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TW201623257A - 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物 - Google Patents

藥理活性之喹唑啉二酮衍生物 Download PDF

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TW201623257A
TW201623257A TW104114119A TW104114119A TW201623257A TW 201623257 A TW201623257 A TW 201623257A TW 104114119 A TW104114119 A TW 104114119A TW 104114119 A TW104114119 A TW 104114119A TW 201623257 A TW201623257 A TW 201623257A
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TW
Taiwan
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dione
quinazoline
alkyl
chloro
fluoro
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Application number
TW104114119A
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English (en)
Inventor
彼得利斯 普魯西斯
伊莎 霍格朗德
歐里 托瑪康佳斯
阿里 希耶坦寧
里娜 亞維拉
阿尼娜 韋薩萊寧
泰爾希 海基寧
Original Assignee
奧利安公司
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Filing date
Publication date
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Abstract

本發明係關於式I化合物， □其中R1至R8如申請專利範圍所定義；該等式I化合物展現正向異位GABAB調節作用且因此適用作GABAB受體之正向異位調節劑。

Description

藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
本發明係關於藥理活性之喹唑啉二酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，以及含有其的醫藥組成物，及其用作γ-胺基丁酸B類(GABAB)受體之正向異位調節劑的用途。其可以未經同位素標記之形式或經同位素標記之形式使用。
γ-胺基丁酸(GABA)為成年哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要抑制性神經傳遞素，其經由親離子型GABAA及GABAC受體以及親代謝型GABAB受體介導其作用。GABAB受體廣泛分佈於CNS中以及周邊組織中。受體存在於涉及若干個神經傳遞素系統之精細調節的突觸前末梢與突觸後神經元上。
GABAB受體屬於類別與親代謝型麩胺酸受體、鈣感應受體、味覺受體及多種孤兒受體相同的C類G蛋白偶合受體(GPCRS)。與其他GPCRS相反，GABAB受體的具體特點為作為包含兩種次單元GABAB1及GABAB2之必然性雜二聚體的功能。GABAB1次單元為供正位性配位體結合的位點且GABAB2次單元負責受體與細胞內G蛋白之信號傳導及偶合。正位性配位體結合至GABAB1次單元中的N末端維納斯捕蠅器結構域(Venus flytrap domain)誘導GABAB2次單元發生構形變化及活化以及細胞內信號傳導的進 一步活化。GABAB受體經由G αi蛋白偶合可抑制腺苷酸環化酶活性且經由G β γ次單元偶合可調節內向整流鉀通道及電壓敏感性鈣通道之活性。突變研究已顯示，異位性位點不同於GABAB2次單元之跨膜域中駐留的正位性位點(Binet,V.等人，Journalof Biological Chemistry,279(2004)29085)。
GABA激導性系統或受GABA激導性系統之活性控制之其他神經傳遞素系統的功能障礙已牽涉多種CNS病症(Bowery,N.G.等人，Pharmacological Reviews,54(2002)247)。因此，GABAB受體活化性化合物(諸如GABAB受體之正向異位調節劑)可適用於治療若干疾病，諸如原發性震顫、巴金森式震顫(Parkinsonian tremor)、左旋多巴誘發性運動障礙(levodopa-induced dyskinesia)、巴金森式運動症狀(Parkinsonian motor symptoms)、巴金森式非運動症狀、多發性硬化相關性痙攣、肌肉萎縮性側索硬化相關性痙攣、脊髓損傷相關性痙攣、腦損傷相關性痙攣、肌肉張力不足、慢性疼痛、成癮、焦慮症、癲癇症、自閉症、X脆折症候群(fragile X syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷後壓力症、抑鬱症、失眠、發作性睡病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癡呆、恰克-馬利-杜斯1A神經病變(Charcot Marie Tooth 1A neuropathy)、膀胱過動症、胃食道回流疾病、發炎性腸病或慢性耳鳴。
GABAB受體促效劑氯苯胺丁酸(baclofen)在臨床上用於治療痙攣性運動障礙及用作肌肉鬆弛劑。該化合物儘管具有作為GABAB促效劑的選擇性及效能，但因針對CNS適應症之藥物動力學特徵不良及副作用(諸如鎮靜及產生耐受性)而受限制(Kumar,K.等人，Pharmacology,Biochemistry and Behavior,110(2013)174)。
為了避免因促效作用所致的鎮靜，需要GABAB受體之正向異位調節劑具有較低的促效作用。然而，此項技術中已知的若干種GABAB受體正向異位調節劑與促效作用有關。
正向異位調節劑為僅在內源性促效劑存在下調節受體的方式更具生理性提供可能性。無促效作用的純正向異位調節劑是藉由增強內源性促效劑之功效及/或效能且在缺乏內源性神經傳遞素的情況下失活來發揮其作用。相較於傳統正位性促效劑，異位性調節作用提供若干優勢，諸如所靶向神經傳遞素系統及相應受體之空間及時間生理性活化，且因此具有更安全的特徵且副作用的可能性更小。異位性作用模式可避免急速減敏及耐受性的產生(De Amici,M.等人Medicinal Research Reviews,30(2010)463；Kenakin,T.Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,11(2008)337)。
具有正向異位性GABAB調節作用的一些化合物在此項技術中已知。作為GABAB受體之正向異位調節劑的嘧啶衍生物已揭示於WO 2005/094828及WO 2006/136442中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的咪唑衍生物已揭示於WO 2006/001750、WO 2007/073298、WO 2007/073299、WO 2007/073300及WO 2008/130313中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的喹啉衍生物已揭示於WO 2006/048146、WO 2006/128802及WO 2009/041904中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物已揭示於WO 2006/063732中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的苯乙酸衍生物、苯并呋喃-2(3H)-酮衍生物及吲哚啉-2-酮衍生物已揭示於WO 2007/014843中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的噻唑衍生物及唑衍生物已揭示 於WO 2007/073296中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的吡唑衍生物已揭示於WO 2007/073297中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的三二酮衍生物已揭示於WO 2008/056257中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的黃嘌呤衍生物已揭示於WO 2008/130314中。作為GABAB受體之正向異位調節劑的喋啶二酮衍生物已揭示於WO 2009/041905中。
關於已知的喹唑啉二酮衍生物，3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於KR 2013074801中。1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯甲基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於WO 2013/065725中。1-乙基-3-(4-甲氧基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-乙基-3-(3-甲氧基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及1-乙基-3-(2-甲氧基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於Guerrero R.,L.等人Journal of the Mexican Chemical Society,56(2012)201中。3-(4-氟苯乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於WO 2004/112793中。3-(3-甲氧基苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2-甲氧基苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於Rivero,I.A.等人Molecules 9(2004)609中。3-(4-氯苯乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及3-(4-氯苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於WO 2004/013068中。3-(4-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及3-(3,4-二氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於WO 2004/007469中。2-(3-(3,4-二 氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸及2-(3-(3,4-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯已揭示於EP 0218999 A2中。4-((7-硝基-2,4-二側氧基-1-丙基-1,2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈已揭示於US 6200976中。1-(2-甲烯丙基)-3-(萘-1-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮已揭示於Montginoul,C.等人Annales pharmaceutiques françaises,46(1988)223中。亦已揭示1-甲基-3-(4-甲基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二乙胺基)乙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-(二甲基胺基)丙基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-3-(3-甲基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及1-(3-(二甲基胺基)丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
本發明之一目標為提供GABAB受體之其他正向異位調節劑，其可用於治療其中GABAB受體之正向異位調節劑指定適用的疾病。因此，本發明之一目標為提供用作供治療哺乳動物(諸如人類)之GABAB受體正向異位調節劑的其他化合物。此外，提供含有該等化合物的醫藥組成物。
本發明所提供之GABAB受體正向異位調節劑具有增強的初始藥理學特性，亦即正向異位性GABAB調節作用。另外，本發明所提供之GABAB受體正向異位調節劑具有降低的促效作用。
本發明係關於式I化合物， 其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C4-C7)環烷基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、鹵羥基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷基、甲基亞磺醯基(C1-C5)烷基、甲基磺醯基(C1-C5)烷基、胺基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、雜芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C3-C6)環烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基(C2-C5)烷基、雜環基羰基(C2-C5)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基羥基(C1-C5)烷基，其中本身或作 為另一基團之一部分的該(C4-C7)環烷基、芳基、雜環基或雜芳基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基經1、2或3個取代基R9取代；R3為H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H；或R3及R4與其所連接之碳原子一起形成(C3-C6)環烷基，其中該(C3-C6)環烷基不經取代；R5為H、鹵素或(C1-C5)烷氧基；R6為H、甲基、鹵素、羥基、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、(C1-C5)烷基、(C4-C7)環烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基、雜環基、硝基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基或二甲基胺基，其中該(C4-C7)環烷基或雜環基不經取代；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為甲基、氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、 苯基甲基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，或6員芳族碳環，其中該雜環或碳環不經取代；連接至相鄰碳環原子的R10及R10與其所連接之碳環原子一起形成苯基，其中該苯基不經取代或經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基在每次出現時獨立地為鹵素或甲氧基；R11為H、(C1-C5)烷基、羧基、羥基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；R12在每次出現時獨立地為(C1-C5)烷基、羧基、羥基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；或其醫藥學上可接受之酯或鹽；其限制條件為a)當R1為(C2-C5)烯基時，R5、R6、R7及R8不同時為H；b)當R1為(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基時，R9不為甲氧基；c)當R2為苯基甲基時，R9不為甲氧基；d)該化合物不為3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯甲基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(4-甲基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-1-(2-側氧基-2- 苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-3-(3-甲基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(3,4-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、2-(3-(3,4-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯，或4-((7-硝基-2,4-二側氧基-1-丙基-1,2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R11為H或(C1-C5)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R11為H。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R2為苯基，其中該苯基經1個取代基R9取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R4為H。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、苯氧基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為鹵素、苯氧基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為鹵素、甲氧基或鹵甲氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R9在每次出現時獨立地為鹵素或鹵甲氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R7為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基或羥基(C1-C5)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R3為H或(C1-C3)烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R3為H或(C1-C3)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R6為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基，或鹵基(C1-C3)烷氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R6為H或鹵基(C1-C3)烷氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R6為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R6為H。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R5為H或鹵素。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R5為H。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、(C4-C7)環烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷 基、甲基亞磺醯基(C1-C5)烷基、甲基磺醯基(C1-C5)烷基、胺基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、雜芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基(C2-C5)烷基、雜環基羰基(C2-C5)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基，或甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基，其中本身或作為另一基團之一部分的該(C4-C7)環烷基、芳基、雜環基或雜芳基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H；或R3及R4與其所連接之碳原子一起形成(C3-C6)環烷基，其中該(C3-C6)環烷基不經取代；R5為H或甲氧基；R6為H、甲基、鹵素、羥基、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、(C1-C3)烷基、(C4-C7)環烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基、雜環基、 硝基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基或二甲基胺基，其中該(C4-C7)環烷基或雜環基不經取代；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R9在每次出現時獨立地為甲基、氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、苯基甲基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，或6員芳族碳環，其中該雜環或碳環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代； R4為H；R5為H、鹵素或(C1-C5)烷氧基；R6為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基，或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R11為H或(C1-C5)烷基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基； 或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H；R5為H或甲氧基；R6為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基，或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H； R5為H或甲氧基；R6為H或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、苯氧基、鹵甲基或鹵甲氧基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；R4為H；R5為H或鹵素；R6為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基； 或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為鹵素、甲氧基或鹵甲氧基；R11為H。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；R4為H；R5為H；R6為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R9在每次出現時獨立地為鹵素、甲氧基或鹵甲氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基，或羥基(C1-C5)烷基；R2為苯基，其中該苯基經1個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；R4為H；R5為H；R6為H； R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R9在每次出現時獨立地為鹵素或鹵甲氧基。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中化合物為3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-羥基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-(4-溴苯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙醯胺、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙醯胺、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、7-氯-6-氟-1-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙醯胺、6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,8-二氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-氯苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2-甲基-5,7-二側氧基-3,5,6,7-四氫-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸、6-(4-溴苯甲基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-溴-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(1-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(Z)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲 基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮，或3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合物呈未經同位素標記之形式。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合物呈經同位素標記之形式。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合物經3H標記。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合 物經11C標記。
在一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合物經18F標記。
本文所用之術語具有下文指定之含義。下文含義中所用之術語「至少一種鹵素」係指一種或若干種鹵素，諸如一種鹵素。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷基」係指具有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基。(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2-甲基丁基及新戊基。
如本文所使用之術語「(C2-C5)烯基」係指具有2、3、4或5個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。(C2-C5)烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基及丙-1-烯-1-基。
如本文所使用之術語「(C2-C5)炔基」係指具有2、3、4或5個碳原子及至少一個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基。(C2-C5)炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基及丁-3-炔-2-基。
如本文所使用之術語「(C4-C7)環烷基」係指具有4、5、6或7個碳原子的飽和環烴基。(C4-C7)環烷基之代表性實例包括(但不限於)環戊基及環己基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「(C2-C5)烷基」係指具有2、3、4或5個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基。(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)乙基、丙基及新戊基。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「羧 基」係指-COOH基團。
如本文所使用之術語「羧基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的羧基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。羧基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-羧基乙基及1-羧基-2,2-二甲基丙基。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所使用之術語「氰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的一個或兩個氰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個氰基，則兩個氰基均可連接至同一碳原子或氰基可連接至不同碳原子。氰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-氰基乙基及1-氰基-2,2-二甲基丙基。
如本文所用之作為另一基團之一部分的術語「芳基」係指具有6個碳原子的芳族單環烴基或具有10個碳原子的芳族雙環烴基。芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基及萘-1-基。
如本文所使用之術語「芳基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的芳基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。芳基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-苯基乙基及1-苯基丙基。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「羥基」係指-OH基團。
如本文所使用之術語「鹵羥基(C1-C5)烷基」係指至少一個如 本文所定義之鹵素及一個或兩個如本文所定義之羥基經由如本文所定義之(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在若干個鹵素，則該等鹵素可相同或不同。鹵素及羥基可連接至不同碳原子或若干個鹵素及/或羥基可連接至同一碳原子。鹵羥基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)4-氯-2-羥丁基及3-溴-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「(C1-C9)烷基」係指具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基。(C1-C9)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2-甲基丁基、新戊基及2,3-二甲基丁基。
如本文所使用之術語「羥基(C1-C9)烷基」係指如本文所定義的一個或兩個羥基經由如本文所定義的(C1-C9)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個羥基，則兩個羥基均可連接至同一碳原子或羥基可連接至不同碳原子。羥基(C1-C9)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁-2-基、2,3-二羥基-2-甲基丁基及2-羥基-2,3-二甲基丁基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「(C1-C3)烷基」係指具有1、2或3個碳原子的飽和烴基。(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基及異丙基。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「(C1-C3)烷氧基」係指如本文所定義之(C1-C3)烷基烷基經由氧原子附接至母體分子部分上。(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基及乙氧基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個如本文所定義的(C1-C3)烷氧基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個(C1-C3)烷氧基，則(C1-C3)烷氧基可為相同或不同的且(C1-C3)烷氧基均可連接至同一碳原子或(C1-C3)烷氧基可連接至不同碳原子。(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-甲氧基乙基及2-甲氧基-2-甲基丙基。
如本文所使用之術語「甲硫基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個-SCH3基團經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個-SCH3基團，則-SCH3基團均可連接至同一碳原子或-SCH3基團可連接至不同碳原子。甲硫基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-甲基硫乙基及2-甲基-2-甲基硫丙基。
如本文所使用之術語「甲基亞磺醯基(C1-C5)烷基」係指-(S=O)-CH3基團經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。甲基亞磺醯基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-(甲基亞磺醯基)乙基及2-甲基-2-(甲基亞磺醯基)丙基。
如本文所使用之術語「甲基磺醯基(C1-C5)烷基」係指-(O=S=O)-CH3基團經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。甲基磺醯基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-(甲基磺醯基)乙基及2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基。
如本文所使用之術語「胺基(C1-C5)烷基」係指-NH2基團經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。胺基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)胺基甲基及3-胺基丙基。
如本文所使用之作為另一個基團之一部分的術語「(C1-C3)烷基胺基」係指如本文所定義之(C1-C3)烷基經由-NH-基團附接至母體分子部分。(C1-C3)烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)甲基胺基及異丙基胺基。
如本文所使用之術語「((C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的(C1-C3)烷基胺基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。((C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲胺基甲基及3-異丙基胺基丙基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「二(C1-C3)烷基胺基」係指兩個如本文所定義的(C1-C3)烷基均經由同一氮原子附接至母體分子部分。(C1-C3)烷基可為相同或不同的。二(C1-C3)烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)二甲基胺基及N-甲基-N-丙基胺基。
如本文所使用之術語「(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的二(C1-C3)烷基胺基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)二甲基胺基甲基及3-(N-甲基-N-丙基胺基)丙基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「雜環基」係指含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的4、5、6或7員非芳族單環基團。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氧雜環丁-3-基及哌啶-4-基。
如本文所使用之術語「雜環基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的雜環基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。雜環基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)氧雜環丁-3-基甲基及1-(哌啶-4- 基)丙基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「雜芳基」係指含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員、6員或7員芳族單環基團，或含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的8員、9員或10員芳族雙環基團。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)噻吩-3-基及喹喏啉-5-基。
如本文所使用之術語「雜芳基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的雜芳基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。雜芳基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-(噻吩-3-基)乙基及3-(喹喏啉-5-基)丙基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷基羰基」係指如本文所定義的(C1-C5)烷基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。(C1-C5)烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)乙醯基及特戊醯基。
如本文所使用之術語「(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的(C1-C5)烷基羰基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)3-側氧基丁基、3-側氧基丁-2-基及3,3-二甲基-2-側氧基丁基。
如本文所使用之本身或作為另一個基團之一部分的術語「(C3-C6)環烷基」係指含有3、4、5或6個碳原子之飽和環烴基。(C3-C6)環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基及環己基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語 「(C3-C6)環烷基羰基」係指如本文所定義的(C3-C6)環烷基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。(C3-C6)環烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)環丙基羰基及環己基羰基。
如本文所使用之術語「(C3-C6)環烷基羰基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的(C3-C6)環烷基羰基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。(C3-C6)環烷基羰基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-環丙基-1-側氧基丙-2-基及4-環己基-4-側氧基丁基。
如本文所使用之作為另一個基團之一部分的術語「芳基羰基」係指如本文所定義之芳基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。芳基羰基之代表性實例包括(但不限於)苯甲醯基及1-萘甲醯基。
如本文所使用之術語「芳基羰基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的芳基羰基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。芳基羰基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-萘-1-基-2-側氧基乙基及4-側氧基-4-苯基丁基。
如本文所使用之作為另一個基團之一部分的術語「(C1-C3)烷氧羰基」係指如本文所定義之(C1-C3)烷氧基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。(C1-C3)烷氧羰基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基羰基及乙氧基羰基。
如本文所使用之術語「(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的(C1-C3)烷氧羰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-乙氧基-2-側氧基乙基及1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基。
如本文所使用之術語「胺基羰基(C2-C5)烷基」係指-(C=O)-NH2基團經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。胺基羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)3-胺基-3-側氧基丙基及1-胺基-1-側氧基丙-2-基。
如本文所使用之作為另一個基團之一部分的術語「((C1-C3)烷基胺基)羰基」係指如本文所定義之(C1-C3)烷基胺基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。((C1-C3)烷基胺基)羰基之代表性實例包括(但不限於)甲基胺基羰基及異丙基胺基羰基。
如本文所使用之術語「((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的((C1-C3)烷基胺基)羰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-甲基胺基-1-側氧基丙-2-基及4-異丙基胺基-4-側氧基丁基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「(二(C1-C3)烷基胺基)羰基」係指如本文所定義的二(C1-C3)烷基胺基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。(二(C1-C3)烷基胺基)羰基之代表性實例包括(但不限於)二甲基胺基羰基及(N-甲基-N-丙基胺基)羰基。
如本文所使用之術語「(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的(二(C1-C3)烷基胺基)羰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)3-二甲基胺基-3-側氧基丙基及4-(N-甲基-N-丙基胺基)-4-側氧基丁基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「N-(C1-C3)烷 基-N-甲氧基胺基」係指如本文所定義的(C1-C3)烷基與甲氧基均經由同一氮原子附接至母體分子部分。N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基之代表性實例包括(但不限於)N-甲氧基-N-甲基胺基及N-異丙基-N-甲氧基胺基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基」係指如本文所定義的N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基之代表性實例包括(但不限於)N-甲氧基-N-甲基胺基羰基及N-異丙基-N-甲氧基胺基羰基。
如本文所使用之術語「(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-(N-異丙基-N-甲氧基胺基)-2-側氧基乙基及3-(N-甲氧基-N-甲基胺基)-3-側氧基丙-2-基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「雜環基羰基」係指如本文所定義的雜環基經由-(C=O)-基團附接至母體分子部分。雜環基羰基之代表性實例包括(但不限於)四氫呋喃-2-基羰基及N-嗎啉基羰基。
如本文所使用之術語「雜環基羰基(C2-C5)烷基」係指如本文所定義的雜環基羰基經由如本文所定義的(C2-C5)烷基附接至母體分子部分。雜環基羰基(C2-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基及4-側氧基-4-四氫呋喃-2-基丁基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「鹵基 (C1-C3)烷氧基」係指至少一個如本文所定義的鹵素經由如本文所定義的(C1-C3)烷氧基附接至母體分子部分。若存在若干個鹵素，則該等鹵素可相同或不同且該等鹵素可連接至不同碳原子或若干個鹵素可連接至同一碳原子。鹵基(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所使用之術語「鹵基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個如本文所定義的鹵基(C1-C3)烷氧基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個鹵基(C1-C3)烷氧基，則鹵基(C1-C3)烷氧基可為相同或不同的且兩個鹵基(C1-C3)烷氧基均可連接至同一碳原子或鹵基(C1-C3)烷氧基可連接至不同碳原子。鹵基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)(2,2,2-三氟乙氧基)甲基及1-(二氟甲氧基)丙-2-基。
如本文所使用之作為另一基團之一部分的術語「羥基(C1-C3)烷氧基」係指一個或兩個如本文所定義的羥基經由如本文所定義的(C1-C3)烷氧基附接至母體分子部分。若存在兩個羥基，則兩個羥基均可連接至同一碳原子或羥基可連接至不同碳原子。羥基(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲氧基及2-羥基乙氧基。
如本文所使用之術語「羥基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個如本文所定義的羥基(C1-C3)烷氧基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個羥基(C1-C3)烷氧基，則羥基(C1-C3)烷氧基可為相同或不同的且兩個羥基(C1-C3)烷氧基均可連接至同一碳原子或羥基(C1-C3)烷氧基可連接至不同碳原子。羥基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)(2-羥基乙氧基)甲基及1-(羥基甲氧基)丙-2-基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「甲氧基(C1-C3)烷氧基」係指一個或兩個甲氧基經由如本文所定義的(C1-C3)烷氧基附接至母體分子部分。若存在兩個甲氧基，則兩個甲氧基均可連接至同一碳原子或甲氧基可連接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲氧基及2-甲氧基乙氧基。
如本文所使用之術語「甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個如本文所定義的甲氧基(C1-C3)烷氧基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個甲氧基(C1-C3)烷氧基，則甲氧基(C1-C3)烷氧基可為相同或不同的且兩個甲氧基(C1-C3)烷氧基均可連接至同一碳原子或甲氧基(C1-C3)烷氧基可連接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-(2-甲氧基乙氧基)乙基及1-(甲氧基甲氧基)丙-2-基。
如本文所使用之本身或作為另一基團之一部分的術語「羥基(C1-C5)烷基」係指一個或兩個如本文所定義的羥基經由如本文所定義的(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個羥基，則兩個羥基均可連接至同一碳原子或羥基可連接至不同碳原子。羥基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁-2-基及2,3-二羥基-2-甲基丁基。
如本文所使用之術語「(C1-C5)烷基羰基羥基(C1-C5)烷基」係指如本文所定義的(C1-C5)烷基羰基經由如本文所定義的羥基(C1-C5)烷基附接至母體分子部分。(C1-C5)烷基羰基羥基(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)1-羥基-3-側氧基丁-2-基及2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基。
如本文所使用之術語「甲氧基(C1-C3)烷基」係指一個或兩個甲氧基經由如本文所定義的(C1-C3)烷基附接至母體分子部分。若存在兩個甲氧基，則兩個甲氧基均可連接至同一碳原子或甲氧基可連接至不同碳原子。甲氧基(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)2-甲氧基乙基及1-甲氧基丙-2-基。
如本文所使用之術語「(C1-C5)烷氧基」係指如本文所定義的(C1-C5)烷基經由氧原子附接至母體分子部分。(C1-C5)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及戊氧基。
如本文所使用之術語「鹵基(C1-C3)烷基」係指至少一個如本文所定義的鹵素經由如本文所定義的(C1-C3)烷基附接至母體分子部分。若存在若干個鹵素，則該等鹵素可相同或不同且該等鹵素可連接至不同碳原子或若干個鹵素可連接至同一碳原子。鹵基(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲基及2-氯乙基。
如本文所使用之術語「硝基」係指-NO2基團。
如本文所使用之術語「鹵甲基」係指至少一個如本文所定義的鹵素經由甲基附接至母體分子部分。若存在若干個鹵素，則該等鹵素可相同或不同。鹵甲基之代表性實例包括(但不限於)溴甲基及三氟甲基。
如本文所使用之術語「鹵甲氧基」係指至少一個如本文所定義的鹵素經由甲氧基附接至母體分子部分。若存在若干個鹵素，則該等鹵素可相同或不同。鹵甲氧基之代表性實例包括(但不限於)二氟甲氧基及三氟甲氧基。
醫藥學上可接受之鹽(諸如使用有機酸或無機酸形成的金屬 鹽及酸加成鹽)在醫藥領域中已熟知。醫藥學上可接受之金屬鹽之代表性實例包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁及鋅鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之代表性實例包括(但不限於)氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞血酸鹽。
醫藥學上可接受之羧基酯可藉由已知方法、使用醫藥領域中習知的醫藥學上可接受之醇製備。醫藥學上可接受之羧基酯之代表性實例包括(但不限於)用乙醇及丙-1-醇形成的酯。
醫藥學上可接受之羥基酯可藉由已知方法、使用醫藥領域中習知的醫藥學上可接受之羧酸製備。醫藥學上可接受之羥基酯之代表性實例包括(但不限於)用乙酸及丙酸形成的酯。
本發明的範疇內包括化合物的所有可能幾何異構體，例如Z及E型異構體(順式及反式異構體)。此外，本發明的範疇內包括個別異構體與其任何混合物。
本發明的範疇內包括化合物的所有可能互變異構體或其平衡混合物。在互變異構體中，化合物之一個原子中的氫遷移至化合物之另一原子中。互變異構體之代表性實例包括(但不限於)酮/烯醇及亞硝基/肟。
本發明的範疇內包括化合物之所有可能的經同位素標記之形式。
式I化合物之經同位素標記(放射標記)形式為式I化合物，其中一或多個原子經質量數不同於自然界中典型地所發現之質量數的原子置換。可併入式I化合物中之同位素之代表性實例包括(但不限於)氫、碳、 氮、氧、氟、硫、氯及碘之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、123I及125I。
併入經同位素標記之化合物中的放射性核種將視該化合物之特定應用而定。舉例而言，3H及125I適用於自動射線攝影術。正電子發射同位素(諸如11C、13N、15O及18F)適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究。
自動射線攝影術可提供關於分子識別的定量資訊，諸如活體外受體結合。式I化合物的同位素標記形式可用作GABAB受體自動射線攝影術配位體。
PET可提供關於分子識別的定量資訊，諸如哺乳動物(諸如人類)活體內受體結合。式I化合物的同位素標記形式可用作哺乳動物(諸如人類)中的GABAB受體PET示蹤劑。
可使用適合的起始物質，藉由與文獻中之已知方法類似的多種合成途徑或根據文獻中之已知方法製備式I化合物。適用於製備式I化合物的一些方法描述如下。
流程1. 路徑A至E
