[go: up one dir, main page]

MXPA06014128A - Derivados de heteroaril-benzamida para utilizarse como activadores de glk en el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Derivados de heteroaril-benzamida para utilizarse como activadores de glk en el tratamiento de diabetes.

Info

Publication number
MXPA06014128A
MXPA06014128A MXPA06014128A MXPA06014128A MXPA06014128A MX PA06014128 A MXPA06014128 A MX PA06014128A MX PA06014128 A MXPA06014128 A MX PA06014128A MX PA06014128 A MXPA06014128 A MX PA06014128A MX PA06014128 A MXPA06014128 A MX PA06014128A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
ethoxy
hydroxy
phenoxy
benzamide
Prior art date
Application number
MXPA06014128A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Johnstone
Darren Mckerrecher
Kurt Gordon Pike
Michael James Waring
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0412602.5A external-priority patent/GB0412602D0/en
Priority claimed from GB0423041A external-priority patent/GB0423041D0/en
Priority claimed from GB0502961A external-priority patent/GB0502961D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06014128A publication Critical patent/MXPA06014128A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la Formula (I) (ver formula (I)): en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, SO2NR4R5, S(O)PR4, y HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; HET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrogeno de 4, 5, o 6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 se selecciona a partir de halogeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona, por ejemplo, a partir de hidrogeno, alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) opcionalmente sustituido, y HET-2; R5 es hidrogeno o alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono); o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por HET-3; HET-3 es, por ejemplo, un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4, 5, o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; p es (independientemente en cada presentacion) 0, 1, o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1, o 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 o 2; o una sal, pro-farmaco, o solvato del mismo. Tambien se describen su uso como activadores de GLK, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procesos para su preparacion.

Description

DERIVADOS DE H ETEROARI L-BENZA MIDA PARA UTILIZA RSE COMO ACTIVADORES DE G LK EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de benzoil-amino-heterociclilo, los cuales son útiles en el tratamiento y la prevención de una enfermedad o condición médica med iada a través de la glucoquinasa (GLK ó G K) , que conducen a un um bral reducido de glucosa para la secreción de insulina. En adición, se predice que los compuestos disminuyen la g lucosa en sangre al aumentar la absorción de glucosa hepática. Estos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes Tipo 2 y obesidad . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa utilizando tales compuestos. En las células-ß pancreáticas y en las células parenquimales hepáticas, el transportador de glucosa de membrana de plasma principal es el GLUT2. Bajo concentraciones de glucosa fisiológicas, la velocidad a la cual el G LUT2 transporta la glucosa a través de la membrana no es limitante para la velocidad global de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de glucosa hasta glucosa-6-fosfato (G-6-P) , el cual es catalizado por la glucoquinasa (G LK) [1 ]. La glucoquinasa tiene un alto Km (6- 10 mM) para la glucosa, y no es inhibida por las concentraciones fisiológicas de la glucosa-6-fosfato [1]. La expresión de glucoquinasa está limitada a unos cuantos tejidos y tipos de células, más notoriamente las células-ß pancreáticas y las células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de la glucoquinasa es limitante de la velocidad para la utilización de glucosa, y por consiguiente, regula el grado de secreción de insulina y síntesis de glicógeno hepático inducidas por la glucosa. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de toda la homeostasia de la glucosa corporal, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2]. En un sub-tipo de diabetes, la Diabetes de Establecimiento en la Madurez de los Jóvenes Tipo 2 (MOQY-2), la diabetes es causada por la pérdida de glucoquinasa de las mutaciones funcionales [3, 4]. La hiperglicemia en los pacientes de MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de los pacientes de MODY-2 da como resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Inversamente, las raras mutaciones activadoras de la glucoquinasa reducen este umbral, dando como resultado el hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. En adición a la actividad reducida de la glucoquinasa observada en los diabéticos MODY-2, la actividad de la glucoquinasa hepática también se reduce en los diabéticos tipo 2 [8]. Es importante que la sobre-expresión selectiva global o hepática de la glucoquinasa previene o revierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en el modelo dietético como genético de la enfermedad [9-12]. Más aún, el tratamiento agudo de los diabéticos tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa a través del estímulo de la utilización de glucosa hepática [13]. Se cree que este efecto es mediado a través de un aumento en la actividad citosólica de la glucoquinasa inducido por la fructosa en el hepatocito, mediante el mecanismo descrito más adelante [13]. La actividad de la glucoquinasa hepática es inhibida a través de su asociación con la proteína reguladora de glucoquinasa (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP es estabilizado por la fructosa-6-fosfato (F6P) que se enlaza con la proteína reguladora de la glucoquinasa, y se desestabiliza mediante el desplazamiento de este fosfato de azúcar mediante la fructosa-1-fosfato (F1P). La fructosa-1-fosfato es generada por la fosforilación de la fructosa dietética mediada por la fructoquinasa. En consecuencia, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad hepática de la glucoquinasa es regulada de una manera nutricionalmente dependiente, debido a que la fructosa-6-fosfato es dominante en es estado posterior a la absorción, mientras que la fructosa-1-fosfato predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula-ß pancreática expresa la glucoquinasa en ausencia de la proteína reguladora de la glucoquinasa. Por consiguiente, la actividad de la glucoquinasa de las células-ß es regulada extensamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Las moléculas pequeñas pueden activar la glucoquinasa ya sea directamente o a través de la desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se predice que la primera clase de compuestos estimula la utilización de la glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, mientras que se predice que estos últimos actúan selectivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos con cualquier perfil son de beneficio terapéutico en el tratamiento de diabetes Tipo 2, debido a que esta enfermedad se caracteriza por una utilización defectuosa de la glucosa en ambos tejidos. La glucoquinasa, la proteína reguladora de la glucoquinasa, y el canal de KATP se expresan en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio de energía y en el control de la absorción de alimento [14-18]. Se ha demostrado que estas neuronas expresan los neuropéptidos orécticos y anorécticos [15, 19, 20], y se ha asumido que son las neuronas detectoras de glucosa dentro del hipotálamo las que son inhibidas o excitadas por los cambios en las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21, 22]. La capacidad de estas neuronas para detectar los cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad genéticos y experimentalmente inducidos [23-28]. La infusión intracerebro-ventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucoquinasa, estimula la absorción de alimento en las ratas flacas [29, 30]. En contraste, la infusión intracerebro-ventricular de glucosa suprime la alimentación [31]. Por consiguiente, los activadores de moléculas pequeñas de la glucoquinasa pueden reducir la absorción de alimento y la ganancia de peso a través de los efectos centrales sobre la glucoquinasa. Por consiguiente, los activadores de glucoquinasa pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos en el comer, incluyendo obesidad, en adición a la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o el páncreas en la normalización de la homeostasia de la glucosa, para el tratamiento de diabetes Tipo 2. Por consiguiente, el sistema de GLK/GLKRP se puede describir como un objetivo potencial de la "Diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en Obesidad). La glucoquinasa también se expresa en las células entero-endocrinas específicas, en donde se cree que controla la secreción sensible a la glucosa de los péptidos de incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (Péptido Tipo Glucagon-1) desde las células-K y las células-L del intestino, respectivamente (32, 33, 34). Por consiguiente, los activadores de moléculas pequeñas de la glucoquinasa pueden tener efectos benéficos adicionales sobre la secreción de insulina, la función de las células-b, y la sobrevivencia y peso corporal como una consecuencia del estímulo de la secreción del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y del péptido tipo glucagon-1 a partir de estas células entero-endocrinas. En las Publicaciones Internacionales Números WO00/58293 y WO01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de bencil-carbamoílo como activadores de glucoquinasa. El mecanismo mediante el cual estos compuestos activan la glucoquinasa se evalúa midiendo el efecto directo de tales compuestos en un ensayo en donde la actividad de la glucoquinasa se relaciona con la producción de NADH, la cual a su vez se mide ópticamente - ver los detalles del ensayo in vitro descrito posteriormente en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden activar la glucoquinasa directamente, o pueden activar la glucoquinasa mediante la inhibición de la interacción de la proteína reguladora de glucoquinasa con la glucoquinasa. Se han descrito otros activadores de la glucoquinasa en la Publicación Internacional Número WO03/095438 (fenil-acetamidas sustituidas, Roche), en la Publicación Internacional Número WO03/055482 (derivados de carboxamida y sulfonamida, Novo Nordisk), en la Publicación Internacional Número WO2004/002481 (derivados de aril-carbonilo, Novo Nordisk), y en la Publicación Internacional Número WO03/080585 (benzoil-amino-heterociclos sustituidos por amino, Banyu). Nuestra Solicitud Internacional Número WO03/000267 describe un grupo de ácidos benzoil-amino-piridil-carboxílicos que son activadores de la enzima glucoquinasa (GLK).
Nuestra Solicitud Internacional Número WO03/015774 describe compuestos de la Fórmula (A): (A) en donde R3 es un heterociclo sustituido diferente de un piridilo sustituido por ácido carboxílico. La Solicitud I nternacional Número WO2004/076420 (Banyu) describe compuestos que son en general un subconjunto de aquéllos descritos en la Publicación I nternacional N úmero WO03/01 5774, en donde, por ejemplo, R1 es un alquil-éter (sustituido) , y R2 es fenoxilo (sustituido). De una manera sorprendente, hemos encontrado un pequeño grupo de compuestos, en general un sub-grupo seleccionado de aquéllos descritos en la Publicación Internacional N úmero WO03/01 5774, que tienen una potencia generalmente superior para la enzima glucoquinasa, y propiedades físicas más convenientes, incluyendo, por ejemplo, una solubilidad en agua más alta , una permeabilidad más alta, y/o un enlace de proteína de plasma más bajo. En consecuencia, se esperaría que los compuestos que tengan un equilibrio de estas propiedades exhibirían niveles de fármaco libre en plasma más altos y una eficacia superior in vivo después de su dosificación oral , como se determina, por ejemplo, por la actividad en las Pruebas de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTTs). Por consiguiente, se esperaría que este grupo de compuestos proporcionaría una exposición oral superior en u na dosis más baja, y de esta manera, sería particularmente adecuado para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de la glucoquinasa. Por lo tanto, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: (i) R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, -SO2NR R5, -S(O)pR\ y HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N, y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no se cuaternice de esta manera, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; HET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N, y S , en donde un g rupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fl uoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2 , -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el q ue están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am ino-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S , y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace) , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independ ientemente seleccionados a partir de O, N, y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, como se define anteriormente en la presente, con la condición de que se excluyan los compuestos ejemplificados en la Publicación Internacional Número WO2004/076420 que de otra manera caerían dentro del alcance de esta invención. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, -SO NR4R5, -S(O)pR4, y HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N, y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no sea de esa manera cuaternizado, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; HET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N, y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno d ispon ible, por 1 ó 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], y H ET-2; R5 es hid rógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazad o, de 4 a 6 m iem bros, satu rado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos ad icionales (en ad ición al átom o de N de enlace) independ ientemente seleccionados a partir de O , N , y S , en donde u n g ru po -C H2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S (O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S , y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre u n áto mo de carbono o de n itrógeno d isponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hid roxilo y R 3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independ ientemente seleccionados a partir de O, N , y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)-H ET-3 y -SO2-H ET-3; H ET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O , N , y S ; cuyo an illo está opcionalmente sustituido sobre u n átomo de carbono disponible, o sobre un átom o de nitrógeno del anillo , en el entend ido de que no sea de esa manera cuaternizado, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N, y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fl uoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están u nidos , pueden form ar un sistem a de anillo de heterociclilo, como es defin ido por H ET-3 ; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4, 5 , ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, satu rado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo ad icional (en ad ición al átom o de N de enlace) independientem ente seleccionado a partir de O , S , y N , en donde un g rupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcional mente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independ ientemente seleccionados a pa rtir de O , N , y S ; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , 6 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde: H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros, enlazado con N , saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R41 R51 , -SO2N R41 R51 , y -S(O)pR41 ; H ET- 1 es un an illo de heteroarilo enlazad o con carbono, de 5 ó 6 m iem bros , el cual contiene un átom o de nitrógeno en la posición 2 , y opcionalmente 1 ó 2 heteroátom os ad icionales del anillo independ ientem ente seleccionados a partir de O , N , y S ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre u n átom o de carbono d isponi ble, o sobre un átom o de nitrógeno del anillo, en el entend ido de q ue no sea de esa m anera cuaternizado, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R41 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalq uilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)N R5R5] , cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R51 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por HET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-3 es gn a nillo de heterociclilo N-enlazad o, de 4, 5 , ó 6 m iem bros, satu rado o parcia lmente insaturad o, el cu al opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos ad icionales (en ad ición al átom o de N de en lace) independientemente seleccionados a partir de O , N , y S , en donde u n grupo -C H2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo ad icional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S , y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 1 0 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, HET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N, y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1, 62; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1, ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)NRsR5], y HET-2; H ET-3, com o u n an illo de heterociclilo bicíclico de 6 a 1 0 m iem bros, satu rado o parcialmente insaturado , el cual opcionalmente contiene 1 átom o de nitrógeno ad icional (en adición al átom o de N de enlace), en donde un g rupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de R3. En otro aspecto de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 es H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de , N , y S ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no sea de esa manera cuaternizado, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un g rupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un g ru po S (O) ó S (O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4, 5, ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S, y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 m iembros, saturado o parcialmente insaturado, el cu al opcionalmente contiene 1 átom o de nitrógeno ad icional (en adición al átomo de N de enlace) , en donde un grupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S ; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0 , entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. Se entenderá que, cuando R4 es -C(O)N R5R5, cada R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y por consiguiente, esta definición de R4 incluye (pero no se limita a) -CON H2, -CON HMe, -CON Me2, y -C O N M eEt. Se entenderá q ue, cuando u n com puesto de la fórm ula (I) contiene m ás de u n anillo de H ET-2 , éstos pueden ser ig uales o d iferentes . Se entenderá q ue, cuando un com puesto de la fórm ula (I) contiene m ás de un g rupo R4, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Se entenderá que, cuando n compuesto de la fórmula (I) contiene más de un grupo R5, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Se entenderá que, cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene más de un grupo R8, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Se aplica una convención similar para todos los demás grupos y sustituyentes sobre un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) , como se definen anteriormente en la presente, o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) , como se definen anteriormente en la presente, o a un pro-fármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) , son los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórm ula (I). Por consig uiente, en otro aspecto, la invención se refiere a com puestos de la fórm ula (I) como se definen a nteriormente en la presente, o a un éster hid rolizable in vivo de los mismos. En esta memoria descriptiva , el término genérico "alquilo" incluye los grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada . Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como terbutilo, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, y terbutilo. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos. Para evitar dudas, la referencia al grupo H ET- 1 que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, pretende referirse a la posición 2 en relación con el átomo de nitrógeno de amida al que está unido el grupo. Por ejemplo, se abarcan (pero no se limitan a) las siguientes estructuras: Los ejemplos adecuados de H ET-1 como un anillo de heteroarilo enlazado con carbono, de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente en la presente, incluyen tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo. Se entenderá que HET-2 puede ser un anillo saturado, o parcial o completamente insaturado. Los ejemplos adecuados de HET-2 incluyen azetidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1 ,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, 2-oxo-1 ,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetra-hidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, piranilo, y 4-piridonilo. Se entenderá que HET-2 puede ser enlazado por cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible apropiado, y por consiguiente, por ejemplo, para HET-2 como "imidazolilo" incluye 1-, 2-, 4-, y 5-imidazolilo. Los ejemplos adecuados de HET-3 como un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, son morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo. Un ejemplo adecuado de HET-3 como un anillo heterocíclico de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, es homo-piperazinilo, homo-morfolino, homo-tiomorfolino (y las versiones de los mismos en donde el azufre se oxida hasta un grupo SO ó S(O)2), y homo-piperidinilo. Los ejemplos adecuados de HET-3 como un anillo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros son un anillo de heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, tal como aquéllos ilustrados por las estructuras que se muestran más en seguida (en donde la línea punteada indica el punto de unión con el resto de la molécula): [2.1.1] ?f 13,1V,0] [1.1.1] En particular HET-3 es un sistema [2,2,1], tal como: (7- azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo). En otra modalidad, HET-3 es un sistema [2.2.1], tal como: (2-azabiciclo[2.1.1]hex-2-ilo).
