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MXPA06015034A - Variantes de imidazol como moduladores del receptor gaba para el tratamiento de trastornos gastro intestinales (gi). - Google Patents

Variantes de imidazol como moduladores del receptor gaba para el tratamiento de trastornos gastro intestinales (gi).

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Publication number
MXPA06015034A
MXPA06015034A MXPA06015034A MXPA06015034A MXPA06015034A MX PA06015034 A MXPA06015034 A MX PA06015034A MX PA06015034 A MXPA06015034 A MX PA06015034A MX PA06015034 A MXPA06015034 A MX PA06015034A MX PA06015034 A MXPA06015034 A MX PA06015034A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carboxylic acid
imidazole
amino
methylthio
optionally
Prior art date
Application number
MXPA06015034A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne Brailsford
Jan Mattsson
Karolina Nilsson
Udo Bauer
Vijay Chhajlani
Bryan Egner
Ola Fjellstroem
Linda Gustafsson
Thomas Olsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que tiene un efecto modulador del receptor GABA (GDR), metodos para la preparacion de los compuestos y para su uso, opcionalmente en combinacion con un agonista de GABA, para la inhibicion de relajaciones del esfinter esofagico inferior transitorias, para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastroesofagico, asi como tambien para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y sindrome del color irritable (lBS) Un compuesto de la formula general I. (ver formula I).

Description

VARIANTES DE IMIDAZOL COMO MODULADORES DEL RECEPTOR GABA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTRO INTESTINALES (Gl) Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen un efecto modulador del receptor GABAB (GBR) alostérico positivo, métodos para la preparación de los compuestos y su uso para la inhibición de relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorias, para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, así como también para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome del intestino irritable (IBS) . Antecedentes de la Invención El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajación intermitentemente. Como una consecuencia, el fluido del estómago puede pasar dentro del esófago ya que la barrera mecánica es temporalmente olvidado en tales tiempos, un caso o evento referido en adelante como "reflujo". La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más frecuente. La farmacoterapia actual apunta a reducir la secreción de ácido gástrico, o a neutralizar el ácido en el esófago. El principal mecanismo detrás del reflujo ha sido considerado para depender de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, una búsqueda reciente (por ejemplo, Ref.178068 Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535) ha demostrado que la mayoría de episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorias (TLESR) , es decir, relajaciones no disparadas por degluciones. También se ha demostrado que la secreción de ácido gástrico usualmente es normal en pacientes con GERD. Por consecuencia, existe una necesidad de una terapia que reduzca la incidencia de TLESR y prevenga así el reflujo. Agonistas del receptor GABAB han sido mostradas para inhibir TLESR, que se describe en la WO 98/11885 Al. Trastornos gastrointestinales funcionales, tales como dispepsia funcional, pueden definirse de acuerdo con Thompson NG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KN , Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson NG, Nhitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysíology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates , Inc.; 2000 : 351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead NE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Supp. 2), II1-II81.9-1- Síndrome del intestino irritable (IBS) puede definirse de acuerdo con Thompson NG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KN, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA . C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain . In : Drossman DA, Talley NJ, Thompson NG, Nhi tehead NE, Coraziarri E, eds . Rome II : Functional Gastrointestinal Disorders : Diagnosis, Pathophysiology and Treatment . 2 ed. McLean, VA : Degnon Associa tes, Inc . ; 2000 : 351 -432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson NG and Nhi tehead NE . Rome II: A uí tina tional consensus documen t on Functional Gastrointestinal Dieorders . Gu t 45 (Suppl . 2) , II1 -II81 . 9-1 -1999. Agonistas del receptor GABAB GABA (ácido 4-aminobutanoico) es un neurotransmisor endógeno en los sistemas nerviosos central y periférico. Receptores para GABA han sido divididos tradicionalmente en subtipos del receptor GABAA y GABAB. Los receptores GABAB pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados con la proteína G (GPCRs) . Baclofen el agonista del receptor GABAB más estudiado ácido (4-amino-3- (p-clorofenil ) butanoico; descrito en CH 449046) es útil como un agente antiespástico . La EP 356128 A2 describe el uso del agonista del receptor GABAB ácido (3-aminopropil)metilfosfínico para uso en la terapia, en particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La EP 463969 Al y FR 2722192 Al describen derivados de ácido 4-aminobutanoico que tienen diferentes sustituyentes heterocíclicos en el carbono 3 de la cadena butilo. La EP 181833 Al describe ácidos 3-aminopropilfosfínicos sustituidos que tienen altas afinidades hacia los sitios del receptor GABAB. La EP 399949 Al describe derivados de ácido (3-aminopropil) metilfosfínico, que se describen como agonistas del receptor GABAB potentes. Todavía otros ácidos (3-aminopropil)metilfosfínicos y ácidos (3-aminopropil) fosfinicos han sido descritos en la WO 01/41743 Al y WO 01/42252 Al, respectivamente. Las relaciones estructura-actividad de diversos análogos de ácido fosfinico con respecto a sus afinidades al receptor GABAB se discuten en J. Med. Chem . (1995) , 38, 3297-3312. Los análogos de ácido sulfínico y sus actividades del receptor GABAB se describen en Bioorg. & Med. Chem . Let t . (1998) , 8, 3059-3064. Para un revista más general sobre ligandos de GABAB, véase Curr. Med. Chem-Cen tral Nervous System Agents (2001) , 1 , 27-42. Modulación alostérica posi tiva de receptores GABAB El 2, 6-di-ter-butil-4- (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) -fenol (CGP7930) y el 3- (3, 5-di-ter-butil-4-hidroxifenil) -2, 2-dimetilpropanal (descrito en US 5,304,685) han sido descritos para ejercer modulación alostérica positiva de la actividad del receptor GABAB nativo y recombinante ( Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971). La N,N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4 , 6-diamina ha sido descrita para ejercer modulación alostérica positiva del receptor GABAB (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003) , 322-330) . Derivados de ácido lH-imidazol-5-carboxílico Algunos etilésteres de ácido 4-amino-lH-imidazol-5-carboxilico se describen como intermediarios para la síntesis de purinas (Tetrahedron Lett. (1966), 1885-1889) o imidazo [4 , 5-d] pirimidonas e imidazo [4 , 5-b] piridinas (Monatshefte für Chemie (1976), 107 : 1413-1421) . También, las 1, 7-dihidro-6H-purin-6-onas se preparan de etilésteres de ácido 4-acilamino-lH-imidazol-5-carboxílico (Tetrahedron (1982), 38:1435-1441). Sin embargo, estos compuestos no son conocidos como moduladores alostéricos positivos del receptor GABAB y no han sido descritos siendo útiles para el tratamiento de GERD o trastornos gastrointestinales funcionales . Para una revista reciente sobre la modulación alostérica de GPCRs, véase: Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula I: (i) en donde R1 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxilico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o amino, mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C?o; R4 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; alcoxi de C1-C10; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxilico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; con la excepciones de: • 4- (acetilamino) -l-metil-2- (metiltio) -etiléster de ácido 1H-imidazol-5-carboxilico; • 4- (acetilamino) -2- (metiltio) -1-fenil-etiléster de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (clorobenzoil) amino] - (2-furanilmetil) -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- (acetilamino) -1- (2-furanilmetil) -2- (metiltio) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 4- (acetilamino) -2- (metiltio) -1- (2-tienilmetil) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 2- (metiltio) -4- [ [ (5-nitro-2-furanil) carbonil] - amino] -1- (2-tienilmetil) -etiléster de ácido 1H- imidazol-5-carboxilico; • 4- [ [4- (1, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -1- (2-metoxi- fenil) -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxilico; • 4- [ (2, 4-diclorobenzoil) amino] -1- [4- (1-metiletil) - fenil] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxílico; • 1- [4- (1-metiletil) fenil] -4- [ (2-metil-l-oxopropil) - amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxilico; • 1- [2-tienilmetil] -4- [ (cloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 1- [2-tienilmetil] -4- [ (dicloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5- carboxílico; y • 1- [2-metoxifenil] -4- [ (tricloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5- carboxilico. En una modalidad de la presente invención, R2 es alcoxi de Ci-Cio, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
En una modalidad adicional de la invención, R2 es tioalcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxilico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. Estas nuevas clases de compuestos, de fórmula I anteriores, etilésteres o amidas de ácido lH-imidazol-5-carboxilico, son útiles como moduladores del receptor GABAB alostérico, positivos. Los términos generales utilizados en la definición de fórmula I tienen los siguientes significados: alquilo de Ci-Cio es un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo o heptilo. El alquilo puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. Los grupos alquilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un heteroátomo. Ejemplos de tales grupos son metil-etiléter, metil-etilamina y metil-tiometilo . El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden ser sustituidos por un átomo de flúor. alquenilo de C2-C?0 es un grupo alquenilo lineal o ramificado, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, isopropenilo y 1-butenilo. El alquenilo puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxilico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. Los grupos alquenilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. alquinilo de C2-C?o es un grupo alquinilo lineal o ramificado, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo. El alquinilo puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. Los grupos alquinilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. cicloalquilo de C3-C?o es un alquilo cíclico, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquilo puede también ser insaturado. El cicloalquilo puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-C?o, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. Los grupos cicloalquilo pueden tener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos por un átomo de flúor. alcoxi de Ci-Cio es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, hexoxi o heptoxi . El alcoxi puede ser cíclico, parcialmente insaturado o insaturado, tal como en propenoxi o ciclopentoxi . El alcoxi puede ser aromático, tal como benciloxi o fenoxi. Los grupos alcoxi pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un heteroátomo. El alcoxi puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de C?