在流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如上文所定義，除了R1與R8不一起形成-CHR11-C(R12)2-O-，R'為例如烷基，且R"為H或烷基，諸如乙基。
V發生N烷基化而產生I是使用適合鹼(諸如NaH、NaOH、KOH、Cs2CO3或K2CO3)進行。烷基化試劑典型地為親電子烷基鹵化物R1X，或環氧乙烷。
在路徑D中，醯胺化可藉由若干方法及偶合試劑進行。適合的偶合試劑為例如1-丙烷膦酸環酐(T3P)、1-羥基苯并三唑(HOBt)或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。IX閉環而產生V可在一鍋中進行或可分離出中間物胺基甲酸酯。除氯甲酸乙酯之外，亦可使用氯甲酸之其他烷基酯。除NaOH之外，閉環反應中亦可使用若干其他無機鹼。亦可使用若干有機鹼。
在流程2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如上文所定義，除了R1與R8不一起形成-CHR11-C(R12)2-O-且X為適合離去基，例如氯或溴。VIII發生醯胺化而產生XII可藉由若干方法及偶合試劑進行。除氯甲酸乙酯之外，閉環反應中亦可使用氯甲酸之其他烷基酯。
其中R1與R8一起形成-CHR11-C(R12)2-O-的式I化合物可如流程3所繪來製備。
流程3. 在位置8經分子內親核劑取代
在流程3中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11及R12如上文所定義，R1'為具有適合親核性的取代基，諸如醇官能基，R8'為離去基，諸如氟，且m為2、3或4。
閉環反應使用適合鹼(諸如NaOH或KOH)進行。
其中R8為(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基的式I化合物亦可如流程4中所繪來製備。
在流程4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如上文所定義，R8'為離去基，諸如氟，且R13為(C1-C3)烷基或甲氧基(C1-C3)烷基。
XVIII轉化為XIX是使用適合鹼(諸如NaOH或KOH)進行。
可使用逐步途徑。舉例而言，取代基插入位置1之前，可在位置8進行親核取代。
反應中用於製備本發明之化合物的任何起始物質或中間物在必要時可以化學領域中熟知的方式加以保護。任何受保護之官能基隨後可以此項技術中已知的方式脫除保護基。
上述合成途徑意謂說明式I化合物之製備且該製備絕不限於此，亦即亦存在熟習此項技術者之常識內的其他可能合成方法。
式I化合物可使用結晶、管柱層析、製備型高效液相層析(HPLC)或蒸發加以純化。適合的結晶溶劑為例如乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙醇、甲苯或其混合物。
式I化合物在必要時可使用此項技術中熟知之方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I化合物的同位素標記形式可藉由類似於上述的程序、使用經同位素標記的試劑而非未經同位素標記的試劑來製備。
本發明將藉由以下實施例來更詳細地解釋。實施例僅欲用於說明目的且不限制申請專利範圍中所限定之本發明範疇。
縮寫具有下文指定之含義。
NMR譜多重性具有下文指定的含義。
實施例1：3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4,6-二甲氧基苯甲酸(400mg；2.0mmol)、10ml無水THF及TEA(2ml；14.4mmol)置放於反應瓶中。使用注射器緩慢添加異氰酸4-溴苯甲酯(0.31ml；2.2mmol)且在80℃加熱1小時以完成中間物脲的形成。將反應混合物蒸發至乾燥。添加3ml EtOH及乙醇鈉溶液(5ml；13.4mmol；21m-%，於EtOH中)且使混合物回流22小時以完成反應。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，且用2M HCl調節pH至約6。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生832mg粗產物，經由EtOAc：庚烷(1：1)濕磨來純化，得到696mg 3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI,Pos)[M+1]：391.1；(ES+APCI,Neg)[M-1]：389.0。
3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(89mg；2.2mmol；60%，於油中)置放於反應瓶中，在0℃添加1ml無水THF及含有3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基 喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(350mg；0.44mmol；50%純度)的無水THF，且接著添加1ml無水DMF。在室溫下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加碘甲烷(0.14ml；2.24mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜以完成反應。小心地添加水。混合物用DCM萃取3次且合併之有機相用相分離器脫水且蒸發至乾燥。使用MS-Trigger純化粗產物，產生84.6mg 3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.54(s,3H),3.91(s,3H),3.97(s,3H),5.15(s,2H),6.21(d,1H),6.28(d,1H),7.37-7.44(m,4H)。
實施例2：3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g；4.9mmol)及8ml乾式吡啶置放於微波反應瓶中且緩慢添加含有異氰酸3,4-二氯苯甲酯(1.5ml；9.73mmol)之無水吡啶(2ml)。反應混合物在100℃加熱3小時且在200℃加熱15分鐘。冷卻至室溫之後，添加HCl水溶液且過濾所得沈澱物且用水及DCM洗滌。粗產物利用正相及逆相管柱層析加以純化，得到310mg 3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.07(s,2H),7.31-7.35(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.57(d,1H),7.61-7.63(m,1H),8.12-8.16(m,1H),11.83(br s,1H)。
3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 (200mg；0.51mmol)及六水合硝酸釔(III)(9.8mg；0.026mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(3ml)及環氧異丁烷(9.13ml；103mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱60分鐘。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉且用DCM萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。粗產物用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化，得到192mg 3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.35(s,6H),2.17(s,1H),4.26(s,2H),5.22(s,2H),7.33-7.40(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.82-7.86(m,1H),8.33-8.37(m,1H)。
實施例3：6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
6,7-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例1中的3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備6,7-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)二酮。將2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(250mg；1.44mmol)及無水吡啶(2.5ml)置放於微波反應瓶中且緩慢添加異氰酸4-甲氧基苯甲酯(353mg；2.17mmol)。在微波反應器中、在200℃加熱30分鐘之後，添加氫氧化鈉水溶液(5N；0.43ml；2.17mmol)且在140℃加熱反應混合物30分鐘。添加HCl水溶液，產生沈澱物，過濾，用水洗滌且脫水，得到290mg粗6,7-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI,Neg)[M-1]：317.0。
6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例2中的3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將粗6,7-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(285mg；0.448mmol)及六水合硝酸釔(III)(17.2mg；0.045mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(1ml)及環氧異丁烷(2.98ml；33.6mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱60分鐘。處理之後，利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到11mg 6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.39(br s,1H),3.76(s,3H),4.13(s,2H),5.19(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.40(dd,1H),7.43-7.48(m,2H),7.99(dd,1H)。
實施例4：7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例1中的3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(250mg；1.32mmol)及無水吡啶(2.5ml)置放於微波反應瓶中且緩慢添加異氰酸4-甲氧基苯甲酯(323mg；1.98mmol)。在微波反應器中、在200℃加熱30分鐘之後，添加氫氧化鈉水溶液(5N；0.40ml；1.98mmol)且在140℃加熱反應混合物30分鐘。添加HCl水溶液，產生沈澱物，過濾，用水洗滌且脫水，得到500mg粗7-氟-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+APCI,Neg)[M-1]：333.0。
7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮
類似於實施例2中的3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將粗7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg；0.64mmol)及六水合硝酸釔(III)(24.6mg；0.064mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(3ml)及環氧異丁烷(8.56ml；96mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱60分鐘。處理之後，用管柱層析(EtOAc：庚烷)及MS-Trigger來純化粗產物，得到124mg7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.34(s,1H),3.77(s,3H),4.16(s,2H),5.19(s,2H),6.79-6.85(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.62(d,1H),7.95(d,1H)。
實施例5：3-(4-溴苯甲基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-羥基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.40mmol)及氫氧化鉀(0.44g；7.9mmol)置放於反應瓶中，接著冷卻至-20℃。添加ACN(3ml)及水(3ml)，隨後添加二乙基膦酸溴二氟甲酯(275mg；0.99mmol)，且將反應瓶升溫至室溫。攪拌隔夜之後，混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。水相用EtOAc萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到96mg 3-(4-溴苯甲基)-6-(二氟-甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.56(s,3H),5.19(s,2H),6.57(t, 1H),7.00(d,1H),7.37-7.46(m,4H),8.10-8.14(m,1H)。
實施例6：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-胺基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯(300mg；1.4mmol)、2ml無水吡啶及異氰酸4-溴苯甲酯(0.22ml；1.55mmol)裝填於微波管中且在200℃加熱15分鐘。添加異氰酸4-溴苯甲酯(0.06ml；0.42mmol)且反應混合物在200℃加熱兩次，歷時10分鐘及15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，且用1M HCl調節pH至中性。過濾沈澱物且濾液用EtOAc萃取3次。合併有機相，脫水且蒸發。蒸發殘餘物用MS-Trigger純化且用乙醚濕磨，產生48mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.93(s,3H),5.17(s,2H),6.77(d,1H),7.33-7.50(m,4H)7.65(d,1H),8.43(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.26mmol)、2ml無水DMF及K2CO3(72.9mg；0.53mmol)裝填於反應瓶中。在室溫下攪拌混合物15分鐘，添加碘甲烷(0.033ml；0.53mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌三夜。添加0.1M檸檬酸且濾出沈澱物且用水洗滌。粗產物藉由乙醚濕磨及CombiFlash(逆相二氧化矽)純化，產生76mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.54(s,3H),3.95(s,3H),5.21(s,2H),6.96(d,1H),7.35-7.48(m,4H),7.76(d,1H)。
實施例7：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-羥基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例6中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(40mg；0.10mmol)及1ml無水DCM裝填於反應瓶中。將混合物冷卻至0℃，緩慢添加1M三溴化硼於DCM(0.1ml；0.10mmol)中的溶液，且在室溫下攪拌混合物三夜。再次添加DCM及1M三溴化硼於DCM(0.1ml；0.10mmol)中的溶液且攪拌混合物兩夜。1M三溴化硼於DCM(0.2ml；0.20mmol)中的溶液添加3次且添加之間攪拌混合物隔夜。冷卻混合物，添加水及MeOH，且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。蒸發殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生19mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-羥基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.54(s,3H),5.19(s,2H),5.40-5.43(m,1H),6.95(d,1H),7.36-7.44(m,4H),7.87(d,1H)。
實施例8：7-(4-溴苯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
7-(4-溴苯甲基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
在氮氣下，將6-胺基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸(150mg；0.83mmol)及5ml無水THF裝填於反應瓶中。添加異氰酸4-溴苯甲酯(0.128ml；0.91mmol)及TEA(0.7ml；5.0mmol)且加熱反應混合物至80℃維持1小時。冷卻混合物且蒸發溶劑。添加5ml EtOH及0.9ml 2M NaOH溶液且將反應混合物回流2小時。冷卻混合物，添加水，且使用2M HCl溶液調節pH至中性。過濾沈澱物且蒸發濾液，產生217mg 7-(4-溴苯甲基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8-(5H,7H)-二酮。LC-MS(ES+)[M+1]：375.0。
7-(4-溴苯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(45.8mg；1.15mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。添加7-(4-溴苯甲基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮(215mg；0.573mmol)，在室溫下攪拌混合物30分鐘，且添加碘甲烷(0.071ml；1.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物三天。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。粗產物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化且用MeOH濕磨，產生19.5mg 7-(4-溴苯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.54(s,3H),5.19(s,2H),6.08(s,2H),6.67(s,1H),7.34-7.47(m,4H),7.57(s,1H)。
實施例9：3-(4-溴苯甲基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(250mg；1.27mmol)及無水THF裝填於反應瓶中。添加異氰酸4-溴苯甲酯(0.195ml；1.40mmol)及TEA(1.1ml；7.89mmol)且反應混合物在80℃加熱1小時。冷卻混合物且蒸發溶劑。添加EtOH及1.4ml 2M NaOH溶液且將反應混合物回流幾小時。在室溫下攪拌混合物隔夜且次日，使混合物回流若干小時。添加1.4ml 2M NaOH溶液且使混合物再次回流總計9小時。冷卻混合物，添加水，且使用2M HCl溶液調節pH至中性。過濾沈澱物，產生440mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES+)[M+1]：391.0。
3-(4-溴苯甲基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(20.9mg；0.52mmol；60%)及無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。將3-(4-溴苯甲基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.307mmol)溶解於無水DMF中且添加至反應物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且添加2-碘丙烷(0.031ml；0.307mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。氫化鈉及2-碘丙烷添加兩次且反應混合物在室溫下攪拌超過兩夜。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。使用MS-Trigger純化粗產物，產生43mg 3-(4-溴苯甲基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.61(d,6H),3.93(s,3H),3.99(s,3H),4.93-5.14(m,1H),5.19(s,2H),6.78(s,1H)7.33-7.47(m,4H),7.62(s,1H)。
實施例10：3-(4-溴苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例9中所製備的3-(4-溴苯甲基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.307mmol)、無水THF及K2CO3(50.9mg；0.37mmol)裝填於反應瓶中。緩慢添加環氧異丁烷(0.055ml；0.61mmol)且使反應混合物回流若干小時且在室溫下攪拌一個週末。蒸發溶劑，將DMF添加至蒸發殘餘物中，且將混合物裝填於微波管中。添加K2CO3(50.9mg)及環氧異丁烷(0.055ml)且混合物在200℃加熱四次歷時10分鐘至15分鐘。蒸發反應混合物且添加EtOAc。有機相用1M Na2CO3溶液洗滌一次且用水洗滌兩次。將有機相脫水且蒸發。用MS-Trigger純化粗產物，產生16mg 3-(4-溴苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮。NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.34(s,6H),2.54(s,1H),3.94(s,3H),3.97(s,3H),4.20(s,2H),5.22(s,2H),7.03(s,1H),7.33-7.46(m,4H),7.59(s,1H)。
實施例11：3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(300mg；1.73mmol)及無水THF裝填於反應瓶中。添加異氰酸4-溴苯甲酯(0.267ml；1.91mmol)及TEA(1.5ml；10.76mmol)且反應混合物在80℃加熱1小時且在室溫下加熱隔夜。蒸發溶劑。添加EtOH及2ml 2M NaOH溶液且使反應混合物回流5小時。冷卻混合物，添加水，且使用2M HCl溶液調節pH至中性。過濾沈澱物，產生648mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：366.9。
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(37mg；0.93mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。將3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.345mmol)溶解於無水DMF中且添加至反應物中。混合物在室溫下攪拌30分鐘且添加碘甲烷(0.058ml；0.926mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一個週末。添加MeOH且蒸發混合物。向蒸發殘餘物中添加水及DCM且用DCM萃取混合物兩次。合併有機相，脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生30mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.50(s,3H),5.08(s,2H),7.25-7.37(m,2H),7.43-7.55(m,2H),7.70(dd,1H),8.02(dd,1H)。
實施例12：1-甲基-3-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(200mg；0.975mmol)及無水THF裝填於反應瓶中。添加溶解於少量THF及TEA(0.9ml；6.46mmol)中的1-異氰酸酯基-1,2,3,4-四氫化萘(0.168ml；1.07mmol)且反應混合物在80℃加熱1小時。蒸發溶劑且添加EtOH及1.1ml 2M氫氧化鈉溶液，且使反應混合物回流1.5個小時。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且次日回流5小時。重複先前程序。添加水且使用2M HCl溶液調節pH至中性。過濾沈澱物，產生227mg呈粗混合物形式的中間物。
在氮氣下，將氫化鈉(50.4mg；1.26mmol；60%)及無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。添加溶解於無水DMF中的中間物(227mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加碘甲烷(0.0578ml；1.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。粗產物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化且用MeOH濕磨，產生20mg 1-甲基-3-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.79-1.95(m,1H),2.05-2.18(m,2H),2.41-2.56(m,1H),2.74-2.87(m,1H),2.96-3.11(m,1H),3.60(br s,3H),6.35(br s,1H),6.89(d,1H),7.00-7.08(m,1H),7.08-7.18(m,2H),7.43(s,1H),7.50(d,1H),8.34(br s,1H)。
實施例13：3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(200mg；0.975mmol)及無水THF裝填於反應瓶中。添加溶解於少量THF中的異氰酸4-溴苯甲酯(0.150ml；1.07mmol)及TEA(0.9ml；6.46mmol)至反應物中且反應混合物在80℃加熱2小時。蒸發溶劑且添加1.2ml 2M氫氧化鈉溶液。使反應混合物回流14小時。冷卻混合物，添加水，且使用2M HCl溶液調節pH至中性。用EtOAc萃取混合物3次。合併有機相，蒸發且在真空烘箱中乾燥，產生381mg 3-(4-溴苯甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：398.9。
3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(65mg；1.62mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。添加含有3-(4-溴苯甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(380mg；0.952mmol)的2ml無水DMF且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加碘甲烷(0.101ml；1.62mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生191mg 3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.56(s,3H),5.11(s,2H),7.27-7.36(m,2H),7.45-7.54(m,2H),7.68(d,1H),8.12(dd,1H),8.28(d,1H)。
實施例14：3-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(150mg；0.731mmol)及5ml無水THF裝填於反應瓶中。添加溶解於少量THF中的異氰酸3,4-二氯苯甲酯(0.118ml；0.80mmol)及TEA(0.7ml；5.02mmol)至反應物中且反應混合物在80℃加熱1小時。蒸發溶劑且添加EtOH及1ml 2M氫氧化鈉溶液。使反應混合物回流6小時且在室溫下攪拌隔夜。添加水且使用2M HCl溶液調節pH至中性。用EtOAc萃取混合物3次。合併有機相，脫水且蒸發，產生308mg 3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：387.0。
3-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(47mg；1.19mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。添加含有3-(3,4-二氯苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(308mg；0.79mmol)的2ml無水DMF且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加碘甲烷(0.074ml；1.19mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH且蒸發混合物至乾燥。向蒸發殘餘物中添加水及DCM且用DCM萃取混合物兩次。合併有機相，脫水且蒸發。粗產物藉由MeOH濕磨加以純化，產生127mg 3-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.59(s,3H),5.13(s,2H),7.35(dd,1H),7.50-7.69(m,3H),7.76(s,1H),8.26(d,1H)。
實施例15：3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(400mg；1.95mmol)及10ml無水THF裝填於反應瓶中。添加溶解於少量THF中的異氰酸4-溴苯甲酯(0.300ml；2.15mmol)及TEA(1.7ml；12.2mmol)至反應物中且反應混合物在80℃加熱1小時。蒸發溶劑。添加EtOH及2ml 2M氫氧化鈉溶液且使反應混合物回流3小時。添加水且使用2M HCl溶液調節pH至中性。用EtOAc萃取混合物3次。合併有機相，脫水且蒸發，產生630mg 3-(4-溴苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：398.99。
3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(107mg；2.68mmol；60%)及無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。添加含有3-(4-溴苯甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(630mg；1.58mmol)的3ml無水DMF且在室溫下攪拌混合物1小時。添加碘甲烷(0.167ml；2.68mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生390mg 3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.59(s,3H),5.11(s,2H),7.28-7.34(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.76(br s,1H),8.26(d,1H)。
實施例16：7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氟-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(109mg；0.6mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(127mg；0.7mmol)、尿素(54mg；0.9mmol)及0.5ml DMA裝填於微波管中且在250℃加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加5ml水，且將所形成的沈澱物過濾且脫水，得到202mg粗產物。LC-MS(ES-)[M-1]：337.0。
7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(40.6mg；1.0mmol；60%，於油中)裝填於反應瓶中，將混合物冷卻至0℃，且添加1ml無水DMF。逐滴添加含有7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(202mg；0.60mmol)的2ml無水DMF且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃緩慢添加碘甲烷(0.063ml；1.0mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH(0.5ml)且蒸發混合物至乾燥。添加DCM及水且萃取各相。有機相另外用水洗滌兩次，經由相分離器過濾來脫水，且蒸發至乾燥。經由MeOH濕磨及MS-Trigger來純化粗產物，得到29mg 7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.57(s,3H),5.30(s,2H),6.89(dd,1H),6.98(ddd,1H),7.54-7.64(m,4H),8.25(ddd,1H)。
實施例17：7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將7-氟-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(109mg；0.6mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲基胺(112mg；0.72mmol)、尿素(54mg；0.9mmol)及0.5ml DMF 裝填於微波管中且在250℃加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加5ml水，且將所形成的沈澱物過濾且脫水，得到219mg粗產物。LC-MS(ES-)[M-1]：317.0。
7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。裝填氫化鈉(40.8mg；1.02mmol；60%，於油中)及1ml DMF且添加含有7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(191mg；0.60mmol)的2ml無水DMF。添加碘甲烷(0.064ml；1.02mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH(0.5ml)、DCM及水，水相用10ml DCM洗滌兩次且合併之有機相經相分離器脫水，蒸發至乾燥且用MeOH濕磨，得到134mg產物。進行進一步CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到20mg 7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.56(s,3H),3.85(s,3H),5.17(s,2H),6.85-6.91(m,2H),6.96(ddd,1H)7.23-7.31(m,2H),8.24(dd,1H)。
實施例18：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。使用7-氯-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(0.200g；1.01mmol)、(4-溴苯基)甲胺(0.153ml；1.22mmol)及尿素(91mg；1.52mmol)，獲得0.370g粗產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.03(s,2H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.30(m,2H), 7.47-7.52(m,2H),7.94(d,1H),11.63(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.389g；1.07mmol)作為起始物質來製備3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。粗產物用MeOH濕磨，產生0.305g 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.52(s,3H),5.08(s,2H),7.27-7.32(m,2H),7.36(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.59(d,1H),8.05(d,1H)。
實施例19：3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氟-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(0.500g；2.76mmol)、1-(4-溴苯基)乙胺(0.474ml；3.31mmol)、尿素(0.249g；4.14mmol)及3ml DMA裝填於微波管中且在250℃加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，與水混合，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生389mg 3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.77(d,3H),6.11(q,1H),6.22(d,1H),6.60(dd,1H),7.19-7.26(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.66(d,1H),10.96(br s,1H)。
3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮(0.389g；1.07mmol)作為起始物質來製備3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生0.226g 3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.37(q,1H),6.85(dd,1H),6.95(ddd,1H),7.30-7.35(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.21(dd,1H)。
實施例20：3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將4-甲基靛紅酸酐(80mg；0.45mmol)、(4-氯苯基)(苯基)甲胺鹽酸鹽(138mg；0.54mmol)、尿素(40.7mg；0.68mmol)、TEA(0.076ml；0.54mmol)及0.5ml DMA裝填於微波管中且在250℃加熱15分鐘。微波反應在相同溫度下再次進行相同的時間且接著在250℃進行60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，與5ml水混合，且用5ml EtOAc萃取兩次。合併之有機相經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。粗產物用CombiFlash(EtOAc：庚烷；正相二氧化矽)純化，產生30mg 3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：375.03。
3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(30mg；0.080mmol)、氫化鈉(9.55mg；0.24mmol；60%，於油中)及碘甲烷(0.24ml；0.24mmol；1.0M，於DMF中)溶解於1ml DMF中且在室溫下攪拌隔夜以完成反應。用0.5ml MeOH淬滅反應物且蒸發混合物。添加 水(5ml)且混合物用5ml DCM洗滌3次，脫水且蒸發。CombiFlash純化(正相二氧化矽)，得到4mg 3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.49(s,3H),3.55(s,3H),6.97-7.00(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.26-7.41(m,9H),7.50(br s,1H),8.08(d,1H)。
實施例21：3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用5,8-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(0.200g；0.90mmol)、(4-溴苯基)甲胺(0.136ml；1.08mmol)及尿素(81mg；1.34mmol)來製備3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。獲得344mg粗產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.76(s,3H),3.82(s,3H),4.99(s,2H),6.69(d,1H),7.23-7.28(m,3H),7.46-7.52(m,2H)。
3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.200g；0.51mmol)作為起始物質來製備3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。粗產物用MeOH濕磨，產生126mg 3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.58(s,3H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),5.01(s,2H),6.87(d,1H),7.23-7.28(m,2H),7.42(d,1H),7.46-7.51(m,2H)。
實施例22：3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮3-(3,4- 二氯苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用7-氟-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(0.109g；0.60mmol)、(3,4-二氯苯基)甲胺(0.096ml；0.72mmol)及尿素(54mg；0.90mmol)來製備3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。獲得219mg粗產物。LC-MS(ES-)[M-1]：338.9。
3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.203g；0.60mmol)作為起始物質來製備3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。粗產物用用MeOH濕磨且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生88mg 3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.57(s,3H),5.19(s,2H),6.89(dd,1H),6.98(ddd,1H),7.34-7.39(m,2H),7.60-7.62(m,1H),8.25(ddd,1H)。
實施例23：7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用7-氟-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(0.109g；0.60mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(99mg；0.72mmol)及尿素(54mg；0.90mmol)來製備7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。獲得172mg粗產物。LC-MS(ES-)[M-1]：299.0。
7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例16中的7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，使用7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.172g；0.57mmol)作為起始物質來製備7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。粗產物用MeOH濕磨且用CombiFlash純化，產生77mg 7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.50(s,3H),3.71(s,3H),5.05(s,2H),6.83-6.88(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.35-7.41(m,1H),8.09-8.15(m,1H)。
實施例24：(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將4-氟靛紅酸酐(300mg；1.66mmol)、2ml無水DMA、(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.279ml；1.99mmol)及尿素(149mg；2.49mmol)裝填於微波管中且在250℃加熱15分鐘。向混合物中添加水，且用DCM萃取混合物兩次。合併有機相，脫水且蒸發。向蒸發殘餘物中添加EtOAc且過濾沈澱物。蒸發濾液，產生480mg(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：316.9。
(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(90mg；2.26mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。將存於少量DMF中的(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(480mg；1.51mmol)添加至混合物中。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且添加碘甲烷(0.141ml；2.26mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取3次。合併有機相， 脫水且蒸發。粗產物用用MS-Trigger濕磨且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生99mg(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d,3H),3.45(s,3H),6.21(q,1H),7.14(td,1H),7.33-7.39(m,5H),8.08(dd,1H)。
實例25：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
4,5-二甲氧基靛紅酸酐(300mg；1.34mmol)、2ml無水DMA、(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(0.266ml；1.61mmol)及尿素(121mg；2.02mmol)裝填於微波管中且在250℃加熱20分鐘。添加(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(95μl)及尿素(40mg)且反應混合物再次在250℃加熱20分鐘。添加水至混合物中且過濾沈澱物且脫水，以產生179mg(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：359.0。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(59.5mg；1.49mmol；60%)及1ml無水DMF裝填於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。將存於少量DMF中的(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(179mg；0.50mmol)添加至反應混合物中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加碘甲烷(0.093ml；1.49mmol)且反應混合物在室溫下攪拌三天。添加MeOH且蒸發混合物。將水及DCM添加至蒸發殘餘物中且混合物用DCM萃取兩次。合併有機相，脫水且蒸發。用MS-Trigger純化粗產物，產生27mg(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz, d 6-DMSO)：δ 1.90(d,3H),3.54(s,3H),3.93(s,3H),4.00(s,3H),6.41(m,1H),6.57(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.59(s,1H)。
實施例26：3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(1.0g；7.1mmol)、5ml EtOAc及TEA(2.7ml；7.7mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加(4-溴苯基)甲胺(0.90ml；7.1mmol)且接著添加T3P，保持溫度低於30℃。反應在5小時時接近完成，但在室溫下攪拌混合物隔夜。添加EtOAc(5ml)且混合物用5ml水洗滌3次。使用幾滴鹽水進行最後分離。合併有機相且蒸發至乾燥，產生1.68g粗物質，在7.5ml甲苯中藉由加熱來結晶，且接著緩慢冷卻至室溫且最後冷卻至0℃。過濾沈澱物，用4ml冷甲苯洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥，得到1.226g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.54(d,2H),5.77(br s,2H),6.22(br s,1H),6.30-6.39(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.29(dd,1H),7.45-7.50(m,2H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氟苯甲醯胺(1.22g；3.8mmol)、8+2ml無水THF及1.2ml吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.1ml；11.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。在0℃緩慢添加5M NaOH(3ml；15.1mmol)且混合物在50℃加熱1小時以完成閉環反應。添加水(5ml)且用濃HCl調節pH至2.2。沈澱物在室溫下攪拌隔夜，過濾，用5ml水洗滌兩次，且在真空烘 箱中、在50℃乾燥，得到0.98g 3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。自結晶濾液中濾出額外0.18g沈澱物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.03(s,2H),6.93(dd,1H),7.04-7.11(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.48-7.53(m,2H),8.00(dd,1H),11.68(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)及1ml DMF置放於氮氣下。添加固體NaOH(34mg；0.86mmol)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮(0.077ml；0.57mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。添加額外1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮(0.039ml；0.28mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時且接著在50℃攪拌3小時以完成反應。將反應混合物冷卻至室溫，添加1.5ml水，且攪拌混合物隔夜。濾出沈澱物，用1ml水洗滌兩次，且在真空下、在50℃脫水2小時，得到0.217g粗產物。產物於1.9ml ACN：EtOH(95：5)中藉由加熱且冷卻至0℃來結晶。過濾沈澱物，用少量ACN洗滌且在真空下、在50℃脫水，產生0.15g 3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.24(s,9H),5.08(s,2H),5.24(s,2H),7.14-7.21(m,1H),7.22-7.29(m,3H),7.48-7.54(m,2H),8.15(dd,1H)。
實施例27：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例26中製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、6ml無水THF及3-氯-2-丁酮(183mg； 1.72mmol)裝填於反應瓶中，且添加TBAF(1M，於THF中；225mg；0.86mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加額外1M TBAF(1M，於THF中；225mg；0.86mmol)且回流加熱混合物。4小時之後，再次添加TBAF(1M於THF中；225mg；0.86mmol)且使混合物回流隔夜。將反應混合物蒸發至乾燥。添加冰冷水、DCM及MeOH至蒸發殘餘物中，分離各層，且將有機相脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生47mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.62(d,3H),2.11(s,3H),5.03-5.13(m,1H),5.19(dd,2H),6.73(dd,1H),6.96-7.04(m,1H),7.36-7.46(m,4H),8.29(dd,1H)。