Los ejemplos adecuados de HET-4 son furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, y triazolilo.
Se apreciará que, cuando las definiciones de los grupos heterociclilo HET-1 a HET-4 abarcan a los anillos de heteroarilo o heterociclilo que pueden estar sustituidos sobre el nitrógeno, esta sustitución no puede dar como resultado átomos de nitrógeno cuaternario cargados o estructuras inestables (tales como compuestos de N-halógeno). Se apreciará que las definiciones de HET-1 a HET-4 no pretenden incluir cualesquiera enlaces O-O, O-S, ó S-S. Se apreciará que las definiciones de HET-1 a HET-4 no pretenden incluir estructuras inestables. Los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y terbutilo; los ejemplos de cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo; los ejemplos de hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo, 1-hidroxi-isopropilo, y 4-hidroxi-butilo; los ejemplos de alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metoxi-metilo, etoxi-metilo, terbutoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, metoxi-propilo, 2-metoxi-propilo, y metoxi-butilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(0)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metil-sulfinil-metilo, etil-sulfinil-metilo, etil-sulfinil-etilo, metil-sulfinil-propilo, metil-sulfinil-butilo, metil-sulfonil-metilo, etil-sulfonil-metilo, etil-sulfonil-etilo, metil-sulfonil-propilo, metil-sulfonil-butilo, metil-tiometilo, etil-tiometilo, etil-tioetilo, metil-tiopropilo, y metil-tiobutilo; los ejemplos de amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen amino-metilo, amino-etilo, 2-amino-propilo, 3-am¡no-propilo, 1-amino-isopropilo, y 4-amino-butilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen (N-metil)-amino-metilo, (N-etil)-amino-metilo, 1-((N-metil)-amino)-etilo, 2-((N-metil)-amino)-etilo, (N-etil)-amino-etilo, (N-metil)-amino-propilo, y 4-((N-metil)-amino)-butilo; los ejemplos de di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen dimetil-amino-metilo, met i I- (etil )-a mino- metil o, metil-(etil)-a mino-etilo, (N,N-dietil)-a mi no-etilo, (N,N-dimetil)-amino-propilo, y (N,N-dimetil)-amino-butilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino incluyen metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, butil-amino, y terbutil-amino; los ejemplos de di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino incluyen dimetil-amino, metil-(etil)-amino, dietil-amino, dipropil-amino, di-isopropil-amino, y dibutil-amino; los ejemplos de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metil-carbonilo, etil-carbonilo, propil-carbonilo, y terbutil-carbonilo. Se debe entender que, hasta donde algunos de los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de estimular directamente la glucoquinasa o inhibir la interacción de GLK/GLKRP. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en este campo, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante la resolución de una forma racémica. Se debe entender que ciertos compuestos pueden existir en formas tautoméricas, y que la invención también se refiere a cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que activen la glucoquinasa. En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I); en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I); en una modalidad alternativa adicional se proporcionan esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I), y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan sales farmacéuticam ente aceptables de los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I). Los valores preferidos de cada grupo variable son como sigue. Estos valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos, o modalidades definidas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. En particular, cada uno se puede utilizar como una limitación individual sobre la definición más amplia de la fórmula (I) . Además, cada uno de los siguientes valores se puede utilizar en combinación con uno o más de los otros sig uientes valores para limitar la definición más amplia de la fórmula (I). ( 1 ) R1 es hidroxi-metilo, y la config uración es de preferencia (S), es decir (2) R2 es -C(O)N R4R5. (3) R2 es -SO2N R4R5. (4) R2 es -S(O)pR4. (5) R2 es H ET-2. (6) m es 1 , y de preferencia R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter. (7) m es 1 , y n es 0 ó 1 . (8) m es 1 , y n es 0. (9) m es 1 , n es 0, y R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter. (10) m es 1, n es 1, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, R3 está en la posición orto en relación con el enlace de éter. (11) m es 1, n es 1, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, R3 está en la posición meta en relación con el enlace de éter. (12) n es 0. (13) n es 1. (14) n es 2. (15) n es 2, y ambos R3 son halógeno. (16) n es 2, y cada R3 es independientemente halógeno o metoxilo. (17) m es 1 , n es 2, y R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter. (18) m es 1, n es 2, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, y cada R3 está en una posición orro en relación con el enlace de éter. (19) m es 1, n es 2, ambos R3 son halógeno, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, y cada R3 está en una posición orro en relación con el enlace de éter. (20) m es 1 , n es 2, ambos R3 son halógeno, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, y un R3 está en una posición orro en relación con el enlace de éter, y el otro R3 está en una posición meta en relación con el enlace de éter. (21 ) R3 es fluoro-metilo o difluoro-metilo. (22) R3 es halógeno o trifluoro-metilo. (23) R3 es halógeno. (24) R3 es cloro o flúor. (25) R3 es flúor. (26) R3 es metoxilo. (27) n es 2, y ambos R3 son flúor. (28) n es 2, y un R3 es flúor y el otro es cloro. (29) n es 2, ambos R3 son flúor y están en las posiciones 3 y 5 (posiciones meta) en relación con el enlace de éter. (30) m es 1 , n es 2, R2 está en la posición para en relación con el enlace de éter, ambos R3 son flúor y están en las posiciones 3 y 5 en relación con el enlace de éter. (31 ) p es 0. (32) p es 1 . (33) p es 2. (34) H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros. (35) H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 6 miembros. (36) H ET-1 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6. (37) H ET-1 está sustituido con 1 sustituyente seleccionado a partir de R6. (38) H ET-1 está insustituido. (39) H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo. (40) HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo. (41) HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo. (42) HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo, y oxazolilo. (43) HET-1 se selecciona a partir de tiadiazolilo y oxadiazolilo. (44) HET-1 se selecciona a partir de 1 ,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. (45) HET-1 se selecciona a partir de 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo. (46) HET-1 es pirazolilo. (47) HET-1 es piridilo o pirazinilo. (48) HET-1 es pirazinilo. (49) HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, y pirazinilo. (50) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y HET-4. (51) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, dimetil-amino-metilo. (52) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . (53) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo. (54) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, y metoxi-metilo. (55) R6 se selecciona a partir de metilo , etilo, bromo, cloro, y flúor. (56) R6 es metilo. (57) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, dimetil-amino-metilo, hidroxi-metilo, y metoxi-metilo. (58) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, amino-metilo , N-metil-amino-metilo, dimetil-amino-metilo, hidroxi-metilo, y metoxi-metilo. (59) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (60) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo. (61 ) C uand o están presentes 2 sustituyentes R6, ambos se seleccionan a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, y flúor; de preferencia ambos son metilo. (62) R8 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4. (63) R6 es H ET-4. (64) H ET-4 se selecciona a partir de furilo, pirrolilo, y tienilo. (65) H ET-4 es furilo. (66) R4 es hidrógeno. (67) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O)N R5R5]. (68) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) , y -C(O) N R5R5]. (69) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (70) R4 es alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por -OR5. (71 ) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por H ET-2. (72) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en particular ciclopropilo o ciclobutilo. (73) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7. (74) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido por un grupo seleccionado a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . (75) R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) . (76) R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, ciclopropilo, y ciclobutilo. (77) R4 es H ET-2. (78) R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por -OR5. (79) H ET-2 está insustituido. (80) H ET-2 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (81 ) H ET-2 es un sistema de anillo completamente saturado. (82) H ET-2 es un sistema de anillo completamente i nsaturado. (83) H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tio- morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo. (84) HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-piranilo. (85) HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo. (86) HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2-oxazolidinonilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, y 2-oxo-imidazolidinilo. (87) HET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2-oxazolidinonilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, y 2-oxo-imidazolidinilo. (88) HET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo- piperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidro-piranilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, y 2-oxo-imidazolidinilo. (89) HET-3 es oxadiazolilo o pirazolilo. (90) R5 es hidrógeno. (91) R5 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), de preferencia metilo. (92) R5 es hidrógeno o metilo. (93) R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (94) R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, e hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (95) R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metoxilo, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, e hidroxi-metilo. (96) R7 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (97) R7 se selecciona a partir de metilo, etilo, metoxilo, e hidroxilo. (98) R7 es metilo. (99) R8 se selecciona a partir de metilo, hidroxilo, metoxilo, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, -NHMe, y -NMe2. (100) R8 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo. (101) R8 se selecciona a partir de metilo, -COMe, -CONH2, hidroxi-etilo, e hidroxilo. (102) R8 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono). (103) R8 se selecciona a partir de metilo, metoxilo, e isopropoxilo. (104) R8 es metilo. (105)HET-3 es un anillo completamente saturado. (106)HET-3 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo. (107) R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo como es definido por HET-3. (108)HET-3 se selecciona a partir de pirrolidinilo y azetidinilo. (109) HET-3 es azetidinilo. (110)HET-3 es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, como se define anteriormente en la presente. (111)HET-3 es un anillo heterocíclico de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, como se define anteriormente en la presente. (112)HET-3 es un anillo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, como se define anteriormente en la presente. (113)HET-3 es 7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-ilo. (114)HET-3 es 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo ó 2-azabiciclo-[2.1.1]hex-2-ilo. (115)HET-3 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo. (116) HET-3 está insustituido. (117)HET-3 está sustituido por metilo, metoxilo, o isopropoxilo.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporcionan los siguientes grupos preferidos de compuestos de la invención: En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)NR5R5], y HET-2. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4, y HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos adicionales del anillo independ ientem ente seleccionados a partir de O , N , y S ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre u n átomo de carbono d isponible, o sobre un átom o de nitrógeno del anillo, en el entend ido de que no se cuaternice de esta ma nera , con 1 ó 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5] , y H ET-2 ; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y Rs, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(0)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y HET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); HET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N, y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; R8 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); HET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N, y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1, ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1, ó 2; en el entendid o de q ue, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es hid roxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O) N R4R5, -SO2N R4R5, -S(O)pR4, y H ET-2; H ET- 1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 , 2, ó 3 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no se cuaternice de esta manera, con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro- metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo , y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno d isponible por 1 ó 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S , y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de R3; R8 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es O ó 1 ; n es O, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5, -SO2N R R5, -S(O)pR4, y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 6 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no se cuaternice de esta manera , con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de n itrógeno d isponible, por 1 ó 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -SO?R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)N R5R5]; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) NR4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 m iem bros, satu rado o parcialmente insaturado , el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos ad icionales (en ad ición al átom o de N de en lace) independientemente seleccionados a partir de O , N , y S , en donde u n grupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; R8 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) N R R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) como se define anteriorm ente en la presente, en donde : R 1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5, -SO2N R4R5, -S(O)pR4, y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no se cuaternice de esta manera, con 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituid o por 1 ó 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados a partir de H ET-2, -S 02R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)N R5R5]; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por u n -C (0)-, y en donde u n átom o de azufre del an illo puede ser opcionalm ente oxidado hasta un g rupo S (O) ó S (O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, S , y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O) ; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno adicional (en adición al átomo de N de enlace) , en donde un grupo -CH - puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de R3; R8 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(0)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N, de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N, y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1, ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1, ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es O ó 1; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de R6; R2 es -C(O)NR R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C (0)N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente en la presente, el cual contiene 1 6 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y está opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados a partir de R6; R2 es -C(O) N R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente en la presente, el cual contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un g rupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de R6; R2 es -C(O) N R R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2, 5-dioxo-pirrolidinilo, 1 , 1 - dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrah id ro-fu ramio, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolino, 1,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, en donde HET-2 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es l. y n es O ó 1; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de R6; R2 es -C(O)NR R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 62 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolino, 1,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, en donde HET-2 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2 , -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo, en donde H ET-2 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O) NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxad iazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 , 2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es Q ó 1 ; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5]; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de morfolino , furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, y 2-oxo-imidazolidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5]; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, y 2-oxo-imidazolidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R 5.