~ Cío, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. tioalcoxi de C1-C10, es un grupo tioalcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, n-tiobutoxi, tioisopropoxi, tioisobutoxi, tiobutoxi secundario, tiobutoxi terciario, tiopentoxi, tiohexoxi o tioheptoxi. El tioalcoxi puede ser insaturado, tal como en tiopropenoxi o aromático, tal como en tiobenciloxi o tiofenoxi. El tioalcoxi puede ser sustituido por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. El término arilo es definido en la presente como un anillo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono incluyendo tanto los anillos simples como los compuestos policíclicos, tales como fenilo, bencilo o naftilo, sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de Ci-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, tal como en bifenilo. Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados. El término heteroarilo es definido en la presente como un anillo aromático que tiene de 3 a 14 átomos de carbono, incluyendo tanto los anillos simples como los compuestos policíclicos en los cuales uno o varios de los átomos en el anillo es ya sea oxígeno, nitrógeno o azufre, tales como furanilo, tiofenilo o imidazopiridina. El heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cío, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?~ C10, tipalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, tal como en bifenilo. Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados. Halógeno como se utiliza en la presente se selecciona de cloro, flúor, bromo o yodo. Cuando los compuestos de fórmula I tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, pueden existir en diversas formas estereoquímicas. La presente invención incluye la mezcla de isómeros así como también los estereoisómeros individuales. La presente invención además incluye isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y diastereómeros . Cuando son aplicables, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en forma neutra, por ejemplo, como un ácido carboxílico, o en la forma de una sal, de preferencia una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio del compuesto en utilidad. Los compuestos de fórmula I son útiles como moduladores de GBR alostéricos, positivos (receptor GABAB) . Un modulador alostérico positivo del receptor GABAB se define como un compuesto que hace al receptor GABAB más sensible a agonistas del receptor GABA y GABAB mediante el enlace con la proteina del receptor GABAB en un sitio diferente de aquel utilizado por el ligando endógeno. El modulador de GBR alostérico positivo actúa sinergisticamente con un agonista e incrementa la potencia y/o eficacia intrínseca del agonista del receptor GABAB. También se ha mostrado que moduladores alostéricos positivos que actúan en el receptor GABAB pueden producir un efecto agonístico. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden ser efectivos como agonistas totales o parciales . Un aspecto adicional de la invención es un compuesto de la fórmula I para uso en la terapia. Como consecuencia del receptor GABAB que llega a ser más sensible a los agonistas del receptor GABAB bajo la administración de un modulador alostérico positivo, se observa una inhibición aumentada de relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorias. Por consiguiente, la presente invención está dirigida al uso de un modulador del receptor GABAB alostérico positivo de acuerdo con la fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la preparación de un medicamento para la inhibición de relajaciones del esfínter esofágico inferior, transitorias (TLESRs) . Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para la prevención de reflujo. Todavía un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). Un manejo o control efectivo de regurgitación en lactantes sería una forma importante de prevenir, así como también curar una enfermedad pulmonar debido a la aspiración de contenidos gástricos regurgitados, y para controlar una insuficiencia a desarrollarse, inter alia debido a la pérdida excesiva de nutriente ingerido. De esta forma, un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el control de una insuficiencia a desarrollarse. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionado con el reflujo. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica. Un aspecto adicional de la presente invención es un método para la inhibición de relajaciones del esfínter esofágico inferior, transitorias (TLESRs), por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal inhibición, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Otro aspecto de la invención es un método para la prevención de reflujo, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal prevención, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Todavía un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de la regurgitación, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB . Aún otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento o prevención de la regurgitación de lactantes, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB . Todavía un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad pulmonar, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. La enfermedad pulmonar a ser tratada puede ser inter alia debido a la aspiración de contenidos gástricos regurgitados . Todavía un aspecto adicional de la invención es un método para el control de una insuficiencia a desarrollarse, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAß. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionado con el reflujo, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB . Una modalidad adicional es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional (FGD) , Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, por lo cual se administra a un sujeto que sufre de tal condición, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Una modalidad adicional es el uso de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la dispepsia funcional. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de la dispepsia funcional, por lo cual se administra a un sujeto que sufre de tal condición, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. La dispepsia funcional se refiere a un dolor o molestia centrada en el abdomen superior. La molestia puede ser caracterizada por o combinada con enfermedad abdominal superior, saciedad pronta, indigestión gaseosa o náusea.
Etiológicamente, pacientes con dispepsia funcional pueden ser divididos en dos grupos: 1- Aquellos con una anormalidad identificable patofisiológica o microbiológica de relevancia clínica variable (por ejemplo gastritis de Helicoba cter pylori , duodenitis histológico, cálculos biliares, hipersensibilidad visceral, dismotilidad gastroduodenal) 2- Pacientes sin explicación identificable de los síntomas . La dispepsia funcional puede ser diagnosticada de acuerdo con los siguientes: Al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas dentro de los 12 meses precedentes de 1- Dispepsia persistente o recurrente (dolor o molestia centrado en el abdomen superior) y 2- Sin evidencia de enfermedad orgánica (incluyendo a la endoscopia superior) que es probablemente para explicar los síntomas, y 3- Sin evidencia que la ' dispepsia sea exclusivamente aliviada por defecación o asociada con el comienzo de un cambio en la forma o frecuencia de defecar. La dispepsia funcional puede ser dividida en subgrupos basados en los patrones de síntomas característicos tales como dispepsia como úlcera, dispepsia como dismotilidad y dispepsia no especificada (no específica) . La terapia actualmente existente de dispepsia funcional es grandemente empírica y dirigida hacia el alivio de síntomas prominentes . Las terapias más comúnmente utilizadas todavía incluyen antidepresivos. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS), tal como IBS predominante con estreñimiento, IBS predominante con diarrea o IBS predominante con movimiento del intestino alternante. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS) , por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. El IBS se define en la presente como un trastorno funcional crónico con síntomas específicos que incluyen dolor y molestia continuo y recurrente acompañado por función del intestino alterado, frecuentemente con indigestión gaseosa y distensión abdominal. Generalmente está dividido en 3 subgrupos de acuerdo con el patrón del intestino predominante : 1- diarrea predominante 2- estreñimiento predominante 3- movimientos del intestino alternante. El dolor o molestia abdominal es el distintivo del IBS y está presente en los tres subgrupos. Los síntomas del IBS se han clasificado de acuerdo con los criterios de Roma y modificados subsecuentemente con los criterios de Roma II. Esta conformidad en describir los síntomas del IBS ha ayudado a lograr consenso en designar y evaluar los estudios clínicos del IBS. Los criterios de diagnóstico de Roma II son: 1- Presencia de dolor o molestia abdominal durante al menos 12 semanas (no necesariamente de manera consecutiva) entre el año precedente 2- Dos o más de los siguientes síntomas: a) Aliviada con defecación b) Comienzo asociado con cambio en frecuencia de defecar c) Comienzo asociado con el cambio en consistencia de defecar. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del CNS (sistema nervioso central), tal como ansiedad. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de trastornos del CNS, tal como ansiedad, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de la depresión, por lo cual se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente o farmacológicamente de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB. Para el propósito de esta invención, el término "agonista" debe entenderse que incluye todos los agonistas así como también agonistas parciales, por lo cual un "agonista parcial" debe entenderse como un compuesto capaz de activar los receptores GABAB parcialmente, pero no completamente . La palabra "TLESR", relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorias, se define en la presente de acuerdo con Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini , R. , Blackshaw, L.A., Dent, J. , 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610. La palabra "reflujo" se define como fluido del estómago que es capaz de pasar dentro del esófago, ya que la barrera mecánica es temporalmente pérdida en tales tiempos. La palabra "GERD", enfermedad de reflujo gastroesofágico, se define de acuerdo con van Heerwarden, M.A. , Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere' s Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar 'presente como una "combinación fija" o como un "equipo de combinación en partes". Una "combinación fija" se define como una combinación en donde (i) un compuesto de fórmula I; y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en una unidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en mezcla. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un agonista del receptor GABAB; están presentes en una unidad sin estar en mezcla. Un "equipo de combinación en partes" se define como una combinación en donde (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "equipo de combinación en partes" es una combinación en donde (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes por separado. Los componentes del "equipo de combinación en partes" pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o separada, es decir de manera separada o juntos. El término "modulador alostérico positivo" se define como un compuesto que hace a un receptor más sensible a agonistas del receptor por enlace a la proteína del receptor en un sitio diferente de aquel utilizado por el ligando endógeno. El término "terapia" y el término "tratamiento" también incluyen "profilaxis" y/o prevención a menos que se establezca de otra manera. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser construidos por consiguiente. Descripción Detallada de la Invención El compuesto de fórmula I puede formularse solo o en combinación con un agonista del receptor GABAB.