實施例28：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(34.3mg；0.86mmol；60%)及2ml無水DMF裝填於燒瓶中。將混合物冷卻至0℃，添加實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.286mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃添加2-氯乙基甲基醚(0.078ml；0.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。3小時之後，在50℃加熱混合物4小時且最後在100℃加熱混合物14小時。將混合物冷卻至0℃且添加水。過濾沈澱物且用水洗滌。粗產物在EtOH中結晶，產生25mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.33(s,3H),3.70(t,2H),4.25(t,2H),5.19(s,2H),6.94(td,1H),7.11(dd,1H),7.34-7.49(m,4H),8.22(dd,1H)。
實施例29：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例26中。將K2CO3(95mg；0.69mmol)、3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.093ml；0.69mmol)及3ml無水THF裝填於微波管中且在125℃加熱10分鐘(高吸收)。添加Cs2CO3(280mg；0.86mmol)且繼續在125℃反應10分鐘，且接著在175℃反應10+20+20分鐘。冷卻混合物，添加水且用EtOAc洗滌混合物兩次。合併有機層，脫水且蒸發。粗產物用CombiFlash(首先為EtOAc：庚烷；正相二氧化矽，且接著為DCM：MeOH；正相二氧化矽)純化，產生100mg不純產物。用MS-Trigger純化，得到58mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.31(s,3H),3.42-3.48(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.81(t,2H),4.27(t,2H),5.18(s,2H),6.91-6.97(m,1H),7.18(dd,1H),7.37-7.45(m,4H),8.21(dd,1H)。
實施例30：2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈
在氮氣下，將氫化鈉(68.7mg；1.72mmol；60%)及2ml無水DMF裝填於反應瓶中。在0℃添加實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.573mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-溴丙腈(0.149ml；1.72mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物在50℃加熱2小時，且接著在70℃加熱2.5小時。將混合物冷卻至0℃，添加水及EtOH，且過濾沈澱物且用水洗滌。粗產物於EtOH中結晶且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生40mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7- 氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙腈。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.83(d,3H),5.18(dd,2H),6.33(q,1H),7.01-7.10(m,1H),7.22(dd,1H),7.35-7.48(m,4H),8.31(dd,1H)。
實施例31：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮4-氯丁-2-酮
將4-羥基-2-丁酮(0.881g；10mmol)、2ml DCM及亞硫醯氯(1.46ml；20mmol)裝填於反應瓶中且在室溫下攪拌隔夜。蒸發混合物且藉由氮氣流脫水，產生1.06g 2-氯丁-2-酮。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 2.12(s,3H),2.94(t,2H),3.74(t,2H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(68.7mg；1.72mmol；60%，於油中)且2ml無水DMF裝填於反應瓶中且在0℃攪拌30分鐘。添加實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.573mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加4-氯丁-2-酮(183mg；1.72mmol)。反應混合物在室溫下攪拌三天且接著在50℃加熱4小時。將混合物冷卻至0℃且添加水。過濾沈澱物且用水洗滌。粗產物在EtOH中結晶，產生40mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 2.13(s,3H)2.80-2.87(m,2H),4.20-4.28(m,2H),5.07(s,2H),7.16(td,1H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.53(m,3H),8.12(dd,1H)。
實施例32：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(環氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.27mmol)、K2CO3(237mg；1.72mmol)、表溴醇(235mg；1.72mmol)及4ml無水DMF裝填於微波管中且在110℃加熱1小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取3次。有機相用鹽水洗滌一次，脫水且蒸發。蒸發殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生57mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(環氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.66-2.75(m,1H),2.89(t,1H),3.23-3.31(m,1H),3.79(dd,1H),4.76(dd,1H),5.20(s,2H)6.93-7.01(m,1H),7.11(dd,1H),7.36-7.47(m,4H),8.23(dd,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(環氧乙烷-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(57mg；0.14mmol)及2ml無水THF裝填於反應瓶中且添加硼氫化鈉(6.6mg；0.18mmol)及2ml無水IPA。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加額外NaBH4(6.5mg；0.18mmol)且攪拌混合物1小時。添加第三份NaBH4(6.5mg；0.18mmol)且混合物在60℃加熱1小時。冷卻反應混合物，緩慢傾入冷水中且用EtOAc萃取3次。合併有機相，用鹽水洗滌，脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生19mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.35(d,3H),2.28(d,1H),3.98-4.17(m,2H),4.23(br s,1H),5.17(s,2H),6.87-7.11(m,2H),7.32-7.48(m,4H),8.22(dd,1H)。
實施例33：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例26中的3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮。在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)及1ml DMF置放於反應瓶中。添加固體NaOH(34mg；0.86mmol)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加碘甲烷(0.053ml；0.86mmol)且反應在室溫下、在1小時內完成。添加水(1.5ml)且混合物在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱物，用1ml水洗滌兩次，且在真空下、在50℃脫水，獲得0.19g粗產物。產物自1ml ACN：EtOH(95：5)中結晶，在室溫下攪拌隔夜且接著在0℃攪拌30分鐘，且過濾。沈澱物在真空下、在50℃脫水，產生0.164g 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.50(s,3H),5.08(s,2H),7.13-7.20(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.40(dd,1H),7.47-7.52(m,2H),8.12(dd,1H)。
實施例34：3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例26中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.50g；1.43mmol)、K2CO3(594mg；4.30mmol)、4ml無水DMF及3-溴丙酸乙酯(0.55ml；4.30mmol)置放於微波反應瓶中且在100℃加熱2小時(高吸收)。再次添加K2CO3(198mg；1.43mmol)及3-溴丙酸乙酯(0.18ml；1.43mmol)且混合物在100℃加熱2小時。再一次添加K2CO3(198mg；1.43mmol)及3-溴丙酸乙酯(0.18ml；1.43mmol)且混合物在100℃加熱4小時。添加50ml水，得到沈澱物(513mg)。CombiFlash(正相二氧化矽)純化且對產物溶離份進行ACN濕磨，得到390mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(t,3H),2.70-2.76(m,2H),4.15(q,2H),4.33-4.39(m,2H),5.18(s,2H),6.93-7.00(m,2H),7.37-7.45(m,4H),8.22-8.28(m,1H)。
3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
將3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(109mg；0.24mmol)、THF(1ml)、MeOH(1ml)及1M LiOH(1ml；1mmol)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水及鹽水稀釋且用1M HCl調節pH至酸性。用EtOAc洗滌混合物3次。合併有機相，脫水且蒸發至乾燥，得到105mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.78-2.85(m,2H),4.33-4.42(m,2H),5.18(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.36-7.46(m,4H),8.26(dd,1H)。
實施例35：3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙醯胺
3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸之製備描述於實施例34中。將3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(100mg；0.24mmol)、3ml無水氯仿及亞硫醯氯(50μl；0.685mmol)裝填於反應瓶中且回流1小時。蒸發反應混合物且形成醯基氯化物中間物。將蒸發殘餘物溶解於1ml氯仿中。使用冰浴冷卻混合物且添加1ml氫氧化銨溶液。混合物在室溫下攪拌7天，隨後添加水。用DCM萃取反應混合物3次。合併有機相，用飽和NaHCO3洗滌，脫水且蒸發。用MS-Trigger純化粗產物，產生6mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4- 二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺。1H-NMR(400MHz,d 4 -MeOD/CDCl3)：δ 2.59-2.67(m,2H),4.32-4.40(m,2H),5.18(s,2H),6.99(dd,1H),7.21(dd,1H),7.34-7.40(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.24(dd,1H)。
實施例36：3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙醯胺
3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸之製備描述於實施例34中。在氮氣下，在反應瓶中，將3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(55mg；0.131mmol)溶解於1ml DCM中。緩慢添加TEA(0.055ml；0.39mmol)、二甲胺(0.1ml；0.2mmol；2M，於THF中)及T3P(0.074ml；0.20mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌3次且經相分離器脫水。將有機層蒸發至乾燥(60mg)。進行MS-Trigger純化，得到32mg產物，進一步用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到18mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.69-2.76(m,2H),2.97(s,3H),2.99(s,3H),4.36-4.42(m,2H),5.18(s,2H),6.96(ddd,1H),7.08(dd,1H),7.37-7.45(m,4H),8.24(dd,1H)。
實施例37：2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例26中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g；2.86 mmol)、K2CO3(792mg；5.73mmol)、10ml THF、TBAB(0.15g；0.47mmol)及2-溴丙酸甲酯(0.64ml；5.73mmol)置放於微波反應瓶中且在120℃加熱10分鐘(高吸收)。添加水及EtOAc。分離各相且用EtOAc洗滌水相兩次。合併有機相，脫水且蒸發至乾燥。進行CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到923mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.62(d,3H),3.75(s,3H),5.27(dd,2H),5.51(q,1H),6.99-7.07(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.41-7.47(m,2H),8.15-8.22(m,1H)。
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
將2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(300mg；0.69mmol)、THF(2ml)、LiOH(33mg；1.38mmol)及水(1.5ml)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌隔夜。添加水及鹽水，用1M HCl調節pH至酸性，且混合物用EtOAc洗滌3次。合併有機相，脫水且蒸發至乾燥，得到263mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.72(d,3H),5.17(dd,2H),5.28(br s,2H),6.79(dd,1H),6.99(dd,1H),7.33-7.44(m,4H),8.27(dd,1H)。
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺
將2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(130mg；0.31mmol)、氯仿(3ml)及亞硫醯氯(0.051ml；0.69mmol)裝填於反應瓶中且回流1.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於2ml氯仿中，逐滴添加氨水(2ml；1.0mmol；0.5M，於二 中)，且混合物在室溫下攪拌一個週末。添加水(20ml)及DCM(20ml)。 有機相用1M NaHCO3洗滌，脫水且蒸發至乾燥。進行CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到13.5mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.67(d,3H),5.19(q,2H),5.68(br s,1H),5.47(br s,1H),5.78(br s,1H),6.94-7.02(m,2H),7.37-7.47(m,4H),8.24-8.29(m,1H)。
實施例38：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、2ml無水THF、TBAB(50mg；0.155mmol)、K2CO3(237mg；1.72mmol)及2-碘丙烷(0.172ml；1.72mmol)裝填於微波管中且在150℃加熱15分鐘。添加水且過濾沈澱物。粗產物用CombiFlash(正相二氧化矽且接著用逆相二氧化矽)純化兩次且接著用MS-Trigger純化，產生44mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.59(d,6H),4.97(m,1H),5.17(s,2H),6.94(m,1H),7.04(dd,1H),7.32-7.48(m,4H),8.25(dd,1H)。
實施例39：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例26中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg；1.43mmol)及六水合硝酸釔(III)(54.8mg；0.14mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(4ml)及環氧異丁烷(6.36ml；71.6mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱60分鐘。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3且用DCM萃取混合物兩次。合併之有機層用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經 相分離器脫水且蒸發至乾燥。粗產物用管柱層析(EtOAc：庚烷；正相二氧化矽)加以純化。蒸發溶離份且首先用MeOH濕磨且接著用乙醚濕磨。將合併之沈澱物與首先濕磨的濾液合併，蒸發且於MeOH/庚烷(5ml：10ml)中結晶，得到474mg產物。產物再一次用管柱層析(CombiFlash，逆相二氧化矽)純化且產物在蒸發中沈澱，過濾且脫水，得到371mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.51(s,1H),4.16(s,2H),5.20(s,2H),6.96(ddd,1H),7.20(dd,1H),7.34-7.46(m,4H),8.23(dd,1H)。
實施例40：7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(第三丁基)-4-氟苯甲醯胺
類似於實施例26中的3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備2-胺基-N-(第三丁基)-4-氟苯甲醯胺。在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(2.0g；12.9mmol)、20ml DCM、TEA(5.4ml；38.7mmol)及第三丁胺(1.49ml；14.2mmol)置放於反應瓶中。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加T3P(9.12ml；15.5mmol，50%溶液)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加水及DCM且水相用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，得到1.33g粗2-胺基-N-(第三丁基)-4-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.35(s,9H),3.1-4.1(br s,2H),6.22-6.29(m,1H),6.42(dd,1H),7.47(m,1H),7.49(br s,1H)。
3-(第三丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將粗2-胺基-N-(第三丁基)-4-氟苯甲醯胺(1.23g；5.85mmol)及12ml吡啶置放於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴 添加氯甲酸乙酯(1.68ml；17.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜以完成胺基甲酸酯形成。添加EtOAc及1M HCl，分離各層且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用1M HCl、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。向殘餘物中添加EtOH(20ml)及KOH(1.83g；32.6mmol)且使混合物回流約24小時。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加1M HCl(40ml)。將所得沈澱物過濾，用水洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥，得到0.47g粗3-(第三丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.66(s,9H),6.81(dd,1H),6.97(ddd,1H),7.89(dd,1H),11.14(s,1H)。
3-(第三丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(第三丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(460mg；1.95mmol)、氫化鈉(165mg，3.89mmol，60%，於油中)及DMF(6ml)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。小心地添加碘甲烷(0.97ml；15.6mmol)且攪拌反應混合物3小時，隨後添加MeOH。濃縮混合物且用EtOAc稀釋殘餘物。混合物用1M HCl、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到506mg粗3-(第三丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.65(s,9H),3.41(s,3H),7.06(ddd,1H),7.27(dd,1H),7.96(dd,1H)。
7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(第三丁基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.50g；2.0mmol)於EtOH(15ml)及濃HCl(1.97ml；24mmol)中在回流下攪拌約36小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。粗產物用 MS-Trigger純化，得到94mg 7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.54(s,3H),6.91(dd,1H),6.9d(ddd,1H),8.19(br s,1H),8.22(dd,1H)。
7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(20mg；0.10mmol)、K2CO3(29mg；0.21mmol)及DMF(2ml)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加溶解於0.5ml DMF中的4-硝基苯甲基溴化物(24.5mg；0.11mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水且將所得沈澱物過濾，用水洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥，得到20mg 7-氟-1-甲基-3-(4-硝基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.58(s,3H),5.33(s,2H),6.90(dd,1H),7.00(ddd,1H),7.62-7.68(m,2H),8.14-8.19(m,2H),8.26(dd,1H)。
實施例41：3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-4-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(92mg；0.59mmol)、5ml DCM及TEA(0.25ml；1.77mmol)置放於反應瓶中。添加(4-氯-3-苯氧基苯基)甲胺(0.90ml；7.1mmol)，將溶液冷卻至0℃，且緩慢添加T3P(0.42ml；0.71mmol；50%，於DMF中)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加DCM。混合物用水洗滌兩次，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.49(d,2H),5.71(br s,2H),6.22-6.29(m,1H),6.28-6.39(m,2H),6.94-6.99(m,3H),7.05-7.09(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.25(dd,1H),7.30-7.37 (m,2H),7.43(d,1H)。
(2-((4-氯-3-苯氧基苯甲基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-4-氟苯甲醯胺(219mg；0.59mmol)溶解於無水吡啶(5ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.17ml；1.77mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。小心地添加EtOAc(10mL)及1M HCl(10mL)，分離各相，且水相用EtOAc洗滌兩次。合併有機層，用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。將產物溶解於EtOAc中且蒸發以便移除吡啶殘餘物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.31(t,3H),4.21(q,2H),4.51(d,2H),6.52-6.59(m,1H),6.66(ddd,1H),6.91-6.98(m,3H),7.04-7.08(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),8.20(dd,1H),10.62(br s,1H)。
3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
裝填(2-((4-氯-3-苯氧基苯甲基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯(205mg；0.46mmol)、10ml EtOH及0.46ml 2M NaOH且回流2小時。添加水且反應混合物在室溫下用HCl中和。過濾沈澱物且在真空下、在40℃脫水隔夜。產物用EtOH濕磨，過濾且脫水，得到161mg 3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.01(s,2H),6.88-6.95(m,3H),7.02-7.18(m,4H),7.33-7.40(m,2H),7.53(d,1H),7.98(d,1H),11.65(br s,1H)。
3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.13mmol)、K2CO3(26.1mg，0.19mmol)、環氧異丁烷(0.022ml；0.25mmol)及1ml DMF置放於微波反應瓶中且在130℃加熱1小時且接著在140℃加熱1小時。添加環氧異丁烷(0.05ml；0.50mmol)且混合物在140℃加熱2小時。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中且用1M NaHCO3洗滌且用水洗滌兩次。合併有機相，脫水且蒸發。粗產物首先用CombiFlash(EtOAc：庚烷，正相二氧化矽)純化且接著藉由LC-MS Trigger純化，產生5.6mg 3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.30(s,6H),2.39(br s,1H),4.14(s,2H),5.18(s,2H),6.88-6.93(m,2H),6.96(ddd,1H),7.05-7.10(m,1H),7.16(d,1H),7.18-7.21(m,1H),7.22(d,1H),7.27-7.33(m,2H),7.38(d,1H),8.21(dd,1H)。
實施例42：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(4.98g；32.1mmol)、30ml DCM、TEA(13.4ml；96.0mmol)及(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(4.50ml；32.1mmol)置放於反應瓶中。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加T3P(22.7ml；38.6mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。添加70ml EtOAc且用100ml水洗滌兩次。有機相經Na2SO4脫水，過濾且蒸發至乾燥。將粗產物溶解於甲苯及一些EtOAc中且蒸發至乾燥。蒸發殘餘物在真空下、在50℃脫水，得到7.92g(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.56(d,3H),5.16-5.26(m,1H),5.72(br s,2H),6.09(d,1H)6.30-6.37(m,2H),7.27-7.35 (m,5H),7.45-7.50(m,2H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-氟苯甲醯胺(7.9g；27.0mmol)及35ml無水吡啶置放於反應瓶中且冷卻至0℃。小心地添加氯甲酸乙酯(7.7ml；81.0mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃緩慢添加2M NaOH(68ml；135mmol)。混合物在50℃加熱2小時且接著加熱至75℃，冷卻至室溫且攪拌一個週末。蒸發反應混合物至乾燥，添加150ml DCM且用2M HCl調節pH至4。有機相用50ml水洗滌兩次，脫水且蒸發至乾燥，得到8.57g(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d,3H),6.14(q,1H),6.91(dd,1H),7.05(td,1H),7.29-7.41(m,4H),7.96(dd,1H),11.48(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例26中的3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。在氮氣下，將(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(8.5g；26.7mmol)、50ml DMF及NaOH(1.6g；40mmol)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加碘甲烷(2.49ml；40mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。添加水(1.5ml)且混合物在室溫下攪拌隔夜。添加50ml水及150ml EtOAc，分離各相且有機相用150ml水洗滌五次。有機相經Na2SO4脫水，過濾且蒸發至乾燥，產生8.08g(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d,3H),3.45(s,3H),6.21(q,1H),7.14(td,1H), 7.33-7.39(m,5H),8.08(dd,1H)。
實施例43：3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(0.4g；2.58mmol)、8ml DCM、TEA(1.08ml；7.74mmol)及1-(4-氯苯基)環丙胺(0.43mg；2.58mmol)置放於反應瓶中。在0℃緩慢添加T3P(1.82ml；3.09mmol；50%，於DMF中)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在50℃攪拌3小時且在室溫下攪拌一個週末。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，得到706mg 2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.20-1.30(m,4H),6.26-6.36(m,1H),6.45(dd,1H),6.73(br s,2H)7.16-7.24(m,2H),7.25-7.39(m,2H),7.68(dd,1H),8.95(s,1H)。
(2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯
將2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺(0.932g；3.06mmol)溶解於5ml無水吡啶中且在0℃緩慢添加氯甲酸乙酯(0.57ml；6.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加10ml EtOAc且用10ml 1M HCl調節pH至酸性。分離各層且水相用EtOAc洗滌兩次。合併有機相，用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次，脫水且蒸發至乾燥，得到692mg(2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.22(t,3H),1.25-1.33(m,4H),4.12(q,2H),6.98(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.98(dd,1H),8.03(dd,1H),9.49(s,1H),11.22(s,1H)。
3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯(0.692g；1.84mmol)、7ml EtOH及2M NaOH(1.84ml；3.67mmol)置放於反應瓶中且回流1小時。添加水(7ml)且用2M HCl中和混合物。水相用EtOAc萃取3次，脫水且蒸發至乾燥，得到545mg 3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.37-1.57(m,3H),6.91(dd,1H),7.05(td,1H),7.18-7.24(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.98(dd,1H),11.51(br s,1H)。
3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(75mg；0.23mmol)、K2CO3(64mg；0.45mmol)及無水DMF(2ml)置放於反應瓶中且攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.028ml；0.45mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加0.1M檸檬酸(2.5ml)以中和反應混合物。添加EtOAc(10ml)，混合物用10ml水洗滌兩次，且將有機相脫水且蒸發。CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到85mg 3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.38-1.46(m,2H),1.50-1.57(m,2H),3.47(s,3H)7.10-7.18(m,1H),7.21-7.26(m,2H)7.27-7.32(m,2H),7.36(dd,1H),8.08(dd,1H)。
實施例44：3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氟苯甲酸(250mg；1.61mmol)、3ml DCM、TEA(0.67ml；4.83mmol)及1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺(354mg； 1.77mmol)裝填於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加T3P。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋且用水洗滌四次。將有機相脫水且蒸發，產生438mg 2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲醯胺。LC-MS(ES+)[M+1]：337.1。
2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基胺甲醯基)-5-氟苯基胺基甲酸乙酯
在氮氣下，將2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-氟苯甲醯胺(438mg；1.30mmol)及5ml吡啶裝填於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氯甲酸乙酯(0.373ml；3.90mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加DCM及1M HCl溶液，分離各相，且水相用DCM萃取兩次。合併有機相且用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次。將有機相脫水且蒸發，產生371mg 2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基胺甲醯基)-5-氟苯基胺基甲酸乙酯。LC-MS(ES+)[M+1]：409.2。
3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基胺甲醯基)-5-氟苯基胺基甲酸乙酯(370mg；0.905mmol)、1ml EtOH及0.9ml 2M NaOH溶液裝填於反應瓶中且回流2小時。添加0.1ml 2M NaOH溶液且使混合物回流1小時且在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水且用1M HCl調節pH至中性。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生262mg 3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES-)[M-1]：361.1。
3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.276mmol)、K2CO3(78mg；0.55mmol)及1ml DMF裝填於反應瓶中。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，添加碘甲烷(0.034ml；0.55mmol)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加0.1M檸檬酸且混合物用DCM萃取3次。合併有機相，脫水且蒸發。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化粗產物，產生56mg 3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.54-2.65(m,1H),2.76-2.90(m,1H),3.24(s,3H),3.43(t,2H),3.50(s,3H),6.33-6.45(m,1H),6.84(dd,1H),6.90-6.98(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.44-7.51(m,2H),8.16-8.27(m,1H)。
實施例45：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、20ml EtOAc、TEA(2.4ml；17.5mmol)及(4-溴苯基)甲胺(0.81ml；6.4mmol)置放於反應瓶中。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加T3P(4.2ml；7.0mmol)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加水及DCM且水相用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，得到2.10g粗2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.54(d,2H),5.69(br s,2H),6.26(br s,1H),6.59(dd,1H),6.67-6.70(m,1H),7.19-7.24(m,3H),7.45-7.50(m,2H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯苯甲醯胺(2g；5.9mmol)及吡啶裝載至反應瓶中且冷卻至0℃。小心地添加氯甲酸乙酯(1.7ml；17.7mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃緩慢添加2M NaOH(11.8 ml；23.6mmol)且混合物在50℃加熱2小時以完成閉環反應。蒸發反應混合物至乾燥，添加約25ml DCM，且用1M HCl調節pH至酸性。過濾沈澱物，用水洗滌且脫水，得到1.11g 3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.03(s,2H),7.20-7.32(m,4H),7.47-7.53(m,2H),7.94(d,1H),11.65(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(81mg；2.02mmol；60%，於油中)裝填於無水反應瓶中且冷卻至0℃。添加1ml DMF。逐滴添加含有3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(370mg；1.01mmol)的3ml DMF/THF且混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃逐滴添加碘甲烷(0.13ml；2.02mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。小心地添加2ml MeOH且蒸發反應混合物至乾燥。添加DCM及水且水相用10ml DCM洗滌3次。合併有機層，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到390mg粗產物。殘餘物藉由於MeOH中濕磨而純化，過濾且脫水，得到309mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.51(s,3H),5.08(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.37(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.59(d,1H),8.05(d,1H)。
實施例46：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例45中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(400mg；1.09mmol)及六水合硝酸釔(III)(42mg；0.11mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(1ml)及環氧異丁烷(2.91ml；32.8mmol)且反應混合物在微波反應器中、在200℃加熱60分鐘。冷卻至室溫後，添 加飽和NaHCO3且用DCM萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到310mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.32(s,6H),2.51(s,1H),4.17(s,2H),5.19(s,2H),7.21(dd,1H),7.34-7.44(m,4H),7.52(d,1H),8.14(d,1H)。
實施例47：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例45中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.55mmol)、氫化鈉(44mg；1.09mmol，60%，於油中)及DMF(1ml)置放於微波反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加含有3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.24ml；2.19mmol)的0.5ml DMF且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且混合物用NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析純化粗產物，得到100mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.32(s,3H),4.07(d,2H),4.24(s,2H),4.54(d,2H),5.09(s,2H),7.26-7.31(m,2H),7.37(dd,1H),7.48-7.52(m,2H),7.78(d,1H),8.07(d,1H)。
實施例48：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯-5-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.2mmol)、20ml DCM、TEA(5.5ml；39.6mmol)且(4-溴苯基)甲胺(1.83ml；14.5mmol) 置放於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(9.4ml；15.8mmol)。30分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水(15ml)且過濾所形成的沈澱物，用10ml水洗滌3次且在真空下、在50℃脫水，得到3.01g產物。自濾液中沈澱額外產物，過濾，洗滌且脫水，得到0.44g產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.37(d,2H),6.54(br s,2H),6.88(d,1H),7.24-7.29(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.61(d,1H),8.92(t,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯-5-氟苯甲醯胺(3.5g；9.8mmol)及15ml吡啶裝填於反應瓶中且冷卻至0℃。小心地添加氯甲酸乙酯(2.8ml；29.4mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃緩慢添加2M NaOH(19.6ml；40.0mmol)且混合物在50℃加熱2小時以完成閉環反應。蒸發反應混合物至乾燥，添加約25ml DCM，且用1M HCl調節pH至<4。過濾沈澱物，用水洗滌且脫水。粗產物於庚烷中濕磨，過濾且脫水，得到3.30g 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.03(s,2H),7.26-7.31(m,2H),7.35(d,1H),7.47-7.53(m,2H),7.84(d,1H),11.68(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將氫化鈉(60mg；1.5mmol；60%，於油中)、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(564mg；0.75mmol；51%純度)及4ml無水DMF裝填於反應瓶中，冷卻至0℃且攪拌30分鐘。在0℃逐滴添加碘甲烷(0.093ml；1.5mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。小心地添加1ml MeOH。攪拌混合物30分鐘且蒸發至乾燥。添加水且用DCM 萃取混合物3次。合併之有機相用鹽水洗滌，脫水且蒸發至乾燥，得到334mg粗產物。添加DCM及水且水相用10ml DCM洗滌3次。合併有機層，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到390mg粗產物。CombiFlash/MS-Trigger純化，得到48mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.57(s,3H),5.19(s,2H),7.24-7.27(m,1H),7.36-7.45(m,4H),7.97(d,1H)。
實施例49：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例2中的3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(194mg；0.51mmol)及六水合硝酸釔(III)(9.7mg；0.025mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(3ml)及環氧異丁烷(8.98ml；101mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱60分鐘。處理之後，利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到178mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.24(s,1H),4.16(s,2H),5.20(s,2H),7.35-7.39(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.66(d,1H),7.95(d,1H)。
實施例50：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.52mmol)、氫化鈉(31mg；0.78mmol， 60%，於油中)及DMF(2ml)置放於微波反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加含有3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.11ml；1.04mmol)的0.5ml DMF且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且混合物用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到112mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.47(s,3H),4.14(s,2H),4.26(d,2H),4.66(d,2H),5.19(s,2H),7.07(d,1H),7.35-7.40(m,2H),7.41-7.46(m,2H),8.00(d,1H)。
實施例51：2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