R . 3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5]; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo , 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 2-oxo-imidazolidinilo, y 2,4-dioxo-imidazolidinilo, opcionalmente sustituido por R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R 3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5]; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hid rógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de piperidinilo o piperazinilo, y está opcionalmente sustituido por R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5; R4 es piperidinilo, opcionalmente sustituido por metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y HET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 2-oxo-imidazolidinilo, y 2,4-dioxo-imidazolidinilo, y está opcionalmente sustituido por R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET- 1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; H ET-2 es piperidinilo o piperazinilo, opcionalmente sustituido por R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono o de nitrógeno por R8; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; R8 se selecciona a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es O ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre u n átom o d e carbono o de nitrógeno por R8; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; R8 es pirrolidina o piperidina; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pi razolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un anillo de morfolino, piperidinilo, pi perazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo.
E n un aspecto adicional de la invención , se proporciona u n com puesto de la fórm ula (I) , com o se define a nteriormente en la presente, en donde : R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es O ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo, opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de piperidinilo o piperazinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o por un anillo de pirrolidinilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R R5; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un anillo de azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono por hidroxilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y d im etil-am ino-metilo; o una sal , pro-fárm aco, o solvato del m ismo. E n un aspecto adicional de la invención , se proporciona un com puesto de la fórm ula (I), com o se define a nteriormente en la presente, en donde: R 1 es hid roxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, y pirazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono por metilo, metoxilo, o isopropoxilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5; R3 es cloro o flúor; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono por hidroxilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CON R4R5; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un anillo de 7 miembros H ET-3, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno por metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -CONR R5; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros HET-3, como se define anteriormente en la presente, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcion almente sustituido por 1 ó 2 g rupos independ ientemente seleccionados a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 6 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2 ; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O) N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 m iem bros, el cual contiene 1 ó 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O , N , y S , en donde un gru po -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2 , -O R5, SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2, 5-dioxo-pirrolidinilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetra h id ro-fu ramio, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, en donde H ET-2 está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET- 1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un gru po seleccionado a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 , 2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 6 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, pi peridinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2, 5-dioxo-pirrolidinilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolino, 1 , 3-dioxolanilo, 2-oxo-i midazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fárm aco, o solvato del m ismo . E n un aspecto adicional de la invención , se proporciona u n com puesto de la fórm ula (I) , com o se define anteriormente en la presente, en donde: R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 , 2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 061; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2 ; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo, y está opcionalmente sustituido por R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) ; R6 es metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R4 es alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-ami no-metilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) , com o se define anteriormente en la presente, en donde: R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es H ET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es metilo; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R6; R2 es H ET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, pi peridinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolino, 1 , 3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, pi peridinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2, 5-dioxo-pirrolidinilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolino, 1 , 3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R6; R2 es H ET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo , tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolino, 1,3- dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxo-piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxo-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 1,1-dioxo-tiomorfolino, 1,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluoro-metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, amino-metilo, N-metil-amino-metilo, y dimetil-amino-metilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo R7; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1, y n es 0 ó 1; HET-1 se selecciona a partir de tienilo, pirazolilo, tiadiazolilo, y pirazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo; R2 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, azetidinil-carbonilo, dimetil-ami no-carbonilo, etil-sulfonilo, dimetil-amino-sulfonilo, y pirrolidinil-carbonilo; R3 se selecciona a partir de flúor, cloro, y metoxilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0, 1 , 6 2; H ET-1 se selecciona a partir de tienilo, pirazolilo, tiadiazolilo, y pirazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo; R2 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, azetidinil-carbonilo, dimetil-ami no-carbonilo, etil-sulfonilo, dimetil-ami no-sulfonilo, metil-azetidinil-carbonilo, metoxi-azetidinil-carbonilo , isopropoxi-azetidinili-carbonilo, azetid inil-sulfonilo, ciclobutil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, 7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-il-carbonilo, 2-azabiciclo[2.1 .1 ]-hex-2-il-carbonilo, y pirrolidinil-carbonilo; R3 se selecciona a partir de flúor, cloro, y metoxilo; o u na sal , pro-fárm aco, o solvato del m ismo. E n un aspecto adicional de la invención , se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) , com o se define anteriormente en la presente , en donde: R 1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 0, 1 , ó 2; H ET-1 se selecciona a partir de tienilo, pirazolilo, tiadiazolilo, y pirazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R6; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo; R2 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, azetidinil-carbonilo, dimetil-ami no-carbonilo, etil-sulfonilo, dimetil-amino-sulfonilo, metil-azetidinil-carbonilo, metoxi-azetidinil-carbonilo, isopropoxi-azetidinili-carbonilo, azetidinil-sulfonilo, ciclobutil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, 7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-il-carbonilo, 2-azabiciclo[2.1 .1 ]-hex-2-il-carbonilo, y pirrolidinil-carbonilo; R3 se selecciona a partir de flúor, cloro, y metoxilo; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es hidroxi-metilo; m es 1 , y n es 1 ó 2; H ET-1 se selecciona a partir de tienilo, pirazolilo, tiadiazolilo, y pirazinilo, y está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R8; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, y metoxi-metilo; R3 se selecciona a partir de flúor, cloro, y metoxilo; o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. Lps compuestos preferidos adicionales de la invención son cada uno de los Ejemplos y/o Ejemplos de Referencia, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En los aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualesquiera dos o más compuestos de los Ejemplos y Ejemplos de Referencia. En un aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N- 1 ,3-tiazol-2-il-benzam¡da; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etox¡]-5-[4-(metil-suifonil)-fenoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-benza ida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4- (metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(3,5-difluoro-fenil)-oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-cloro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidrox¡-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; y 3-({4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En un aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(4- metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(5-m etil- 1 ,3-tiazol-2-il)-benza mida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-s lfonil)-fenoxi]-N- 1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(3,5-difluoro-fenil)-oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-cloro-4-(3-{[( 1 S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-({4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol- 3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[( 1 S )-2-h id rox i- 1-metil-etoxi]- benzamida; 3-cloro-4-{3-{[(1-etil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenoxi}-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-fluoro-4-[(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil- 1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pi razo l-3-il)-benz amida; 3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1- metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-fluoro-4-(3-[( 1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-[( 1S)-2-h id roxi-1-meti l-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1 H-pi razol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; y 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; y/o N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- N -( 1 -m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 H-pi razol-3- i I- benzamida; 3-[5-cloro-2-fluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2,5-difluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; y /o 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1 , 3-ti az o l-2-i I]- benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbón i l]-fenoxi}-N-(1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-{4-[(ciclopropil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1- metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1 -m et i l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; N-ciclopropil-3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1 -m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzam id a; 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[( 1S)-2-hid roxi- 1-m etil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin- 1-i I)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 R ) -2 -hidroxi- 1-m eti I-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1 S )-2- hidroxi- 1-m eti I-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(ciclobutil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(ciclopropil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-benz amida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 H - pi raz o I- 3-il)-fen oxi]- benzamida; 2-cloro-5-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 2, 5-difluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2,5-difluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-5-cloro-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil- etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-pirazin-2-il-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(2-azabiciclo[2.1.1]hex-2-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i metil-1 H-pirazol-3-i l)-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-N-(1 ,5-d im etil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(3, 5-dif luoro-f en i l)-oxi]-5-{[(1S )-2-h id roxi- 1-m eti l-eti l]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2- h id roxi- 1-metil-etil]-oxi}-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-cloro-4-(3-{[( 1S)-2-hid roxi- 1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetid ¡n-1-il-carbo nil)-2-f luoro-f en i l]-oxi}-5-{[(1S )-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-¡l)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S )-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-benza mida; 3-cloro-4-{3-{[( 1 -eti 1-1 H-pi razol-3-il)-am ino]-carbon il}-5-[(1S )-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenoxi}-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)- 5-[( 1 S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-benzamida; 3-fluoro-4-[(3-{[( 1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m etil-etoxi]-N-( 1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-[( 1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1H-pirazol-3-i l)-5-[4- (met i l-sulfonil) -fenoxi]- benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; y 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidrox¡-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; y /o N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1-etil-1 H-pirazol- 3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-m eti I- 1 H-pi razo l-3-il)-benz amida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N -( 1 -m eti I- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[5-cloro-2-fluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2,5-difluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; y/o 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbon il)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-hid roxi- 1 -metil-etoxi]-N-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(1 -metil-1 H -p i razo l-3-i I)- benzamida; 3-{4-[(ciclopropil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H -p i razol-3-i I)- benzamida; 3-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N -( 1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-{2-fluoro-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1 S)-2-h id roxi- 1 -metil-etoxi]-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; N-ciclopropil-3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5- [( 1 S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzam id a; 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-( 1-m eti 1-1 H-pi razo l-3-il)-benzam ida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)- carbón i l]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 R)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N -(1 -metil- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-( 3- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H -p i razo l-3-i I) -benzamida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbo ni l)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(ciclobutil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N -(1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(ciclopropil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etox¡]-N-(1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benz amida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; 2-cloro-5-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil- 1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 2,5-difluoro-4-(3-[(1 S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2,5-difluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbonil)-5-cloro-2-f luoro-f en oxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-i I- benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(2-azabiciclo[2.1.1]hex-2-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5- [(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i metil-1 H-pirazol-3-i l)-5-[( 1 S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-benza mida; y 3-[4-(azetid i n-1-il-carbonil)-2-f luoro-f enoxi]-N-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3- [4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m etil-etoxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 13 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[( 1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S )-2- hidroxi- 1 -m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-¡l)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil- etoxi]-N-1 H-pi razo l-3-il-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; y /o 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-met¡l-etoxi]-N -(4- metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbo nil)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-h id roxi- 1 -metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-benzamida; 3-[( 1S)-2-hid roxi- 1-m et¡l-etoxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pi razo l-3-il)-5-[4- (piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[( 1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-¡l)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-m eti 1-1 H-pi razo l-3-il)-benz amida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H -p i razo I-3- i I)- benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-benz amida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenox¡}-5- [(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N- (3- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2,5-difluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2- h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-5-cloro-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-pirazin-2-il-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m etil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[4-(2-azabiciclo[2.1.1]hex-2-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1 -metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i met i 1-1 H-pirazol-3-i l)-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenox¡]-N-(1,5-d ¡metil- 1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[( 1S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-(4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-({4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[( 1 S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-m eti 1-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbon il)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N -(3- metil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-i I)- benzamida; 3-[4-(ciclobytil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-benz amida; 3-[4-(ciclopropil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- N -( 1 -m eti I- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[( 1 S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-benz amida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-N-(1 ,5-d ¡metil- 1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azet¡d¡n-1-¡l)-carbonil]-fenox¡}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-m etil-etil]-oxi}-N-( 1-m eti 1-1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etil]-oxi}-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-[4-(azetid ¡n- 1-i l-carbo ni l)-f en oxi]-5-[(1S )-2- hidroxi- 1-m eti I-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i metil-1 H-pirazol-3-i l)-5-[( 1 S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-benz amida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-{[4-(azetid in- 1-i l-carbo nil)-fen i l]-oxi}-N-(1 -eti 1-1 H-p irazol-3-il)- 5-{[( 1 S)-2-h id roxi- 1-metil-etil]-oxi}-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-({4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-m eti 1-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- N -(3- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(ciclobutil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-m et ¡1-1 H-pi razo l-3-il)-benz amida; 3-[4-(ciclopropil-sulfon¡l)-fenox¡]-5-[(1S)-2-h¡droxi-1-met¡l-etox¡]-N-(1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benzam¡da; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2- h id roxi- 1 -m eti l-etil]-oxi}-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etil]-oxi}-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi}-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-{[4-(azetid in- 1-i l-carbo n i I ) - 2 - f luoro-f en il]-oxi}-N-(1 -etil- 1 H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-{[4-(azetid in- 1-i l-carbo nil)-fen i l]-oxi}-N-(1 -eti 1-1 H-pi razol-3-il)- 5-{[(1 S )-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-[2-fl uoro-4-(pirrol id in- 1-i l-carbo ni l)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hid roxi- 1 -m eti l-etoxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-clo ro-4-(pirro lid ¡n-1 -i l-carbon i l)-fenoxi]-N-(1 -eti 1-1 H-pirazol- 3-il)-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; y 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona: 3-[(1S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de la misma. Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un pro-fármaco. Un pro-fármaco es un bioprecursor o un compuesto farmacéuticamente aceptable que es degradable en el cuerpo para producir un compuesto de la invención (tal como un éster o una amida de un compuesto de la invención, en particular un éster hidrolizable in vivo). Se conocen diferentes formas de profármacos en la técnica. Para los ejemplos de tales derivados de profármaco ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Volumen 42, páginas 309-396, editado por K. Widder y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard páginas 1 13-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y f) N. Kakeya y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984). El contenido de los documentos anteriormente citados se incorpora a la presente como referencia. Los ejemplos de los pro-fármacos son como sigue. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención, que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable, el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal, para producir el ácido o alcohol progenitor. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilo incluyen: metil-ésteres de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi-metilo; metil-ésteres de alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloxi-metilo; ftalidil-ésteres, esteres de cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexil-carboniloxi-etilo; 1,3-dioxolen-2-onil-metil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onil-metilo; y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxi-etil-ésteres. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxilo incluye los esteres inorgánicos, tales com o los esteres de fosfato (incluyendo los esteres cíclicos fosforam íd icos) , y a-aciloxi-alquil-éteres y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo de la descom posición del éster, dan los grupos hidroxilo progenitores. Los ejemplos de los a-aciloxi-alquil-éteres incluyen acetoxi-metoxilo y 2,2-dimetil-propioniloxi-metoxilo. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxilo incluye alcanoílo, benzoílo, fenil-acetilo, y benzoílo y fenil-acetilo sustituidos, alcoxi-carbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo) , dialq uil-carbamoílo y N_-(dialquil-amino-etilo)-N_-alquil-carbamoílo (para dar carbamatos), dialq uil-amino-acetilo, y carboxi-acetilo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención q ue sea suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con , por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromh ídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, o maleico. Se entenderá que se puede formar una sal de adición de ácido con cualquier grupo suficientemente básico, el cual puede estar, por ejemplo, en H ET-1 , o puede ser, por ejemplo, un sustituyente R2. En adición, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de benzoxazinona de la invención que sea suficientemente acida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio; una sal de amonio, o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, piperidina, morfolina, o tris-(2-hidroxi-etil)-amina. Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente, para utilizarse como un medicamento. Además, de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la glucoquinasa, en particular diabetes tipo 2. El compuesto se formula adecuadamente como una composición farmacéutica para utilizarse de esta manera. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa, en especial diabetes, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Las enfermedades específicas que pueden ser tratadas mediante un compuesto o una composición de la invención incluyen: disminución de glucosa en sangre en Diabetes Mellitus Tipo 2 sin un riesgo serio de hipoglicemia (y potencial para tratar la tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, tolerancia deteriorada a la glucosa. Como se describió anteriormente, por lo tanto, el sistema de GLK/GLKRP se puede describir como un objetivo potencial de la "Diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en Obesidad). Por consiguiente, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento combinado o en la prevención de diabetes y obesidad. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de obesidad. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Los compuestos de la invención pueden ser particularmente adecuados para utilizarse como productos farmacéuticos, por ejemplo, debido a sus propiedades físicas y/o farmacocinéticas y/o perfil de toxicidad favorables. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes, o elíxires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido, o como un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido), o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal). Se prefieren las formas de dosificación adecuadas para uso oral. Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en este campo. Por consiguiente, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes, y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio, o carbonato de calcio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco; agentes conservadores, tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o bien para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la materia. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas en general contienen al ingrediente activo en una forma finamente en polvo, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o los productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o los productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o los productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol, tales como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, o los productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o los productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol, tal como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, o los productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo mono-oleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina, o aspartame). Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente viscosante, tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante, tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, en general contienen al ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquéllos ya mencionados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, tales como agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se presenten naturalmente, tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que se presenten naturalmente, tales como semilla de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán), y los productos de la condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes, y conservadores. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame, o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante, y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, la cual se puede formular de acuerdo con los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes o agentes de suspensión apropiados, los cuales se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanodiol. Las composiciones para administrarse mediante inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional configurado para dosificar el ingrediente activo como un aerosol conteniendo un sólido finamente dividido, o pequeñas gotas de líquido. Se pueden utilizar propelentes de aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados volátiles, o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol convenientemente se configura para dosificar una cantidad medida del ingrediente activo. Para mayor información sobre la formulación, se refiere al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 2 gramos del agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, la cual puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos de un ingrediente activo. Para mayor información sobre las Vías de Administración y los Regímenes de Dosificación, se refiere al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, de la edad y sexo del animal o paciente, y de la vía de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina. En el uso de un compuesto de la fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, en general se administrará de tal manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 75 miligramos por kilogramo de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Por consiguiente, por ejemplo, para la administración intravenosa, en general se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 30 miligramos por kilogramo de peso corporal. De una manera similar, para la administración mediante inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral. La elevación de la actividad de la glucoquinasa descrita en la presente, se puede aplicar como la única terapia, o en combinación con una o más sustancias y/o tratamientos diferentes para la indicación que se esté tratando. Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede estar en una sola tableta o en tabletas separadas. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina, incluyendo sulfonil-ureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandiales (por ejemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoren la acción de la incretina (por ejemplo, inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, y agonistas de GLP-1); 4) Agentes sensibilizantes a la insulina, incluyendo agonistas de PPAR-gamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con una actividad de PPAR-alfa y -gamma combinadas; 5) Agentes que modulen el equilibrio hepático de la glucosa (por ejemplo, metformina, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, inhibidores de quinasa de sintasa de glicógeno); 6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa desde el intestino (por ejemplo, acarbosa); 7) Agentes que prevengan la reabsorción de glucosa por el riñon (inhibidores de SGLT); 8) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de aldosa-reductasa); 9) Agentes contra la obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistato); 10) Agentes contra la dislipidemia, tales como inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrantes de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estañóles de plantas, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi), y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 11) Agentes contra la hipertensión, tales como bloqueadores-ß (por ejemplo, atenolol, inderal); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartan), antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benzotiazida); 12) Moduladores de hemostasia, tales como anti-trombóticos, activadores de fibrinólisis, y agentes anti-plaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vlla); agentes anti-plaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina), y warfarina; 13) Agentes que antagonicen las acciones del glucagon; y 14) Agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina), y agentes antiinflamatorios esteroidales (por ejemplo, cortisona). De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos estipulados más adelante, y sales, solvatos, y pro-fármacos de los mismos. Un compuesto de la invención, o una sal del mismo, se puede preparar mediante cualquier proceso que se sepa que es aplicable para la preparación de tales compuestos, o compuestos estructuralmente relacionados. Los grupos funcionales se pueden proteger y desproteger empleando métodos convencionales. Para los ejemplos de los grupos protectores, tales como los grupos protectores de amino y de ácido carboxílico (así como los medios de formación y de la desprotección eventual), ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Los procesos para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), el cual comprende un proceso a) a d) (en donde las variables son como se definen anteriormente en la presente para los compuestos de la fórmula (I), a menos que se definan de otra manera): (a) La reacción de un ácido de la fórmula (III) o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula (IV), en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo: (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un com puesto de la fórm ula (V I) : (V) (VI) en donde X1 es un grupo saliente, y X2 es un grupo hidroxilo, o X1 es un grupo hidroxilo, y X2 es un grupo saliente, y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; el proceso (b) también se podría llevar a cabo utilizando el éster intermediario de la fórmula (Vi l) , en donde P1 es un grupo protector como se describe posteriormente en la presente, seguido por hidrólisis de éster y formación de amida mediante los procedimientos descritos en cualquier otra parte, y bien conocidos por los expertos en este campo; (V) (VU) (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI I I) con un compuesto de la fórmula (IX): (vip) (IX) en donde X3 es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo, o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente o un reactivo organometálico, y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; el proceso (c) también se podría llevar a cabo utilizando el éster intermediario de la fórmula (X), seguido por hidrólisis de éster y formación de amida , mediante los procedimientos descritos en cualquier otra parte y bien conocidos por los expertos en este campo; (v ) (X) (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XI I): XVHET-I ) (xii); en donde X5 es un grupo saliente; y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; y después, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) remover cualesquiera grupos protectores; y/o iii) formar una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo. Los grupos salientes X1 a X5 adecuados para los procesos b) a d), son cualquier grupo saliente conocido en la técnica para estos tipos de reacciones, por ejemplo halógeno, alcoxilo, trifluoro-metan-sulfoniloxilo, metan-sulfoniloxilo, o p-toluen-sulfoniloxilo; o un grupo (tal como un grupo hidroxilo) que se pueda convertir en un grupo saliente (tal como un grupo oxi-trifenil-fosfonio) in situ. Los valores adecuados para R1 como un grupo hidroxilo protegido, son cualquier grupo hidroxilo protegido adecuado conocido en la materia, por ejemplo los éteres simples, tales como metil-éter, o los silil-éteres, tales como -OSi[alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]3 (en donde cada grupo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) se selecciona independientemente a partir de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y terbutilo). Los ejemplos de estos grupos trialquil-si I ilo son trimetil-sililo, trietil-sililo, tri-isopropil-sililo, y terbutil-dimetil-sililo. Otros silil-éteres adecuados son aquéllos que contienen grupos fenilo, y fenilo sustituido, tales como -Si(PhMe2) y -Si(TolMe2) (en donde Tol = metil-benceno) . Posteriormente en la presente se dan otros valores adecuados para los grupos protectores de hidroxilo. Los compuestos de las fórmulas (III) a (XII) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden hacer mediante procesos conocidos en este campo, por ejemplo como se muestra en los Ejemplos acompañantes. Para mayor información sobre los procesos para hacer tales compuestos, nos referimos a nuestras Publicaciones del TCP Números WO03/000267, WO03/015774, y WO03/000262, y las referencias en las mismas. En general, se apreciará que se puede formar cualquier enlace de arilo-0 ó alquilo-0 mediante sustitución nucleofílica o procesos catalizados por metal, opcionalmente en la presencia de una base adecuada. Los ejemplos de las conversiones de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I), bien conocidas por los expertos en la materia, incluyen interconversiones de grupos funcionales, tales como hidrólisis, hidrogenación, hidrogenólisis, oxidación, o reducción, y/o además funcionalización mediante reacciones convencionales, tales como acoplamiento catalizado por amida o por metal, o reacciones de desplazamiento nucleofílico. Un ejemplo sería la remoción de un sustituyente de R3 = cloro, por ejemplo mediante la reacción con hidrógeno a presión atmosférica o elevada, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano/metanol o etanol. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue, en donde, cuando P1 es un grupo protector, P 1 es de preferencia alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo o etilo: Proceso a) - Las reacciones de acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos para formar una amida, son bien conocidas en este campo. Por ejemplo, (i) empleando una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodi-imida, llevada a cabo con EDAC (clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida), en la presencia de dimetil-amino-piridina (DMAP), en un solvente adecuado, tal como dicloro-metano (DCM) , cloroformo, o dimetil-formamida ( DM F) , a temperatura ambiente; o (ii) la reacción en donde se activa el grupo carboxílico hasta un cloruro de ácido mediante la reacción con cloruro de oxalilo en la presencia de un solvente adecuado, tal como dicloro-metano. Entonces, el cloruro de ácido se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (IV) en la presencia de una base, tal como trietil-amina o piridina, en un solvente adecuado, tal como cloroformo o dicloro-metano, a una temperatura de entre 0°C y 80°C. Proceso b) - Los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano (TH F) , con una base, tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, opcionalmente utilizando calentamiento por microondas o catalización con metal , tal como acetato de paladio(l l) , paladio sobre carbón, acetato de cobre(l l), o yod uro de cobre(l) ; de una manera alternativa, los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dicloro-metano, con una fosfina adecuada, tal como trifenil-fosfina, y azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietilo; el proceso (b) también se podría llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (Vil), tal como un derivado de a ril-n itri lo o de trifluoro-metilo, seguido por la conversión hasta un ácido carboxílico y formación de amida, como se describe anteriormente; Proceso c) - Los compuestos de las fórmulas (VIII) y (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano, con una base, tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0CC a 200°C, opcionalmente utilizando calentamiento por microondas o catalización con metal, tal como acetato de paladio(ll), paladio sobre carbón, acetato de cobre(ll), o yoduro de cobre(l); el proceso c) también se podría llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (X), tal como un derivado de aril-nitrilo o trifluoro-metilo, seguido por la conversión hasta un ácido carboxílico y formación de amida, como se describe anteriormente; Proceso d) - La reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) se puede llevar a cabo en un solvente polar, tal como dimetil-formamida, o un solvente no polar, tal como tetrahidrofurano, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, a una temperatura de entre 0°C y 200°C, opcionalmente utilizando calentamiento por microondas o catalización con metal, tal como acetato de paladio(ll), paladio sobre carbón, acetato de cobre(ll), o yoduro de cobre(l). Se cree que ciertos intermediarios de las fórmulas (III), (VI), (Vil), y/o (XI) son novedosos, y comprenden un aspecto independiente de la invención. Se cree que ciertos intermediarios de las fórmulas (III), (IX), y/o (XI), en donde R1 es hidroxi-metilo, metoxi-metilo, o un tiralquil-silil-éter, son novedosos, y comprenden un aspecto independiente de la invención. Durante el proceso de preparación, puede ser conveniente utilizar un grupo protector para un grupo funcional dentro de la molécula. Los grupos protectores se pueden remover mediante cualquier método conveniente, como se describe en la literatura o como es conocido por el químico experto, según sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, siendo estos métodos elegidos para efectuar la remoción del grupo protector con un mínimo de alteración de los grupos en cualquier otra parte de la molécula. Para mayor conveniencia, más adelante se dan los ejemplos específicos de los grupos protectores, en donde "inferior" significa que el grupo al que se aplica de preferencia tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan más adelante ejemplos específicos de los métodos para la remoción de los grupos protectores, éstos similarmente no son exhaustivos. Por supuesto, el uso de los grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente mencionados, está dentro del alcance de la invención. Un grupo protector de carboxilo puede ser el residuo de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo de preferencia este alcohol o silanol de 1 a 20 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos protectores de carboxilo incluyen los grupos alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono) de cadena recta o ramificada (por ejemplo, isopropilo, terbutilo); los grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoxi-metilo, etoxi-metilo, isobutoxi-metilo); los grupos aciloxilo alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoxi-metilo, propioniloxi-metilo, butiriloxi-metilo, pivaloiloxi-metilo); los grupos alcoxilo inferior-carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxi-carboniloxi-etilo, 1-etoxi-carboniloxi-etilo); los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, p-metoxi-bencilo, o-nitro-bencilo, p-nitro-bencilo, benzhidrilo, y ftalidilo); los grupos tri-(alquilo inferior)-sililo (por ejemplo, trimetil-sililo y terbutil-dimetil-sililo); los grupos tri-(alquilo inferior)-silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetil-silil-etilo); y los grupos alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, alilo y vinil-etilo). Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, por metal, o enzimáticamente. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen los grupos metilo, terbutilo, alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); los grupos alcanoílo inferior (por ejemplo, acetilo); los grupos alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, terbutoxi-carbonilo); los grupos alqueniloxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, aliloxi-carbonilo); los grupos aril-alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, benciloxi-carbonilo, p-metoxi-benciloxi-carbonilo, o-nitro-benciloxi-carbonilo, p-nitro-benciloxi-carbonilo); los grupos tri-alquilo inferior/aril-sililo (por ejemplo, trimetil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo); los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo); y los grupos tri a ri I-alquilo inferior (por ejemplo, trifenil-metilo). Los ejemplos de los grupos protectores de amino incluyen los grupos formilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo, y bencilo sustituido, por ejemplo p-metoxi-bencilo, nitro-bencilo, y 2,4-dimetoxi-bencilo, y trifenil-metilo); los grupos di-p-anisil-metilo y furil-metilo; los grupos alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, terbutoxi-carbonilo); alqueniloxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, aliloxi-carbonilo); aril-alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, benciloxi-carbonilo, p-metoxi-benciloxi-carbonilo, o-nitro-benciloxi-carbonilo, p-nitro-benciloxi-carbonilo; tria Iq u i l-s il i lo (por ejemplo, trimetil-sililo y terbutil-dimetil-sililo); los grupos alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno, y bencilideno sustituido. Los métodos apropiados para la remoción de los grupos protectores de hidroxilo y amino incluyen, por ejemplo, desplazamiento nucleofílico, hidrólisis catalizada por ácido, por base, por metal, o enzimáticamente, hidrogenólisis/hidrogenación catalítica, o fotolíticamente para grupos tales como o-nitro-benciloxi- carbonilo, o con iones de fluoruro para los grupos si I ito . Por ejemplo, los grupos protectores de metil-éter para los grupos hidroxilo, se pueden remover mediante yoduro de trimetil-sililo. Un grupo protector de terbutil-éter para un grupo hidroxilo se puede remover mediante hidrólisis, por ejemplo, mediante el uso de ácido clorhídrico en metanol. Los ejemplos de los grupos protectores para los grupos amida incluyen aralcoxi-metilo (por ejemplo, benciloxi-metilo, y benciloxi-metilo sustituido); alcoxi-metilo (por ejemplo, metoxi-metilo y trimetil-silil-etoxi-metilo); tri-alquil/aril-sililo (por ejemplo, trimetil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo); tri-alquil/aril-sililoxi-metilo (por ejemplo, terbutil-dimetil-sililoxi-metilo, terbutil-difenil-sililoxi-metilo); 4-alcoxi-fenilo (por ejemplo, 4-metoxi-fenilo); 2,4-di-(alcox¡)-fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxi-fenilo); 4-alcoxi-bencilo (por ejemplo, 4-metoxi-bencilo); 2,4-di-(alcoxi)-bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)-bencilo); y alque-1-nilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo, y vinilo sustituido, por ejemplo, 2-fenil-vinilo). Se pueden introducir grupos aralcoxi-metilo en el grupo amida, mediante la reacción de este último grupo con el cloruro de aralcoxi-metilo apropiado, y se remueven mediante hidrogenación catalítica. Se pueden introducir grupos alcoxi-metilo, tri-alquil/aril-sililo, y tri-alquil/sililoxi-metilo, mediante la reacción de la amida con el cloruro apropiado, y se remueven con ácido; o en el caso de los grupos que contienen sililo, con iones de fluoruro. Los grupos alcoxi-fenilo y alcoxi-bencilo se introducen convenientemente mediante arilación o alquilación con un haluro apropiado, y se remueven mediante oxidación con nitrato de amonio cérico. Finalmente, se pueden introducir los grupos alque-1-nilo mediante la reacción de la amida con el aldehido apropiado, y se remueven con ácido. Los siguientes ejemplos son para propósitos de ilustración, y no pretenden limitar el alcance de esta solicitud. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los siguientes Ejemplos no limitantes, a menos que se definan de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria al vacío, y los procedimientos de procesamiento se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18°C a 25°C, y bajo una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno; (iii) los rendimientos se dan para ilustración solamente, y no son necesariamente el máximo alcanzable; (iv) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (RMN), con una fuerza de campo (para protones) de 300 MHz (utilizando en general un Varían Gemini 2000), o de 400 MHz (utilizando en general un Bruker Avance DPX400), a menos que se informe de otra manera, y técnicas espectrales de masas; los valores de cambios químicos de resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplia; q, cuarteto, quin, quinteto; (v) los intermediarios no se caracterizaron en general completamente, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), análisis infra-rojo (IR) o de resonancia magnética nuclear (RMN).; (vi) la purificación mediante cromatografía se refiere en general a la cromatografía en columna por evaporación instantánea, sobre sílice a menos que se informe de otra manera. La cromatografía en columna se llevó a cabo en general utilizando cartuchos de sílice previamente empacados (de 4 gramos hasta 400 gramos), tales como RedisepMR (disponibles, por ejemplo en Presearch Ltd., Hitchin, Herts, Reino Unido), o Biotage (Biotage UK Ltd., Hertford, Herts, Reino Unido), eluidos utilizando una bomba y un sistema colector de fracciones; (vii) Los datos de espectros de masas (MS) se generaron en un sistema LCMS, en donde el componente de HPLC comprendía en general un equipo Agilent 1100 ó Waters Alliance HT (2790 y 2795), y se ejecutó en una columna Phenomenex Gemini C18 de 5 mieras, de 50 x 2 milímetros (o similar), eluyendo con un eluyente ácido (por ejemplo, utilizando un gradiente de entre el 0 y el 95 por ciento de agua/acetonitrilo con el 5 por ciento de una mezcla de ácido fórmico al 1 por ciento en 50:50 de agua:acetonitrilo (volumen/volumen); o utilizando un sistema de solvente equivalente con metanol en lugar de acetonitrilo), o bien con un eluyente básico (por ejemplo, utilizando un gradiente de entre el 0 y el 95 por ciento de agua/acetonitrilo con el 5 por ciento de una mezcla de amoníaco 880 al 0.1 por ciento en acetonitrilo); y el componente de espectrometría de masas comprendió en general un espectrómetro Waters ZQ. Se generan cromatogramas para la Intensidad Pico Base positiva y negativa de Electropulverización (ESI), y el Cromatograma de Absorción Total UV de 220 a 300 nanómetros, y se dan los valores para m/z; en términos generales, solamente se reportan los iones que indican la masa progenitora, y, a menos que se informe de otra manera, el valor citado es (M-H)"; (viii) los reactores de microondas adecuados incluyen "Smith Creator", "CEM Explorer", "Biotage Initiator sixty", y "Biotage Initiator eight".
Abreviaturas DCM dicloro-metano; DEAD azodicarboxilato de dietilo; DIAD azodicarboxilato de di-isopropilo; DIPEA N,N-di-isopropil-etil-amina; DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF dimetil-formamida; EDAC clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- carbodi-imida; HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- ¡l)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; HPLC cromatografía de líquido a alta presión; HPMC h id roxi-propil-m eti I-celulosa; LCMS cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas; NMP N-metil-2-pirrolidona; RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear; RT temperatura ambiente; THF tetrahidrofurano; TFA ácido trifluoroacético; CDCI3 deutero-cloroformo; P.f. /p.f. punto de fusión; MgSO4 sulfato de magnesio. Todos los nombres de compuestos se derivaron utilizando el paquete de computación ACD ÑAME. Eiemplo de Referencia 1: 3-f(1S)-2-hidroxi-1 -metil-etox¡1-5-r4-(metil-sulfonil)-fenoxil-N-1.3-tiazol-2-il-benzamida Se agregó fluoruro de tetra-n-butil-amonio (1.0 M en tetra-hidrofurano, 0.832 mililitros, 0.832 milimoles), a una solución de 3- ((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida (425 miligramos, 0.756 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y la reacción se agitó durante 1.5 horas. Se agregó una porción adicional de fluoruro de tetra-n-butil-amonio (0.83 mililitros) en tetrahidrofurano, y la reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales. Entonces la reacción se diluyó con dietil-éter (40 mililitros) y ácido clorhídrico acuoso 1M (20 mililitros), y la capa acuosa se volvió a extraer con dietil-éter (20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con el 50 por ciento al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, proporcionó el compuesto del título como una espuma (200 miligramos, 60 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (d, 2H). m/z 467 (M-H)\ 3-íriS)-2-(fterbutil-(d¡metin-silin-oxi)-1-metil-etoxi)-5-r4-(metil-sulfonil)-fenoxp-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida Se agregó HATU (513 miligramos, 1.35 milimoles) al ácido 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]oxi}-1-metil-etoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoico (520 miligramos, 1.08 milimoles), seguido por la adición de dimetil-formamida (5 mililitros), di-isopropil-etil-amina (0.48 mililitros), y 2-amino-tiazol (135 miligramos, 1.35 milimoles), y la reacción se agitó bajo argón durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mililitros), luego se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (425 miligramos, 70 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.94 (d, 2H). m/z 561 (M-H)\ Ácido 3- iS)-2-frterbutil-(dimetil)-siliH-oxi>-1-metil-etoxi)-5-r4-(metil-sulfonih-fenoxil-benzoico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (346 miligramos, 8.24 milimoles) a una solución de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoato de metilo (3.70 gramos, 7.49 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) y agua (10 mililitros), y la reacción se agitó durante 2 horas. Entonces se agregó una porción adicional de monohidrato de hidróxido de litio (346 miligramos, 8.24 milimoles), y la reacción se calentó a 45°C durante 1.5 horas. Luego se evaporó el tetrahidrofurano, y se extrajo la capa de agua con dietil-éter (10 mililitros). La capa acuosa restante se acidificó con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento (peso/ volumen), y se extrajo (50 mililitros, 2 veces) con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del título como una goma (2.54 gramos, 71 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 0.00 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H). m/z 479 (M-H)\ 3-((1S)-2-frterbutil-(d¡metin-s¡lin-oxi>-1-metil-etoxi)-5-r4-(metil-sulfonip-fenoxil-benzoato de metilo Se agregó (2R)-1-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-propan-2-ol (2.18 gramos, 11.47 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoato de metilo (2.76 gramos, 8.57 milimoles) en dicloro-metano seco (100 mililitros), seguido por la adición de trifenil-fosfina soportada por polímero (3.0 milimoles/gramo (Fluka), 8.57 gramos, 25.71 milimoles), y DIAD (3.37 mililitros, 17.1 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas antes de la filtración a través de tierra diatomácea y la evaporación. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3.70 gramos, 87 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.03 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d, 2H). m/z 493 (M-H)\ 3-hidroxi-5-r4-metil-sulfonil)-fenoxi1-benzoato de metilo El 3-(fenil-metil)-oxi-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoato de metilo (3.50 gramos, 8.50 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (60 mililitros), seguido por paladio al 10 por ciento sobre carbón (500 miligramos). Entonces la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno mediante una técnica de evacuación-retrollenado. Luego la reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas, seguido por filtración y evaporación, lo cual proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (2.75 gramos, 100 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 3.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.96 (d, 2H). m/z 321 (M-H)\ 3-(fenil-metil)-oxi-5-r4-(metil-sulfonil)-fenoxp-benzoato de metilo Se agregó carbonato de potasio (3.21 gramos, 23.2 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (3.00 gramos, 11.6 milimoles) en dimetil-formamida (30 mililitros), seguido por la adición de 1-fluoro-4-(metil-sulfonil)-benceno (2.02 gramos, 11.6 milimoles), y la reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. Entonces el solvente se removió al vacío, y el residuo se absorbió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y acetato de etilo (150 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M (50 mililitros), luego se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3.50 gramos, 73 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 3.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (d, 2H). m/z 411 (M-H)\ 3-hidrox¡-5-fffenil-metil]-oxi)-benzoato de metilo A una solución de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo (5.95 moles) en dimetil-formamida (6 litros), se le agregó carbonato de potasio (9 moles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo argón. A esto se le agregó lentamente bromuro de bencilo (8.42 miles) durante 1 hora, con una ligera exoterma, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con precaución con una solución de cloruro de amonio (5 litros), seguida por agua (35 litros). La suspensión acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 litros 1 vez, y 5 litros 2 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 litros), y se secaron durante la noche (MgS04). La solución se evaporó al vacío, y el producto crudo se pasó por cromatografía en 3 lotes (columna por evaporación instantánea, 2 kilogramos de sílice 3 veces, eluyendo con un gradiente consistente en hexano conteniendo dicloro-metano al 10 por ciento, hasta dicloro-metano limpio, y hasta dicloro-metano conteniendo acetato de etilo al 50 por ciento), para eliminar el material de partida. El eluyente crudo se pasó adicionalmente por cromatografía en lotes de 175 gramos (Amicon HPLC, 5 kilogramos de sílice en fase normal, eluyendo con isohexano conteniendo el 20 por ciento por volumen/volumen de acetato de etilo), para dar el compuesto deseado (rendimiento del 21 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H). (2R)-1-frterbutil-(dimetin-silin-oxi)-propan-2-ol Se agregó cloruro de terbutil-(dimetil)-sililo (5.90 gramos, 39.5 milimoles) a una solución de (2R)-propano-1 ,2-diol (3.00 gramos, 39.5 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), seguido por di-isopropil-etil-amina (7.10 gramos, 55.3 milimoles), y la reacción se agitó bajo argón durante 72 horas. La reacción se diluyó con dietil-éter (500 mililitros) y agua (140 mililitros), y la capa orgánica se separó, luego se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:15 a 1:10 de acetato de etilo:hexano, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (6.00 gramos, 80 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H). Los datos concordaron con los reportados en la literatura (J.
Org. Chem., 1998, 53, 2300). Eiemplo de Referencia 2: 3-r(1S)-2-hidroxi-1-met¡l-etoxp-N-r4-(metoxi-metil)-1.3-tiazol-2-in-5-f4-(metil-s?lfonil)-fenoxil-benzamida Se agregó ácido trifluoroacético (2 mililitros) a una solución de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-[4-(metoxi- m etil)- 1,3-tiazol-2-il]-5-[4-(m eti l-sulfonil)-fenoxi]-benza mida (325 miligramos, 0.536 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros) y agua (1 mililitro), y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se basificó a un pH de 7 a 8 con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo del 50 por ciento al 100 por ciento en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (147 miligramos, 56 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.15 (d, 3H), 2.12 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.63 (br s, 1H). m/z 491 (M-H)\ Los siguientes compuestos se sintetizaron de una forma análoga a partir de los éteres protegidos apropiados: $ Se utilizó ácido trifluoroacético:diclorometano:agua (2:2:1, volumen total de 5 mililitros), y el producto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 1:20 a 1:10 de metanokdiclorometano. El precursor para el Ejemplo de Referencia 2 se preparó como se describe en seguida: 3- iS -2-frterbutil-(dimetil)-silin-oxi)-1-metil-etoxi)-N-f4-(metoxi metil)-1 ,3-tiazol-2-in-5-r4-(metil-sulfonil)-fenoxil-benzamida Se agregó HATU (446 miligramos, 1.17 milimoles) al ácido 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxij-benzoico (450 miligramos, 0.94 milimoles), seguido por la adición de dimetil-formamida (4.5 mililitros), DIPEA (0.42 mililitros), y 4-(metoxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-amina (160 miligramos, 1.11 milimoles), y la reacción se agitó bajo argón durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mililitros), luego se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo.hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (325 miligramos, 56 por ciento). m/z 607 (M + H) + , 605 (M-H)'. La síntesis del ácido 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoico se describe anteriormente en el Ejemplo 1.