Para uso clínico, el compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, es de acuerdo con la presente invención formulado adecuadamente en formulaciones farmacéuticas para la administración oral. También pueden ser contempladas rectal, parenteral o cualquier otra via de administración para el experto en la técnica de las formulaciones. De esta forma, el compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, es formulado con un portador o adyuvante farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable. El portador puede estar en la forma de un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. En la preparación de formulaciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, a ser formulado, se mezcla con ingredientes en polvo, sólidos, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como también con agentes de desintegración y agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se procesa luego en granulos o se comprimen en tabletas. Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, con aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en combinación con ingredientes en polvo sólido tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina . Unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en la forma de supositorios que contienen la substancia (s) activa (s) mezcladas con una base de grasa neutra; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina, u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un micro-enema disponible; o (iv) en la forma de una formulación de micro-enema seca a ser reconstituida en un disolvente adecuado justo antes de la administración . Preparaciones líquidas para administración oral pueden prepararse en la forma de .jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones o suspensiones, que contienen un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, y el resto de la formulación que consiste de azúcar o alcoholes de azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes de espesamiento. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden también prepararse en la forma de un polvo seco a ser reconstituido con un disolvente adecuado antes de usarse. Soluciones para la administración parenteral pueden prepararse como una solución de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones pueden también contener ingredientes estabilizantes y/o ingredientes amortiguadores y están preparados en dosis unitarias en la forma de ampollas o frascos pequeños. Las soluciones para la administración parenteral pueden también prepararse como una preparación seca a ser reconstituida con un disolvente adecuado extemporáneamente antes de usarse. En un aspecto de la presente invención, un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, pueden administrarse una o dos veces al dia, dependiendo de la severidad de la condición del paciente. Una dosis diaria típica de los compuestos de fórmula I es de 0.1 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto a ser tratado, pero esto dependerá de varios factores tales como la ruta de administración, la edad y peso del paciente así como también de la severidad de la condición del paciente. Métodos de Preparación Los compuestos de acuerdo con la fórmula I de la presente invención, en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno e independientemente definidos como en lo anterior, pueden prepararse por el método general siguiente (Esquema de Reacción 1; literatura relacionada: Tetrahedron (1982) , 38 : 1435-1441 ) .
(II) ( Esquema de Reacción 1 donde los aminoimidazoles (II) son acilados eficientemente en (I), utilizando cloruros de acilo (típicamente 1.5-2.5 equivalentes) en disolventes orgánicos tales como THF o similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de una diisopropiletilamina soportada con polímero (PS-DIPEA; 1.5-3 equivalentes) de la temperatura ambiente hasta 50 °C con agitación durante 4-18 horas. La filtración de la mezcla de reacción sobre la resina de intercambio de anión nucleofílico Isolute-NH2, elución con THF y evaporación in va cuo produce los productos deseados como aceites o sólidos amorfos. Los aminoimidazoles (II) se preparan a partir de intermediarios (III) o (IV) al calentar los reactivos bajo condiciones básicas con un compuesto alfa-halocarbonilo (Esquema de reacción 2; literatura: retrahedron Let t . (1966) , 1885-1889 and Mona tshefie für Chemi e (1976) , 1 07 : 1 413-1 421 ) Esquema de Reacción 2 El intermediario (III), donde R2 es un grupo alcoxi de C?-C7, se prepara mediante sustitución del grupo tiometoxi en el intermediario (IV) mediante el grupo alcoxi de Cj.-C correspondiente de acuerdo con el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3 El intermediario (IV) se prepara al tratar dimetilcianoditioimidocarbonato en etanol con 1-2 equivalentes de la amina primaria y con reflujo durante 3-5 horas (véase Esquema de Reacción 4). La mezcla de reacción se deja enfriar, se evapora in va cuo y luego los compuestos deseados son ya sea recolectados por filtración directamente o de manera subsecuente después que se ha precipitado el producto mediante la adición de agua.
Esquema de Reacción 4 Una ruta alternativa al intermediario (II) consiste del tratamiento del intermediario (IV) con un compuesto alfa-halocarbonilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio que proporciona el intermediario (V) . El tratamiento subsecuente del intermediario (V) con nucleófilos tales como, por ejemplo, derivados de tioalcoxi o alcoxi (por ejemplo, NaOMe, NaOEt) proporciona el intermediario (II) vía una sustitución del grupo tiometilo y cierre del anillo.
Esquema de Reacción 5 Además, el intermediario (II) puede generarse en una forma análoga como se describe anteriormente utilizando difenilcianocarbonimidato como un material de partida en lugar de dimetilcianoditioimidocarbonato (Esquema de Reacción 6; comparar Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2225-2228 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4225-4229).
Esquema de Reacción 6 Síntesis Múl tiple Paralela de etilésteres del ácido 4 -aci lamino- 1H- imida zol -5 -carboxí lico Esquema de Reacción 7 A 80 pozos de un bloque de 96 pozos de teflón Robbins Flex Chem se agrega diisopropiletilamina soportada con polímero (35 mg, 3.5 mmol/g) utilizando un Titán Resin LoaderMR. A estos 80 pozos se agrega de manera subsecuente 4-amino-2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico en THF (600 µl, 0.05 mmol) seguido por 1 a 80 cloruros de acilo (2-2.5 eq.) disueltos en THF (600 µl) . El bloque se sella y se hace girar durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempos después del cual cada pozo se filtra sobre Isolute-NH2 (200 mg) eluyendo con THF (1.5 ml) . El THF se evapora in vacuo para producir los productos acilados como sólidos amorfos o aceites . Síntesis Múltiple Paralela de etilésteres del ácido 4-aci lamino- 1H- imidazo 1 -5 -carboxílico Esquema de Reacción 8 A 80 pozos de un bloque de 96 pozos de teflón Robbins Flex Chem se agrega diisopropiletilamina soportada con polímero (70 mg, 3.5 mmol/g) utilizando un Titán Resin LoaderMR. A estos pozos se agrega de manera subsecuente 1 de 8 aminoimidazoles por columna en THF (600 µl, 0.1 mmol) seguido por 1 de 3 cloruros de acilo (2-2.5 eq. ) por fila disuelta en THF (600 µl) . El bloque se sella y se hace girar durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempos después del cual cada pozo se filtra sobre Isolute-NH2 (400 mg) eluyendo con THF (2.5 ml) . El THF se evapora in vacuo para producir los productos acilados como sólidos amorfos o aceites. EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de 4- [ (3, -diclorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxílico Esquema de Reacción 9 Se disolvió 4-amino-2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxílico (29 mg, 0.1 mmol) en THF (700 µl) en un frasco pequeño de 1 ml . 50 mg de diisopropiletilamina soportado con polímero (3.5 mmol/g) y se agregó subsecuentemente cloruro de 3, -diclorobenzoilo (31 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró sobre una columna de Isolute-NH2 (200 mg) lavando con THF (1 ml) . Éste se evaporó in vacuo para producir el producto (35 mg, 75%). RMN 1H 400 MHz (CDC13): 1.15 (3H, t, COOCH2CH3), 2.85 (3H, s, SCH3), 4.3 (2H, q, COOCH2CH3), 5.45 (2H, s, Ar-CH2 ) , 7.1 (2H, Ar-H), 7.2-7.35 (3H, m, Ar-H), 7.55 (1H, Ar-H), 7.75 (1H, Ar-H), 8.05 (1H, Ar-H), 10.0 (1H, s, NH) Ejemplo 2: Síntesis de 4-amino-2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxilico (utilizado como intermediario) Esquema de Reacción 10 N' -ciano-N- (fenilmetil) -metiléster del ácido carbamimidotioico (2 g, 9.7 mmol), bromoetilacetato (1.79 g, 10.7 mmol) y carbonato de potasio (1.48 g, 10.7 mmol) se disolvió/suspendió en DMF (20 ml) y se agitó durante 1 hora a 60°C. Durante el mismo tiempo se disolvieron 0.56 g de metal sódico en 12 ml de etanol (99.9%). La reacción se' enfrió y la solución de etóxido de sodio se agregó en gotas durante 5 minutos. La reacción se absorbió luego a 90 °C durante 5 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua hasta la precipitación del producto. Éste se filtró y se lavó con etanol/agua (1:1) para producir (67%) de 4-amino-2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxílico. 