在氮氣下，將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.50g；3.9mmol)、K2CO3(1.62g；11.7mmol)及DMF(10ml)置放於微波反應瓶中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加2-溴丙酸甲酯(2.61g；15.6mmol)且反應混合物在微波反應器中、在80-120℃加熱75分鐘。冷卻反應混合物至室溫且添加水。用DCM萃取之後，合併之有機層用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。粗產物用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化，得到1.22g 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.70(d,3H),3.69(s,3H),5.17(dd,2H),5.19-5.31(m,1H),7.11(d,1H),7.33-7.40(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.00(d,1H)。
實施例52：3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
N-(4-溴苯甲基)-4-氟-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺
將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氟苯甲醯胺(2.5g；7.7mmol)、20ml DCE、三甲基乙醛(0.84ml；7.7mmol)及冰AcOH(1.1ml；19.3mmol)置放於反應瓶中。將混合物冷卻至0℃且小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.28g；15.5mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。在0℃小心地添加水(10ml)且分離各層。有機相用1M Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且蒸發至乾燥，得到2.84g粗產物。CombiFlash純化(正相二氧化矽)，得到1.87g N-(4-溴苯甲基)-4-氟-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.04(s,9H),2.89(d,2H),4.55(d,2H),6.15-6.24(m,2H),6.35(dd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.29(dd,1H),7.44-7.50(m,2H),8.11(br s,1H)。
(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-5-氟苯基)(新戊基)胺基甲酸乙酯
在氮氣下，將N-(4-溴苯甲基)-4-氟-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺(800mg；2.03mmol)及9ml無水吡啶置放於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.97ml；10.2mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，接著在130℃攪拌2小時且在室溫下另外攪拌2小時。反應不完全，但添加10ml EtOAc及10ml 1M HCl且分離各相。水層用EtOAc洗滌兩次。合併有機相，用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次，脫水且蒸發至乾燥。CombiFlash純化(正相二氧化矽)，得到293mg(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-5-氟苯基)(新戊基)胺基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.81(s,9H),1.10-1.21(m,3H),3.30-3.60(m,2H),3.85-4.08(m,2H),4.34-4.64(m,2H),6.96(dd,1H),7.05(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.61(dd,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-5-氟苯基)(新戊基)胺基甲酸乙酯(290mg；0.62mmol)及6ml EtOH置放於反應瓶中。添加2M NaOH(0.62ml；1.25mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時以完成反應。添加水(10ml)且反應混合物用HCl中和，得到沈澱物，過濾。用EtOAc萃取濾液兩次。將有機相與沈澱物合併且蒸發至乾燥。CombiFlash純化(正相二氧化矽)，得到136mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.99(s,9H),3.99(br s,2H),5.20(s,2H),6.93(ddd,1H),6.99(dd,1H),7.36-7.44(m,4H),8.23(dd,1H)。
實施例53：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例49中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.22mmol)、氫化鈉(18mg；0.44mmol，60%，於油中)及DMF(2ml)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加含有碘甲烷(0.055ml；0.88mmol)的0.5ml DMF且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且混合物用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到13mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.23(s,6H),3.14(s,3H),3.6-4.9(m,2H),5.19(s,2H),7.34-7.38(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.87-7.92(m,2H)。
實施例54：7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(1.5g；7.91mmol)、DCM(25ml)、TEA(3.3ml；24mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(1.19g；8.70mmol)置放於反應瓶中。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加T3P(5.65ml；9.50mmol，50%溶液)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，添加水且將所得沈澱物過濾，用水洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥。分離濾液之各相且有機相用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。合併蒸發殘餘物及沈澱物，得到1.94之2-胺基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.73(s,3H),4.34(d,2H),6.54(br s,2H),6.84-6.92(m,3H),7.20-7.26(m,2H),7.59(d,1H),8.83(t,1H)。
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(0.97g；3.15mmol)及5ml吡啶置放於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸乙酯(0.90ml；9.44mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著冷卻至0℃。小心地添加5M NaOH(7.86ml；15.7mmol)且混合物在50℃加熱3小時。濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加1M HCl，得到沈澱物，過濾，用水洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥，得到1.07g粗7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),4.99(s,2H),6.82-6.88(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.81(d,1H)。
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.49mmol)、氫化鈉(36mg；0.90mmol，60%，於油中)及2ml DMF置放於微波反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加含有3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.15ml；1.34mmol)的0.5ml DMF且反應混合物在微波反應器中、在120℃加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且混合物用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。用管柱層析(EtOAc：庚烷)及MS-Trigger來純化粗產物，得到8mg 7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.47(s,3H),3.77(s,3H),4.13(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.19(s,2H),6.81-6.86(m,2H),7.05(d,1H),7.43-7.48(m,2H),8.00(d,1H)。
實施例55：2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例4及實施例54中。在氮氣下，將7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.00g；5.97mmol)、K2CO3(2.48g；17.9mmol)及ACN(15ml)置放於微波反應瓶中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-溴丙酸甲酯(2.67ml；23.9mmol)且反應混合物在微波反應器中、在120℃加熱1小時。冷卻反應混合物至室溫且添加水。用DCM萃取之後，合併之有機層用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。粗產物用管柱層析(ACN：水)純化，得到1.69g 2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側 氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.70(d,3H),3.69(s,3H),3.77(s,3H),5.16(d,2H),5.20-5.33(br s,1H),6.80-6.86(m,2H),7.09(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.99(d,1H)。
實施例56：7-氯-6-氟-1-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯之製備描述於實施例55中。在氮氣下，將2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(175mg；0.42mmol)及THF(3ml)置放於反應瓶中且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加溴化甲基鎂(0.416ml；1.25mmol；3M，於THF中)且混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃且小心地添加飽和NH4Cl，同時將混合物升溫至室溫。添加EtOAc且混合物用水及鹽水洗滌。有機相經相分離器脫水，蒸發至乾燥且用MS-Trigger純化，得到0.4mg 7-氯-6-氟-1-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.10(s,3H),1.39(s,3H),1.55(s,3H),3.77(s,3H),4.23(q,1H),5.18(dd,2H),5.30(br s,1H),6.81-6.86(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.48(m,2H),8.00(d,1H)。
實施例57：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、DCM(10ml)及TEA(2.21ml；15.83mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加(R)-1-(4- 氯苯基)乙胺(0.74ml；5.28mmol)且接著緩慢添加T3P(3.73ml；6.33mmol；50%溶液)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加DCM(30ml)且反應混合物用50ml水洗滌四次。將有機相脫水，蒸發至乾燥且在40℃、在真空下脫水，得到1.63g(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.59(d,3H),5.24(quint,1H),5.80(br s,2H),6.23(d,1H),7.29-7.37(m,4H),7.42-7.44(m,1H),7.50(dd,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲醯胺(1.63g；4.98mmol)及7.5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.43ml；14.95mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃緩慢添加2M NaOH(12ml)，得到沈澱物。反應混合物在50℃攪拌2小時，以完成閉環反應。蒸發反應混合物至乾燥，添加25ml DCM且用2M HCl調節pH至約5。有機相用15ml水洗滌兩次。在兩次分離期間添加15ml DCM以溶解所形成的沈澱物。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到1.75g粗產物。將蒸發殘餘物溶解於20ml DCM中且用10ml 1M HCl洗滌且接著用10ml水洗滌兩次。經由相分離器、藉由過濾來使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到1.56g(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d,3H),6.13(q,1H),7.31(d,1H),7.33-7.36(m,4H),7.81(d,1H),11.55(br s,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、K2CO3(157mg；1.13mmol)及3ml DMF置放於反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加碘甲烷(0.14ml；2.27mmol)且混合物在室溫下攪拌兩天。添加水且用DCM萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到145mg(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36(q,1H),7.23(d,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.94(d,1H)。
實施例58：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例57中所製備的(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、氫化鈉(45mg；1.13mmol，60%，於油中)及3ml DMF置放於微波反應瓶中且混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加溶解於0.5ml DMF中的3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.25ml；2.27mmol)且反應混合物在微波反應器中、在160℃加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且混合物用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到205mg(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.43(s,3H),1.89(d,3H),4.07(q,2H),4.18-4.24(m,2H),4.54(d,1H),4.62(d,1H),6.35(q,1H),7.06(d,1H),7.24-7.30(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.97(d,1H)。
實施例59：3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、15ml DCM、TEA(1.21ml；8.66mmol)及(4-溴苯基)甲胺(0.40ml；3.18mmol)裝填於反應瓶中且緩慢添加T3P(2.04ml；3.47mmol；50%，於DMF中)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋且用水洗滌四次。將有機相脫水且蒸發，產生940mg 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.54(d,2H),5.84(br s,2H),6.24(br s,1H),6.42(ddd,1H),7.06(ddd,1H),7.19-7.24(m,2H),7.45-7.51(m,2H)。
(6-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-2,3-二氟苯基)胺基甲酸乙酯
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺(940mg；2.76mmol)及10ml吡啶裝填於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氯甲酸乙酯(0.790ml；8.27mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加EtOAc及1M HCl溶液。分離各相且水相用EtOAc萃取兩次。合併有機相且用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次。將有機相脫水且蒸發，產生1.18g(6-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-2,3-二氟-苯基)胺基甲酸乙酯。LC-MS(ES+)[M+1]：415.1。
3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(6-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-2,3-二氟苯基)胺基甲酸乙酯(1.18g；2.86mmol)、25ml EtOH及2.86ml 2M NaOH裝填於反應瓶中，回流1.5小時且冷卻至室溫。添加水且調節pH至中性。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生632mg 3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.17(s,2H),7.04(ddd,1H), 7.38-7.46(m,4H),7.92(ddd,1H),8.93(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.27mmol)、K2CO3(75mg；0.55mmol)及3ml DMF裝填於反應瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加碘甲烷(0.034ml；0.55mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加0.1M檸檬酸。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生80mg 3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.80(d,3H),5.19(s,2H),7.06(ddd,1H),7.36-7.46(m,4H),8.04(ddd,1H)。
實施例60：3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4,5-三氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4,5-三氟苯甲酸(0.50g；2.62mmol)、DCM(10ml)、TEA(1.09ml；7.85mmol)及(4-溴苯基)甲胺(0.54g；2.88mmol)置放於反應瓶中。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加T3P(1.87ml；3.14mmol，50%溶液)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到0.80g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4,5-三氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.39(d,2H),6.61(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.49-7.56(m,2H),7.56-7.64(m,1H),8.98(t,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4,5-三氟苯甲醯胺 (0.80g；2.23mmol)及吡啶(5ml)置放於反應瓶中。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸乙酯(0.64ml；6.68mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且接著冷卻至0℃。小心地添加2M NaOH(4.46ml；8.91mmol)且在室溫下繼續攪拌隔夜。濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加1M HCl，得到沈澱物，過濾，用水洗滌且在真空烘箱中、在40℃乾燥，得到0.41g粗3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.04(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.78-7.85(m,1H),12.07(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.41g；1.07mmol)及六水合硝酸釔(III)(41mg；0.11mmol)置放於微波反應瓶中。添加DMF(1ml)及環氧異丁烷(2.84ml；31.9mmol)且反應混合物在微波反應器中、在120℃加熱60分鐘。處理之後，粗產物用MS-Trigger純化，得到145mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.43(s,1H),4.46(s,2H),5.20(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.91(ddd,1H)。
實施例61：3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(5.0g；28.9mmol)、50ml DCM、TEA(12.1ml；87mmol)及(4-溴苯基)甲胺(4.0ml；31.8mmol)置放於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(34ml；57.8mmol；50%，於 EtOAc中)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到12.48g粗2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺。產物不經純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.37(d,2H),3.87(br s,2H),6.66(dd,2H),6.88(d,1H),7.23-7.31(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.67(dd,1H),8.85(t,1H)。
(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺(9.85g；28.9mmol)溶解於75ml吡啶中。在0℃緩慢添加氯甲酸乙酯(8.28ml；87mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。添加EtOAc(75ml)及1M HCl(75ml)且水相用EtOAc洗滌兩次。合併有機相，用1M HCl洗滌3次且用水洗滌3次，且經相分離器漏斗脫水。將有機相蒸發至乾燥，於DCM中濕磨，過濾且脫水，得到8.898g(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.23(t,3H),4.14(q,2H),4.43(d,2H),7.27-7.33(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.97(dd,1H),8.21(dd,1H),9.38(t,1H),11.09(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(2-((4-溴苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯(8.989g；21.5mmol)、EtOH(100ml)及2M NaOH(21.5ml；43.1mmol)置放於反應瓶中且回流2小時。添加水(10ml)且用6M HCl調節pH至5.5。過濾沈澱物，用水洗滌兩次且脫水，得到7.73g 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.03(s,2H),7.15(dd,1H),7.25-7.31(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.91(dd,1H),11.71(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.41mmol)、1ml DMF、環氧異丁烷(0.073ml；0.82mmol)及K2CO3(85mg；0.61mmol)裝填於微波反應瓶中且在120℃加熱1小時(高吸收)。在反應未完成的情況下，將反應混合物在130℃再加熱1小時。添加環氧異丁烷(0.07ml；0.81mmol)且反應混合物在140℃再加熱1小時。蒸發反應混合物。添加EtOAc且混合物用1M Na2CO3洗滌且接著用水洗滌兩次。有機相經相分離器漏斗脫水，蒸發至乾燥且用CombiFlash(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷)純化，得到96mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.18(s,1H),4.14(br s,2H),5.20(s,2H),7.34-7.47(m,5H),8.00(dd,1H)。
實施例62：3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(0.85g；4.91mmol)、10ml DCM、TEA(2.05ml；14.7mmol)及(4-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(0.85g；4.91mmol)置放於反應瓶中，且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(3.74ml；5.89mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在40℃攪拌4小時，且在反應未完成的情況下，最後藉由微波在100℃加熱5分鐘。反應混合物藉由EtOAc稀釋，用水洗滌兩次，脫水且蒸發至乾燥。添加甲苯且再次蒸發混合物。殘餘物用CombiFlash純化兩次(首先用逆相二氧化矽且接著用正相二氧化矽)。產物仍為不純的且不經進一步純化即用於下一步驟中。
3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺(354mg；1.08mmol)、3ml無水吡啶及氯甲酸乙酯(0.31ml；3.24mmol)在室溫下攪拌隔夜。添加2M NaOH(2.5ml；5mmol)且混合物在50℃攪拌3小時。如同實施例43中的(2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-氟苯基)胺基甲酸乙酯進行處理，但過濾出相分離器中所沈澱的46mg產物。將沈澱物脫水，得到3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.05(s,2H),7.09-7.18(m,3H),7.18(t,1H),7.35-7.41(m,2H),7.91(dd,1H),11.69(br s,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(64mg；0.18mmol)、K2CO3(37mg；0.27mmol)、六水合硝酸釔(III)(6.9mg；0.018mmol)、環氧異丁烷(0.16ml；1.81mmol)及1ml無水DMF置放於微波反應瓶中且在150℃加熱15分鐘(高吸收)。添加環氧異丁烷(1.6ml；18.1mmol)且重複相同的微波程式。將反應混合物冷卻至室溫且用1M HCl中和。添加10ml水，混合物用10ml DCM萃取兩次且合併之有機相蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌四次以移除DMF且蒸發至乾燥。CombiFlash(正相二氧化矽)純化，得到45.7mg 3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.18(s,1H),4.14(br s,2H),5.23(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.43(dd,1H),7.48-7.54(m,2H),8.00(dd,1H)。
實施例63：3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(0.52g；3.02mmol)、5ml DCM、TEA(1.26ml；9.05mmol)及(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺(0.45g；3.02mmol)置放於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(2.13ml；3.62mmol)。在反應未完成的情況下，反應混合物在室溫下攪拌3天且接著回流3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌兩次，脫水且蒸發至乾燥。添加甲苯且再次蒸發混合物，得到608mg 2-胺基-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.20(t,2H),4.48(d,2H),4.58(t,2H),5.56(br s,2H),6.08(br s,1H),6.45(dd,1H),6.76(d,1H),7.05-7.09(m,1H),7.12(dd,1H),7-16-7.21(m,1H)。
(2-(((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯
將2-胺基-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺(0.608g；2.00mmol)溶解於3ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.57ml；6.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，添加10ml EtOAc且用10ml 1M HCl調節pH至酸性。分離各層且水相用EtOAc洗滌兩次。合併有機相，用1M HCl洗滌3次且用水洗滌3次，且經相分離器脫水。蒸發至乾燥，得到657mg(2-(((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(t,3H),3.15(t,2H),4.14(q,2H),4.37(d,2H),4.50(t,2H),6.71(d,1H),7.03-7.08(m,1H), 7.18-7.22(m,1H),7.96(dd,1H),8.21(dd,1H),9.27(t,1H),11.19(br s,1H)。
3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(2-(((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯(657mg；1.75mmol)、5ml THF及2M NaOH(1.75ml；3.49mmol)置放於反應瓶中且在50℃攪拌90分鐘以完成反應。添加5ml水且用1M HCl調節pH至中性，得到沈澱物。用DCM濕磨，過濾且乾燥，得到266mg 3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.12(t,2H),4.47(t,2H),4.97(s,2H),6.67(d,1H),7.06-7.10(m,1H),7.13(dd,1H),7.20-7.23(m,1H),7.91(dd,1H),11.63(br s,1H)。
3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(75mg；0.23mmol)、K2CO3(47mg；0.34mmol)及2ml無水DMF置放於反應瓶中。添加碘甲烷(0.021ml；0.34mmol)且混合物在室溫下攪拌2以完成反應。反應混合物用1M HCl及20ml水中和且添加EtOAc。有機相用5ml水洗滌四次，經相分離器脫水且蒸發至乾燥，得到74mg 3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.17(t,2H),3.55(s,3H),4.53(t,2H),5.16(s,2H),6.71(d,1H),6.99(dd,1H),7.29-7.33(m,1H),7.37-7.41(m,1H),8.03(dd,1H)。
實施例64：3-(4-溴苯甲基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例26中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.29mmol)、1ml THF、TBAB(30mg；0.093mmol)、K2CO3(119mg；0.86mmol)及3-溴丁-1-炔(0.08ml；0.86mmol)裝填於微波反應瓶中且在150℃加熱90分鐘。再次添加TBAB(30mg；0.093mmol)、K2CO3(119mg；0.86mmol)及3-溴丁-1-炔(0.08ml；0.86mmol)且在150℃繼續微波反應60分鐘。再一次添加K2CO3(119mg；0.86mmol)及3-溴丁-1-炔(0.08ml；0.86mmol)且在150℃繼續微波反應2小時。添加水及EtOAc且水相用EtOAc洗滌兩次。合併有機相，脫水且蒸發。粗產物藉由CombiFlash(首先用EtOAc：庚烷梯度；正相二氧化矽，且接著用ACN：水梯度；逆相二氧化矽)純化，得到34mg 3-(4-溴苯甲基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.71(d,3H),2.54(d,1H),5.18(dd,2H),6.36(dq,1H),6.98(ddd,1H),7.36-7.48(m,4H),7.61(dd,1H),8.26(dd,1H)。
實施例65：6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4,5-三氟苯甲酸(0.5g；2.6mmol)、7ml無水DCM及TEA(1.1ml；7.9mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-甲氧基苯甲基胺(0.38ml；2.9mmol)且接著添加T3P(1.9ml；3.1mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌3小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次且用飽和NaCl水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生0.79g 2-胺基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苯 甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.55-6.65(br s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.58(ddd,1H),8.89(t,1H)。
6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-3,4,5-三氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(0.79g；2.5mmol)及5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.73ml；7.6mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(5.1ml；10.2mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在40℃脫水，產生0.33g 6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.80(ddd,1H),11.98-12.06(br s,1H)。
6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6,7,8-三氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(330mg；0.98mmol)、六水合硝酸釔(III)(37mg；0.10mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.3ml；15mmol)裝填於微波管中且在120℃加熱1小時且在160℃加熱0.5小時。添加另一批環氧異丁烷(0.87ml；9.8mmol)且混合物在160℃加熱0.5小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生140mg 6,7,8-三氟-1-(2- 羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.40-3.00(br s,1H),3.77(s,3H),4.45(s,2H),5.19(s,2H),6.79-6.85(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.87-7.95(m,1H)。
實施例66：6-(4-溴苯甲基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例60中。3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(230mg；0.49mmol)、氫化鈉(39mg；0.98mmol；60%，於油中)及8ml無水THF在氮氣下、在室溫下攪拌1小時，隨後經由逐滴添加MeOH來淬滅反應。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生130mg 6-(4-溴苯甲基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,6H),3.88(s,2H),5.18(s,2H),7.38-7.46(m,4H),7.55(dd,1H)。
實施例67：10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.50g；2.6mmol)、10ml無水DCM及TEA(1.5ml；11mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯苯甲胺(0.39ml；3.2mmol)且接著添加T3P(3.1ml；5.3mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生0.79 g 2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.41(d,2H),6.69(br s,1H),6.67-6.73(m,1H),7.31-7.41(m,4H),7.45(dd,1H),9.02(t,1H)。
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺(0.79g；2.5mmol)及4ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.72ml；7.6mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加2M NaOH(3.8ml；7.6mmol)。混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.43g 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.06(s,2H),7.34-7.40(m,5H),7.77(dd,1H),11.94(s,1H)。
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.59mmol)、六水合硝酸釔(III)(23mg；0.059mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.57ml；17.7mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生130mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.70(s,1H),4.50(d,2H),5.22(s,2H),7.25-7.31(m,3H),7.41-7.45(m,2H),8.01(dd,1H)。
10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮氣下，在室溫下，將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.29mmol)、氫化鈉(23mg；0.58mmol；60%，於油中)及2ml無水THF攪拌2小時，隨後經由逐滴添加水來淬滅反應。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生85mg 10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,6H),3.89(s,2H),5.19(s,2H),7.21(d,1H),7.24-7.29(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.67(d,1H)。
實施例68：(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例18中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.74mmol)、六水合硝酸釔(III)(28mg；0.072mmol)、3ml無水DMF及(R)-2-甲基環氧乙烷(0.52ml；7.4mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生220mg(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.35(d,3H),2.15-2.45(br s,1H),4.02-4.02(dd,1H),4.10-4.18(dd,1H),4.19-4.29(m,1H),5.17(s,2H),7.21(dd,1H),7.32-7.44(m,5H),8.13(d,1H)。
實施例69：7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲 基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(0.50g；2.9mmol)、15ml無水DCM及TEA(1.6ml；12mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(三氟甲氧基)苯甲胺(0.67ml；4.4mmol)且接著添加T3P(3.4ml；5.8mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.2g粗產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.44(d,2H),6.54(dd,1H),6.60-6.90(br s,2H),6.77(d,1H),7.30-7.34(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.58(d,1H),8.91(t,1H)。
7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺(1.0g；2.9mmol)及5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.83ml；8.8mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(4.4ml；8.8mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。添加另一批2M NaOH(1.4ml；2.8mmol)且混合物在50℃加熱1小時。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.78g 7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.09(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.27(dd,1H),7.29-7.33(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.94(d,1H),11.50-11.80(br s,1H)。
7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.41mmol)、氫化鈉(32mg；0.81mmol；60%，於油中)及2ml無水ACN裝填於微波管中且在氮氣下、在室溫下攪拌30分鐘。添加3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.18ml；1.6mmol)且混合物在160℃加熱1小時。添加另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.09ml；0.8mmol)且混合物在160℃再次加熱1小時以完成反應。經由添加MeOH來淬滅反應。減壓濃縮混合物。殘餘物用DCM稀釋且用水洗滌兩次且接著用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用MS-Trigger純化，產生52mg 7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),4.15(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.25(s,2H),7.00(d,1H),7.12-7.17(m,2H),7.22-7.26(dd,1H),7.51-7.57(m,2H),8.20(d,1H)。
實施例70：2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙醯胺
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯
將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g；3.9mmol)、K2CO3(1.6g；12mmol)及10ml無水DMF裝填於微波管中且在室溫下攪拌30分鐘。添加2-溴丙酸甲酯(2.6g；16mmol)且混合物在120℃加熱30分鐘。在減壓下濃縮混合物且用水稀釋殘餘物。混合物用DCM萃取兩次且合併之有機相用水及NaCl飽和水溶液 洗滌。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生1.2g 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.71(d,3H),3.69(s,3H),5.17(d,2H),5.19-5.32(br s,1H),7.12(d,1H),7.35-7.39(m,2H),7.41-7.45(m,2H),8.00(d,2H)。
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
將2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯(250mg；0.53mmol)、1.5ml ACN、0.5ml MeOH及2M NaOH(0.53ml；1.06mmol)置放於反應瓶中且在室溫下攪拌1小時。在減壓下部分濃縮混合物，形成沈澱物。過濾混合物且沈澱物用水、正庚烷及乙醚洗滌。沈澱物用CombiFlash(逆相二氧化矽)純化，產生70mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。LC-MS(ES)[M-H]-：452.9。
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙醯胺
在氮氣下，將2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(65mg；0.14mmol)、3ml無水DCM及TEA(0.060ml；0.43mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加甲胺(0.078ml；0.16mmol，2M於THF中之溶液)且接著添加T3P(0.10ml；0.17mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次且用飽和NaCl水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用MS-Trigger純化，產生4mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4- 二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.65(d,3H),2.83(d,3H),5.18(m,2H),5.57-5.74(br s,1H),5.83-5.87(br s,1H),7.37-7.42(m,3H),7.42-7.47(m,2H),7.97(d,1H)。
實施例71：6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、10ml無水DCM及TEA(1.61ml；11.55mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(三氟甲氧基)苯甲胺(0.529ml；3.47mmol)且接著添加T3P(3.4ml；5.78mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生1.09g 2-胺基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.33(s,6H),4.45(d,2H),6.24(s,2H),7.22-7.40(m,4H),7.41-7.51(m,2H),9.02(t,1H)。
6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺(1.0g；2.89mmol)、15ml無水THF及5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.825ml；8.66mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(4.33ml；8.66mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至幾乎乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.6g 6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.11(s,2H),7.28-7.35(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.73-7.83(m,1H),11.80(br s,1H)。