De una manera similar, los precursores para los Ejemplos 2a-2c se prepararon utilizando la amina apropiada: La amina requerida para el Ejemplo de Referencia 2 se preparó como sigue: 4-(metoxi-metil)-1,3-tiazol-2-amina Se agregó hexametil-disilazida de sodio (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.67 mililitros, 0.67 milimoles) a una solución de 4-(cloro- metil)-1,3-tiazol-2-amina (J. Indian Chem. Soc. 1960, 37_, 241; 100 miligramos, 0.67 milimoles) en metanol (5 mililitros), seguido por agitación bajo argón a temperatura ambiente durante 72 horas. Entonces se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se absorbió en carbon ato ácido de sod io acuoso saturado (20 m ililitros) y acetato de etilo (50 m ililitros) . La capa orgánica se separó, luego se secó (M gS 04) , se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo del 80 por ciento al 1 00 por ciento en hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (20 miligramos, 21 por ciento). 1 H RM N d (CDCI3) : 3.42 (s, 3H), 4.31 (s, 2H) , 5.05 (br s, 2H), 6.42 (s, 1 H) . La amina requerida para el Ejemplo 2c se preparó como sigue: 3-amino-5-metil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutilo La 5-metil-1 H-pirazol-3-amina (800 miligramos, 8.25 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida ( 1 0 mililitros) a 0°C, y se trató con hidruro de sodio (336 miligramos, 8.25 milimoles), seguido por agitación durante 30 minutos adicionales. Entonces se agregó lentamente dicarbonato de diterbutilo calentado ( 1 .80 gramos, 8.25 milimoles) mediante una jeringa d urante 5 minutos, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora adicional . La reacción se absorbió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y acetato de etilo ( 1 00 mililitros) . La capa orgánica se separó, luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo del 50 por ciento al 100 por ciento en hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (380 miligramos, 23 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 5.60 (s, 1H). Eiemplo de Referencia 3: 3-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-(1-metil-1 H-pi razo I -3-¡ I )-5-T4-( metil -su Ifon i I )-fenoxil -benzamida Se agregó yoduro de trimetil-sililo (11.1 mililitros, 76.3 milimoles) a una solución de 3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benza mida (7.00 gramos, 15.3 milimoles) en acetonitrilo seco (100 mililitros) bajo argón durante 21 horas. Se agregó agua (40 mililitros) para apagar la reacción, y se removió el acetonitrilo al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros) y ácido clorhídrico acuoso 1M. La capa orgánica se separó y además se lavó con pentahidrato de tiosulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen, para remover el yodo residual. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol del 3 por ciento al 5 por ciento en diclorometano, para dar el compuesto del título como una espuma blanca (5.70 gramos, 84 por ciento). La recristalización a partir de etanol caliente (125 miligramos/mililitro) proporcionó el compuesto del título como agujas incoloras (recuperación del 87 por ciento). P.f. 126-132°C. 1H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 2.10 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (s, 1H). m/z 444 (M-H)\ Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar: $ Purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 7:3 de acetato de etilo. hexanos hasta acetato de etilo limpio. $$ Purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol del 0 al 1 5 por ciento en acetato de etilo.
Los materiales de partida requeridos para la preparación de los Ejemplos de Referencia 3 y 3a, se prepararon como sigue: 3-rM S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi1-N-M -metil-1 H-pi razol-3-¡n-5-í4-(metil- sulfoniD-fenoxil-benzamida y 3-í(1 S)-2-metox¡-( 1 -met¡l-etil)-oxi1-5-f4- (met¡l-sulfonil)-fenoxil-N-(3-metil-1 .2 ,4-tiadiazol-5-il)-benzamida Se agregó DI PEA (2.5 equivalentes) a una suspensión de ácido 3-{( 1 S)-2-metoxi-( 1 -metil-etil)-oxi}-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-oxi}- benzoico ( 1 equivalente), HATU (1 .25 equivalentes), y la amina apropiada (1 .25 equivalentes) en dimetil-formamida (20 mililitros). La suspensión inicial se disolvió en una solución color naranja oscuro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente d urante 2 horas. La dimetil-formamida se removió al vacío, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se lavaron en secuencia con ácido clorhídrico 1M, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera. La solución se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía (acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano), para dar el compuesto deseado (rendimiento del 40 al 70 por ciento). Ácido 3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi)-5-(f4-(metil-sulfonil)-fenill-oxi)-benzoico Una solución de 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoato de metilo (60.9 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) se trató con una solución de hidróxido de sodio 1M (125 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío, y la solución restante se diluyó con agua (150 mililitros). La solución acuosa resultante se acidificó a un pH de 4 con una solución de ácido cítrico 1M, y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 2 veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron, para dar el compuesto deseado (rendimiento del 83 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H). m/z 479 (M-H)\ 3-r(1S)-2-metox¡-(1-met¡l-etin-oxi1-5-fr4-(metil-sulfonil)-fenin-oxi>-benzoato de metilo Una suspensión de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡]-benzoato de metilo (154 milimoles), ácido borónico (1.1 equivalentes), acetato de cobre(ll) (1.1 equivalentes), trietil-amina (5 equivalentes), y tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (200 gramos) en diclorometano (500 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró, el diclorometano se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1-2M. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera, se secó (MgS0 ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice (con acetato de etilo del 20 al 60 por ciento en isohexano como eluyente), para dar el éster deseado (rendimiento del 58 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H). 3-hidroxi-5-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxil-benzoato de metilo El 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (50.0 gramos, 0.152 milimoles) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano:etanol (600 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (5.0 gramos), y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta completarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto deseado (36.7 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H). 3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi)-5-fífen¡l-metill-oxi)-benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (77.4 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregó trifenil-fosfina soportada por polímero (51.7 gramos de una carga de 3 milimoles/gramo, 155 milimoles), y (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (102 milimoles). La solución agitada se cubrió con argón y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo una solución de DIAD (116 milimoles) mediante una jeringa durante 10 minutos. La solución se agitó durante 20 minutos y se filtró, lavando el residuo con tetrahidrofurano (500 mililitros). El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron, para dar el compuesto deseado, el cual se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (dß-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 5H). El espectro de 1H RMN también contenía señales consistentes con una pequeña cantidad de 1 ,2-dicarboxilato de bis-(l-metil-etil)-hidrazina. La síntesis del 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo se describe anteriormente en el Ejemplo de Referencia 1. El material de partida para la preparación del Ejemplo 3b se preparó como sigue: 1-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxil-5-r4-(metil-sulfon¡n-fenoxil-N-1H-pirazol-3-M-benzamida Se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mililitros) a una solución de 3-({3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoil}-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (180miligramos, 0.330 milimoles) en diclorometano seco (3 mililitros), y la reacción se agitó bajo argón durante 3 horas. Entonces se agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (0.2 mililitros), y la reacción se agitó durante 30 minutos antes de remover todo el solvente al vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo (30 mililitros) y carbonato ácido de sodio acuoso (15 mililitros), y el residuo se evaporó y luego se volvió a evaporar con diclorometano/hexanos, para producir el compuesto del título como una espuma incolora (145 miligramos, 100 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.60 (m, 2H, parcialmente oscurecido por HOD), 4.78 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 10.86 (s, 1H). m/z 444 (M-H)\ 3-((3-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxp-5-r4-(metil-sulfon¡l)-fenoxil-benzoil)-amino)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se agregó HATU (375 miligramos, 1.17 milimoles) al ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-ox¡}-benzoico (300 miligramos, 0.79 milimoles), seguido por la adición de dimetil-formamida (5 mililitros), DIPEA (0.35 mililitros), y 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (155 miligramos, 0.85 milimoles), y la reacción se agitó bajo argón durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mililitros), luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (185 miligramos, 43 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.37 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H). m/z 544 (M-H)-. 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo La 1 H-pirazol-3-amina (428 miligramos, 5.15 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida (5 mililitros) a 0°C, y se trató con hidruro de sodio (206 miligramos, 5.15 milimoles), seguido por agitación durante 30 minutos adicionales. Entonces se agregó lentamente el dicarbonato de diterbutilo calentado (1.12 gramos, 5.15 milimoles) mediante una jeringa durante 5 minutos, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se absorbió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros). La capa orgánica se separó, luego se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexanos hasta acetato de etilo limpio), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (117 miligramos, 18 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
Eiemplo 4: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxp-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-in-benzamida Se agregó DIPEA (93 miligramos, 0.72 milimoles; 4.0 equivalentes) a una suspensión de ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fl uoro-fe n oxi ]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]- benzoico (70 miligramos), HATU (144 milimoles; 2.1 equivalentes) y 1-metil-1H-pirazol-3-amina (26 miligramos, 0.27 milimoles, 1.5 equivalentes) en dimetil-formamida (2 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se removió la dimetil-formamida al vacío, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (45 miligramos). 1H RMN 6 (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.83 (br s, 1H). m/z 469 (M + H) + . El material se puede cristalizar a partir de la mezcla de etil- acetato, tolueno, e isómero después de la purificación mediante cromatografía (sobre sílice y luego/o sobre alúmina neutra) y, cuando sea necesario, tratar con carbón activado; p.f. 142°C. Ácido 3-r4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5-f(1S)-2-hidrox¡-1-m et i l-etoxil- benzoico Se disolvió 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)- 2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzoato de metilo (100 miligramos, 0.25 milimoles) en tetra-hidro-furano (2.0 mililitros) y agua (0.2 mililitros), y se agregó hidróxido de litio sólido (21 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (10 mililitros) y la mezcla se redujo parcialmente al vacío y después se extrajo con acetato de etilo. Los licores acuosos se acidificaron con ácido clorhídrico 1M y se volvieron a extraer con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío para dar el producto crudo, el cual se utilizó sin mayor purificación (70 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.16 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), COOH no se ve, m/z 390 (M + H)+. 3-í4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-benzoato de metilo A una porción de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-hidroxi-benzoato de metilo (102 miligramos, 0.3 milimoles) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (71 miligramos, 0.36 milimoles) en dimetil-formamida (2.0 mililitros) se le agregó carbonato de potasio (207 miligramos, 1.5 milimoles) y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 120 minutos. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura y presión ambientales, luego se dividió entre acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces) y agua (25 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó (MgS04), y se evaporó al vacío para dar el producto crudo, el cual se utilizó sin mayor purificación (100 miligramos). m/z 404 (M + H) + . 3-(f1S)-2-pterbutil-(d¡met¡n-silin-oxil-1-metil-etoxi)-5-hidroxi-benzoato de metilo Se disolvió 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-sil¡l]-oxi}-1-metil-etoxi)- 5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoato de metilo (1000 miligramos, 2.33 milimoles) en metanol (30 mililitros) y se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (100 miligramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, se filtró, se evaporó al vacío y se pasó por cromatografía, acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano, para dar el 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-hidroxi-benzoato de metilo (750 miligramos). El material se utilizó sin mayor purificación. m/z 341 (M + H)+. 3-((1S)-2-frterbutil-(dimetin-sil¡n-oxi -1-metil-etoxi)-5-r(fenil-metil)-oxil-benzoato de metilo Se agregó (2R)-1-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-propan-2-ol (3.31 gramos, 17.4 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (3.00 gramos, 11.6 milimoles) en tetra-hidro-furano (50 mililitros) a 0°C seguido por la adición de tri-fenil-fosfina (4.57 gramos, 17.4 milimoles), después DIAD (3.43 mililitros, 17.4 milimoles) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se apagó con agua (100 mililitros) y dietil-éter (400 mililitros), y la capa orgánica se separó, luego se secó (MgSO ), y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 1:15 a 1:5 de acetato de etilo:hexano, produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (400 gramos, 80 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H). Eiemplo 5: 3-r(3.5-difluoro-fenih-oxi1-5-f f(1S)-2-hidroxi-1 -m eti I -eti II -oxi)-N-( 1-m eti 1-1 H-pi razol-3-i I) -benzamida Una solución de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benza mida (202 miligramos, 0.5 milimoles), ácido 3,5-difluoro-fenil-borónico (156 miligramos, 1.0 milimoles), acetato de cobre (II) (182 miligramos, 1.0 milimoles), trietil-amina (252 miligramos, 2.5 milimoles) y tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (1.5 gramos) en dicloro-metano (10 mililitros) se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dicloro-metano (10 mililitros, 2 veces), se evaporó al vacío y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (25 mililitros) y ácido clorhídrico 1M (10 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con solución de carbonato acuosa de ácido de sodio y salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía mediante HPLC de preparación sobre fase inversa C18, utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) en agua (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) como eluyente para dar el compuesto del título (45 miligramos). RMN d (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.85 (dd, 2H), 6.89, (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 10.89, (br s, 1H). m/z 404 (M + H)+, 402 (M-H)\ Los materiales de partida para el Ejemplo 5 se prepararon como se describe más adelante: 3-((1S)-2-(fterbutil-(dimet¡l)-silin-oxi)-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1-meti I- 1 H -pi razo l-3-i I) -benzamida Se disolvió 3-((1S)-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)- 5-(fenil-metil)-oxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (1.8 gramos, 3.64 milimoles) en metanol (50 mililitros) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.2 gramos) y además el matraz se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas hasta terminarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (1.45 gramos). 1H NMR d (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M + H) + . 3-((1S)-2-(rterbut¡l-(dimet¡n-silin-ox¡}-1-metil-etoxi)-5-(fenil-metih-oxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó DIPEA (4.06 gramos, 23.4 milimoles) a una suspensión de ácido 3-{(fenil-metil)-oxi}-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (2.43 gramos, 5.84 milimoles), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0.85 gramos, 8.76 milimoles) y HATU (4.66 gramos, 12.3 milimoles) en dimetil-formamida (50 mililitros) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se redujo parcialmente al vacío, se vertió sobre agua (100 mililitros) y se extrajo con dietil-éter (50 mililitros, 2 veces). Los extractos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (MgSO4), se filtraron y se redujeron hasta una goma opaca, la cual se cristalizó parcialmente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.87 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 - 7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M + H)+. Ácido 3-{fenil-metip-oxi)-5-((1S)-frterbutil-(dimetil)-silin-oxi)-1-metil-etoxi)-benzoico Se disolvió 3-((1 S)-2-{[terbutil-(di metil )-silil]-oxi}-1 -metil-etoxi)-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoato de metilo (3.0 gramos, 6.98 milimoles) en tetra-hidro-furano (50 mililitros) y agua (10 mililitros) y se agregó monohidrato de hidróxido de litio (586 miligramos, 13.95 milimoles). La mezcla resultante se calentó con agitación a 45°C durante 2 horas, luego a temperatura ambiente durante 16 horas, y a 45°C durante 4 horas adicionales. Se agregó agua (40 mililitros) y el solvente se removió al vacío. La solución resultante se acidificó cuidadosamente con ácido cítrico 1M (2 equivalentes), se lavó con agua y salmuera, luego se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como una goma incolora (2.58 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25 - 7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H).