0.5 g se recristalizaron a partir de etanol/agua para proporcionar >95% de 4-amino-2- (metiltio) -1- (fenilmetil ) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxilico . RMN XH 400MHz (CDC13): 1.15 (3H, t, COOCH2CH3), 2.60 (3H, s, SCH3), 4.25 (2H, q, COOCH2CH3), 4.95 (1H, s amplio, NH2), 5.40 (2H, s, Ar-CH2), 7.1 (2H, Ar-H), 7.2-7.35 (3H, m, Ar-H) Ejemplo 3: Síntesis de N' -ciano-N- (fenilmetil) -metiléster del ácido carbamimidotioico (utilizado como intermediario) Esquema de Reacción 11 A dimetilcianoditioimidocarbonato (8.2 g, 56 mmol) disuelto en etanol (150 ml, 99.9%) se agregó bencilamina (10 g, 93 mmol) . Se formó un precipitado blanco espeso después de aproximadamente 10 segundos. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Lá reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se recolectó por filtración y se lavó con etanol (rendimiento de 6.43 g) . El filtrado se evaporó y se agregó etanol (50 ml) . El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con etanol para dar un segundo cultivo (rendimiento 2.66 g) . El rendimiento total de N'-ciano-N- (fenilmetil) -metiléster del ácido carbamimidotioico fue de 79%. RMN ?H 400MHz (DMSO): 2.6 (3H, s, SCH3), 4.5 (2H, s, Ar-CH2), 7.2-7.4 (5H, m, Ar-H), 8.9 (2H, s amplio, NH2) Los siguientes compuestos se sintetizaron en un método análogo al Ejemplo 1 (TR = tiempo de retención, TOF ES+ = EM de electropulverización, es decir peso molecular+1) : cloro: 4.69 4- [ (4-clorobenzoil) - 436.14 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; (2-tienilmetil)- 438.14 (33%) etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 438.3 5.06 2- (metiltio) -4- [ (1-oxo- 2-fenilbutil) amino] -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico cloro: 4.85 4- [ (4-clorobenzoil) - 430.18 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; (fenilmetil) -etiléster 432.19(33%) del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico 432.2 4.33 4- [ (4-metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) -1- (2-tienilmetil) - etiléster del ácido lH-i idazol- 5-carboxilico 412.22 4.21 4- [ ( -metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) -1- fenil-etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxilico 452.27 5.37 4-[[4-(l, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxilico dicloro: 5.17 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) • 464.14 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; (fenilmetil) -etiléster 466.1(65%) del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico dicloro : 5.01 4- [ (3, -diclorobenzoil) • 470.11 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; (fenilmetil) -etiléster 472.11 (65%) del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico TOF ES+ TR Nombre Fórmula estructural 4.06 4.74 4- [ (4-metoxibenzoll) - amino] -1- (3-metilbutil) - 2- (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico cloro: 3.68 4- [ (4-clorobenzoil) - 453.23 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; [2-(4-morfolinil)etil]- 455.23 (33%) etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico dicloro: 4.06 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) - 487.20 amino] -2- (metiltio) -1- (100%) ; [2- (4-morfolinil) etil] - 489.20 (65%) etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxilico 449.29 4- [ (4-metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) -1- [2- (4-morfolinil)etil]- etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico tricloro: 5.41 4- [ (4-clorobenzoil) - 498.12 (100%); amino] —1— [{3,4— 500.1 (100%); diclorofenil)metil] -2- 502.12 (32%) (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico C14: 532.10 5.73 4- [ (3, -diclorobenzoil) • (100%) ; amino] -1- [ (3,4-534.09 (131%) diclorofenil)metil] -2- 536.10 (64%) (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico dicloro: 5.07 1- [ (3, 4-diclorofenil) - 494.18 (100%); metil] -4- [ (4-metoxi- 496.1 (65%) benzoil) amino] -2- (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico cloro: 4.59 1- (1, 3-benzodioxol-5- 460.16 (100%); il) -4- [ (4-clorobenzoil) - 462.16 (33%) amino] -2- (metiltio) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxilico dicloro: 3.67 1- (1, 3-benzodioxol-5- 494.13 il)-4-[ (3,4-dicloro- (100%) ; benzoil) amino] -2- 496.1 (65%) (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- ( carboxílico 456.23 4.25 1- (1, 3-benzodioxol-5- il) -4- [ (4-metoxibenzoil) amino] -2- (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxilico 426.24 4.50 4- [ (4-metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxilico 376.22 4.36 4-[ (2,2-dimetil-l- oxopropil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico 416.18 4.38 2- (metiltio) -1- fenilmetil)-4-[ (2- tienilacetil) amino] - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxilico 364.19 3.75 4- [ (metoxiacetil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxilico 418.29 5.28 4- [ (2-etil-l-oxohexil) - amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 376.24 4.33 2-(met?lt?o) -4-[ (1- oxopentil) amino] -1- ( fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxí1ico 477.24 4 74 4-( [ (5-met?l-3-fen?l- 4-?soxazol?l) carbonil] - animo] -2- (metiltio) -1- ( fenilmetil) -etilester del ácido lH-imidazol- 5-carboxíl?co 505 23 4 84 2- ( etiltio) -1- (fenil- met?l)-4-[ [ [2-(fen?l- tio) -3-p?r?d?n?l] - carbonil] ammo] -etil- éster del ácido 1H- ímidazol-5-carboxí1ico 388.24 4.46 4- [ (ciclopentil- carbonil) amino] -2- (metiltio) -1- (fe ilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxíl?co 390.25 4.59 4- [ (2-metil-l-oxo- pentil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 410.24 4.6 4- [ (2-metilbenzoil) - amino] -2- (metiltio) - -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 468.28 5.37 4- [ (4-butoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- ( fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 406.21 3.83 4- [ (4-metoxi-l, 4- dioxobutil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 374.22 4.31 4-[ (3-metil-l-oxo-2- butenil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico cloro: 4.76 4- [ [ (3-cloro-2-tienil) - 436.13 (100%); carbonil] amino] -2- 438.14 (33%) (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 390.26" 4.55 4- [ (3, 3-dimetil-l-oxo- butil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenil-metil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico cloro: 4.33 4-[ [ (4-cloro-l,3- 499.24 (100%); dimetil-lH-pirazolo- 501.24 (33%) [3,4-b]piridin-5-il)- carbonil lamino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 482.3 5.68 4-[[ [4- (1, 1-dimetiletil) fenoxi] acetil] - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) -etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 471.23 4.59 2- (metiltio) -4- [ [ (2- nitrofenoxi) acetil] - amino] -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 374.24 4.21 2- (metiltio) -4- [ (1- oxo-4-pentenil) amino] - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 486.29 5.39 4- [ (difenilacetil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 420.25. 3.79 4- [ (5-metoxi-l, 5- dioxopentil) amino] - 2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 410.24 4.5 2- (metiltio) -4- [ (fenil- acetil) amino] -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 426.25 4.65 4- [ (2-metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 402.18 4.34 2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -4- [ (2-tienil- carbonil) amino] - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico cloro: 4.81 4- [ [ (4-clorofenil) - 444.21 (100%) acetil] amino] -2- 446.21 (33%) (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 406.24 4.11 4-[ (3-etoxi-l,3- dioxopropil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 414.22 4.49 4- [ (4-fluorobenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico cloro : 5.11 4- [ [ (4-clorofenoxi) - 460.21 (100%); acetil] amino] -2- 462.22 (33%) (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 422.25 4.71 2- (metiltio) -4- [ [ (2E)-l-oxo-3-fenil- 2-propenil] amino] -1 (fenilmetil) -etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 440.28 4.93 2-(metilt?o)-4-[ (1- oxo-2-fenoxipropil) - amino] -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H-imidazol-5- carboxílico 426.25 4.52 4- [ (3-metoxibenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 441.23 4.57 2-(metiltio)-4-[ (2- nitrobenzoil) amino] - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 387.21 3.89 4- [ (5-isoxazolil- carbonil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 440.24 4.36 4- [ (1, 3-benzodioxol- 5-ilcarbonil) amino] - 2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 414.23 4.53 4- [ (3-fluorobenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 415.25 4.03 4-[ [ (3,5-dimetil-4- isoxazolil) carbonil] - amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster- del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico cloro: 4.81 4- [ (3-clorobenzoil) - 430.21 (100%); amino] -2- (metiltio) - 432.21 (33%) 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 416.31 5.01 4- [ (3-ciclopentil-l- oxopropil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 421.25 4.29 4- [ (3-cianobenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico dicloro: 5.04 4-[ (2, 4-dicloro- 464.19 (100%) benzoil) amino] -2- 466.19 (65%) (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 426.27 4.7 2- (metiltio) -4- [ (fenoxiacetil) amino] • 1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol- 5- carboxílico 452.23 4- [ (benzo [b] tien-2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 334.21 3.4 4- (acetilamino) -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 396.25 4.28 4- (benzoilamino) - 2- (metiltio) -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico cloro : 5.66 4-[ [ [5-(4-clorofenil)- 510 . 