CH449046A

CH449046A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren

Info

Publication number: CH449046A
Application number: CH1468766A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Keberle; Werner Dr Faigle Johann; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-07-09
Filing date: 1963-07-09
Publication date: 1967-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Aminosaäaren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R ein Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Chloroder Bromatom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralhemmende Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Akti- vität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.

Besonders hervorzuheben ist die y-Amino-j-(p- chlorphenyl)-buttersäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R die angegebene Bedeutung hat, Y für die Cyanogruppe, die Iminomethyl-oder Hydroxyiminome- thylgruppe oder eine Gruppe der Formel-C2 1, worin A für einen durch Reduktion in die Aminogruppe iiberfiihrbaren Rest steht, bedeutet, reduziert.

Durch die Reduktion in die Aminogruppe über- führbare Reste A sind z. B. (a-Aralkyl)-aminomethylreste, wie Benzylaminomethylreste, oder Carbobenzoxy- aminomethylreste.

Die genannten Gruppen können in üblicher Weise reduziert werden. Nitrogruppen können beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Metallen, wie mit Eisen und Mineralsäuren oder mit Zink und Säu- ren oder Alkalimetallhydroxyden, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Nitrilgruppen können z. B. mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Metallen, wie Natrium in niederen Alkanolen, wie Athanol oder Butanol, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Iminomethylreste kön- nen beispielsweise mit Metallhydriden, z. B. Alkalime- tallerdmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, z. B.

Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Was- serstoff hydriert werden. Die Reduktion der (a-Aral kyl)-aminomethylgruppen und der Carbobenzoxyami- nomethylgruppen kann z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart van Metallkatalysatoren, wie Nickel-, Palladium-oder Platinkatalysatoren, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, wie z. B. Methanol oder Amiden, wie z. B. Formamid oder Dimethylformamid, oder Eisessig, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls inder Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

So können beispielsweise basische, neurale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen über- geführt werden ; Säureadditionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren.

Andrerseits können erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren
Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Rlkali-oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie atrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalime- tallcarbonaten, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat,
Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organi schen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur He2stellung von Säureadditionssalzen werden insbeson dere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, PhosphorsÏuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztrau- bensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, EmbonsÏure, Methansulfon-, Athansul- fon-, Hydroxyäthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ; Halo genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu- ren oder Sulfanilsäure ;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pirate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.

Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen vorliegen, die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.

F r die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe venwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganische, festen oder fliis sigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier- medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit- teln für Tierfutter verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Calsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,1 g ¯-Cyano-p-chlor-hydrozimtsÏure werden in 40 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5, 5 ml 2-n-Salzsäure bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator wird Platinoxyd (PtO2) in einer Menge von n 150mg verwendet. Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff (448 ml) wird die Hydrierung unterbrochen. Man fil triert den Katalysator ab, wäscht mit ¯thanol und Wasser nach, engt das farblose Filtrat im Wasserstrahl- vakuum bei 40-50''auf ein Restvolumen von 10 ml ein und erhält dadurch eine wässerige Lösung des Hydrochlorids von &gamma;-Amino-¯-(p-chlorphenyl)-butter- säure.

Durch Zusatz von 1-n-Natronlauge wird ein -Wert von 6-7 eingestellt. Dabei kristallisiert die freie &gamma;-Amino-¯-(p-chlorphenyl)-buttersÏure der Formel
EMI2.1
aus, die zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert wird ; F. 206-208 . Die als Ausgangsmaterial verwendete ¯-Cyano-p-chlor-hydrozimtsÏure kann aus ihrem Athylester durch Verseifung mit der theoretisch erfor- derlichen Menge 1-n-wässeriger Natronlauge erhalten werden.

In analoger Weise kann man die y-Amino-, (p- bromphenyl)-buttersäure, F. 228-229 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R ein Halogenatom oder die Trifluoromethyl- gruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.3 worin R die angegebene Bedeutung hat, Y die Cyanogruppe, die Iminomethyl-oder Hydroxviminomsthyl- gruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2-A, worin A für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest steht, bedeutet, reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y die Nitromethylgruppe, die Cyanogruppe oder den Iminomethylrest bedeutet, reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y einen (a-Aralkyl)-aminomethylrest oder einen Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Fluoratom oder eine Trifluoromethyl- gruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel I1 ausgeht, worin R ein Chloratom bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteranspriiche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Bromatom bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbin- dung in ihre Salze überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichn, et, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.