La síntesis de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoato de metilo se describió anteriormente en el Ejemplo 4. Eiemplo 6: 3-(r4-(azetidin -1-i l-carbo ni l)-2-cloro-f en NI -oxi)-5- (f(1S)-2-hidroxi-1-metil-et¡ll-oxi -N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ih-benzamida A una mezcla de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-( 1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida (215 miligramos, 0.53 milimoles) y 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-azetidina (135 miligramos, 0.63 milimoles) en dimetil-formamida (2.0 mililitros) se le agregó carbonato de potasio (146 miligramos, 1.06 milimoles), y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 120 minutos. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura y presión ambientales, luego se redujo en volumen. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol del 0 al 20 por ciento en dicloro-metano, produjo el compuesto del título (130 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.22 (d, 3H), 2.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (br s, 1H). m/z 485/487 (M + H)+.
De una manera similar, se preparó el Ejemplo 6a utilizando 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida y la amida apropiada: Las amidas requeridas para la síntesis del Ejemplo 6 y 6a se prepararon a partir del ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico como sigue: 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-azetidina A una solución del ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (1.74 gramos, 10.0 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) se agregó cloruro de oxalilo (1.05 mililitros, 12.0 milimoles), y dimetilformamida (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el dicloro-metano y el exceso de cloruro de oxalilo se evaporaron al vacío. El cloruro del ácido residual y el clorhidrato de azetidina (1.12 gramos, 12 milimoles) se tomaron en dicloro-metano (25 mililitros) y se agregó trietil-amina (4.18 mililitros, 30 milimoles) a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El dicloro-metano se evaporó al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y ácido clorhídrico 1N (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se lavó en secuencia con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS0 ). y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título (1.64 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 2.4 (m, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H). De una manera similar, también se preparó la amida requerida para el Ejemplo 6a: La síntesis de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-h id roxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe anteriormente en el Ejemplo 5. Eiemplo 7: 3-(í4-(azetidin-1 -¡l-carbonih-fenil1-oxi)-5-U(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etill-oxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se disolvió 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1 S)-2-hid roxi- 1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida (104 miligramos, 0.215 milimoles) en metanol (3 mililitros), y tetra-hidro-furano (3 mililitros). Se agregó trietil-amina (65 miligramos, 0.644 milimoles) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (25 miligramos) y además el matraz se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas hasta terminarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró, el filtrado se concentró al vacío y se disolvió en acetato de etilo (10 mililitros), se lavó con agua (10 mililitros, 2 veces), solución de cloruro de sodio acuosa saturada (10 mililitros) y se secó (MgS0 ) para dar el compuesto del título (95 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H). m/z 451 (M + H) + . El material se puede cristalizar a partir de la mezcla de acetato de etilo y tolueno después de la purificación mediante cromatografía (sobre sílice y luego/o sobre alúmina neutra) y, cuando sea necesario, tratar con carbón activado: p.f. 131CC. De una manera similar, el Ejemplo de Referencia 7a se preparo a partir de 3-cloro-4-[(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida: La síntesis de los precursores de cloro se describen anteriormente en el Ejemplo 6 y 6a. Eiemplo 8: 3-{r4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenill-oxi)-5- aMS)-2-hidroxi-1-metil-etill-oxi>-N-(5-met¡l-pirazin-2-ih- benzamida Se agregó carbonato de potasio (182 miligramos, 1.32 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]- oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida (200 miligramos, 0.66 milimoles) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (137 miligramos, 0.69 milimoles) en acetonitrilo (5.0 mililitros) y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 4 horas. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura y presión ambientales y se redujo al vacío. El aceite residual se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), y se evaporó hasta un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 50 a 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (34 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 2.36 (quinteto, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.20 - 4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). m/z 481 (M + H) + . El compuesto siguiente se hizo de una forma análoga. 3-hidrox¡-5-(f(1S)-2-hidrox¡-1-metil-et¡n-oxi)-N-(5-met¡l-p¡razin-2-il)-benzamida Se agregó yoduro de trimetil-sililo (6.06 mililitros, 42.75 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida (2.71 gramos, 8.55 milimoles) en acetonitrilo seco (150 mililitros) y se agitó durante 24 horas. Se agregó metanol (30 mililitros) para apagar la reacción y se agitó durante 10 minutos. Se agregó pentahidrato de tiosulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen (20 mililitros) a la mezcla y los solventes orgánicos se removieron al vacío. El residuo se llevó a un pH de 5 con ácido clorhídrico 1M y se agregó acetato de etilo (80 mililitros). Se separó un sólido amarillo (1.4 gramos) mediante filtración. El filtrado acuoso se volvió a extraer en acetato de etilo (80 mililitros, 2 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y los solventes se removieron al vacío. Este residuo se combinó con el sólido amarillo obtenido anteriormente y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol del 5 por ciento al 10 por ciento en diclorometano, para dar el compuesto del título (1.70 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.40 - 3.60 (m, 2H), 4.45 (sexteto, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H). m/z 304 (M + H) + . 3-hidroxi-5-fr(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etill-oxi)-N-(5-metil-pirazin-2- iO-benzamida Se disolvió 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzamida (4.5 gramos, 11 milimoles) en etanol (35 mililitros), tetra-hidro-furano (35 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con argón (3 veces). El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (3.21 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H). m/z 318 (M + H)+. 3-fr(1S)-1-met¡l-2-(metiloxi)-etill-oxi)-N-(5-metil-p¡razin-2-in-5-r(fen¡l-metiP-oxil-benzamida Se agregó dimetil-formamida (2 gotas) a una solución de ácido 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]-oxi}-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzoico (6.0 gramos, 19.0 milimoles) y cloruro de oxalilo (1.99 mililitros, 22.8 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporaron el dicloro- metano y el exceso de cloruro de oxalilo al vacío. El cloruro de ácido residual se disolvió en dicloro-metano, y se agregó por goteo a 2-amino-5-metil-pirazina [Tett lett. 2002, 9287-90] (2.28 gramos, 19.8 milimoles) y piridina (2.56 mililitros, 38 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El dicloro-metano se evaporó al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y ácido clorhídrico 1N (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se lavó en secuencia con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros), se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 30 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (7.6 gramos). 1H NMR d (CDCI3): 1.32 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 - 3.62 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.55 (s, 1H). m/z 408 (M + H)\ El fluoruro de arilo utilizado para preparar el Ejemplo 8, se preparó como se describe en seguida: 1-(3,4-d¡fluoro-benzoil)-azetidina O?jOÍ Se agregó cloruro de oxalilo (1.05 mililitros, 12.0 milimoles) a una solución del ácido 3,4-difluoro-benzoico (1.58 gramos, 10 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) que contenía dimetil- formamida (1 gota). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (25 mililitros) y se agregó clorhidrato de azetidina (1.12 gramos, 12.0 milimoles) seguido por trietil-amina (4.18 mililitros, 30.0 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por salmuera, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El compuesto del título se cristalizó a partir de la mezcla de acetato de etilo/hexano para dar un sólido cristalino blanco (1.0 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H). El fluoruro de arilo utilizado para preparar el Ejemplo 8a se describe en el Ejemplo 6a. De una manera alternativa, el Ejemplo 8 se puede preparar de la siguiente manera: Eiemplo 8: 3-ff4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenill-oxi)-5- (1S)-2-h id roxi- 1 -metí l-eti I l-oxi)-N-(5-metil-pirazin-2-i I) -benzamida TTprH " A una mezcla de 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida (3.6 gramos, 5.96 milimoles) en metanol (60 mililitros) y ácido clorhídrico 1M (60 mililitros) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se ajustó a un pH de 6 con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y entonces se extrajeron en acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS0 ), se filtraron, y los solventes se removieron al vacío. Se agregó metanol al 10 por ciento en acetato de etilo, y se filtró un sólido blanco. Esto se cristalizó a partir de acetato de etilo/metanol para dar el compuesto deseado (1.24 gramos), p.f. 172°C. Los datos estuvieron de acuerdo con las muestras preparadas a través de rutas alternativas. 3-f4-(azetidin-1-il-carbonin-2-fluoro-fenoxil-5-((1S)-2-(íterbutil-(dimetil)-siliH-oxi)-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-1-il)-benzamida Se agregó 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenil-amina (0.86 gramos, 6.56 milimoles) a una solución del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1- metil-etoxi)-benzoico (3 gramos, 5.96 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 2-amino-5-metil-pirazina (1.3 gramos, 11.9 milimoles) y piridina (0.94 mililitros, 11.9 milimoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El solvente se removió al vacío. Se agregó agua (100 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (3.6 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.32 (quinteto, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 4.20 - 4.39 (brm, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). m/z 595 (M + H)+. Ácido 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5-((1S)-2-ffterbutil-(dimetil)-silill-ox¡)-1-metil-etoxi)-benzoico Una mezcla del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzoico (9.8 gramos, 0.025 moles), cloruro de t-butil-dimetil-sililo (11.3 gramos, 0.075 moles), e imidazol (17.08 gramos, 0.25 moles) en dimetil-formamida (100 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (100 mililitros) y la mezcla se extrajo en dietil-éter (100 mililitros, 3 veces). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (100 mililitros, 3 veces), salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío para dar un aceite color dorado. Se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros) y dietil-éter (100 mililitros) y se agitaron durante 30 minutos. La capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico 1M y se extrajo en dietil-éter (100 mililitros, 3 veces). Los extractos se combinaron, se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se evaporaron al vacío y el producto crudo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (6.32 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.35 (quinteto, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 4.20 - 4.38 (brm, 4H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (d, 1H). m/z 504 (M + H) + . Ácido 3-r4-(azet¡din-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5-í(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-benzoico Una suspensión de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzoato de metilo (10.65 gramos, 0.047 milimoles), carbonato de cesio (30.71 gramos, 0.094 moles) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (9.28 gramos, 0.047 moles) en dimetil-acetamida (80 mililitros) se calentó a 120°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrío y se agregó agua (60 mililitros) seguido por monohidrato de hidróxido de litio (1.97 gramos, 0.047 moles) en agua (45 mililitros). La reacción se agitó durante 24 horas adicionales. Se agregó agua (100 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces) para remover cualquier éster. La capa acuosa se acidificó y se extrajo en acetato de etilo (50 mililitros, 5 veces). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó al vacío para dar un líquido amarillo. Se agregó una mezcla de dietil-éter/acetato de etilo (3:1), y la solución se lavó con agua (100 mililitros), salmuera (100 mililitros), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto deseado. (9.8 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.28 (d, 3H), 2.35 (quinteto, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.30 (brm, 4H), 4.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H). m/z 390 (M + H)+. 3-hidrox¡-5-ÍMS)-2-hidrox¡-1-metil-etoxil-benzoato de metilo Se agregó yoduro de trimetil-sililo (115 mililitros, 0.79 moles) a una solución de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-benzoato de metilo (38.01 ramos, 0.0158 moles) en acetonitrilo (500 mililitros) y se agitó durante 24 horas. Se agregó metanol (300 mililitros) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agrego pentahidrato de trisulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen (100 mililitros) a la mezcla y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (100 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y el solvente se removió al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (16.80 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sexteto, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M + H) + . La preparación de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-benzoato de metilo se describió en el Ejemplo 3. Se puede emplear un procedimiento análogo en la preparación del Ejemplo 8a a partir de 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenox¡]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-met¡l-pirazin-2-il)-benzamida. El producto deseado entonces se puede aislar en seguida de la purificación sobre sílice, eiuyendo con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo, y la cristalización a partir de acetato de etilo/isohexano, p.f. 133°C. Se preparó la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5- ((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida a partir de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzoato de metilo en una forma análoga a la 3-[4-(azetidin-1-il-carbon i l)-2-f luoro-f enoxi]-5-((1S )-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida, pero remplazando la 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina con 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)azetidina.