27 ( 100% ) ; 2-metil-3-furanil] - 512 . 28 ( 33 % ) carbonil] amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico cloro: 5.54 4- [ [2- (4-clorofenoxi) -488.28 (100%) 2-metil-l-oxopropil] - 490.28 (33%) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 532.26 5.44 4- [ [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 446.29 4.99 2- (metiltio) -4- [ (2- naftalenilcarbonil) - amino] -1- (fenilmetil) - etiléster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 418.1 4.67 2- (metiltio) -1- fenil-4- [ (fenil- sulfonil) amino] - a-, Pr etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 424.2 2- (metiltio) -4- [ (1- oxo-2-fenilbutil) - amino] -1-fenil-etil- éster del ácido 1H- imidazol-5-carboxílico 458.2 5.22 4-[ ([l,l'-bifenil]-4- ilcarbonil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil- etiléster del ácido lH-imidazol- 5-carboxílico 508 4.88 4- [ (4-yodobenzoil) - amino] -2- (metiltio) - 1-fenil-etiléster del ácido 1H- imidazol-5- carboxílico Intermediarios : Ejemplo 4 N-Ciano-N' -fenilimidotiocarbamato de metilo Se agregó anilina (0.093 mol) a una solución de dimetilcianoditioimidocarbonato (0.146 mol) disuelto en 250 mL de etanol (99.9%). La suspensión se calentó durante 3 horas. La reacción se dejó hasta alcanzar la temperatura ambiente y el precipitado resultante se eliminó por filtración. El sólido se lavó con etanol frió y se secó bajo vacío para producir el producto. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.91 (s, 1H) , 7.46-7.24 (m, 5H) , 2.47 (s, 3H) EM m/z 192.05 (M+H) Ejemplo 5 Procedimiento General para los intermediarios (II) sustituidos con 2-metiltio Todas las reacciones se realizaron bajo una atmósfera de gas inerte utilizando artículos de vidrio seco.
Se agregó en gotas el bromoacetato correspondiente (0.023 mol) a una suspensión de N-ciano-N' -fenilimidotiocarbamato de metilo (0.019 mol) y carbonato de potasio (0.023 mol). La mezcla de reacción se calentó a 85-90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron a la mezcla de reacción 12 ml de una solución de NaOH 4 M (0.048 mol). La reacción se interrumpió después de 15 minutos mediante la adición de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con NaS04, se filtró y se concentró por evaporación. El producto crudo se purificó por precipitación a partir de EtOAc y de una cantidad pequeña de heptano hasta producido el producto deseado. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 5: 4-Amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo RMN XH (400 MHz, CDC13) 8 7.46-7.38 (m, 3H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 4.99 (m, 2H) , 2.57 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) EM m/z (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo RMN H (400 MHz, CDC13) d 8.02 (s, 1H) , 7.49-7.39 (m, 3H) , 7.3-7.22 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 5.07-4.98 (m, 1H) , 3.25 (m, 3H) , 3.20-3.08 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 1.07-1.01 (m, 3H) EM m/z 322.11 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ciclopentilo RMN lH (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.38 (m, 3H) , 7.24-7.16 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H) , 5.07-4.97 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 1.69-1.53 (m, 2H) , 1.44-1.17 (m, 6H) EM m/z 318.11 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de isopropilo RMN ?H (400 MHz, CDC13) d 7.45-7.37 (m, 3H) , 7.25-7.19 (m, 2H), 5.03-4.88 (m, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 0.97 (s, 6H) EM m/z 292.10 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2 , 2-dimetilpropilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.47-7.36 (m, 3H) , 7.28-7.20 (m, 2H), 5.10 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 0.60 (s, 9H) EM m/z 320.05 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1-ciano-1-me iletilo RMN lR (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.38 (m, 3H) , 7.26-7.18 m, 2H), 5.17 (s, 2H), 1.37 (s, 6H) EM m/z 317.05 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1 , 1-dimetilpen ilo EM m/ z 348 . 11 (M+H ) + 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de te rahidrofuran-3-ilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.39 (m, 3H) , 7.26-7.17 (m, 2H) , 5.24-5.05 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.81-3.74 (m, 1H) , 3.70-3.62 (m, 1H) , 3.51-3.44 (m, 1H) , 3.41-3.28 (m, 1H) , 2.54 (s, 31H), 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.66-1.51 (m, 1H) EM m/z 320.05 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1 , 1-dime iletilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.48-7.42 (m, 3H) , 7.29-7.25 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 5H) , 2.56 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) EM m/z 336.08 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1 , l-dimetil-2-oxopropilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.51-7.48 (m, 3H) , 7.32-7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.58 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.15 (s, 6H) EM m/z 334.05 (M+H)+ 4-amino-2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1-(metoxime il) propilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.38 (m, 3H) , 7.29-7.19 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.93-4.84 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.26-3.08 (m, 2H), 2.53 (s, 3H) , 1.51-1.37 (m, 1H) , 1.34-1.16 (m, 1H) , 0.74-0.66 (m, 3H) EM m/z 336.08 (M+H)+ Ejemplo 6 Procedimiento General para los intermediarios (II) sustituidos con 2-metoxi Todas las reacciones se realizaron bajo una atmósfera de gas inerte utilizando artículos de vidrio seco. Se agregó en gotas el bromoacetato correspondiente (0.014 mol) a una suspensión de N-ciano-N' -fenilimidotiocarbamato de metilo (0.012 mol) y carbonato de potasio (0.014 mol) en 23 mL de DMF seco. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó lentamente NaOMe (0.060 mol) disuelto en 30 mL de MeOH seco hasta conseguir una transformación inmediata. Después de la adición, se enfrió la reacción en un baño con hielo y se agregó agua hasta conseguir una precipitación la cual se extrajo por filtración y se secó a vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de alta realización (MeCN : NH4OAc-gradiente amortiguador 5:95-95:5%) para producir el producto deseado. El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el ejemplo 6: 4-amino-2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de metoxi-1 , 1-dimetiletilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.41-7.29 (m, 3H) , 7.26-7.19 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.27 (s, 5H) , 1.29 (s, 6H) EM m/z 320.12 (M+H)+ Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo 1 y se analizaron por RMN a 400 MHz: 4- [ (4-fluorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de ter-butilo RMN 2H (400 MHz, CDC13) d 10.12 (s, 1H) , 8.02 (q, 2H) , 7.48-7.46 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H) , 7.17 (t, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.16 (s, 9H) EM m/z 428.08 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l-metiletilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.01 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.49- 7.42 (m, 5H) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 5.12-5.02 (m, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.99-2.91 (m, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 0.98 (d, 3H) EM m/z 460.10 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ciclopentilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.17 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.51-7.41 (m, 5H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 5.18-5.12 (m, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 1.66-1.54 (m, 2H) , 1.4-1.24 (m, 4H) , 1.2-1.07 (m, 2H) EM m/z 456.03 (M+H)+ 4- [ (metoxiacetil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo RMN *H (400 MHz, CDC13) d 9.85 (s, 1H) , 7.50-7.42 (m, 3H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) EM m/z 378.11 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de isopropilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.09 