6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6,8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.537mmol)、六水合硝酸釔(III)(20.58mg；0.054mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.431ml；16.12mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌四次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生64mg 6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(s,6H),2.72(s,1H),4.48(s,2H),5.26(s,2H),7.11-7.23(m,3H),7.50-7.57(m,2H),7.77-7.82(m,1H)。
實施例72：3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例11及實施例61中。將3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g；5.45mmol)、K2CO3(2.26g；16.34mmol)及25ml無水DMF裝填於微波反應容器中且添加3-溴丙酸乙酯(1.40ml；10.89mmol)。在150℃，在15分鐘內，微波反應(高吸收)未完成。添加3-溴丙酸乙酯(0.70ml；5.44mmol)及TBAB(0.35g；1.09mmol)且在150℃繼續微波反應30分鐘。 添加EtOAc(100ml)且混合物用150ml水洗滌四次。有機相經由相分離器漏斗、藉由過濾來脫水且蒸發至乾燥。添加DCM，濾出沈澱物，且母液用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，產生0.66mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.13(t,3H),2.63-2.70(m,2H),4.01(q,2H),4.28-4.36(m,1H),5.07(s,2H),7.26-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.85(dd,1H),8.02(dd,1H)。
3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸
將3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(0.66g；1.41mmol)溶解於20ml THF中，添加1M LiOH(2.82ml；2.82mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用1M HCl中和且蒸發至乾燥。添加15ml EtOAc且混合物用5ml水洗滌兩次。有機相經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水，獲得548mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.57-2.64(m,2H),4.24-4.32(m,2H),5.07(s,2H),7.25-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.84(dd,1H),8.01(dd,1H),12.43(br s,1H)。
3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺
在氮氣下，將3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸(0.49g；1.12mmol)溶解於5ml無水DCM中。DIPEA(0.58ml；3.35mmol)、EDCI(0.32g；191.70mmol)、HBTU(0.64g；1.67mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.11g；1.12mmol)以此順序添加且 在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用10ml 1M NaHCO3及10ml水洗滌。有機相經由相分離漏斗、藉由過濾來脫水且蒸發至乾燥。管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，得到367mg 3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.71-2.81(m,2H),3.03(s,3H),3.59(s,3H),4.25-4.34(m,2H),5.07(s,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.80(dd,1H),8.19(dd,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(100mg；0.207mmol)及5ml無水THF裝填於反應瓶中且冷卻至-78℃。添加溴化環丙基鎂(0.5M；0.85ml；0.425mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加溴化甲基鎂(3M；0.14ml；0.415mmol)且混合物在0℃攪拌2小時。逐滴添加1ml水及1ml 1M HCl且蒸發混合物至乾燥。添加EtOAc且混合物用水洗滌，經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥。添加DCM，濾除沈澱物，且母液用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化。最後藉由自EtOAc中結晶來純化，得到44mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.13(s,3H),2.79-2.87(m,2H),4.19-4.27(m,2H),5.07(s,2H),7.24-7.32(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.79(dd,1H),8.02(dd,1H)。
實施例73：7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-(二甲基胺基)苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.83mmol)、15ml無水DCM及TEA(4.87ml；35.0mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(二甲基胺基)苯甲胺二鹽酸鹽(1.561g；6.99mmol)且接著添加T3P(6.87ml；11.66mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生1.49g 2-胺基-4-氯-N-(4-(二甲基胺基)苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.85(s,6H),4.28(d,2H),6.51(dd,1H),6.62-6.70(m,4H),6.75(d,1H),7.07-7.17(m,2H),7.52(d,1H),8.70(t,1H)。
7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-(二甲基胺基)苯甲基)苯甲醯胺(1.49g；4.90mmol)及4ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.401ml；14.71mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.36ml；14.71mmol)且加熱混合物且在50℃攪拌2.5小時。冷卻後，將混合物蒸發至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生1.339g 7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.85(s,6H),4.95(s,2H),6.68(br d,2H),7.18-7.23(m,3H),7.25(dd,1H),7.93(d,1H),11.60(s,1H)。
7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 (150mg；0.455mmol)、六水合硝酸釔(III)(17.42mg；0.045mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.212ml；13.65mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法及MS-Trigger純化，產生115mg 7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.90(s,6H),4.17(s,2H),5.17(s,2H),6.59-6.69(m,2H),7.19(dd,1H),7.39-7.47(m,3H),8.15(d,1H)。
實施例74：6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸
將2-胺基-3-氟苯甲酸(5.0g，32.2mmol)及25ml無水DMF置放於反應瓶中。添加N-氯丁二醯亞胺(5.60g，41.9mmol)且反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(30ml)且混合物用50ml水洗滌兩次。在第二次洗滌期間，形成沈澱物。過濾沈澱物，用20ml水洗滌兩次且脫水，得到2.64g 2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸。在母液中形成第二次沈澱物。添加50ml DCM至母液中以溶解沈澱物且分離各相。有機相用50ml水洗滌，經由相分離漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，另外得到3.78g 2-胺基-5-氯-3-氟-苯甲酸。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 3.31(br s,3H),7.45(dd,1H),7.51(dd,1H)。
2-胺基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、 10ml DCM、TEA(2.94ml；21.10mmol)及4-甲氧基苯甲基胺(0.83ml；6.33mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加T3P(6.22ml；10.55mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌3天。添加15ml DCM且混合物用20ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得1.45g 2-胺基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 3.73(s,3H),4.34(d,2H),6.50(br s,2H),6.86-6.92(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.35(dd,1H),7.51(dd,1H),8.96(t,1H)。
6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-5-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(1.45g；4.70mmol)及7ml無水吡啶置放於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(1.34ml，14.09mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至0℃，小心地添加2M NaOH(7.04ml；14.09mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物接近乾燥，添加15ml DCM及20ml水，且用1M HCl調節pH至酸性。過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且脫水，獲得1.32g 6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.83-6.89(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.2-7.75(m,1H),7.84(dd,1H),11.83(s,1H)。
6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.597mmol)、六水合硝酸釔(III)(22.88mg，0.060mmol)及2ml無水DMF置放於微波反應瓶中。添加環氧異丁烷(1.59ml，17.92mmol)且混合 物在160℃攪拌(高吸收)30分鐘。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥。粗物質藉由管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，獲得78mg 6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.23(s,6H),2.82(br s,1H),3.77(s,3H),4.46(s,2H),5.20(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.36(dd,1H),7.42-7.47(m,2H),8.06(dd,1H)。
實施例75：3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例63中。將3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸釔(III)(12mg；0.03mmol)、3ml無水DMF、K2CO3(63mg；0.45mmol)及環氧異丁烷(0.27ml；3.03mmol)置放於微波反應瓶中且混合物在125℃加熱(高吸收)15分鐘。再添加環氧異丁烷且在150℃繼續反應40分鐘。反應混合物用1M HCl中和。添加20ml水且混合物用20ml EtOAc洗滌兩次。合併有機相，用水洗滌四次，經由相分離器漏斗、藉由過濾來脫水且蒸發至乾燥。粗產物自甲苯中結晶，獲得111mg 3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.16(s,6H),3.11(t,2H),4.10(br s,2H),4.47(t,2H),4.68(s,1H),5.05(s,2H),6.66(d,1H),7.09(dd,1H),7.23(d,1H),7.89(dd,1H),7.96(dd,1H)。
實施例76：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺
在氮氣下，將鄰胺基苯甲酸(2.5g；18.23mmol)、DCM(15ml)及TEA(10.16ml；72.9mmol)置放於反應容器中。(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(3.07ml；21.88mmol)及T3P(21.48ml；36.5mmol；50%，於EtOAc中)以此順序緩慢添加，用冰浴保持溫度穩定。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加DCM且混合物用40ml水洗滌3次。將有機層脫水且蒸發至乾燥，獲得2.739g(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.56(d,3H),5.23(quint,1H),5.51(br s,2H),6.21(br d,1H),6.61-6.70(m,2H),7.17-7.24(m,1H),7.27-7.35(m,5H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺(2.7g；9.83mmol)溶解於15ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(2.81ml；29.50mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加2M NaOH(14.7ml；29.50mmol)。在50℃攪拌溶液3小時且接著在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶液接近乾燥。添加35ml DCM且用1M HCl調節pH至酸性。分離各相。有機相用水洗滌兩次且經由相分離漏斗、藉由過濾加以脫水。所蒸發的粗產物利用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，獲得239mg(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 1.47(d,3H),5.08-5.18(m,1H),7.12(ddd,1H),7.37-7.45(m,4H),7.48-7.54(m,1H),7.85(dd,1H),8.17(dd,1H),9.10(d,1H),10.70(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮(239mg；0.80mmol)、K2CO3(220mg；1.59mmol)及5.5ml無水ACN混合且在室溫下攪拌30分鐘。緩慢添加碘甲烷(0.20ml；3.18mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加25ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得246mg粗產物。產物用管柱層析(正相；EtOAc：庚烷梯度)加以純化，得到210mg(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.90(d,3H),3.54(s,3H),6.42(q,1H),7.17(d,1H),7.22-7.30(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.67(ddd,1H),8.21(dd,1H)。
實施例77：6,8-二氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氯苯甲酸(1.0g；4.85mmol)、10ml無水DCM及TEA(2.03ml；14.56mmol)置放於反應瓶中。將反應混合物冷卻。緩慢添加4-甲氧基苯甲基胺(0.634ml；4.85mmol)且接著添加T3P(3.46ml；5.82mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌三夜。添加水且過濾沈澱物且在真空烘箱中乾燥，產生0.86g 2-胺基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.67(br s,1H),6.85-6.93(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.52(d,1H),7.62(d,1H),9.03(t,1H)。
6,8-二氯-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(1.2g；3.71mmol)、7ml無水THF及2ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0 ℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.06ml；11.13mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，添加氯甲酸乙酯(0.35ml；3.71mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，反應混合物在50℃攪拌3小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(9.27ml；18.54mmol)且在室溫下攪拌混合物三夜。再次逐滴添加2M NaOH(9.27ml；18.54mmol)且在50℃攪拌混合物1小時。次日，將混合物蒸發至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.376g 6,8-二氯-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.02(s,2H),6.81-6.90(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.89(d,1H),8.00(d,1H),11.25(br s,1H)。
6,8-二氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6,8-二氯-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(367mg；1.045mmol)、六水合硝酸釔(III)(40.0mg；0.105mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.392ml；15.68mmol)裝填於微波管中且在120℃加熱1小時且在160℃加熱30分鐘。添加環氧異丁烷(0.464ml；5.23mmol)且混合物在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生16mg 6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.13(s,6H),2.21(s,1H),3.77(s,3H),4.86(s,2H),5.18(s,2H),6.79-6.86(m,2H),7.39-7.47(m,2H),7.61(d,1H),8.17(d,1H)。
實施例78：6-(4-溴苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10ml無水DCM及TEA(3.2ml；23mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-溴苯甲胺(0.88ml；6.9mmol)且接著添加T3P(6.8ml；12mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.8g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.39(d,2H),6.58(ddd,1H),6.73(s,2H),7.25-7.30(m,2H),7.47(ddd,1H),7.50-7.55(m,2H),8.96(t,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺(1.8g；5.2mmol)及8ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.5ml；16mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.8ml；16mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生1.1g 3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.05(s,2H),7.18-7.32(m,3H),7.48-7.53(m,2H),7.81(ddd,1H),11.85-12.15(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.55mmol)、六水合硝酸釔(III)(21mg；0.054mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.45ml；16.3mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生140mg 3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.26(s,6H),2.68(s,1H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),7.08(ddd,1H),7.34-7.39(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.07(ddd,1H)。
6-(4-溴苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮氣下，在室溫下，將3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.27mmol)、氫化鈉(22mg；0.54mmol；60%，於油中)及2ml無水THF攪拌2小時，隨後經由逐滴添加水來淬滅反應。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生61mg 6-(4-溴苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.45(s,6H),3.89(s,2H),5.18(s,2H),6.99(dd,1H),7.38-7.45(m,4H),7.73(dd,1H)。
實施例79：7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(300mg；1.75mmol)、5ml DCM、TEA(0.73ml；5.25mmol)及5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(0.322g；1.92mmol)裝填於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(1.25ml；2.10mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空下脫水，產生398mg 2-胺基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.00(ddd,1H),2.37-2.55(m,1H),2.78-2.90(m,1H),2.93-3.04(m,1H),5.46(q,1H),6.51(dd,1H),6.70(br s,2H),6.77(d,1H),7.23(d,2H),7.31-7.35(m,1H),7.53(d,1H),8.57(d,1H)。
7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)苯甲醯胺(0.398g；1.24mmol)溶解於2ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.36ml，3.72mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在0℃緩慢添加2M NaOH(4.20ml；8.40mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在50℃攪拌3小時以完成閉環反應。蒸發反應混合物至乾燥，添加約20ml DCM，且用1M HCl調節pH至酸性。添加EtOH及水。有機相用水及鹽水洗滌，經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，獲得293mg 7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 2.34-2.49(m,2H),2.88-3.00(m,1H),3.11-3.23(m,1H),6.34-6.48(m,1H),7.74-7.15(m,2H),7.20(d,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,1H),8.88(br s,1H),11.50(br s,1H)。
7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(290mg；0.84mmol)、3ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(32mg；0.084mmol)及環氧異丁烷(0.74ml；8.35mmol)置放於微波反應瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。再添加環氧異丁烷(0.37ml；4.18mmol)且重複相同的微波程式。仍需要環氧異丁烷(0.37mmol；4.18mmol)且亦在160℃進行第三次微波加熱1小時。添加飽和NaHCO3且混合物用12ml DCM洗滌兩次。合併有機相，用30ml水洗滌兩次且用25ml鹽水洗滌一次，脫水且蒸發至乾燥。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到284mg 7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.27(s,6H),2.33(br s,1H),2.38-2.50(m,1H),2.51-2.64(m,1H),2.94-3.06(m,1H),3.26-3.40(m,1H),4.04-4.22(m,2H),6.64(dd,1H),6.94(d,1H),7.05-7.12(m,1H),7.22(dd,1H),7.23-7.29(m,1H),7.50(d,1H),8.14(d,1H)。
實施例80：3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-5-氯-3-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸(1.0g；5.28mmol)、DCM(10ml)及TEA(2.94ml；21.10mmol)置放於反應瓶中。添加4-溴苯甲胺(0.80ml；6.33mmol)。添加T3P(6.22ml；10.55mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌3天。添加15ml DCM且混合物用20ml水洗滌3次。將混合物脫水且蒸發，得到2.23g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-5-氯-3-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 4.38(d,2H),6.51(br s,2H), 7.25-7.30(m,2H),7.37(dd,1H),7.50-7.56(m,3H),9.03(t,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，在反應瓶中，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-5-氯-3-氟苯甲醯胺(1.8g，5.03mmol)溶解於7ml無水吡啶中。在0℃緩慢添加氯甲酸乙酯(1.44ml；15.10mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃小心地添加2M NaOH(7.55ml；15.10mmol)且在室溫下繼續攪拌隔夜以完成閉環反應。蒸發混合物接近乾燥。將殘餘物溶解於15ml DCM中且添加20ml水。添加1M HCl以將調節pH至<4。過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且脫水，獲得1.698g 3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 5.05(s,2H),7.25-7.35(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.74(dd,1H),7.86(dd,1H),11.83(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(400mg；1.043mmol)、六水合硝酸釔(III)(39.9mg；0.104mmol)及2ml無水DMF置放於微波反應瓶中。添加環氧異丁烷(2.78ml；31.3mmol)且混合物在160℃攪拌(高吸收)30分鐘。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥。用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)進行純化，產生200mg產物。產物經由於DCM中濕磨來進一步純化，獲得15mg產物。蒸發母液至乾燥且於乙醚中使用超音波處理進一步濕磨。合併經過濾的沈澱物且脫水，獲得115mg 3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.23(s,6H),2.62(br s,1H),4.47(s,2H),5.20,(s,2H),7.34-7.45(m,5H),8.06 (dd,1H)。
實施例81：6-(4-氯苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-胺基-N-(4-氯苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10ml無水DCM及TEA(3.2ml；23mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯苯甲胺(0.84ml；6.9mmol)且接著添加T3P(6.8ml；12mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.5g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.41(d,2H),6.58(ddd,1H),6.73(s,2H),7.31-7.33(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.47(ddd,1H),8.96(t,1H)。
3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-氯苯甲基)-3,4-二氟苯甲醯胺(1.5g；4.9mmol)及7ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.4ml；15mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.3ml；15mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.93g 3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.06(s,2H),7.23-7.32(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.82(ddd,1H),11.90-12.10(br s,1H)。
3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.62mmol)、六水合硝酸釔(III)(24mg；0.062mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.65ml；18.6mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生140mg 3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.26(s,6H),2.69(s,1H),4.49(s,2H),5.22(s,2H),7.08(td,1H),7.25-7.29(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.07(ddd,1H)。
6-(4-氯苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮氣下，在室溫下，將3-(4-氯苯甲基)-7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.30mmol)、氫化鈉(24mg；0.60mmol；60%，於油中)及2ml無水THF攪拌2小時，隨後經由逐滴添加水來淬滅反應。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生79mg 6-(4-氯苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.45(s,6H),3.89(s,2H),5.19(s,2H),6.98(dd,1H),7.24-7.29(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.73(dd,1H)。
實施例82：(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例67中。將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.59mmol)、六水合硝酸釔(III)(23mg；0.059mmol)、1.5ml無水DMF及(R)-2-甲基環氧乙烷(0.41ml；5.9mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生75mg(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(d,3H),2.37(d,1H),4.11-4.23(m,2H),4.42-4.53(m,1H),5.20(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.41-7.46(m,2H),8.02(dd,1H)。
實施例83：10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2-甲基-5,7-二側氧基-3,5,6,7-四氫-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸
3-(7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-2-羥基-2-甲基丙酸甲酯
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例67中。將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(250mg；0.737mmol)、六水合硝酸釔(III)(28.2mg；0.074mmol)、1ml無水DMF及2-甲基縮水甘油酸甲酯(0.078ml；0.737mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。添加2-甲基縮水甘油酸甲酯(0.390ml；3.69mmol)且混合物在160℃加熱1小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌四次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用急驟層析法純化殘餘物，產生120mg 3-(7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)- 基)-2-羥基-2-甲基丙酸甲酯。LC-MS(ES)[M+1]：456.8。
10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2-甲基-5,7-二側氧基-3,5,6,7-四氫-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸
在氮氣下，將3-(7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-2-羥基-2-甲基丙酸甲酯(120mg；0.264mmol)、氫化鈉(21.08mg；0.527mmol；60%，於油中)及5ml無水THF置放於反應瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM且混合物用水萃取3次。水相用1M HCl酸化且用DCM萃取兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。用層析純化殘餘物，產生12mg 10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2-甲基-5,7-二側氧基-3,5,6,7-四氫-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.83(s,3H),3.57(d,1H),4.95(d,1H),5.07-5.26(q,2H),7.21-7.30(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.71(d,1H)。
實施例84：6-(4-溴苯甲基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
將實施例60中所製備的3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.11mmol)、氫化鈉(9mg；0.22mmol；60%，於油中)及2ml無水DMF在氮氣下、在室溫下攪拌1小時。添加MeOH(2ml)且在減壓下濃縮混合物。殘餘物用DCM稀釋且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生17mg 6-(4-溴苯甲基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.45(s,6H),3.87(s,2H),4.04(d,3H),5.18(s,2H), 7.36-7.46(m,4H),7.49(d,1H)。
實施例85：7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(500mg；2.64mmol)、15ml DCM、TEA(1.47ml；10.55mmol)及(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺(0.51mg；3.96mmol)裝填於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(3.11ml；5.28mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM。有機相用水洗滌3次，經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水，且蒸發，獲得788mg 2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.09-3.13(m,2H),4.31(d,2H),4.49(t,2H),6.55(br s,2H),6.69(d,1H),6.86(d,1H),7.00-7.05(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.59(d,1H),8.80(t,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-氟苯甲醯胺(0.788g；2.46mmol)溶解於5ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.70ml；7.37mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃緩慢添加2M NaOH(3.69ml；7.37mmol)且混合物在50℃攪拌90分鐘以完成閉環反應。將反應混合物蒸發至乾燥。添加20ml DCM及20ml水且用1M HCl調節pH至酸性。過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且脫水，獲得539mg 7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.11(t,2H),4.47(t,2H), 4.97(s,2H),6.66(d,1H),7.06-7.12(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.32(d,1H),7.85(d,1H),11.63(br s,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.43mmol)、1ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(16.6mg；0.043mmol)及環氧異丁烷(1.15ml；12.98mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。添加15ml DCM。混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得220mg粗產物。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到110mg 7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.34(s,6H),2.33(s,1H),3.16(t,2H),4.16(br s,2H),4.53(t,2H),5.17(s,2H),6.70(d,1H),7.25-7.35(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.62(d,1H),7.95(d,1H)。
實施例86：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例67中。將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.15mmol)、六水合硝酸釔(III)(6mg；0.015mmol)、1ml無水DMF及1-(2-甲基環氧乙烷-2-基)乙酮(0.14ml；1.5mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1.5小時。冷卻到室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生2mg 7- 氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),2.40(s,3H),4.07(d,1H),4.64(dd,1H),4.78(dd,1H),5.06(d,1H),5.19(d,1H),7.24-7.30(m,3H),7.33-7.38(m,2H),7.96(dd,1H)。
實施例87：3-(4-溴苯甲基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例26中。3-(4-溴苯甲基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2g；0.57mmol)、溴乙烷(0.107ml；1.43mmol)及1ml ACN在微波下、在75℃加熱20分鐘。再添加溴乙烷(0.1ml；1.43mmol)且重複相同的微波程式。向反應混合物中添加水且沈澱物用水洗滌且在50℃、在真空下脫水。將產物混合物(175mg)藉由加熱至回流而溶解於1ml ACN/EtOH(0.95ml：0.05ml)中。讓溶液冷卻至室溫且接著冷卻至0℃。過濾沈澱物且在50℃、在真空下脫水，得到84mg 3-(4-溴苯甲基)-1-乙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)：δ 1.20(t,3H),4.13(q,2H),5.09(s,2H),7.16(td,1H),7.25-7.32(m,2H),7.44-7.53(m,3H),8.13(dd,1H)。
實施例88：7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-氯-3-氟苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(0.50g；2.9mmol)、15ml無水DCM及TEA(1.63ml；11.6mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯-3-氟苯甲基胺(0.55ml；4.4mmol)且接著添加T3P(3.4ml；5.8mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM 且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.0g粗產物。LC-MS(ES)[M+H]+：313.0。
7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-氯-3-氟苯甲基)苯甲醯胺(0.91g；2.9mmol)及5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.83ml；8.7mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(4.4ml；8.7mmol)且混合物在50℃加熱2小時。再添加2M NaOH(1.5ml；3.0mmol)且混合物在50℃攪拌1小時。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.47g 7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.06(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22(d,1H),7.27(dd,1H),7.37(dd,1H),7.52(t,1H),7.94(d,1H),11.66(br s,1H)。
7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.44mmol)、氫化鈉(35mg；0.88mmol；60%，於油中)、2ml無水ACN及3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(210mg；1.8mmol)裝填於微波管中。混合物用氮氣沖洗且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，添加另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(110mg；0.89mmol)且混合物在160℃加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫且添加MeOH(2ml)。在減壓下濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。溶液用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機 相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生13mg 7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),4.15(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.20(s,2H),7.01(d,1H),7.21-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),8.19(d,1H)。
實施例89：5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4,6-二氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4,6-二氯苯甲酸(0.5g；2.427mmol)、5ml無水DCM及TEA(1.353ml；9.71mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯苯甲胺(0.384ml；3.15mmol)且接著添加T3P(2.86ml；4.85mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生0.814g 2-胺基-4,6-二氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.42(d,2H),5.56(br s,2H),6.69(dd,2H),7.31-7.45(m,4H),8.99(t,1H)。
5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4,6-二氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺(0.8g；2.427mmol)、5ml無水THF及2ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.693ml；7.28mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(3.64ml；7.28mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。添加2M NaOH(3.64ml；7.28mmol)且混合物在50 ℃攪拌3小時以完成反應。蒸發混合物至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.489g 5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.01(s,2H),7.18(d,1H),7.28-7.45(m,5H),11.77(br s,1H)。
5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.422mmol)、六水合硝酸釔(III)(16.16mg；0.042mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.124ml；12.65mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生115mg 5,7-二氟-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.32(s,6H),2.22(s,1H),4.20(s,2H),5.20(s,2H),7.25-7.30(m,3H),7.43-7.48(m,2H),7.54(d,1H)。
