (effervescence).
EXEMPLE 19 -PRODUIT J
A une suspension de 0,4 g de diazo-4/5/ imidazolecarbo-, xamide-5/4/ dans 10 cm3 d’acétonitrile on ajoute 0,6 g d’isocyanate 10 de benzyle et on agite à l'obscurité pendant une nuit à 60°C. Apres . refroidissement et filtration on obtient 0,75 9 de benzyl-3 carbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose pâle, F = 187-188°C (effervescence).
EXEMPLE 20 -15 PRODUIT M
Une suspension de 0,1 g de diazo-4/5/ imidazole carbo-xamide-5/47 ©t de 0,4 g d'isocyanate de p. méthoxybenzyle dans 5 cm3 d'acétonitrile est agitée à 60°C dans l'obscurité pendant 4 heures.
Le solide de couleur rose pâle obtenu est séparé par filtration et 20 lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 9 de (p. méthoxybenzyl)-3 carbamoyl-8/3H7-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2^ 3,5 one-4, F = 180-182°C (effervescence).
EXEMPLE 21 -PRODUIT N
25 En opérant comme décrit précédemment mais à partir du N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4], on obtient le N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 dont les caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes : 30 }max 1750 cm-1 ; R.M.N. (DMSO-dg) : multiplets à 3,96, 5,06 et 5,84& , triplets à 4,60 et 6,2?>et singulet à 8,78
Le N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut / être obtenu par diazotation du N-allyl amino-4[5] imidazolecarbo-yi/ xamide-5[4], /j/ 17 1 Le N-allyl amino-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut être obtenu par réduction au moyen du chlorure de titane du N-allyl nitro-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] fondant à 218-220°Co EXEMPLE DE REFERENCE 1 5 (a) On agite pendant 1 heure en chauffant au bain d’huile (120°C) un mélange intime de 2,0 g d'acide nitro-5 imidazole-carboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La bouillie jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg ; 13 Pa) à 60°C pendant 30 minutes. On obtient 1,90 g de dinitro-1,6-5H, 10H- 10 diimidazo /Î,5-a : l’,5'-d7 pyrazinedione-5,10 sous forme d'un · 1 solide jaune, F = 249-251°C (déc.) ; 0 max 1750 cm (comprimé KBr) ; m/e 278 (M+) .
En utilisant la même méthode, WINDAUX, Ber., 1923, 56, 684 et GIREVA, Chem. Abs. 59, 1622e décrivent leurs produits comme 15 "chlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4".
(b) On refroidit 60 cm3 de solution aqueuse de diméthyl-amine à 25 % (P/V) entre 0 et 5°C et on ajoute par portions, en . agitant, 6,0 g de dinitro-1,6-5H, lOH-diimidazo /l,5~a : l'^'-d/ pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle.
20 La solution obtenue, violet foncé, est agitée pendant 2 heures. On évapore à 50°C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et a codifie.· avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on extrait avec 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle.. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g 25 d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluène, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,53 g de nitro-5 /47 diméthylcarbamoyl-4/57 imidazole sous forme de cristaux jaunes, F = 193-195°C. / ' Analyse élémentaire C % H % N % /)/ 50 Calculé pour C6HqN403 39,1 4,38 30,4 /#
Trouvé 38,9 4,23 30,4 J
» 18 ' ' (c) A une solution de 1,62 g de nitro-5/4/ diméthyl- carbamoyl-4/5./ imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre on ajoute 0,32 g d’oxyde de platine et on agite sous hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Après 3 heures 5 l’absorption d’hydrogène est complète (710 cm3)· On traite le mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat ( brun-noir est évaporé à 50°C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient 1,75 9 d'amino-5 /4/ diméthylcarbamoyl-4/5/ imidazole sous forme d'un solide cris- -1 10 tallin brun-noir, F = 179-lôl°C max 1595 cm (comprimé KBr) j RMN (DMSO dg) î singulets à 3,2 et 7,0 67 qui est encore contaminé par du platine colloïdal et qui peut être utilisé sans autre purification pour 1'étape suivante.
(d) On refroidit entre 5 et 10°C une solution agitée 15 de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, dans le même intervalle de température, une solution de 1,75 9 d'amino-5/4/ diméthylcarbamoyl-4/5.7 imidazole dans 17,6 cm3 d'acide acétique aqueux IM. On extrait la solution obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits 20 réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 30°C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et obtient 1,59 g de diazo-4[5] diméthylcarbamoyl-5/¾7 imidazole sous forme de cristaux orangés, F = 101-103°C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour CgH^N^O 43,6 4,27 42,4 25 Trouvé , 42,6 4,17 41,4
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un produit de formule générale (I) avec un diluant ou un enrobage pharmaceutique. En clinique les produits de formule géoé-30 raie (I) s'administrent normalement par voie orale, rectale, v«:. finale parentérale, par exemple intraveineuse ou intrapéritonéale.
,< * m ·· // r 1 / fl/ '19
Les modes de présentation des produits pharmaceutique ment actifs sont bien connus et le médecin ou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taille, l'age, le sexe et l'état 5 général du patient ou les propriétés du produit actif. Les compositions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, ded ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouillants, agents de conservation, parfums, colorants et autres.
Parmi les compositions solides pour administration 10 orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables, et granulés.
Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique 15 ou lactose. Ces Compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceu-20 tiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension (par exemple poly-vinylpyrrolidone), édulcorants, aromatisants, parfums et agents de 25 Conservation.
; Parmi les compositions pour administration orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits .actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients.
30 Parmi les compositions pour administration vaginale on / peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et con- / tenant un ou plusieurs produits actifs. fuj lf 20
Parmi les compositions pour administration rectale on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif.
Des compositions selon 1'invention pour administration 5 parentéral comprenant des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemple de solvants ou véhicules non aqueux on peut citer : propylène glycol, polyéthylène-glycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile • d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple olêate 10 d'éthyle).
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.
Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation.
15 On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile.
La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans le mesure où elle permet 20 d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général les compositions administrables par injection contiennent au moins 0,025 % en poids de matière active, et les compositions pour voie orale en contiennent au moins 0,1 %, La 25 dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration' et de la durée du traitement.
Les composés de formule générale (X) sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins tels que mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies, à des doses généralement comprises 30 entre 0,1 et 200 (et de préférence entre 1 et 20) mg/kg par jour.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon / l'invention. r / f 21 * EXEMPLE DE COMPOSITION 1 -
On prépare une solution convenant à l’administration parentérale à partir des ingrédients suivants :
Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H7-imidazo /5,1-d/ 5 tétrazine-1,2,3,5 one-4 1,0 g
Diméthylsulfoxyde 10 cm3
Huile d'arachide 90 cm3 en dissolvant la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant 10 l’huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules, qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H_7 imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4.
On peut préparer des ampoules similaires convenant à r 15 l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir d’un autre composé de formule générale (I).
EXEMPLE DE COMPOSITION 2 -
On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo 20 /3,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans des capsules de gélatine de calibre 2 à raison de 10 mg par capsule.
. On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de formule générale (l) ou d'autres capsules de / calibre adéquat. /)/ f
Claims (7)
1. Nouveau dérivé de la /3H/ imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : ' <V\. » Vy" 5 dans laquelle ® représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, 10 alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de ß carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuel- lement substitués, ou R représente un radical cycloalcoyle contenant 2 3 à 8 atomes de carbone, et R représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi 15 les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les groupes cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels de métaux alcalins.
2 N R 2. s sur un composé de formule générale : • 4 R NCO 4 dans laquelle R représente un atome de métal alcalin ou un groupe- . . 4 5 ment protecteur, suivi, lorsque R représente un groupement protecteur, du remplacement de ce dernier par un atome d'hydrogène dans le composé intermédiaire de formule générale : VX^-115 0 2 5 dans laquelle R est défini comme à la revendication i et R repré- 10 sente ledit groupement protecteur^ par des méthodes connues en soi.
2. Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 2 20. dans la formule duquel R et R sont définis comme à la revendica- tion 1 à l'exception pour R de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé'en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : / (JJ/ A® 7 t 2 * 23 dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 sur un isocyanate de formule générale : R^NCO 3 dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle 5 contenant au maximum 6 atomes de carbone, non substitué ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyles contenant au maximum 4 atomes de carbone, et les radicauxphényles éventuellement 3 substitués, ou bien R représente un radical cycoalcoyle contenant ^0 3 à 8 atomes de carbone.
3. Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 1 2 dans la formule duquel R et R sont définis comme à la revendication 1. l'exception pour R de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : 15. l » 0 2 dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, ou un sel de métal alcalin de celui-ci, sur un composé de formule générale : R3X 3 » dans laquelle R est défini comme à la revendication 2 et X repré- 2Q sente un reste acide d'un ester réactif.
4. Procédé selon la revendication 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical méthoxysulfonyloxy, méthanesulfonyloxy ou p. toluènesulfonyloxy.
5. Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 1 2 25 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène et R est défini comme à la revendication 1, ou un.sel alcalin de ce produit, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule général«^ : ϋ r * 24 Ä'e
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le groupement protecteur est choisi parmi les radicaux benzyle et p. méthoxy-benzyle.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, 15. titre d'ingrédient actif, au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage pharmaceu-tiquement acceptable. Dessins :-------^L· planches ........pages dont......â.........page de garde .....sLd.... pages de description ........3.......pages de re/enoications -.....Λ— abrégé descriptif Luxembourg, le nMWTWK Charles München
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
| FR2531958B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-10-31 | May & Baker Ltd | Nouveaux derive |
| US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
| GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| HUP9802536A3 (en) * | 1995-09-25 | 2000-02-28 | Sanofi Aventis U S Llc Bridgew | Pharmaceutical compositions containing 1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide and use thereof for the preparation of pharmaceutical compositions treating cancer |
| EP2275425A1 (fr) * | 2003-12-30 | 2011-01-19 | Chemagis Ltd. | Nouvelles formes cristallines de temozolomide |
| AU2006207325B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-08-16 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
| JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
| WO2008044045A1 (fr) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Combinaisons pharmaceutiques |
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| EP2367828B1 (fr) * | 2008-11-24 | 2014-06-11 | Reliance Life Sciences Pvt., Ltd. | Procédé de préparation de dérivés de tétrazine |
| EP2403339B1 (fr) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thérapie de combinaison anti-cancer avec un inhibiteur de akt et d'autres agents anti-cancer |
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-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/nl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
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