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.48-7.41 (m, 5H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 4.98-4.88 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 0.91 (d, 6H) EM m/z 430.02 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2 ,2-dimetilpropilo RMN (400 MHz, CDC13) d 10.32 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.52- 7.42 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 2.69' (s, 3H) , 0.52 (s, 9H) EM m/z 458.07 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1-ciano-l-metiletilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.93 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.51-7.44 (m, 5H)', 7.28-7.22 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.35 (s, 6H) EM m/z 454.96 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1 , 1-dimetilpentilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.07 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.48- 7.42 ( , 5H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 1.46-1.39 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 8H) , 0.95-0.85 (m, 2H) , 0.8 (t, 3H) EM m/z 486.02 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.02 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.51-7.43 (m, 5H) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 5.27-5.22 (m, 1H) , 3.77 (dd, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H) , 3.43 (d, 1H) , 3.26 (q, 1H) , 2.7 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H) , 1.52-1.44 (m, 1H) EM m/z 320.05 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo RMN *H (400 MHz, CDC13) 6 9.99 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.49- 7.42 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 2H) , 3.20-3.13 (m, 5H) , 2.66 (s, 3H) , 1.18 (s, 6H) EM m/z 474.00 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1 , l-dimetil-2-oxopropilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.96 (s, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 7.53- 7.42 (m, 5H) , 7.33-7.25 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.09 (s, 6H) EM m/z 473.98 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 1- (metoximetil)propilo RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 10.06 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.49- 7.40 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 2H) , 5.01-4.92 (m, 1H) , 3.21-3.13 (m, 4H) , 3.02-2.96 (m, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 1.47-1.13 (m, 2H) , 0.66 (t, 3H) EM m/z 473.98 (M+H) + 4- [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l,l-dimetxletilo RMN XH (500 MHz, CDC13) d 11.57 (s, 1H) , 8.73-8.66 (m, 3H) , 8.51-8.47 (m, 2H) , 8.39-8.35 (m, 1H) , 8.21-8.15 (m, 3H) , 6.12 (s, 1H) ,- 5.94-5.90 (m, 1H) , 5.63-5.58 (m, 1H) , 5.35 (s, 3H) , 4.49 (d, 5H), 2.85 (s, 2H) , 2.50 (d, 6H) EM m/z 482.13 (M+H)+ 4- { [3-clorofenoxi) acetil] amino} -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 10.25 (s, 1H) , 7.46-7.36 (m, 3H) 7.29-7.17 (m, 3H) , 7.07-6.95 (m, 2H) , 6.93-6.35 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 3.21 (s, 5H) , 1.20 (s, 6H) EM m/z 458.06 (M+H)+ 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.12 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.47-7.36 (m, 5H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.19-3.13 (s, 5H), 1.20 (s, 6H) EM m/z 492.04 (M+H)+ 4- [ (2 , 4-diclorobenzoil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo RMN 1 (400 MHz, CDC13) d 9.72 (s, 1H) , 7.69-7.56 (m, 1H) , 7.47-7.36 (m, 4H) , 7.35-7.28 (m, 1H) , 7.26-7.18 (m, 2H) , 4.19-3.95 (m, 3H) , 3.24-2.96 (m, 5H) , 1.23 (s, 6H) EM m/z 488.06 (M+H)+ Análisis Se realizó el análisis de CL-EM utilizando un sistema de sonda de Micromasa 8 MUX-LTC ESP+, siendo la pureza determinada por una detección de UV de longitud de onda simple (254 nm) . Se realizó la cromatografía sobre una columna XterraTM MS C8 3.5 um, 4.6x30 mm, 8 en paralelo. El flujo de 15 ml/min, se repartió sobre las columnas para dar una velocidad de flujo de 1.9 ml/min. El gradiente de cromatografía de 10 minutos fue como sigue: Fase Móvil A: 95% de ACN + 5% de NH40Ac 0.010 M Fase Móvil B: 5% de ACN + 95% de NH4OAc 0.010 M 10 min 0.0 min 0% A 8.0 min 100% A 9.0 min 100% A 9.1 min 0% A Se realizó el análisis de RMN a 400 MHz. Evaluación biológica Efectos del modulador del receptor GABAB alostérico, positivo en un ensayo funcional in vi tro Se estudió el efecto de GABA y baclofen en liberación de calcio intracelular en células CHO que expresan el heterodímero del receptor GABAB(IA,2) en presencia o ausencia del modulador alostérico positivo. El modulador alostérico positivo de acuerdo con la invención aumenta tanto la potencia como la eficacia de GABA.
La potencia de los compuestos, es decir, la capacidad de los compuestos para reducir el valor de EC50 de GABA se reveló por la concentración requerida para reducir el valor de EC50 de GABA por el 50%. Estas potencias fueron similares a la potencia reportada para CGP7930 (puede ser adquirida de Tocris, Northpoint, Fourth ay, Avonmouth, Bristol, BS11 8TA, Reino Unido) por Urwyler et a l . CGP7930 aumenta la potencia de GABA del valor EC50 de aproximadamente 170-180 nM a EC50 de aproximadamente 35-50 nM. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Materiales Medios de cultivo celular de mezcla nutritiva F-12 (Ham) , medio de suero reducido de OPTI-MEM I, suero bovino fetal (FBS), solución de penicilina/estreptomicina (PEST), geneticina, HEPES ácido ( 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetano-sulfónico (amortiguador) , solución 1 M) , Solución Salina Balanceada de Hank (HBSS) y zeocina fueron de tecnologías Life (Paisley, Scotland) ; Polietilenimina, probenicid, baclofen y ácido ?-aminobutírico (GABA) fueron de Sigma (St Louis, USA) ; Fluo-3 AM fue de Molecular Probes (Oregon, USA) . Ácido 4-amino-n- [2, 3-3H] butírico ([3H]GABA) fue de Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Suecia) . Generación de líneas celulares que expresan el receptor GABAB Los GABABRla y GABABR2 fueron clonados de ADNc de cerebro humano y fueron subclonados en pCI-Neo (Promega) y pALTER-1 (promega), respectivamente. Se construyó un vector de expresión de la proteína de fusión GABABRla-Gaqi5 utilizando el plásmido de ADNc pCI-Neo-GABABRla y pLECl-Gaq?5 (Molecular Devices, CA) . Para hacer que la toxina convulsiva de Gaq?5 intensiva, se mutó Cys356 a Gly utilizando la metodología de PCR estándar como los cebadores 5' -GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGC GA-3' (adelante) y 5' -GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3' (inverso) . El ADNc Gaqi5mut se ligó en los sitios BamHI y Notl de pcDNA3.0 (Invitrogen). La secuencia que codifica GABAB Ría fue amplificada por PCR a partir de pCI-Neo-GABABRla utilizando los cebadores, 5' -GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3' (adelante) y 5' -GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3' (inverso) y se subclonaron en el sitio BamHI de pcDNA3.0-Gaq?5mut. Para optimizar la secuencia de consenso de Kozak de GABABR2, la mutagénesis in si tu fue realizada utilizando el equipo de Sitios de Mutagénesis Alterados para instrucción del fabricante (Promga) con el siguiente cebador, 5'GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3' . El GABABR2 optimizado se restringió luego de pALTER-1 con Xho I + Kpn I y se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 (-) /Zeo (Invitrogen) para producir el constructo final, pcDNA3.1 (-) /Zeo-GABABR2. Para generación de lineas celulares estables, las células CHO-Kl fueron desarrollando en medios de mezcla nutritiva F-12 (Ham) complementados con FBS al 10%, 100 U/ml de Penicilina y 100 µg/ml de Estreptomicina a 37 °C en una incubadora con C02 humidificada. Las células fueron separadas con EDTA 1 mM en PBS y 1 millón de células se sembraron en platos de Petri de 100 mm. Después de 24 horas de medios de cultivo se reemplazaron con OptiMEM y se incubaron durante 1 hora en un incubador con C02. Para generación de una línea celular que expresa el heterodímero GABABRla/GABABR2, el ADN plásmido GABABRla (4 µg) , ADN plásmido GABABR2 (4 µg) y lipofectamina (24 µl) se mezclaron en 5 ml de OptiMEM y se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células se expusieron al medio de transfección durante 5 horas, que se reemplazaron luego con el medio de cultivo. Las células fueron cultivadas durante unos 10 días adicionales antes de que se agregaran agentes de selección (300 µg/ml de higromicina y 400 µg/ml de geneticina) . Veinticuatro días después de la transfección, la distribución de la célula simple en placas de 96 pozos por citometría de flujo se realizó utilizando un FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto, CA) . Después de la expansión, se probó la respuesta funcional del receptor GABAB utilizando el ensayo FLIPR descrito más adelante. El clon con la respuesta funcional más alta se recolectó, se expandió y luego se subclonó por distribución de la célula simple. La línea celular clonal con la respuesta en picos más alta en la FLIPR se utilizó en el estudio presente.