實施例90：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.75g；4.0mmol)、10ml無水DCM及TEA(2.2ml；16mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(二氟甲氧基)苯甲胺(0.63ml；4.4mmol)且接著添加T3P(4.7ml；7.9mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產 生1.6g粗產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.42(d,2H),6.64-6.74(m,3H),7.10-7.17(m,2H),7.19(t,1H),7.34-7.40(m,2H),7.45(dd,1H),9.02(t,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺(1.4g；4.0mmol)及7ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.1ml；12mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。混合物用5ml DCM稀釋。逐滴添加2M NaOH(5.9ml；12mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.93g 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.07(s,2H),7.09-7.15(m,2H),7.19(t,1H),7.34-7.42(m,3H),7.77(dd,1H),11.8-12.1(br s,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(250mg；0.67mmol)、六水合硝酸釔(III)(26mg；0.067mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.2ml；14mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌四次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生130mg 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.72(s,1H), 4.50(s,2H),5.24(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.29(dd,1H),7.48-7.53(m,2H),8.02(dd,1H)。
實施例91：(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯-3-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.75g；4.0mmol)、20ml無水DCM及TEA(2.2ml；16mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-溴苯甲胺(0.65ml；5.1mmol)且接著添加T3P(4.7ml；7.9mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次且用飽和NaCl水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.4g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯-3-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.39(d,2H),6.65-6.74(m,3H),7.25-7.29(m,2H),7.45(dd,1H),7.50-7.54(m,2H),9.02(t,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-4-氯-3-氟苯甲醯胺(1.4g；4.0mmol)及7ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.13ml；12mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.9ml；16mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在40℃脫水，產生0.86g 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.05(s,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37(dd,1H),7.48-7.53(m,2H), 7.77(dd,1H),11.85-12.05(br s,1H)。
(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)、六水合硝酸釔(III)(15mg；0.039mmol)、1.5ml無水DMF及(S)-2-甲基環氧乙烷(0.27ml；3.9mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生100mg(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(d,3H),2.36(d,1H),4.12-4.23(m,2H),4.47(ddd,1H),5.13-5.24(m,2H),7.29(dd,1H),7.35-7.40(m,2H),7.41-7.46(m,2H),8.01(dd,1H)。
實施例92：3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴-2-氟苯甲基)-4-氯苯甲醯胺
將2-胺基-4-氯苯甲酸(2.5g；14.57mmol)、DCM(25ml)、TEA(8.12ml；58.3mmol)及4-溴-2-氟苯甲基胺鹽酸鹽(4.21g；17.48mmol)裝填於反應容器中。緩慢添加T3P(17.17ml；29.1mmol；50%，於EtOAc中)，利用冰浴保持溫度在室溫下。反應在2小時內完成，但在室溫下攪拌混合物隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌3次。有機層經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，獲得6.61g粗2-胺基-N-(4-溴-2-氟苯甲基)-4-氯苯甲醯胺，不進行進一步純化。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.40(d,2H),6.54(dd,1H),6.77(d,1H),7.27-7.35(m,1H),7.39(dd,1H),7.51(dd,1H), 7.58(d,1H),8.87(t,1H)。
3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴-2-氟苯甲基)-4-氯苯甲醯胺(5.21g；14.57mmol)及30ml吡啶冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(4.16ml；43.7mmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘以完成胺基甲酸酯形成。冷卻反應物至0℃且緩慢添加2M NaOH(21.85ml；43.7mmol)。反應混合物在50℃加熱150分鐘，冷卻且在室溫下攪拌一個週末。再次添加2M NaOH(21.84ml；43.7mmol)且混合物在50℃加熱4小時以完成閉環反應。濃縮反應混合物。添加50ml DCM且用1M HCl調節pH至強酸性。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空下、在50℃脫水隔夜，獲得4.03g 3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.07(s,2H),7.15-7.22(m,1H),7.24(dd,1H),7.28(dd,1H),7.33(dd,1H),7.54(dd,1H),7.94(d,1H),11.72(br s,1H)。
3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.31mmol)、六水合硝酸釔(III)(12mg；0.03mmol)、1ml DCM及環氧異丁烷(0.83ml；9.38mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。向經冷卻之混合物中添加DCM(15ml)且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得125mg粗物質，利用製備性LC-MS純化，獲得41mg 3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.35(s,1H),4.19(s,2H),5.29(s,2H),7.14-7.26(m,4H),7.55(d,1H),8.16(d,1H)。
實施例93：3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(2,4-二氯苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺
將2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(2.0g；11.55mmol)、DCM(15ml)、TEA(4.83ml；34.7mmol)及2,4-二氯苯甲胺(2.034g；11.55mmol)裝填於反應容器中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(8.17ml；13.86mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。將有機層脫水且蒸發至乾燥。添加甲苯且再次蒸發混合物，獲得3.31g粗2-胺基-N-(2,4-二氯苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3+d 4 -MeOH)：δ 4.59(d,2H),6.49(dd,1H),7.19-7.30(m,3H),7.36(d,1H),7.41(d,1H)。
(2-((2,4-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯
將2-胺基-N-(2,4-二氯苯甲基)-4,5-二氟苯甲醯胺(2.0g；6.04mmol)溶解於10ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(1.73ml，18.12mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加25ml EtOAc且接著緩慢添加25ml 1M HCl。分離水相且用25ml EtOAc洗滌兩次。合併有機相且用1M HCl洗滌兩次且用水洗滌兩次。將有機相脫水，蒸發至乾燥且在真空下、在50℃脫水，獲得2.13g(2-((2,4-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.23(t,3H),4.14(t,2H),4.50(d,2H),7.42(dd,1H),7.45(d,1H),7.64(d,1H),8.00(dd,1H),8.21(dd,1H),9.36(t,1H),10.98(br s,1H)。
3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將(2-((2,4-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5-二氟苯基)胺基甲酸乙酯(2.13g；5.28mmol)溶解於20ml無水THF中。添加2M NaOH(5.28ml；10.57mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加20ml水且用HCl中和反應混合物。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空下、在50℃脫水，獲得1.7g 3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.08(s,2H),7.14(d,1H),7.18(dd,1H),7.32(dd,1H),7.66(d,1H),7.93(dd,1H),11.78(br s,1H)。
3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.56mmol)、2ml無水DMF、K2CO3(116mg；0.84mmol)及環氧異丁烷(0.50ml；5.60mmol)置放於微波瓶中且混合物首先在125℃加熱(高吸收)15分鐘且接著在150℃加熱1小時。反應混合物用1M HCl中和。添加20ml水且混合物用25ml EtOAc洗滌兩次。有機相經Na2SO4脫水，過濾且蒸發至乾燥。使粗產物自ACN：水中結晶且經過濾的產物在真空下、在50℃脫水，獲得33mg 3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.16(s,6H),4.11(br s,2H),4.70(s,1H),5.15(s,2H),7.14(d,1H),7.32(dd,1H),7.66(d,1H),7.92-8.02(m,2H)。
實施例94：9-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例74中。在氮氣下，將6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.123mmol)、氫化鈉(9.83mg；0.246mmol；60%，於油中)及3ml無水THF置放於反應瓶中。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。用層析純化殘餘物，產生42mg 9-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.39(s,6H),3.77(s,3H),3.85(s,2H),5.17(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.12(d,1H),7.43-7.53(m,2H),7.71(d,1H)。
實施例95：3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺
將2-胺基-3,5-二氟苯甲酸(500mg；2.89mmol)、10ml DCM、TEA(1.61ml；11.55mmol)及4-(二氟甲氧基)苯甲胺(0.50ml；3.47mmol)裝填於反應瓶中。緩慢添加T3P(3.40ml；5.78mmol；50%，於EtOAc中)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機層經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，獲得919mg 2-胺基-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.42(d,2H),6.23(br s,2H),7.10-7.17(m,2H),7.24-7.33(m,1H),7.33-7.40(m,4H),8.99(t,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-胺基-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺 (0.919g；2.80mmol)溶解於5ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.80ml，8.40mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加2M NaOH(4.20ml；8.40mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物接近乾燥。添加15ml DCM及20ml水且用1M HCl調節pH至酸性。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空下、在50℃脫水，獲得0.44g 3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.07(s,2H),7.08-7.15(m,2H),7.34-7.42(m,2H),7.55(ddd,1H),7.77(ddd,1H),11.78(br s,1H)。
3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(21.6mg；0.056mmol)及環氧異丁烷(1.50ml；16.94mmol)置放於微波瓶中且混合物在150℃加熱(高吸收)1小時。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。添加鹽水至第一次洗液中。將粗產物脫水且蒸發至乾燥。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到87mg 3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(s,6H),2.75(s,1H),4.47(s,2H),5.24(s,2H),6.46(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.18(ddd,1H),7.48-7.54(m,2H),7.80(ddd,1H)。
實施例96：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例91中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g；0.65mmol)、氫化鈉(130mg；3.3mmol，60%，於油中)及2.5ml無水THF裝填於微波管中。添加2-甲氧基乙醇(0.51ml；6.5mmol)且在120℃加熱混合物1小時。冷卻至室溫後，經由逐滴添加MeOH來淬滅反應。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機相用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生0.23g 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.62(s,3H),3.73-3.78(m,2H),4.19-4.23(m,2H),5.15(s,2H),7.15(d,1H),7.38-7.45(m,4H),7.81(dd,1H),10.16(s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg；0.28mmol)、六水合硝酸釔(III)(11mg；0.03mmol)、0.5ml無水DMF及環氧異丁烷(0.25ml；2.8mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生6mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.11(s,6H),2.22(s,1H),3.42(s,3H),3.73-3.77(m,2H),4.02-4.07(m,2H),4.86(s,2H),5.20(s,2H),7.28(d,1H),7.34-7.38(m,2H),7.40-7.44(m,2H),7.98(d,1H)。
實施例97：1-(3-溴-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例50中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.11mmol)及1ml無水THF置放於反應瓶中。在0℃添加濃氫溴酸(0.025ml，0.21mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用飽和NaHCO3稀釋，用DCM萃取兩次且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生37mg 1-(3-溴-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.90(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.39(dd,1H),3.45(d,1H),3.60-3.80(m,2H),4.00-4.20(br s,1H),4.25-4.50(br s,1H),5.19(q,2H),7.34-7.39(m,3H),7.40-7.45(m,2H),8.28(d,1H)。
實施例98：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.19mmol)、DCM(25ml)及TEA(7.35ml；52.8mmol)置放於反應容器中。(S)-1-(4-氯苯基)-乙胺(2.22ml；15.83mmol)及T3P(15.54ml；26.4mmol；50%，於EtOAc中)以此順序添加，利用冷卻浴保持溫度穩定。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機層經相分離器漏斗脫水且蒸發至乾燥，得到4.68g(S)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲 醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36(q,1H),7.24(d,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.94(d,1H),11.68(br s,1H)。
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(S)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-氟苯甲醯胺(4.3g，13.14mmol)溶解於無水吡啶(25ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(3.75ml；39.4mmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘以完成胺基甲酸酯形成。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加2M NaOH(19.71ml；39.4mmol)。溶液在50℃攪拌3.5小時以完成反應且接著在室溫下攪拌一個週末。蒸發反應混合物接近乾燥。添加50ml DCM且用1M HCl調節pH至酸性。分離各相。有機相用水洗滌，經相分離器漏斗脫水且蒸發至乾燥。產物在50℃脫水，得到4.56g(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d,3H),6.13(q,1H),7.31(d,1H),7.33-7.36(m,4H),7.36-7.44(m,1H),11.54(br s,1H)。
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.43mmol)、K2CO3(117mg；0.85mmol)及4ml ACN在氮氣下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.106ml；1.70mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(25ml)。有機相用25ml水洗滌3次，經由相分離器、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥。粗物質用管柱層析(正相；EtOAc：庚烷梯度)純化，得到108mg(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.89(d,3H),3.51(s,3H),6.36 (q,1H),7.23(d,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.94(d,1H)。
實施例99：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例67中。在氮氣下，將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g；2.95mmol)、K2CO3(0.815g；5.90mmol)及10ml無水DMF裝填於燒瓶中。緩慢添加碘甲烷(0.551ml；8.85mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.993mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.68(d,3H),5.10(s,2H),7.33-7.40(m,4H),7.49(dd,1H),7.90(dd,1H)。
實施例100：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(氧雜環丁-3-基)唑唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.52mmol)、氫化鈉(42mg；1.04mmol，60%，於油中)及DMF(2ml)置放於微波反應瓶中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加0.5ml DMF中的3-碘氧雜環丁烷(288mg；1.56mmol)且反應混合物在微波反應器中、在120℃加熱6小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物。混合物用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經相分離器脫水且蒸發至乾燥。利用管柱層析(EtOAc：庚烷)及MS-Trigger純化粗產物，得到7mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(氧雜環丁-3-基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.85(dd,2H),5.01(dd,2H),5.14(s,2H),5.36(quint,1H),6.84(d,1H),7.33-7.39(m,2H),7.41-7.46 (m,2H),7.99(d,1H)。
實施例101：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例67中。將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸釔(III)(11mg；0.030mmol)、1ml無水DMF及環氧乙烷(0.18ml；0.44mmol；2.5M於THF中之溶液)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生15mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.21(t,1H),3.96-4.06(m,2H),4.45-4.55(m,2H),5.20(s,2H),7.25-7.33(m,3H),7.41-7.47(m,2H),8.01(dd,1H)。
實施例102：10-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
2-胺基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,4-二氟苯甲酸(1.0g；5.8mmol)、10ml無水DCM及TEA(3.2ml；23mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-甲氧基苯甲基胺(0.91ml；6.9mmol)且接著添加T3P(6.8ml；12mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生1.6g 2-胺基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz, d 6 -DMSO)：δ 3.72(s,3H),4.35(d,2H),6.56(ddd,1H),6.72(s,2H),6.85-6.92(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.45(ddd,1H),8.87(t,1H)。
7,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-3,4-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(1.6g；5.3mmol)及7ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.5ml；16mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(8.0ml；16mmol)且混合物在50℃加熱3小時且在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.96g 7,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.21-7.32(m,3H),7.81(ddd,1H),11.95(s,1H)。
7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.63mmol)、六水合硝酸釔(III)(24mg；0.063mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.67ml；18.9mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生160mg 7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.26(s,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.48(s,2H),5.20(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.06(td,1H),7.42-7.48(m, 2H),8.07(ddd,1H)。
10-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮氣下，在室溫下，將7,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(140mg；0.36mmol)、氫化鈉(29mg；0.73mmol；60%，於油中)及2ml無水THF攪拌2小時，隨後經由逐滴添加水來淬滅反應。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生86mg 10-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.89(s,2H),5.17(s,2H),6.81-6.86(m,2H),6.96(dd,1H),7.46-7.52(m,2H),7.73(dd,1H)。
實施例103：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(1-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺
將實施例48中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.78mmol)、氫化鈉(63mg；1.6mmol；60%，於油中)及3ml無水DMF裝填於微波管中且在氮氣下、在室溫下攪拌15分鐘。添加溶解於DMF中的2-溴-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(550mg；2.4mmol；約85%純度)且混合物在120℃加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，隨後經由逐滴添加MeOH來淬滅反應。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶 解於DCM中且用飽和NaHCO3洗滌一次，用水洗滌三次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生290mg 2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.64(d,3H),3.11(s,3H),3.25(s,3H),5.10-5.32(m,2H),5.93-6.03(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.57(d,1H),7.98(d,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(1-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(50mg；0.10mmol)、小塊碘(約1mg)及無水THF置放於反應瓶中且冷卻至0℃。逐滴添加溴化環丙基鎂(0.38ml；0.20mmol；0.5M，於THF中)。混合物在0℃攪拌0.5小時且在室溫下攪拌2小時。經由逐滴添加水來淬滅反應且用1M HCl稀釋混合物。混合物用DCM萃取兩次且有機相用水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水，在減壓下濃縮且用MS-Trigger純化，產生2mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(1-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.65-0.75(m,1H),0.84-0.92(m,1H),0.95-1.02(m,1H),1.13-1.21(m,1H),1.64(d,3H),1.77-1.85(m,1H),5.19(q,2H),5.30-5.45(br s,1H),7.10(d,1H),7.39-7.46(m,4H),8.01(d,1H)。
實施例104：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
6-(4-溴苯甲基)-10-氯-11-氟-3-異丙基-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7] 二 唑啉-5,7(1H,6H)-二酮
將實施例91中所製備的3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(280mg；0.72mmol)、六水合硝酸釔(III)(28mg；0.072mmol)、2ml無水DMF及2-異丙基-2-甲基環氧乙烷(0.2ml；1.7mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱3小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生23mg 6-(4-溴苯甲基)-10-氯-11-氟-3-異丙基-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7]二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮。LC-MS(ES)[M+H]+：485.0。
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6-(4-溴苯甲基)-10-氯-11-氟-3-異丙基-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7]二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮(23mg；0.048mmol)、LiOH(10mg；0.43mmol)及1ml THF裝填於微波管中且在100℃加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生9mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.00(d,3H),1.02(dd,6H),1.79(m,1H),2.25-2.60(br s,1H),4.56(dd,2H),5.20(dd,2H),7.25-7.30(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.01(dd,1H)。
實施例105：7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(0.50g；2.6mmol)、10ml無水DCM及TEA(1.5ml；11mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-甲氧基苯甲基胺(0.41ml；3.2mmol)且接著添加T3P(3.1ml；5.3mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生0.72g 2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.72(s,3H),4.35(d,2H),6.65-6.72(m,3H),6.86-6.91(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.43(dd,1H),8.93(t,1H)。
7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(0.72g；2.3mmol)及4ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.67ml；7.0mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(3.5ml；7.0mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在50℃脫水，產生0.25g 7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.01(s,2H),6.84-6.89(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.33-7.39(dd,1H),7.77(dd,1H),11.89(br s,1H)。
7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90 mg；0.26mmol)、六水合硝酸釔(III)(10mg；0.03mmol)、1ml無水DME及2-異丙基-2-甲基環氧乙烷(0.39ml；3.40mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，混合物用飽和NaHCO3稀釋。混合物用DCM萃取兩次且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生25mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.99-1.05(m,9H),1.73-1.87(m,1H),2.45-2.85(br s,1H),3.76(s,3H),4.55(dd,2H),5.19(dd,2H),6.79-6.85(m,2H),7.24-7.28(dd,1H),7.41-7-.48(m,2H),8.00(dd,1H)。
實施例106：7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(0.5g；2.91mmol)、15ml無水DCM及TEA(1.625ml；11.66mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺(0.567ml；4.37mmol)且接著添加T3P(3.43ml；5.83mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生0.546g 2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲醯胺。LC-MS(ES)[M+1]：303.1。
7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)苯甲醯胺(0.546g；1.803mmol)及2.5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.515ml；5.41mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜 以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(2.71ml；5.41mmol)且混合物在50℃攪拌2.5小時。再次添加2M NaOH(2.71ml；5.41mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發混合物至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.277g 7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.12(t,2H),4.47(t,2H),4.97(s,2H),6.67(d,1H),7.09(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.25(dd,1H),7.94(d,1H),11.60(s,1H)。
7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.456mmol)、六水合硝酸釔(III)(17.48mg；0.046mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.216ml；13.69mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生94mg 7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.61(s,1H),3.16(t,2H),4.18(s,2H),4.53(t,2H),5.18(s,2H),6.70(d,1H),7.21(dd,1H),7.29(m,1H),7.38(m,1H),7.47(d,1H),8.16(d,1H)。
實施例107：(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例54中所製備的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑 啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmol)、六水合硝酸釔(III)(11mg；0.03mmol)、2ml無水DMF及(S)-2-甲基環氧乙烷(0.21ml；3.0mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用飽和NaHCO3稀釋。混合物用DCM萃取兩次且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生64mg(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.34(d,3H),2.56(d,1H),3.73(s,3H),3.99-4.11(m,2H),4.18-4.32(m,1H),5.11(s,2H),6.76-6.83(m,2H),7.38-7.47(m,3H),7.85-7.90(d,1H)。
實施例108：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例98中。將(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.43mmol)、氫化鈉(45mg；1.13mmol；60%，於油中)及1.5ml ACN置放於微波反應容器中且用氮氣鼓泡。在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.25ml；2.26mmol)且在160℃繼續微波反應2小時(高吸收)以完成反應。添加MeOH且蒸發反應混合物至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3洗滌且接著用水洗滌兩次。有機相經由相分離器、藉由過濾來脫水且蒸發至乾燥。粗物質用管柱層析純化兩次(首先用C18；ACN：水梯度，且接著用正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到65mg(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： δ 1.43(s,3H),1.89(d,3H),4.07(q,2H),4.18-4.24(m,2H),4.58(dd,2H),6.36(q,1H),7.05(d,1H),7.25-7.31(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.97(d,1H)。
實施例109：10-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例105中。將7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.448mmol)、六水合硝酸釔(III)(17.16mg；0.045mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.194ml；13.44mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生68mg 7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),6.78-6.86(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.40-7.50(m,2H),8.02(dd,1H)。
10-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在氮氣下，將7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.123mmol)、氫化鈉(9.83mg；0.246mmol；60%，於油中)及2ml無水THF置放於反應瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器 脫水且蒸發至乾燥，產生41mg 10-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.90(s,2H),5.18(s,2H),6.79-6.87(m,2H),7.20(d,1H),7.46-7.52(m,2H),7.69(d,1H)。
實施例110：6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氟苯甲酸(1.0g；5.78mmol)、10ml無水DCM及TEA(2.42ml；17.3mmol)置放於反應瓶中。將反應混合物冷卻，緩慢添加4-甲氧基苯甲基胺(0.755ml；5.78mmol)且接著添加T3P(4.1ml；6.93mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌三夜。添加水且過濾沈澱物且在真空烘箱中乾燥，產生1.0g 2-胺基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.73(s,3H),4.35(d,2H),6.22(br s,2H),6.90(m,2H),7.20-7.37(m,4H),8.91(t,1H)。
6,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺(1.68g；5.78mmol)、10ml無水THF及3ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.65ml；17.33mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(14.4ml；28.9mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發混合物至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘 箱中乾燥，產生0.5g 6,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 3.71(s,3H),5.02(s,2H),6.82-6.91(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.69-7.78(m,1H),11.73(br s,1H)。
6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6,8-二氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.47mmol)、六水合硝酸釔(III)(18.0mg；0.047mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.256ml；14.14mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生68mg 6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.23(s,6H),2.99(s,1H),3.76(s,3H),4.45(s,2H),5.19(s,2H),6.77-6.85(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.75-7-80(m,1H)。
實施例111：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(500mg；2.91mmol)、15ml無水DCM及TEA(1.625ml；11.66mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(二氟甲氧基)苯甲胺(0.548ml；3.79mmol)且接著添加T3P(3.43ml；5.83mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生824mg 2-胺基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺。LC-MS (ES)[M+1]：327.1。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺(824mg；2.52mmol)及4ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.720ml；7.57mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(2.71ml；5.41mmol)且混合物在50℃攪拌幾小時。冷卻後，將混合物蒸發至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生634mg 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.05(s,2H),6.97-7.37(t,1H),7.08-7.15(m,2H),7.21(dd,1H),7.26(dd,1H),7.38-7.41(m,2H),7.94(d,1H),11.64(br s,1H)。
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.425mmol)、六水合硝酸釔(III)(16.29mg；0.043mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.133ml；12.76mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生126mg 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.47(s,1H),4.18(s,2H),5.24(s,2H),6.19-6.69(t,1H),7.02-7.08(m,2H),7.22(dd,1H),7.42-7.57(m,3H),8.16(d,1H)。
實施例112：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(2.5g；14.57mmol)、DCM(25ml)及TEA(8.12ml；58.3mmol)置放於反應容器中。(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(2.45ml；17.48mmol)及T3P(17.17ml；29.1mmol；50%，於EtOAc中)以此順序添加，利用冷卻浴保持溫度穩定。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機層經相分離器漏斗脫水且蒸發至乾燥，得到4.23g(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.38(q,1H),7.16(d,1H),7.20(dd,1H),7.23-7.29(m,2H),7.34-7.41(m,2H),8.12(dd,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-4-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯甲醯胺(4.2g；13.58mmol)溶解於無水吡啶(25ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(3.88ml；40.8mmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘以完成胺基甲酸酯形成。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加2M NaOH(20.38ml；40.8mmol)。溶液在50℃攪拌3.5小時且接著在室溫下攪拌一個週末以完成反應。蒸發反應混合物接近乾燥。添加50ml DCM且用1M HCl調節pH至酸性。分離各相且有機相用水洗滌，經相分離器漏斗脫水，蒸發至乾燥且在50℃脫水，得到4.16g(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.80(d,3H),6.13(q,1H),7.19(d,1H),7.24(dd,1H),7.31-7.40(m,4H),7.89(d,1H),11.52(brs,1H)。