Para generación de una línea celular estable que expresa la proteína de fusión GABABRla-Gaqi5 y GABABR2, se mezclaron el ADN plásmido de GABABRla-Gaqi5 (8 µg) , ADN plásmido de GABABR2 (8 µg) y lipofectamina (24 µl) en 5 ml de OptiMEM y se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células se expusieron al medio de transfección durante 5 horas, que luego se reemplazaron con el medio de cultivo. Después de cuarenta y ocho horas, se separaron las células y se sembraron en placas de 6 pozos (2000 células/pozo) y se desarrollaron en un medio de cultivo complementadas con geneticina (400 µg/ml) y zeocina (250 µg/ml) . Después de 4 días, las células de colinas simples se recolectaron y transfirieron a una placa de 24 pozos. Después de 10 dias, los clones celulares fueron sembrados en matraces T-25 y se desarrollaron otros 16 días antes de que fueran probados para la respuesta funcional mediada por el receptor GABAB. Los clones que mostraron la respuesta de picos más altos se recolectaron y subclonaron sembrando las células en placas de 6 pozos (1000 células/pozo) y repitiendo las etapas descritas anteriormente. La linea celular clonal que dio la respuesta de pico más alto en el FLIPR se utilizó en el estudio presente. Medición de la liberación dependiente del receptor GABAB de calcio intracelular en el FLIPR La medición de la liberación dependiente del receptor GABAB de calcio intracelular en el lector de placa con imágenes de fluorescencia (FLIPR) se realizó como se describe por Coward et al. Anal . Biochem . (1999) 270, 242-248, con algunas modificaciones. Las células CHO transfectadas se cultivaron en una Mezcla Nutritiva F-12 (HAM) con Glutamax-I y complementados con 10%, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina, 250 µg/ml de zeocina y 400 µg/ml de geneticina. Veinticuatro horas antes del experimento se estudiaron las células (35,000 células/pozo) en placas revestidas con poli-D-lisina de 96 pozos de paredes negras (Becton Dickinson, Bedford, Reino Unido) en un medio de cultivo sin agentes de selección. El medio de cultivo celular se aspiró y se agregaron 100 µl de una solución cargada con Fluo-3 (4 µM de Fluo-3, 2.5 mM de probenecida y 20 mM de Hepes en una Mezcla Nutritiva F-12 (Ham) ) . Después de la incubación durante 1 hora a 37°'C en un incubador con C02 al 5%, se aspiró la solución de tintura y las células se lavaron 2 veces con 150 µl de solución de lavado (2.5 mM de probenecida y 20 mM de Hepes en HBSS) seguido por la adición de 150 µl de solución de lavado. Las células se ensayaron luego en un lector de placa con imágenes de fluorescencia (Molecular Devices Corp., CA, USA). Se diluyeron los compuestos de prueba a concentraciones de 50 µM en HBSS que contenía 20 mM de Hepes y DMSO al 5% y se agregó en un volumen de 50 µl . La fluorescencia se mostró cada segundo durante 60 s (10 s antes y 50 s después de la adición del compuesto de prueba) se agregó antes GABA (50 µl 7.6 nM-150 µM) y el muestreo se continuó cada sexto segundo durante 120 segundos adicionales. GTPgS Se realizaron ensayos de enlace [35S]-GTP?S a 30°C durante 45 minutos en un amortiguador de membrana (NaCl 100 mM, 5 mM, EDTA 1 mM, HEPES 50 mM, pH 7.4) que contenía 0.025 µg/µl de proteína de membrana (preparada de las líneas celulares descritas anteriormente) con 0.01% de albúmina de suero bovino (libre de ácido graso), GDP 10 µM, DTT 100 µM y [35S]-GTP?S 0.53 nM (Amersham-Pharmacia Biotech) en un volumen final de 200 µl . No se determinó enlace específico en presencia de GTP?S 20 µM. La reacción se inició por la adición de GABA en concentración entre 1 mM y 0.1 nM en presencia o ausencia de- la concentración requerida de PAM. La reacción se terminó por adición de amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM, pH 7.4) seguido por filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Printed Filtermat A (Wallac) (tratado con 0.05% de PEÍ) utilizando un Recolector Micro 96 (Skatron Instruments) . Los filtros se secaron durante 30 minutos a 50°C, luego se fundió una almohadilla centellante de parafina sobre los filtros y la radioactividad confinada se determinó utilizando un contador de centelleo 1450 Microbeta Trilux (Wallac) .
Cálculos Se construyeron curvas de respuesta de dosis GABA en presencia o ausencia de compuestos de prueba utilizando la ecuación logística de 4 parámetros, y=ymax+ ( (Ymin~ Ymax) /1+ (x/C)D) , donde C=EC5o y D=factor inclinado. La potencia de PAM en ensayos GTP?S se determinó representando la EC50 log para GABA contra la concentración log del modulador alostérico positivo en presencia del cual se realizó la medición. En general, la potencia de los compuestos de fórmula I varía de los EC50 entre 20 µM y 0.001 µM. Ejemplos de valores EC50 individuales: Compuesto EC 50 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- 2.3 µM ( fenilmetil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 2- (metiltio) -4- [ (l-oxo-2-fenilbutil) amino] -1- 0.6 µM fenil-etiléster del ácido lH-imidazol-5- carboxílico 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil- 0.3 µM lH-imidazol-5-carboxilato de 1, 1-dimetilpentilo 4- [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2- 0.3 µM ilcarbonil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo Efecto de compuestos en modelo IBS (distensión colorrectal) Distensión Colorrectal (CRD) Para CRD, se insertó un balón de polietileno de 3 cm con un catéter de conexión (hecho interno) en el colon distal, 2 cm de la base del balón con el ano, durante la anestesia de isoflurano ligera (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Suecia) . El catéter se fijó a la base de la cola con cinta. Al mismo tiempo, se insertó un catéter intravenoso (Neoflon®, Becton Dickinson AB, Suecia) en una vena posterior para los compuestos de administración. Después de esto, se colocaron ratas en jaulas Bollman y se dejaron recuperar de la sedación durante al menos 15 minutos antes de iniciar los experimentos . Durante el procedimiento de CRD, los balones se conectaron a transductores' de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, Los Países Bajos) . Se utilizó un baróstato construido (AstraZeneca, Molndal, Suecia) para control de la inflación con aire y presión intrabalón. Un software de computadora construido (PharmLab on-line 4.0.1) que corre en un PC estándar se utilizó para control del baróstato y para realizar recolección de datos y almacenamiento. Los paradigmas de distensión generados por el baróstato se lograron al generar patrones de pulsos en un canal de información de salida análoga. Los paradigmas de CRD consistían en repetir las distensiones fásicas, 12 veces a 80 mmHg, con una duración de pulso de intervalos de 30 segundos a 5 minutos. Las respuestas a CRD se valuaron registrando y cuantificando los cambios fásicos en la presión intrabalón durante los pulsos de distensión. Las oscilaciones de presión durante la inflación isobárica del balón intracolónico refleja las contracciones musculares abdominales asociadas con el procedimiento de distensión y, por lo tanto, se consideran un avalúo válido de la respuesta de visceromotor (VMR) asociada con la presencia de dolor de origen visceral. Recolección de Datos y Análisis Las señales de presión del balón se muestrearon a 50 Hz y más tarde se sometieron a filtración digital. Se utilizó un filtro de paso alto a 1 Hz para separar los cambios de presión inducidos con contracción de la presión que varía lento generado por el baróstato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión aumentada además de las variaciones de presión inducidas por contracciones abdominales del animal. Además, se utilizó un filtro eliminador de banda a 49-51 Hz para separar la interferencia de frecuencia de línea. Se utilizó un software de computadora construido (PharmLab off-line 4.0.1) para cuantificar los cambios fásicos de las señales de presión de balón. Se calculó el promedio de válvula rectificada (ARV) de las señales de presión de balón durante el período de 30 segundos antes del pulso (actividad de línea de base) y para la duración del pulso (como una medición de la VMR hasta distensión) . Cuando el análisis de pulsos de rendimientos, fueron excluidos el primero y último segundo de cada pulso ya que reflejan señales de artefacto producidas por el baróstato durante la inflación y deflación del balón y no se origina o proviene del animal. .Resultados El efecto de los moduladores alostéricos positivos se examinó en la VMR hasta CRD isobárica en ratas. Se utilizó un paradigma consistía de 12 distensiones a 80 mmHg. Los compuestos se administraron a una dosis de 1 a 50 µmol/kg y las respuestas de VMR a CRD comparadas con el control de vehículo. Los compuestos fueron efectivos reduciendo la VMR a CRD (al menos una inhibición al 20% comparada con el vehículo utilizado) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula general I (0 caracterizado porque: R1 representa alquilo de Ci-Cio; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C1-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C?0, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o amino, mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0 o cicloalquilo de C3-C?o; R4 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; alcoxi de C1-C10; o cicloalquilo de C3-C?0/ cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por O, N o S; con la excepciones de: • 4- (acetilamino) -l-metil-2- (metiltio) -etiléster de ácido 1H-imidazol-5-carboxilico; • 4- (acetilamino) -2- (metiltio) -1-fenil-etiléster de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (clorobenzoil) amino] - (2-furanilmetil) -2- (metil- tio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 4- (acetilamino) -1- (2-furanilmetil) -2- (metiltio) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- (acetilamino) -2- (metiltio) -1- (2-tienilmetil) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 2- (metiltio) -4- [ [ (5-nitro-2-furanil) carbonil] - amino] -1- (2-tienilmetil) -etiléster de ácido 1H- imidazol-5-carboxílico; • 4- [ [4- (1, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -1- (2-metoxi- fenil.) -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxílico; • 4- [ (2, 4-diclorobenzoil) amino] -1- [4- (1-metiletil) - fenil] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxilico; • l-[4- (1-metiletil) fenil]-4-[ (2-metil-l-oxopropil) - amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol- 5-carboxílico; • 1- [2-tienilmetil] -4- [ (cloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 1- [2-tienilmetil] -4- [ (dicloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5- carboxílico; y • 1- [2-metoxifenil] -4- [ (tricloro-acetil) amino] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5- carboxílico.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa alcoxi de Ci-Cio, opcionalmente e independientemente sustituido por tioalcoxi de C?-C?o, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 representa alcoxi de C?-C5, opcionalmente e independientemente sustituido por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa tioalcoxi de C1-C10, opcionalmente e independientemente sustituido por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 representa tioalcoxi de C1-C5, opcionalmente e independientemente sustituido por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R1 representa alquilo de C?-C7 o cicloalquilo de C3-C7, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido por alcoxi de C?-C , cicloalquilo de C3-C10, hidroxi, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o un grupo arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido por alquilo de C?-C7, alquenilo de C2-C7, alquinilo de C2-C7, cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C?-C , tioalcoxi de C?~C , halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa alquilo de C?-C4, opcionalmente e independientemente sustituido por uno de los grupos arilo o heteroarilo.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 representa alcoxi de C?-C7, opcionalmente e independientemente sustituido por tioalcoxi de C?-C?o, ceto, cicloalquilo de C3-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxilico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 representa alquilo de C?-C?0; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido por alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?0, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 representa alquilo de Ci-Cio; opcionalmente e independientemente sustituido por alcoxi de C?-C?0, tioalcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R4 representa alquilo de C?~C7, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C7 o cicloalquilo de C3-C , cada uno opcionalmente e independientemente sustituido por alcoxi de C?-C , tioalcoxi de C?~C , halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido por alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?0, alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
13. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -l-(2-tienil- metil) -etiléster de ácido lH-imídazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-bromobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenil-metil) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (2-tienil- metil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 2- (metiltio) -4- [ (l-oxo-2-fenilbutil) amino] -1- (fenilmetil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 4- [ (4-metoxibenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (2-tienil- metil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-metoxibenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil- etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ [4- (1, 1-dimetiletil) benzoil] amino] -2- (metiltio) -1- ( fenilmetil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5- carboxílico; • 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1- (fenilmetil) -etiléster de ácido lH-imidazol-'5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -1- (3-metilbutil) -2- (metiltio) - etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -1- (3-metilbutil) -2- (metil- tio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 2- (metiltio) -4- [ (l-oxo-2-fenoxipropil) amino] -1- (fenilmetil) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 2- (metiltio) -4- [ (l-oxo-2-fenilbutil) amino] -1-fenil- etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-yodobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxilico; • 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -1- (2-furanilmetil) -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -1- (2-metoxifenil) -2- (metil- tio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -1- [4- (1-metiletil) fenil] -2- (metiltio) -etiléster de ácido lH-imidazol-5-carboxílico; • 4- [ (4-fluorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l-metiletilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ciclopentilo; • 4- [ (metoxiacetil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de isopropilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2 , 2-dimetilpropilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 1-ciano-l-metiletilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 1, 1-dimetilpentilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 1, l-dimetil-2-oxopropilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (metiltio) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 1- (metoximetil) propilo; • 4- [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2- metoxi-1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi- 1, 1-dimetiletilo; • 4-{ [ (3-clorofenoxi) acetil] amino} -2-metoxi-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; • 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; y • 4- [ (2, 4-diclorobenzoil) amino] -2-metoxi-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo .
14. Un compuesto de fórmula I (0 caracterizado porque: R1 representa alquilo de Ci-Cio; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxilico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C?-C?0, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; alquilo de C?-C?0; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o amino, mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C?0; R4 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; alcoxi de C?-C?0; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C?-C?0, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?), cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxilico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por O, N o S; para uso en la terapia.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es para uso como un modulador del receptor GABAB alostérico, positivo.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como un ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) .
18. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para la prevención de reflujo.
19. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de relajaciones del esfínter esofágico inferior, transitorias (TLESRs) .
20. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastorno gastrointestinal funcional .
21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el trastorno gastrointestinal funcional es dispepsia funcional.
22. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de fórmula I, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) .
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el IBS es IBS predominante con estreñimiento.
24. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el IBS es IBS predominante con diarrea.
25. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el IBS es IBS predominante con movimiento del intestino alternante .
26. Un método para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , caracterizado porque se administra a un sujeto que necesita del tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente y farmacológicamente de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB.
27. Un método para la prevención de reflujo, caracterizado porque se administra a un sujeto que necesita del tal prevención, una cantidad efectiva farmacéuticamente y farmacológicamente de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB.
28. Un método la inhibición de relajaciones del esfínter esofágico inferior, transitorias, caracterizado porque se administra a un sujeto que necesita del tal inhibición, una cantidad efectiva farmacéuticamente y farmacológicamente de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB.
29. Un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, caracterizado porque se administra a un sujeto que necesita del tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente y farmacológicamente de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB.
30. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal funcional es dispepsia funcional.
31. Un método para el tratamiento del síndrome del colon irritable (IBS), caracterizado porque se administra a un sujeto que necesita del tal tratamiento, una cantidad efectiva farmacéuticamente y farmacológicamente de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB•
32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el IBS es IBS predominante con estreñimiento.
33. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el IBS es IBS predominante con diarrea.
34. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el IBS es IBS predominante con movimiento del intestino alternante.
35. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara el intermediario (IV) a partir de dimetilcianoditioimidocarbonato y se prepara el intermediario (III) mediante sustitución del grupo tiometoxi en el intermediario (IV) por el grupo alcoxi de C?-C correspondiente; y se prepararon aminoimidazoles (II) de los intermediarios (III) o (IV) al calentar los reactivos bajo condiciones básicas con un compuesto alfa-halocarbonilo y se acila un aminoimidazol. de fórmula II utilizando un cloruro de acilo; y en donde R1 representa alquilo de C?-C?o; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxilico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-Clo, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o amino, mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o/ alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C10; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por O, N o S.
36. Un compuesto de fórmula II (O caracterizado porque: R1 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C?-C?0, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno, hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente por alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0/ alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o amino, mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C?0; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por O, N o S; con la excepción de 4-amino-l-metil-2- (metiltio) -etiléster del ácido 1H-imidazol-5-carboxílico; etil-4-amino-l- (2-furilmetil) -2- (metiltio) -1H-imidazol-5-carboxilato; etil-4-amino-l- (4-isopropilfenil) -2- (metiltio) -1H-imidazol-5-carboxilato; etil-4-amino-l- (2-metoxifenil) -2- (metiltio) -1H-imidazol-5-carboxilato; [4-amino-l-metil-2- (metiltio) -lH-imidazol-5-il] -fenil-metanona; [4-amino-2- (metiltio) -1-fenil-lH-imidazol-5-il] -fenil-metanona; 4-amino-2- (metiltio) -1-fenil-etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxílico; 4-amino-l-metil-2- (metiltio) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxílico; y 4-amino-2- (metiltio) -1- (2-propenil) -etiléster del ácido lH-imidazol-5-carboxilico.
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