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.15g；0.45mmol)、K2CO3(124mg；0.90mmol)及4ml ACN在氮氣下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.11ml；1.79mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(25ml)。有機相用25ml水洗滌三次，經由相分離器、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥。粗物質用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，得到127mg(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.89(d,3H),3.50(s,3H),6.37(q,1H),7.16(d,1H),7.20(dd,1H),7.23-7.29(m,2H),7.34-7.41(m,2H),8.12(d,1H)。
實施例113：7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(1.0g；5.83mmol)、15ml無水DCM及TEA(4.87ml；35.0mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加3-氯-4-甲氧基苯甲基胺鹽酸鹽(1.213g；5.83mmol)且接著添加T3P(6.87ml；11.66mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生1.58g 2-胺基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺。LC-MS(ES)[M+1]：327.1。
7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)苯甲醯胺 (1.582g；4.86mmol)及7.5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(1.389ml；14.59mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.30ml；14.59mmol)且混合物在50℃攪拌2.5小時。冷卻後，將混合物蒸發至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生1.148g 7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。LC-MS(ES)[M+1]：353.0。
7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.427mmol)、六水合硝酸釔(III)(16.36mg；0.043mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.138ml；12.81mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生142mg 7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.34(s,6H),2.48(s,1H),3.86(s,3H),4.19(s,2H),5.17(s,2H),6.85(d,1H),7.22(dd,1H),7.40(dd,1H),7.52(dd,2H),8.16(d,1H)。
實施例114：9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例65中。在氮氣下，在室溫下，將6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120 mg；0.29mmol)、氫化鈉(23mg；0.58mmol；60%，於油中)及4ml無水THF攪拌4小時，隨後經由逐滴添加MeOH及水來淬滅反應。用DCM稀釋混合物且分離各相。水相用DCM萃取且合併之有機相用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生81mg 9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.45(s,6H),3.77(s,3H),3.88(s,2H),5.17(s,2H),6.81-6.87(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.55(dd,1H)。
實施例115：7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例88中。將7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.44mmol)、六水合硝酸釔(III)(16.9mg；0.044mmol)、1ml DMF及環氧異丁烷(1.18ml；13.27mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。向經冷卻之混合物中添加15ml DCM。混合物用25ml水洗滌三次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得251mg粗物質，用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，獲得144mg 7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.38(s,1H),4.18(s,2H),5.21(s,2H),7.20-7.25(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.53(d,1H),8.15(d,1H)。
實施例116：7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例111中。將7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.425mmol)、氫化鈉(34mg；0.851mmol；60%，於油中)、2ml無水ACN及3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(205mg；1.701mmol)裝填於微波管中。混合物用氮氣沖洗且在160℃加熱2小時。冷卻至室溫後，添加另一批3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(102mg；0.85mmol)且混合物在160℃加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生14mg 7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),4.14(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.23(s,2H),6.26-6.67(t,1H),7.00(d,1H),7.03-7.08(m,2H),7.24(dd,1H),7.47-7.57(m,2H),8.19(d,1H)。
實施例117：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例112中。將(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.60mmol)、六水合硝酸釔(III)(23mg；0.06mmol)、1ml DMF及環氧異丁烷(1.59ml；17.9mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。向經冷卻之混合物中添加DCM(15ml)且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得296mg粗物質，用管柱層析(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，獲得41mg(R)-7-氯-3-(1-(4- 氯苯基)乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,3H),1.31(s,3H),1.89(d,3H),2.33(s,1H),4.12(dd,2H),6.38(q,1H),7.20(dd,1H),7.25-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.49(d,1H),8.13(d,1H)。
實施例118：(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例107中的(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg；0.30mmo1)與(R)-2-甲基環氧乙烷(0.21ml；3.0mmol)發生反應，產生56mg(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：與(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮相同。
實施例119：7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(500mg；2.64mmol)、10ml無水DCM及TEA(1.47ml；10.55mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-(三氟甲氧基)苯甲胺(0.423ml；2.77mmol)且接著添加T3P(3.11ml；5.28mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生1.09g 2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺。 LC-MS(ES)[M+1]363.0。
7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-3-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲醯胺(957mg；2.64mmol)、15ml無水THF及5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.754ml；7.92mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(3.96ml；7.92mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至幾乎乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生473mg 7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.10(s,2H),7.29-7.33(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.43-7.50(m,2H),7.78(dd,1H),11.95(s,1H)。
7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-8-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.515mmol)、六水合硝酸釔(III)(19.71mg；0.051mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.371ml；15.44mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌四次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用急驟層析法純化殘餘物，產生120mg 7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,6H),2.68(s,1H),4.51(s,2H),5.25(s,2H),7.11-7.17(m,2H),7.29(dd,1H),7.49-7.56(m,2H),8.02(dd,1H)。
實施例120：(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(2.5g；13.19mmol)、DCM(25ml)及TEA(7.35ml；52.8mmol)置放於反應容器中。(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(2.34ml；15.83mmol)及T3P(15.54ml；26.4mmol；50%，於EtOAc中)以此順序添加，利用冷卻浴保持溫度穩定。反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用25ml DCM稀釋且用50ml水洗滌三次。添加5ml鹽水至最後洗液中。有機層經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，得到4.1g(R)-2-胺基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.43(d,3H),3.72(s,3H),5.05(quint,1H),6.46(br s,2H),6.81-6.92(m,3H),7.25-7.32(m,2H),7.66(d,1H),8.58(d,1H)。
(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-4-氯-5-氟-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲醯胺(4.1g；12.70mmol)溶解於20ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(3.88ml；40.8mmol)，利用冰浴保持溫度在室溫下，且接著在室溫下攪拌混合物隔夜。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加2M NaOH(19.0ml；38.1mmol)。在50℃攪拌溶液2小時。添加10ml 2M NaOH且溶液在50℃攪拌5小時且接著在室溫下攪拌隔夜以完成閉環反應。蒸發反應混合物接近乾燥。添加50ml DCM且用1M HCl調節pH至酸性。分離各相。有機相用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥，獲得4.121g(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.79(d, 3H),3.72(s,3H),6.11(q,1H),6.81-6.89(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.80(d,1H),11.49(br s,1H)。
(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-7-氯-6-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(22.0mg；0.057mmol)及環氧異丁烷(1.53ml；17.20mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。向最後洗液中添加一些DCM及鹽水。合併有機相，經由相分離漏斗、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，獲得346mg粗產物。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到169mg(R)7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,3H),1.32(s,3H),1.89(d,3H),2.22(br s,1H),3.77(s,3H),4.11(dd,2H),6.37(q,1H),6.80-6.87(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.60(d,1H),7.93(d,1H)。
實施例121：10-氯-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
10-氯-11-氟-3-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7] 二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮
自7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90mg；0.26mmol)與實施例105中所述之2-異丙基-2-甲基環氧乙烷(0.39ml；3.40mmol)的反應物中分離出10-氯-11-氟-3-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-3- 甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7]二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮。用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生65mg 10-氯-11-氟-3-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7]二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.90-1.06(br s,3H),1.02(d,3H),1.30-1.55(br s,3H),1.80-2.15(br s,1H),3.46-3.56(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.79(s,3H),4.46-4.52(m,2H),6.56-6.75(br s,1H),6.85-6.90(m,2H),7.25-7.31(m,3H),7.44(dd,1H)。
10-氯-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
將10-氯-11-氟-3-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3,7]二唑啉-5,7(1H,6H)-二酮(65mg，0.15mmol)、LiOH(22mg；0.92mmol)及1ml無水THF裝填於微波管中且在120℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋，用DCM萃取兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生15mg 10-氯-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.01(d,3H),1.08(d,3H),1.25(s,3H),1.90-2.02(m,1H),3.77(s,3H),3.95(q,2H),5.17(q,2H),6.80-6.86(m,2H),7.17-7.21(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.67(d,1H)。
實施例122：(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例68中的(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。3-(4-溴苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.74 mmol)與(S)-2-甲基環氧乙烷(0.52ml；7.4mmol)反應，產生220mg(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：與(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
實施例123：3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例91中。將3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)、六水合硝酸釔(III)(14.98mg；0.039mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.042ml；11.73mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生85mg 3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(s,6H),2.79(s,1H),4.49(s,2H),5.18(s,2H),7.21-7.31(m,1H),7.32-7.45(m,4H),7.89-8.05(m,1H)。
實施例124：(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(0.6g；3.5mmol)、12ml無水DCM及TEA(1.5ml；11mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯苯甲胺(0.47ml；3.9mmol)且接著添加T3P(2.7ml；4.6mmol；50%，於DMF中)，保持溫度低於30℃。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且混合物用水洗滌四次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在 減壓下濃縮，產生0.77g 2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.54(d,2H),5.55-5.85(br s,2H),6.20-6.40(br s,1H),6.58(dd,1H),6.68(d,1H),7.20-7.29(m,3H),7.29-7.34(m,2H)。
7-氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-4-氯-N-(4-氯苯甲基)苯甲醯胺(0.76g；2.6mmol)、4ml無水THF及1ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.74ml；7.7mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(6.4ml；12.9mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH<4且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在40℃脫水，產生0.93g粗產物。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.04(s,2H),6.95-7.00(m,1H),7.08(d,1H),7.29-7.36(m,4H),7.80(d,1H)。
(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將7-氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.84mmol)、六水合硝酸釔(III)(32mg；0.084mmol)、3ml無水DMF及(R)-2-甲基環氧乙烷(0.59ml；8.4mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3、水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生230mg(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.35(d,3H),2.15-2.40(br s,1H),4.05(dd,1H),4.14(dd,1H),4.19-4.29(m,1H),5.19(d,2H),7.21(dd,1H),7.24-7.28(m,2H),7.34(d,1H),7.40-7.46(m,2H),8.14(d,1H)。
實施例125：(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例98中。在氮氣下，將(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.57mmol)、1ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(21.7mg；0.057mmol)及環氧異丁烷(1.51ml；16.99mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得243mg粗產物。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到128mg(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.25(s,3H),1.32(s,3H),1.89(d,3H),2.10(br s,1H),4.10(dd,2H),6.36(q,1H),7.24-7.30(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.63(d,1H),7.93(d,1H)。
實施例126：(S)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例124中的(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備(S)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。7-氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg；0.84mmol)與(S)-2-甲基環氧乙烷(0.59ml；8.4mmol)反應，產生230mg(S)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：與(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮相同。
實施例127：6-(4-溴苯甲基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例123中。在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.110mmol)、氫化鈉(8.78mg；0.219mmol；60%，於油中)及2ml無水THF置放於反應瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。殘餘物用急驟層析法純化，產生35mg 6-(4-溴苯甲基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,6H),3.89(s,2H),5.18(s,2H),7.21(d,1H),7.41(m,4H),7.65-7.71(d,1H)。
實施例128：7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例54中所製備的7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.15mmol)、六水合硝酸釔(III)(6mg；0.02mmol)、0.6ml無水DMF及2-異丙基-2-甲基環氧乙烷(0.17ml；1.5mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，用飽和NaHCO3稀釋混合物。混合物用DCM萃取兩次且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生44mg 7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.06-1.11(m,9H),1.81-1.93(m,1H),2.15-2.40(br s,1H),3.77(s,3H),4.19(dd, 2H),5.19(s,2H),6.80-6.85(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.61(d,1H),7.95(d,1H)。
實施例129：9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮之製備描述於實施例114中。在氮氣下，將9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(55mg；0.14mmol)、氫化鈉(10mg；0.43mmol；60%，於油中)及0.5ml無水DMF置放於反應瓶中。將混合物冷卻至0℃，添加MeOH(0.1ml；2.5mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮，產生54mg 9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,6H),3.77(s,3H),3.86(s,2H),4.03(d,3H),5.16(s,2H),6.80-6.87(m,2H),7.45-7.52(m,3H)。
實施例130：(Z)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例124中。將(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.53mmol)置放於反應瓶中且添加5ml無水甲苯。逐滴添加亞硫醯氯(0.12ml；1.6mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物轉移至微波管中。添加5ml無水MeOH及甲醇鈉(140mg；2.6mmol)且混合物在120℃加熱10分鐘。冷卻至室溫 後，混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機相用NaCl飽和水溶液洗滌，經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生37mg(Z)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.98(dd,3H),5.19(s,2H),5.98-6.08(m,1H),6.12-6.18(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.47(d,2H),8.13(dd,1H)。
實施例131：6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-5-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸(2.0g；10.55mmol)、25ml無水DCM及TEA(5.88ml；42.2mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-氯苯甲胺(1.668ml；13.72mmol)且接著添加T3P(12.43ml；21.10mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥，產生3.38g 2-胺基-5-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.40(d,2H),6.51(br s,2H),7.30-7.43(m,5H),7.52-7.56(m,1H),9.05(t,1H)。
6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-5-氯-N-(4-氯苯甲基)-3-氟苯甲醯胺(3.38g；10.79mmol)、25ml無水THF及15ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(3.08ml；32.4mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(16.19ml；32.4mmol)且混 合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至幾乎乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生1.7g 6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.06(s,2H),7.30-7.41(m,4H),7.73(dd,1H),7.84(dd,1H),11.90(br s,1H)。
6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.590mmol)、六水合硝酸釔(III)(22.59mg；0.059mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.571ml；17.69mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生96mg 6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.23(s,6H),2.65(s,1H),4.47(s,2H),5.22(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.36-7.46(m,3H),8.06(dd,1H)。
實施例132：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例124中。在氮氣下，將7-氯-3-(4-氯苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.47mmol)、六水合硝酸釔(III)(17.9mg；0.047mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.24ml；14.01mmol)置放於微波反應瓶中且在160℃加熱(高吸收)1小時。添加DCM(15ml)且混合物用25ml水洗滌3次。將有機相脫水且蒸發至乾燥，獲得202mg粗物質，用管柱層析(正相二氧化 矽；EtOAc：庚烷梯度)純化，獲得142mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.46(s,1H),4.18(s,2H),5.22(s,2H),7.22(dd,1H),7.24-7.29(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.51(dd,1H),8.16(d,1H)。
實施例133：3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-3,5-二氟苯甲酸(1.0g；5.78mmol)、10ml無水DCM及TEA(2.415ml；17.33mmol)置放於反應瓶中。緩慢添加4-溴苯甲胺(0.803ml；6.35mmol)且接著添加T3P(4.12ml；6.93mmol；50%，於EtOAc中)，保持溫度在室溫下。混合物在室溫下攪拌三夜。向混合物中添加水且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生1.03g 2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺。LC-MS(ES)[M+1]：343.0。
3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(4-溴苯甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺(1.03g；3.03mmol)、7.5ml無水THF及2.5ml無水吡啶置放於反應瓶中。在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(0.869ml；9.09mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時以完成胺基甲酸酯形成。逐滴添加2M NaOH(7.58ml；15.15mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發混合物至乾燥且用DCM稀釋殘餘物。添加水及1M HCl直至pH呈酸性且過濾所形成的沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，產生0.374g 3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 5.05(s,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.53(m, 2H),7.54-7.58(m,1H),7.73-7.82(m,1H),11.80(br s,1H)。
3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(225mg；0.613mmol)、六水合硝酸釔(III)(23.47mg；0.061mmol)、2ml無水DMF及環氧異丁烷(1.633ml；18.39mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生55mg 3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(s,6H),2.73(s,1H),4.47(s,2H),5.21(s,2H),7.18(ddd,1H),7.33-7.46(m,4H),7.79(ddd,1H)。
實施例134：7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例105中。將7-氯-8-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.448mmol)、六水合硝酸釔(III)(17.16mg；0.045mmol)、1ml無水DMF及環氧異丁烷(1.194ml；13.44mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌3次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用急驟層析法純化，產生68mg 7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.08-1.37(m,6H),2.88(s,1H),3.77(s,3H),4.49(s,2H),5.20(s,2H),6.76-6.88(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.41-7.50(m,2H)8.02(dd,1H)。
實施例135：3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-胺基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-氯苯甲醯胺
在氮氣下，將2-胺基-4-氯苯甲酸(500mg；2.91mmol)、15ml DCM、TEA(1.63ml；11.66mmol)及苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲胺(0.54ml；4.37mmol)裝填於反應瓶中且冷卻至0℃。緩慢添加T3P(3.43ml；5.83mmol；50%，於EtOAc中)且反應物在室溫下攪拌3天。添加DCM且溶液用水洗滌三次，經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水，且蒸發至乾燥，得到941mg 2-胺基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基-甲基)-4-氯苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.31(d,2H),5.97(s,2H),6.53(dd,1H),6.69(br s,2H),6.74-6.80(m,2H),6.85(d,1H),6.86(d,1H),7.53(d,1H),8.77(t,1H)。
3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將2-胺基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-氯苯甲醯胺(0.888g；2.91mmol)溶解於4ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(0.83ml，8.74mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3天。在0℃緩慢添加2M NaOH(4.37ml；8.74mmol)且混合物在50℃攪拌2小時以完成閉環反應。將反應混合物蒸發至乾燥。添加15ml DCM及20ml水且用10ml 1M HCl調節pH至酸性。過濾沈澱物，用水洗滌且脫水，獲得938mg 3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 4.97(s,2H),5.96(s,2H),6.80-6.85(m,1H),6.89-5.92(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.22(dd,1H),7.92(dd, 1H),11.62(br s,1H)。
3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.45mmol)、1ml無水DMF、六水合硝酸釔(III)(17.4mg；0.045mmol)及環氧異丁烷(1.21ml；13.61mmol)置放於微波瓶中且混合物在160℃加熱(高吸收)1小時。添加15ml DCM且混合物用25ml水洗滌3次。乾燥有機相且蒸發至乾燥。管柱層析純化(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到56mg 3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.33(s,6H),2.54(s,1H),4.18(s,2H),5.17(s,2H),5.91(s,2H),6.73(d,1H),6.98-7.05(m,2H),7.21(dd,1H),7.49(d,1H),8.16(d,1H)。
實施例136：3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例60中所製備的3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.26mmol)、K2CO3(72mg，0.52mmol)及2ml無水DMF裝填於微波管中。混合物用氮氣沖洗，添加碘甲烷(150mg，1.0mmol)，且混合物在120℃加熱1小時。冷卻至室溫後，添加另外幾批K2CO3(72mg；0.52mmol)及碘甲烷(150mg；1.0mmol)且混合物在160℃加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫。添加水及DCM且分離各相。有機相用水洗滌一次且用NaCl飽和水溶液洗滌一次，經相分離器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用CombiFlash(正相二氧化矽)純化，產生3mg 3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.78(d, 3H),5.18(s,2H),7.36-7.40(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.89(ddd,1H)。
實施例137：(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例112中。將(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg；0.60mmol)、氫化鈉(288mg；1.19mmol；60%，於油中)及2ml ACN置放於微波瓶中，用氮氣鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘。添加3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.26ml；2.39mmol)且混合物在160℃加熱(高吸收)2小時。向反應混合物中添加MeOH且蒸發混合物至乾燥。將蒸發殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3洗滌且接著用水洗滌兩次。有機相經由相分離器、藉由過濾來脫水且蒸發至乾燥。粗物質用管柱層析純化兩次(首先用C18；ACN：水梯度，且接著用正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度)，得到65mg(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,3H),1.90(d,3H),4.07(dd,2H),4.16-4.26(m,2H),4.59(dd,2H),6.37(q,1H),6.98(d,1H),7.22(dd,1H),7.25-7.30(m,2H),7.34-7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
實施例138：3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例135中。將3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.454mmol)、氫化鈉(36.3mg；0.907mmol；60%，於油中)、2ml無水丙烯腈及3-(氯甲基)-3-甲基氧雜 環丁烷(219mg；1.814mmol)裝填於微波管中。混合物用氮氣沖洗且在160℃加熱3小時。冷卻至室溫後，添加另外幾批3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(219mg)及氫化鈉(36.3mg)且混合物在160℃加熱4小時。讓混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生113mg 3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.47(s,3H),4.14(s,2H),4.25(d,2H),4.67(d,2H),5.15(s,2H),5.90(s,2H),6.72(d,1H),6.96-7.05(m,3H),7.22(dd,1H),8.18(d,1H)。
實施例139：(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實施例91中的(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮來製備(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.39mmol)與(R)-2-甲基環氧乙烷(0.27ml；3.9mmol)反應，產生100mg(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：與(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮相同。
實施例140：6-(4-溴苯甲基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例133中。在氮氣下，將3-(4-溴苯甲 基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.114mmol)、氫化鈉(9.11mg；0.228mmol；60%，於油中)及3ml無水THF置放於反應瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。用層析純化殘餘物，產生36mg 6-(4-溴苯甲基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.40(s,6H),3.86(s,2H),5.19(s,2H),6.92(dd,1H),7.35-7.46(m,5H)。
實施例141：7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例113中。將7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(150mg；0.427mmol)、氫化鈉(34.2mg；0.854mmol；60%，於油中)、2ml無水ACN及3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(206mg；1.709mmol)裝填於微波管中。混合物用氮氣沖洗且在160℃加熱11小時。讓混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生84mg 7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.47(s,3H),3.85(s,3H),4.15(s,2H),4.25(d,2H),4.67(d,2H),5.15(s,2H),6.84(d,1H),7.00(d,1H),7.22(dd,1H),7.40(dd,1H),7.54(d,1H),8.18(d,1H)。
實例142：6-(4-溴苯甲基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例80中。在氮氣下，將3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg；0.110mmol)、氫化鈉(8.78mg；0.219mmol；60%，於油中)及2ml無水THF置放於反應瓶中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。殘餘物用急驟層析法純化，產生38mg 6-(4-溴苯甲基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.40(s,6H),3.85(s,2H),5.18(s,2H),7.14(d,1H),7.36-7.47(m,4H),7.71(d,1H)。
實施例143：(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲醯胺
在氮氣下，將4-硝基鄰胺基苯甲酸(10g；54.90mmol)、DCM(25ml)及TEA(22.96ml；165mmol)置放於反應容器中。(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(7.70ml；54.90mmol)及T3P(38.8ml；65.9mmol；50%，於EtOAc中)以此順序緩慢添加且在室溫下攪拌隔夜。添加150ml DCM且混合物用100ml水洗滌且接著用150ml水洗滌兩次。在最後洗滌時，另外使用100ml DCM溶解沈澱物。有機層經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水，蒸發至乾燥且在真空下、在40℃脫水，得到16.7g粗(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.59(d,3H),5.24(quint,1H),5.80(br s,2H),6.23(d,1H),7.29-7.37(m,4H),7.42-7.44(m,1H),7.50(dd,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-2-胺基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲醯胺(16.7g；52.20mmol)溶解於75ml無水吡啶中且冷卻至0℃。緩慢添加氯甲酸乙酯(14.97ml；157mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加2M NaOH(120ml；240mmol)。溶液在50℃攪拌2小時，冷卻至室溫且蒸發至乾燥。添加250ml DCM且用2M HCl(125ml)調節pH至5。添加150ml DCM且用275ml水洗滌有機相。玻璃器皿用100ml DCM沖洗且此有機相用150ml水洗滌。分離所有有機相，經由相分離器漏斗、藉由過濾加以脫水，蒸發至乾燥且在真空下、在40℃脫水，獲得46.8g粗物質。將蒸發殘餘物溶解於150ml EtOAc中。溶液用1M HCl(35ml)與130ml水之混合物洗滌。分離有機層且蒸發至乾燥，獲得18.4g粗(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.81(d,3H),6.15(q,1H),7.31-7.41(m,4H),7.92-7.98(m,2H),8.14(d,1H),11.79(br s,1H)。
(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5g；14.46mmol)、KOH丸粒(0.87g；15.51mmol)及25ml無水DMF混合且在室溫下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(1.35ml；21.69mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(50ml)，得到焦油，乾化且溶解於100ml DCM中。水相用50ml DCM洗滌三次。合併所有有機相，用250ml水洗滌三次且經由相分離漏斗、藉由過濾加以脫水。蒸發有機相至乾燥，獲得5.21g焦油樣粗產物。2.6g粗物質用管柱層析純化兩次(正相二氧化矽；EtOAc：庚烷梯度；第二次EtOAc增速較慢)，得到1.90g(R)-3-(1-(4-氯 苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 1.81(d,3H),3.56(s,3H),6.21(q,1H),7.32-7.41(m,4H),8.04(dd,1H),8.14(d,1H),8.24(d,1H)。
實施例144：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將實施例67中所製備的7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g，0.74mmol)、六水合硝酸釔(III)(28mg；0.07mmol)、1ml無水DMF及1-(2-甲基環氧乙烷-2-基)乙酮(0.69ml；7.4mmol)裝填於微波管中且在160℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生60mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),2.40(s,3H),4.07(d,1H),4.71(ddd,2H),5.12(ddd,2H),7.24-7.30(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.96(dd,1H)。
7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮氣下，將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(60mg；0.13mmol)及2ml無水EtOH置放於反應瓶中且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(10mg；0.26mmol；懸浮於約5ml無水EtOH中)且混合物在室溫下攪拌隔夜。經由添加水來淬滅反 應且混合物用1M HCl中和。用DCM稀釋混合物。有機相用水及NaCl飽和水溶液洗滌，經相分離器脫水且在減壓下濃縮。用MS-Trigger純化殘餘物，產生5mg 7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.03-1.18(m,3H),1.20-1.26(m,3H),2.20-2.89(br d,1H),2.90-3.45(br d,1H),3.53-3.72(m,1H),4.45-4.75(m,2H),5.16-5.29(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.41-7.46(m,2H),8.02(dd,1H)。
實施例145：9-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例110中。在氮氣下，將6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(210mg；0.538mmol)、氫化鈉(43.0mg；1.076mmol；60%，於油中)及2ml無水THF置放於反應瓶中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加DCM且混合物用水洗滌兩次。有機相經相分離器脫水且蒸發至乾燥。殘餘物用急驟層析法純化，產生142mg 9-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.40(s,6H),3.77(s,3H),3.86(s,2H),5.18(s,2H),6.81-6.87(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.47-7.52(m,2H)。
實施例146：3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮之製備描述於實施例92中。將3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200 mg；0.52mmol)、氫化鈉(41.7mg；1.04mmol；60%，於油中)及2ml無水ACN置放於微波瓶中，用氮氣鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘。添加3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.23ml；2.09mmol)且混合物在160℃加熱(高吸收)2小時。添加額外的3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.11ml；1.04mmol)且在160℃繼續微波反應1小時(高吸收)。添加2ml MeOH且蒸發反應混合物至乾燥。將蒸發殘餘物溶解於15ml DCM中，用20ml鹽水洗滌且接著用20ml水洗滌兩次。有機相經由相分離器、藉由過濾加以脫水且蒸發至乾燥，得到323mg粗產物。製備性LC-MS純化，得到96mg 3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.47(s,3H),4.16(s,2H),4.26(d,2H),4.67(d,2H),5.29(s,2H),7.02(d,1H),7.15-7.26(m,4H),8.20(d,1H)。
如上文中已提及，式I化合物顯示令人感興趣的藥理學特性，亦即其展現增強的正向異位性GABAB調節作用且具有減小的促效作用。該等特性經由下文呈現的藥理學測試加以證明。
試管內測定促效作用及正向異位調節劑藥理學
使用表現人類GABAB1及GABAB2受體次單元的CHO細胞研究GABAB試管內藥理學，該等受體次單元共表現雜合G α 16蛋白以迫使受體與細胞內鈣信號傳導路徑偶聯。細胞於補充有10%胎牛血清及選擇性抗生素的HAM F-12培養基中、在37℃、在5% CO2 95%空氣氛圍中維持。
實驗前日，將細胞分離且以每孔20 000個細胞的細胞密度塗鋪於黑色壁透明底384孔盤中。移除生長培養基且細胞在37℃、在暗處用1：1稀釋於丙磺舒-林格氏緩衝液(Probenecid-Ringer)中的FLIPR鈣5分 析試劑(Molecular Devices,CA,USA)培育。丙磺舒-林格氏緩衝液由以下組成：150mM NaCl、3mM KCl、1.2mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM 2-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)乙烷磺酸(HEPES)及2.5mM丙磺舒(用1.0M NaOH調節至pH 7.4且調節容積滲透濃度至322Osm)。將化合物溶解於丙磺舒-林格氏緩衝液中。使用ELIPRtetra(Molecular Devices,CA,USA)監測細胞內鈣的變化且使用Screen Works軟體顯示。樣品在470-495nm激發且在515-575nm偵測到發射。所有實驗在37℃進行。
在使用動力學讀出的相同分析中，使用雙添加方案測定促效作用及正向異位調節劑藥理學。就第一次添加而言，一式四份，研究化合物在0.123μM至30μM的濃度範圍內、在每種濃度下的促效藥理學。就第二次添加而言，施加低(EC10.5)濃度的GABA來偵測所研究之化合物的正向異位調節劑藥理學。使用式ECF=(F/(100-F))1/H．EC50，由GABA EC50值測定EC10.5濃度，其中F為完全反應之分率且H為希爾斜率(Hill slope)。
為了計算促效作用及正向異位調節劑藥理學，自最大值減去基線螢光最小值。在促效作用模式與異位性模式中，功效均與30μM內源性促效劑GABA之固有活性(IA)相關(10μM正向異位調節劑功效/30μMGABA功效或促效功效/GABA功效)。為了測定GABA劑量反應之增強，用FLIPR tetra添加稀釋於丙磺舒-林格氏緩衝液中之10μM濃度的化合物，隨後添加GABA(於水中稀釋，濃度範圍為0.123μM至10μM)。利用四參數對數擬合法(ActivityBase XE中的模型205)測定EC50值。將GABA之EC50值除以GABA在正向異位調節劑存在下的EC50值以測定GABA劑量反應EC50值之增強。
試管內測定促效作用及正向異位調節劑藥理學的結果顯示於表1中。結果顯示，式I化合物展現增強的正向異位性GABAB調節作用且具有降低的促效作用。
式I化合物之活體內作用可根據例如Martin,F.C.等人Movement Disorders,20(2005)298中所述之方法研究。
式I化合物可例如經腸、局部或非經腸、藉助於任何醫藥調配物投予，該醫藥調配物適用於該投藥且含有至少一種醫藥學上可接受之 有效量之式I活性化合物以及此項技術中已知之醫藥學上可接受之賦形劑。
給予需要治療之個體的治療性劑量將根據所投予之化合物、所治療之個體之年齡及性別、所治療之特定病狀以及投藥途徑及方法來變化，且可由熟習此項技術者確定。對於成年哺乳動物而言，用於經口投藥之典型劑量為每天10μg/kg至900mg/kg且用於非經腸投藥之典型劑量為1μg/kg至100mg/kg。
式I化合物展現正向異位性GABAB調節作用。因此本發明提供用作藥劑之化合物。亦提供用於治療其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之疾病的化合物。此外，提供用於治療其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之疾病的方法。在該方法中，將治療有效量之至少一種式I化合物投予需要此治療之哺乳動物，諸如人類。亦提供式I化合物的用途，其用於製造供治療其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之疾病的藥劑。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用的前述疾病為原發性震顫、巴金森式震顫、左旋多巴誘發性運動障礙、巴金森式運動症狀、巴金森式非運動症狀、多發性硬化相關性痙攣、肌肉萎縮性側索硬化相關性痙攣、脊髓損傷相關性痙攣、腦損傷相關性痙攣、肌肉張力不足、慢性疼痛、成癮、焦慮症、癲癇症、自閉症、X脆折症候群、肌肉萎縮性側索硬化、創傷後壓力症、抑鬱症、失眠、發作性睡病、阿茲海默氏病、癡呆、恰克-馬利-杜斯1A神經病變、膀胱過動症、胃食道回流疾病、發炎性腸病或慢性耳鳴。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定 適用的前述疾病為原發性震顫、巴金森式震顫、左旋多巴誘發性運動障礙、肌肉張力不足或慢性疼痛。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之前述疾病為原發性震顫。在一個具體實例中，提供普萘洛爾(propranolol)或普里米酮(primidone)之增強療法。在該方法中，治療有效量之至少一種式I化合物是與普萘洛爾或普里米酮一起投予，各以其自身組成物投予或組合成單一組成物投予。亦可與阿普唑侖(alprazolam)、阿替洛爾(atenolol)、加巴噴丁(gabapentin)、索他洛爾(sotalol)、托吡酯(topiramate)、奧氮平(olanzapine)、普瑞巴林(pregabalin)、唑尼沙胺(zonisamide)或氯氮平(clozapine)組合使用。
普萘洛爾的日劑量典型地為40mg至320mg，其分成1至4次個別劑量，例如2至3次個別劑量。普里米酮之日劑量典型地為50mg至750mg，其分成若干次個別劑量，例如2次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低普萘洛爾或普里米酮的劑量。
阿普唑侖、阿替洛爾、加巴噴丁、索他洛爾、托吡酯、奧氮平、普瑞巴林、唑尼沙胺或氯氮平可以建議劑量使用。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低劑量。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之前述疾病為巴金森式震顫。在一個具體實例中，提供左旋多巴、多巴胺促效劑、抗膽鹼激導性劑或單胺氧化酶B(MAO-B)之增強療法。在該方法中，治療有效量之至少一種式I化合物是與左旋多巴、多巴胺促效劑、抗膽鹼激導性劑或MAO-B抑制劑一起投予，各以其自身組成物或組合 成單一組成物投予。亦可與氯氮平、金剛胺、氯硝西泮、普萘洛爾或加巴噴丁組合使用。
左旋多巴可與多巴去羧酶(dopa decarboxylase，DDC)抑制劑(諸如苄絲肼(benserazide)或卡比多巴(carbidopa))及兒茶酚O-甲基轉移酶COMT抑制劑(諸如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone))一起投予。左旋多巴之量可為50mg至400mg。卡比多巴(carbidopa)之量可為5mg至200mg。卡比多巴：左旋多巴比率可為1：1至1：40。恩他卡朋(entacapone)之量可為200mg，每天服用1至10次。
多巴胺促效劑包含(但不限於)溴麥角環肽(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、經皮羅替戈汀(transdermal rotigotine)、吡貝地爾(piribedil)及阿樸嗎啡(apomorphine)。溴麥角環肽之日劑量典型地為1mg至30mg，其分成若干次個別劑量，例如3次個別劑量。普拉克索之日劑量典型地為0.26mg至3.3mg，其分成若干次個別劑量，例如3次個別劑量。普拉克索亦可以每天一次製劑的形式獲得。羅匹尼洛之日劑量典型地為0.75mg至24mg，其分成若干次個別劑量，例如3次個別劑量。羅匹尼洛亦可以每天一次製劑的形式獲得。經皮羅替戈汀之日劑量典型地為1mg至16mg，例如2mg至8mg，且通常每隔24小時施用。吡貝地爾之日劑量典型地為40mg至250mg，其分成1至10次個別劑量。阿樸嗎啡之日劑量典型地為1mg至100mg，其分成1至12次個別劑量，例如1至10次個別劑量。有時，阿樸嗎啡是以連續皮下輸注形式投予。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低多巴胺促效劑的劑量。
抗膽鹼激導性劑包括(但不限於)三己芬迪 (trihexyphenidyl)、苯紮托品(benztropine)、奧芬那君(orphenadrine)、丙環定(procyclidine)及比哌立登(biperiden)。三己芬迪之日劑量典型地為2mg至20mg，其分成若干次個別劑量，例如3至4次個別劑量。口服苯紮托品之日劑量典型地為0.5mg至6mg，其分成若干次個別劑量，例如2至4次個別劑量。奧芬那君之日劑量典型地為100mg至400mg，其分成若干次個別劑量，例如150mg至300mg分成2次個別劑量。丙環定之日劑量典型地為7.5mg至60mg，其分成若干次個別劑量，例如7.5mg至30mg分成3次個別劑量。比哌立登之日劑量典型地為1mg至16mg，其分成若干次個別劑量，例如2次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低抗膽鹼激導性劑的劑量。
MAO-B抑制劑包括(但不限於)司來吉蘭(selegiline)、拉紮貝胺(lazabemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)及沙芬醯胺(safinamide)。司來吉蘭之日劑量典型地為1mg至20mg，例如5mg至10mg，其分成1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。拉紮貝胺之日劑量典型地為100mg至800mg，例如100mg至200mg，其分成1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。雷沙吉蘭之日劑量典型地為0.1mg至5mg，其分成1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。沙芬醯胺之日劑量典型地為10mg至600mg，例如50mg至150mg，其分成1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低MAO-B抑制劑的劑量。
氯氮平之日劑量典型地為5mg至50mg，其分成1至10次個別劑量。金剛胺之日劑量典型地為10mg至1,000mg，例如100mg至400 mg，其分成1至10次個別劑量。氯硝西泮之日劑量典型地為1mg至20mg，其分成1至10次個別劑量。普萘洛爾之日劑量典型地為40mg至320mg，其分成1至10次個別劑量。加巴噴丁之日劑量典型地為900mg至4,800mg，其分成1至10次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低氯氮平、金剛胺、氯硝西泮、普萘洛爾或加巴噴丁的劑量。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之前述疾病為左旋多巴誘發性運動障礙。在一個具體實例中，提供金剛胺之增強療法。在該方法中，治療有效量之至少一種式I化合物是與金剛胺一起投予，各以其自身組成物或組合成單一組成物投予。亦可與腸內左旋多巴凝膠、沙立佐坦(sarizotan)、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯氮平、阿立哌唑(aripiprazole)或阿朴嗎啡皮下輸注組合使用。
金剛胺之日劑量典型地為10mg至1,000mg，例如100mg至400mg，其分成1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。沙立佐坦之日劑量典型地為1mg至10mg，其分成1至10次個別劑量。左乙拉西坦之日劑量典型地為500mg至3,000mg，其分成1至10次個別劑量。氯氮平之日劑量典型地為5mg至50mg，其分成1至10次個別劑量。阿立哌唑之日劑量典型地為10mg至30mg，其分成1至10次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低金剛胺、沙立佐坦、左乙拉西坦、氯氮平或阿立哌唑的劑量。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之前述疾病為肌肉張力不足。在一個具體實例中，提供抗膽鹼激導性劑、苯并二氮呯(benzodiazepine)、氯苯胺丁酸、多巴胺促效劑、多巴胺耗 乏劑或替紮尼定(tizanidine)之增強療法。在該方法中，治療有效量之至少一種式I化合物是與抗膽鹼激導性劑、苯并二氮呯、氯苯胺丁酸、多巴胺促效劑、多巴胺耗乏劑或替紮尼定一起投予，各以其自身組成物或組合成單一組成物投予。在一個具體實例中，提供肉毒桿菌毒素注射劑之增強療法。
抗膽鹼激導性劑包括(但不限於)三己芬迪、苯紮托品、奧芬那君、丙環定及比哌立登。三己芬迪、苯紮托品、奧芬那君、丙環定及比哌立登之投予已描述如上。
苯并二氮呯包括(但不限於)安定(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)及勞拉西泮(lorazepam)。安定之日劑量典型地為1mg至60mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如2至3次個別劑量。氯硝西泮之日劑量典型地為1mg至20mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3至4次個別劑量。勞拉西泮之日劑量典型地為1mg至10mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如1mg至4mg分成2至3次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低苯并二氮呯的劑量。
氯苯胺丁酸之日劑量典型地為15mg至60mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低氯苯胺丁酸的劑量。
多巴胺促效劑包括(但不限於)左旋多巴及溴麥角環肽(bromocriptine)。左旋多巴及溴麥角環肽之投予已描述如上。
多巴胺耗乏劑包括(但不限於)蛇根素鹼(reserpine)及四苯納(tetrabenazine)。蛇根素鹼之日劑量典型地為0.1mg至1mg，其分 成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量。四苯納之日劑量典型地為12.5mg至200mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低多巴胺耗乏劑的劑量。
替紮尼定之日劑量典型地為2mg至36mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3至4次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低替紮尼定的劑量。
使用或不使用肌電描記術(EMG)導引，將肉毒桿菌毒素注入患有肌張力不全的肌肉中。給藥量視產品而定，但可為每組肌肉1個單位至1000個單位，例如每組肌肉25個單位至200個單位，每3至4個月再注射。
在一個具體實例中，其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之前述疾病為慢性疼痛。在一個具體實例中，提供乙醯胺苯酚(paracetamol)、抗驚厥藥、抗抑鬱劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、氯苯胺丁酸或鴉片劑之增強療法。在該方法中，治療有效量之至少一種式I化合物是與乙醯胺苯酚、抗驚厥藥、抗抑鬱劑、NSAID、氯苯胺丁酸或鴉片劑一起投予，各以其自身組成物或組合成單一組成物投予。在一個具體實例中，提供肉毒桿菌毒素注射劑之增強療法。局部施藥亦可為適用的。局部施藥包括(但不限於)辣椒鹼(capsaicin)、利多卡因(lidocaine)及電刺激。
乙醯胺苯酚之日劑量典型地為500mg至4,000mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低乙醯胺苯酚的劑量。
抗驚厥劑包括(但不限於)加巴噴丁、普瑞巴林(pregabalin)及卡馬西平(carbamazepine)。加巴噴丁之日劑量典型地為300mg至4,800mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3次個別劑量。普瑞巴林之日劑量典型地為150mg至600mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如2至3次個別劑量。卡馬西平之日劑量典型地為200mg至1,600mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3至4次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低抗驚厥劑的劑量。
抗抑鬱劑包括(但不限於)阿米替林(amitriptyline)及度洛西汀(duloxetine)。阿米替林之日劑量典型地為50mg至200mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如2至3次個別劑量。度洛西汀(duloxetine)之日劑量典型地為60mg至120mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如1至2次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低抗抑鬱劑的劑量。
NSAIDs包括(但不限於)阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)。阿司匹林之日劑量典型地為300mg至3,600mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4至6次個別劑量。布洛芬之日劑量典型地為100mg至2,400mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如3至6次個別劑量。萘普生之日劑量典型地為250mg至1,000mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如1至2次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低NSAID的劑量。
氯苯胺丁酸之投予已描述如上。
鴉片劑包括(但不限於)氫可酮(hydrocodone)、可待因(codeine)、曲馬多(tramadol)及嗎啡鹼(morphine)。氫可酮之日劑量典型地為5mg至60mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4至6次個別劑量。氫可酮通常與乙醯胺苯酚一起以5mg至10mg氫可酮相對於300mg乙醯胺苯酚之量投予。可待因之日劑量典型地為30mg至240mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4至6次個別劑量。可待因通常與其他鎮痛劑(諸如乙醯胺苯酚)一起投予。曲馬多之日劑量典型地為50mg至400mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4至6次個別劑量。口服嗎啡鹼之日劑量典型地為10mg至120mg，其分成若干次個別劑量，例如1至10次個別劑量，諸如4至6次個別劑量。與GABAB受體正向異位調節劑組合，可有效降低鴉片劑的劑量。
本發明之化合物本身或與一或多種其他活性成分(各以其自身組成物或組合成單一組成物給予)及/或適合醫藥賦形劑組合給予個體。後一群組包含習知使用的賦形劑及調配助劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、凝膠形成劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或防腐劑。
式I化合物使用通常已知的醫藥學製造方法調配成劑型。劑型可為例如錠劑、膠囊、粒劑、栓劑、乳液、懸浮液或溶液。視投藥途徑及草本製劑形式而定，調配物中活性成分之量可典型地在0.01%(w/w)與100%(w/w)之間變化。
本發明提供用作GABAB受體自動射線攝影術配位體的化合 物。亦提供用作哺乳動物(諸如人類)中之GABAB受體PET示蹤劑的化合物。
熟習此項技術者將瞭解，本發明中所述之具體實例可在不偏離本發明構思的情況下加以潤飾。熟習此項技術者亦瞭解，本發明不限於所揭示之特定具體實例，而是意欲涵蓋屬於本發明精神及範疇內的具體實例之潤飾。

Claims (34)

  1. 一種式I化合物， 其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C4-C7)環烷基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、芳基(C2-C5)烷基、鹵羥基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲硫基(C1-C5)烷基、甲基亞磺醯基(C1-C5)烷基、甲基磺醯基(C1-C5)烷基、胺基(C1-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、雜芳基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C3-C6)環烷基羰基(C1-C5)烷基、芳基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基、(N-(C1-C3)烷基-N-甲氧基胺基)羰基(C2-C5)烷基、雜環基羰基(C2-C5)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、甲氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基羥基(C1-C5)烷基，其中本身或作為另一基團之一部分的該(C4-C7)環烷基、芳基、雜環基或雜芳基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基、苯基甲基或2-苯基乙基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基經1、2或3個取代基R9取代； R3為H、(C1-C3)烷基、苯基、苯基甲基或甲氧基(C1-C3)烷基，其中本身或作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H；或R3及R4與其所連接之碳原子一起形成(C3-C6)環烷基，其中該(C3-C6)環烷基不經取代；R5為H、鹵素或(C1-C5)烷氧基；R6為H、甲基、鹵素、羥基、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、(C1-C5)烷基、(C4-C7)環烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基、雜環基、硝基、鹵基(C1-C3)烷基、甲氧基(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷氧基或二甲基胺基，其中該(C4-C7)環烷基或雜環基不經取代；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或甲氧基(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為甲基、氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、苯基甲基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環或6員芳族碳環，其中 該雜環或碳環不經取代；連接至相鄰碳環原子的R10及R10與其所連接之碳環原子一起形成苯基，其中該苯基不經取代或經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基在每次出現時獨立地為鹵素或甲氧基；R11為H、(C1-C5)烷基、羧基、羥基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；R12在每次出現時獨立地為(C1-C5)烷基、羧基、羥基(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基羰基；或其醫藥學上可接受之酯或鹽；其限制條件為a)當R1為(C2-C5)烯基時，R5、R6、R7及R8不同時為H；b)當R1為(二(C1-C3)烷基胺基)(C1-C5)烷基時，R9不為甲氧基；c)當R2為苯基甲基時，R9不為甲氧基；d)該化合物不為3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯甲基)-6-(全氟丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(4-甲基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-3-(3-甲基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮、3-(4-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-氯苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氟苯甲基)-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(3,4-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、2-(3-(3,4-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸乙酯，或4-((7-硝基-2,4-二側氧基-1-丙基-1,2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11為H或(C1-C5)烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R11為H。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R4為H。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R9在每次出現時獨立地為鹵素、甲氧基或鹵甲氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R7為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
  12. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R3為H或(C1-C3)烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊 基或環己基經2個取代基R10取代。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R3為H或(C1-C3)烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R6為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基，或鹵基(C1-C3)烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R6為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R5為H或鹵素。
  17. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C5)烷基、雜環基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C3)烷氧羰基(C2-C5)烷基、胺基羰基(C2-C5)烷基、((C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，或(二(C1-C3)烷基胺基)羰基(C2-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基，其中該環戊基或環己基經2個取代基R10取代；R4為H； R5為H、鹵素或(C1-C5)烷氧基；R6為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷基，或鹵基(C1-C3)烷氧基；R7為H、鹵素、(C1-C3)烷氧基或鹵基(C1-C3)烷基；或R6及R7與其所連接之碳環原子一起形成含有2個為O之環雜原子的5或6員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為氰基、鹵素、甲氧基、苯氧基、硝基、鹵甲基、鹵甲氧基或二甲基胺基，其中作為另一基團之一部分的該苯基不經取代；或連接至相鄰碳環原子的R9及R9與其所連接之碳環原子一起形成含有1個為O之環雜原子的5員非芳族雜環，其中該雜環不經取代；R11為H或(C1-C5)烷基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R1為(C1-C5)烷基、氧雜環丁-3-基、羧基(C2-C5)烷基、氰基(C2-C5)烷基、羥基(C1-C9)烷基、雜環基(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基，其中作為另一基團之一部分的該雜環基不經取代或經1個為甲基或羥基的取代基取代；R2為苯基，其中該苯基經1或2個取代基R9取代；R3為H或(C1-C3)烷基；R4為H；R5為H或鹵素； R6為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；R7為鹵素或鹵基(C1-C3)烷基；R8為H、鹵素或(C1-C3)烷氧基；或R1與R8一起形成*-CHR11-C(R12)2-O-*'，其中*及*'指示相應的連接點；R9在每次出現時獨立地為鹵素、甲氧基或鹵甲氧基；R11為H。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-(4-溴苯甲基)-5,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-6-羥基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-(4-溴苯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]喹唑啉-6,8(5H,7H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-甲基-3-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-1,7-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-5,8-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3,4-二氯苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙腈、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-丙醯胺、3-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基丙醯胺、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙醯胺、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氟-1-甲基-3-(4-硝基 苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯-3-苯氧基苯甲基)-7-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(1-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-7-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、3-(4-溴苯甲基)-7-氟-1-新戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)丙酸甲酯、7-氯-6-氟-1-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7,8-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-(丁-3-炔-2-基)-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,7,8-三氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9,10-二氟-2,2-二甲基-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、2-(3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-N-甲基丙醯胺、6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7-二氟-1-(3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二甲基胺基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6,8-二氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-氯苯甲基)-10-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮、10-氯-6-(4-氯苯甲基)-2-甲基-5,7-二側氧基-3,5,6,7-四氫-2H-[1,4] 并[2,3,4-ij]喹唑啉-2-甲酸、6-(4-溴苯甲基)-9-氟-10-甲氧基-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基-3-側氧基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-1-乙基-7-氟唑唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、5,7-二氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(2,4-二氯苯甲基)-6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、1-(3-溴-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-6-氟-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉 -5,7(3H,6H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(1-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9,10-二氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、10-氯-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉 -5,7(3H,6H)-二酮、(S)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(S)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-10-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2,3-二甲基丁基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-10-甲氧基-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(Z)-7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(丙-1-烯-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-氯-3-(4-氯苯甲基)-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,8-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-8-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-溴苯甲基)-6,7,8-三氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-7-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、(R)-3-(4-溴苯甲基)-7-氯-8-氟-1-(2-羥基丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9-氟-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3- 基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、6-(4-溴苯甲基)-9-氯-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮、(R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、7-氯-3-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基-2-甲基丁基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、9-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮，或3-(4-溴-2-氟苯甲基)-7-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
  21. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物呈未經同位素標記之形式。
  22. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物呈經同位素標記之形式。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中該化合物經3H標記。
  24. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中該化合物經11C標記。
  25. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中該化合物經18F標記。
  26. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，其用作藥劑。
  27. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，其用於治療其中GABAB受體之正向異位調節劑指定適用的疾病。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中該疾病為原發性震顫、巴金森式震顫(Parkinsonian tremor)、左旋多巴誘發性運動障礙(levodopa-induced dyskinesia)、巴金森式運動症狀(Parkinsonian motor symptoms)、巴金森式非運動症狀、多發性硬化相關性痙攣、肌肉萎縮性側索硬化相關性痙攣、脊髓損傷相關性痙攣、腦損傷相關性痙攣、肌肉張力不足、慢 性疼痛、成癮、焦慮症、癲癇症、自閉症、X脆折症候群(fragile X syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷後壓力症、抑鬱症、失眠、發作性睡病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癡呆、恰克-馬利-杜斯1A神經病變(Charcot Marie Tooth 1A neuropathy)、膀胱過動症、胃食道逆流疾病、發炎性腸病或慢性耳鳴。
  29. 如申請專利範圍第23項之化合物，其用作GABAB受體自動射線攝影術配位體。
  30. 如申請專利範圍第24項或第25項中任一項之化合物，其用作哺乳動物中之GABAB受體PET示蹤劑。
  31. 一種如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療其中GABAB受體正向異位調節劑指定適用之疾病的藥劑。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病為原發性震顫、巴金森式震顫、左旋多巴誘發性運動障礙、巴金森式運動症狀、巴金森式非運動症狀、多發性硬化相關性痙攣、肌肉萎縮性側索硬化相關性痙攣、脊髓損傷相關性痙攣、腦損傷相關性痙攣、肌肉張力不足、慢性疼痛、成癮、焦慮症、癲癇症、自閉症、X脆折症候群、肌肉萎縮性側索硬化、創傷後壓力症、抑鬱症、失眠、發作性睡病、阿茲海默氏病、癡呆、恰克-馬利-杜斯1A神經病變、膀胱過動症、胃食道逆流疾病、發炎性腸病或慢性耳鳴。
  33. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物作為活性成分，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該組成物另外包含一或多種其他活性成分。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI690526B (zh) * 2015-05-20 2020-04-11 大陸商廣東衆生睿創生物科技有限公司 羥基嘌呤類化合物及其應用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017024719B1 (pt) * 2015-05-20 2023-12-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd Compostos de hidroxil purina e seu uso
CN107614501B (zh) 2015-05-20 2020-01-14 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN106146414A (zh) * 2016-07-07 2016-11-23 浙江大学 喹唑啉二酮类衍生物及其制备方法和用途
CN109776434B (zh) * 2019-03-20 2022-01-28 中南大学 3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
CN110003037B (zh) * 2019-05-06 2022-04-12 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备2-氨基-3，5-二氯-n-异丙基苯甲酰胺的方法
WO2022135534A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 取代的含氮双环化合物及其用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
US6200976B1 (en) 1998-04-17 2001-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antithrombotic quinoxazolines
WO2004007469A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc New alkynylated quinazolin compounds as mmp-13 inhibitors
FR2837201A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10235225B3 (de) 2002-08-01 2004-01-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen unter Beteiligung von an fluorierten Trägermaterialien über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen adsorbierten Verbindungen, fluoriertes Trägermaterial sowie die Verwendung des Trägermaterials
EP1651229A1 (en) 2003-05-23 2006-05-03 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
EP1725239B1 (en) 2004-03-02 2007-07-18 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-(sulfanyl-pyrimidin-4-ylmethyl)-morpholine derivatives and related compounds as gaba receptor ligands for the treatment of anxiety, depression and epilepsy
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
RU2378256C2 (ru) 2004-11-01 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Хинолин в качестве аллостерического энхансера рецепторов гамк-в
BRPI0519521A2 (pt) 2004-12-17 2009-02-10 Hoffmann La Roche derivados de tieno-piridina como aumentadores alostÉricos gaba-b
WO2006128802A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-methanesulfonylquinolines as gaba-b enhancers
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1915357B1 (en) 2005-07-28 2010-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG 2-hydroxy-propionic acid derivatives and 3-hydroxy-benzofuran-2-one derivatives with affinity for the gaba-b-receptor
KR20080090449A (ko) 2005-12-23 2008-10-08 아스트라제네카 아베 Ｇｅｒｄ 및 ｉｂｓ의 치료를 위한 피라졸
EP1966154A4 (en) 2005-12-23 2011-01-26 Astrazeneca Ab IMIDAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS
CA2631991A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Heterocyclic gaba-b modulators
BRPI0620464A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
EP1968946A4 (en) 2005-12-23 2010-05-05 Astrazeneca Ab IMIDAZOLE AS MODULATORS OF THE GABA B RECEPTOR
EP2035406A4 (en) * 2006-07-05 2009-08-05 Korea Res Inst Chem Tech NEW SUBSTITUTED 1H-CHINAZOLIN-2,4-DION DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
WO2008130313A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives as modulators of the gaba receptor for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20100015648A (ko) 2007-04-18 2010-02-12 아스트라제네카 아베 양성 알로스테릭 ｇａｂａｂ 수용체 조절제 효과를 갖는 크산틴 화합물
WO2009041904A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinoline compounds having an activity against the gabab receptor
US20090088439A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Leifeng Cheng Diazinane Compounds
JP2015027951A (ja) 2011-11-02 2015-02-12 日本農薬株式会社 フタルアミド誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
KR101348440B1 (ko) 2011-12-14 2014-01-14 영남대학교 산학협력단 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI690526B (zh) * 2015-05-20 2020-04-11 大陸商廣東衆生睿創生物科技有限公司 羥基嘌呤類化合物及其應用

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