Eiemplo 9: 3-f r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenip-oxi)-N- M-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(rMS)-2-hidroxi-1-metil-etin-oxi>-benzamida Una suspensión de 3-[((1S)-2-{[(1 ,1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-ox¡}-1 -metí l-etil)-oxi]-N-(1 -eti 1-1 H-pirazol-3-il)-5-hidroxi-benzamida (200 miligramos, 0.477 milimoles), carbonato de potasio (132 miligramos, 2.0 equivalentes) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (113 miligramos, 1.2 equivalentes) en acetonitrilo (2 mililitros) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se apagó con acetato de etilo/solución de cloruro de amonio acuosa y la fase acuosa se extrajo (2 veces) con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo, entonces, se pasó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo, para dar el producto como una espuma blanca (135 miligramos, 59 por ciento). El compuesto del título se puede cristalizar mediante el siguiente método: La muestra se disolvió en acetato de etilo; el frasco que contenía esta solución se dejó reposar adentro de otro frasco sellado que contenía tolueno, hasta que se formaron cristales. Los cristales se filtraron y se lavaron con tolueno, y luego con isohexano. P.f. 124°C. 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.95 (t, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (s, br, 2H), 4.35 (s, br, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (s, 1H). m/z 481 (M-H)" 80 por ciento. Los compuestos siguientes se hicieron de una forma análoga a partir de la 3-[((1S)-2-{[(1 ,1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etil)-oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-hidroxi-benzamida y el fluoruro de arilo apropiado. 3-r((1S)-2-fr(1.1-dimetil-etin-(dimetil)-silill-oxi>-1-metil-etin-oxil-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-iD-5-hidroxi-benzamida Una solución de 3-[((1S)-2-{[(1 ,1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -metí l-etil)-oxi]-N-(1 -eti 1-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenil-metil)-ox¡]-benzamida (2.40 gramos, 4.71 milimoles) y tetra-hidro-furano (80 mililitros) se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se agregó paladio sobre carbón (10 por ciento, 422 miligramos) y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se filtró y se concentró al vacío para dar el producto como un aceite incoloro (1.87 gramos, 95 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.61 (br. s, 1H). m/z 420 (M + H)\ 418 (M-H)\ 3-((1S)-2-(r(1.1-dimetil-etin-(dimetin-silin-oxi -1-metil-etin-oxil-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-r(fenil-metil)-oxi1-benzamida Se agregó DI milimoles) a una solución del ácido 3-{(fenil-metil)-oxi}-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (3.00 gramos, 7.21 milimoles), HATU (3.41 gramos, 9.01 milimoles) y 1-etil-1 H-pirazol-3-amina [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.), 11, 1975, 212] (1.20 gramos, 10.8 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La dimetil-formamida se removió al vacío. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en ácido cítrico al 5 por ciento en peso/volumen (50 mililitros), acetato de etilo (30 mililitros) y dietil-éter (30 mililitros), y la capa orgánica se lavó adicionalmente con NaHCO3 acuoso saturado (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros). La capa orgánica se separó, entonces se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:5 a 1:2 de acetato de etilo:hexanos, produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (2.40 gramos, 65 por ciento). 1H RMN d (CDQI3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 8.38 (br. s, 1H). m/z 510 (M + H) + , 508 (M-H)\ Los fluoruros de arilo utilizados en la preparación de los Ejemplos 9, 9a, y 9c se describieron en los ejemplos previos. El fluoruro de arilo utilizado en la preparación del Ejemplo 9b se preparó como se describe en seguida: 3,4-difluoro-fenil-etil-sulfona A una solución de 4-etil-sulfanil-1 ,2-difluoro-benceno (1.50 gramos) en dicloro-metano (50 mililitros) se le agregó ácido m-cloro-perbenzoico al 75 por ciento (2.97 gramos) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con carbonato de potasio saturado (20 mililitros) y salmuera (30 mililitros), luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío. El aceite transparente resultante se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50 por ciento en isohexano, y se aisló el producto que se ejecuta más rápido (0.90 gramos). La 3,4-difluoro-fenil-etil-sulfona se utilizó sin mayor caracterización. Los fluoruros de arilo utilizados en la preparación de los Ejemplos 9d-e se prepararon de una manera análoga a la 1-(3,4- difluoro-benzoil)-azetidina descrito en el Ejemplo 8, utilizando la amina apropiada. 1-(3,4-difluoro-benzoiD-pirrolidina H RMN d (CDCI3): 1.8 - 2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H). 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-pirrolidina ?CXa 1H RMN d (d6-DMSO): 1.8 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H). m/z 228, 230 (M + H) + . Eiemplo 10: 3-(r4-(azetidin-1 -¡l-carbon¡l)-fenill-oxi)-N-(1 -etil- 1H-pirazol-3- -5-q(1S)-2-hidroxi-1-metil-etin-oxiVbenzamida Una solución de 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida (246 miligramos, 0.504 milimoles) y trietil-amina (0.42 mililitros, 3.02 milimoles) en tetra-hidro-furano (6 mililitros) y metanol (6 mililitros) se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se agregó paladio sobre carbón (10 por ciento en peso/peso, 52 miligramos), y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se llenó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 2 horas. El Pd/C se filtró y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se secó (MgS04) y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto (170 miligramos, 73 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.6 (s, 1H). m/z 464 (M + H)+. El siguiente compuesto se sintetizó en una forma análoga a partir del cloruro de arilo correspondiente.
Eiemplo 11: 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-5-r(1S)-2-hidroxi-1 metil-etoxH-N-f 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Una solución de 3-((1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-eti l-oxi)-5-h id roxi-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida (0.30 gramos, 0.74 milimoles), ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico (255 miligramos, 1.5 milimoles), acetato de cobre (II) (0202 gramos, 1.11 milimoles), trietil-amina (0.517 mililitros, 3.71 milimoles), y tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (1 gramo) en diclorometano (40 mililitros) se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con dicloro-metano (10 mililitros, 2 veces), el dicloro-metano se removió al vacío. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. Se agregó ácido clorhídrico 3.5 M (0.5 mililitros) a una solución del aceite residual disuelto en metanol (5 mililitros) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y entonces, la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros) y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (95 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.24 (d, 3H), 2.2 (brs, 1H), 3.6 - 3.8 (m, 5H), 3.9 (s, 3H), 4.4 - 4.6 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 8.6 (brs, 1H); m/z 416 (M + H)+. De una manera similar a la descrita anteriormente, también se preparó el siguiente compuesto a partir de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etil-oxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benzamida y el ácido borónico apropiado: Eiemplo 12: 3-fluoro-4-r(3-(r(1S)-2-hidroxi-1-met¡l-etil-ox¡)-5- (r(1-metil-1H-pirazol-3-jl)-aminol-carbon¡l>-fenil)-oxil-N.N-dimeti benzamida Se agregó carbonato de potasio (276 miligramos) a una solución de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida (291 miligramos) y 3,4-difluoro-N,N-dimetil-benzamida (204 miligramos) en acetonitrilo (3.5 mililitros) y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Micriwave" durante 15 horas. La mezcla se dejó regresar a temperatura y presión ambiente, se evaporó el acetonitrilo, y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol del 0 al 5 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (63 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 10.83 (br s, 1H). m/z 457 (M + H)+. Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a partir de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida y el fluoruro de arilo apropiado.
* Los Ejemplos 12c y 12d resultaron a partir de la separación quiral de la mezcla diaestereomérica en el Ejemplo 1 2a. La separación se logró en un sistema de semi-preparación Gilson (cabezas de 200 milímetros) utilizando una columna de 50 mil ímetros Merck Chirose Bond C2 CN B de 1 5 mieras, y eluyendo con terbutil- metil-éter/etanol (85/15) a una velocidad de flujo de 80 mililitros/minuto. El ejemplo 12c fue el primer isómero para eluir (tiempo de retención 16.08 minutos) y el Ejemplo 12d el segundo (tiempo de retención 20.88 minutos). 3-h id roxi-5-f 1(1 S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etill-oxil-N-p -metil- 1H-pirazol-3-iP-benzamida A una solución de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (10.0 gramos) en acetonitrilo (200 mililitros), bajo una atmósfera de argón, se le agregó yodo-trimetil-silano (23.8 mililitros) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Entonces se agregó metanol (30 mililitros) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se agregaron carbonato de potasio saturado (30 mililitros) y trisulfato de sodio (0.5 gramos) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El acetonitrilo se removió al vacío, el residuo se disolvió en agua (150 mililitros) y se extrajo continuamente con acetato de etilo durante 16 horas. El acetato de etilo se removió al vacío y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con metanol del 0 al 5 por ciento en acetato de etilo) para dar el compuesto deseado (7.1 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02 ( , 1H), 7.56 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H). m/z 292 (M + H) + . 3-hidroxi-5-r(1S):2-metoxi-(1-metil:et¡l)-ox¡l-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡D-benzamida A una solución de 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzamida (7.07 gramos) en tetra-hidro-furano (50 mililitros), y metanol (50 mililitros) se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (727 miligramos) como una pasta en tetra-hidro-furano (1 mililitro) y metanol (1 mililitro). La mezcla se puso bajo vacío y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 70 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y la tierra diatomácea se lavó con metanol (100 mililitros, 2 veces), seguido por la evaporación al vacío. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo (10 mililitros), se trataron con hexanos (40 mililitros), el sólido se filtró y se lavó con isohexano (50 mililitros) para dar el compuesto deseado (5.17 gramos), el cual se utilizó sin mayor purificación. 1H NMR d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, oscurecido por agua), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (M + H) + , 304 (M-H)\ 3-r(1S)-2-metoxi-(1-metil-etin-oxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡n-5-[(fenN-metil)-oxi]-benzamida Una solución del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5- {[fenil-metil]-oxi}-benzoico (8.73 gramos) en dicloro-metano (150 mililitros) se enfrió a 0°C. Se agregaron lentamente cloruro de oxalilo (4.81 mililitros) y dimetil-formamida (0.15 mililitros) con agitación. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas, seguido de lo cual, se removieron los orgánicos al vacío y los residuos se sometieron a destilación azeotrópica con tolueno (75 mililitros). El material crudo se disolvió en dicloro-metano (75 mililitros) y se agregó lentamente a la suspensión agitada de 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (3.35 gramos) y DIPEA (14.4 mililitros) en dicloro-metano (75 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, antes de que los orgánicos se evaporaran al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mililitros). Los orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1M (100 mililitros), y salmuera (50 mililitros); y se secaron (MgS04), antes de la evaporación al vacío para dar el material crudo. Esto se pasó por cromatografía sobre una columna Biotage Flash 75 SiO2 de 200 gramos (eluyendo con acetato de etilo del 30 al 90 por ciento en isohexano), y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto deseado (7.07 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, oscurecido por agua), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 - 7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M + H)*. Ácido 3-f(1S)?-2-metoxj-(1-metij-etil)-oxp-5-fffenil-metiH-oxi)-benzoico Una solución de 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (77.4 milimoles) en una mezcla de tetra-hidro-furano (232 mililitros), y metanol (232 mililitros) se trató con una solución de hidróxido de sodio 2M (232 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua (250 mililitros) y la mayoría del solvente orgánico se removió al vacío. La suspensión resultante se acidificó a un pH de 4 con una solución de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, 2 veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron para dar el compuesto deseado (rendimiento del 99 por ciento). 1H RMN ó (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (t app, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30 - 7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H). 3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-et¡l)-oxp-5-frfenil-metill-oxi)-benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (77.4 milimoles) en tetra-hidro-furano se le agregó trifenil-fosfina soportada por polímero (51.7 gramos de carga de 3 milimoles / gramo, 155 milimoles) y (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (102 milimoles). La solución agitada se cubrió con argón y se enfrío en un baño helado. Se agregó por goteo una solución de DIAD (116 milimoles) con una jeringa durante 10 minutos. La solución se agitó durante 20 minutos y se filtró, lavando el residuo con tetra-hidro-furano (500 mililitros). El filtrado y los lavados se combinaron, y se evaporaron para dar el compuesto deseado, el cual se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H). El espectro de 1H RMN también contuvo señales consistentes con una cantidad pequeña de bis-(1-metil-etil)hidrazin-1 ,2-dicarboxilato. 3-hjdroxí-5-(rfen¡l-metip-oxj)-benzoato de metilo A gna solución agitada de 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo (5.95 moles) en dimetil-formamida (6 litros) se le agregó carbonato de potasio (9 moles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo argón. A esto se le agregó lentamente bromuro de bencilo (8.42 moles) durante 1 hora, con una ligera exoterma, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó precavidamente con una solución de cloruro de amonio (5 litros) seguido por agua (35 litros). La suspensión acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 litros, 1 vez, y 5 litros, 2 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 litros) y se secaron durante la noche (MgS04). La solución se evaporó al vacío, y el producto crudo se pasó por cromatografía en 3 lotes (columna por evaporación instantánea, 3 x 2 kilogramos de sílice, eluyendo con un gradiente que consiste en hexanos conteniendo dicloro-metano al 10 por ciento, hasta dicloro-metano limpio, hasta dicloro-metano conteniendo acetato de etilo al 50 por ciento) para eliminar el material de partida. El eluyente crudo se pasó por cromatografía adicional en lotes de 175 gramos (HPLC Amicon, sílice en fase normal de 5 kilogramos, eluyendo con isohexano conteniendo acetato de etilo al 20 por ciento por volumen/volumen) para dar el compuesto deseado (rendimiento del 21 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H). Los fluoruros de arilo utilizados en la preparación de los Ejemplos 12, 12b se prepararon en una forma análoga a la 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina descrita en el Ejemplo 8 mediante la reacción del ácido benzoico apropiado con la amina apropiada. 3.4-difluoro-N.N-dimetil-benzamida 1H RMN d (CDCI3): 2.9 - 3.2 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H). m/z 186 (M + H)+. 1-(3.4-difluoro-benzoil)-p¡rrolidina 1H RMN d (CDCI3): 1.8 - 2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H). El fluoruro de arilo utilizado en la preparación del ejemplo 12a se preparó como se describe en seguida: 2-cloro-4-(etil-sulfinil)-1-fluoro-benceno A una solución de 2-cloro-4-etan-sulfanil-1-fluoro-benceno (2.40 gramos) en dicloro-metano (100 mililitros) se le agregó ácido m-cloro-perbenzoico al 75 por ciento (4.35 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con carbonato de potasio saturado (30 mililitros), y salmuera (30 mililitros), luego se secó (MgS0 ), se filtró, y se redujo al vacío. El residuo resultante se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50 por ciento en isohexano), y el producto que se ejecutó más lento se aisló (1.26 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.01 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H). Eiemplo 13: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxil-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-¡h-benzamida Se agregó carbonato de potasio (182 miligramos, 1.32 milimoles) a una mezcla de 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-5-hidroxi-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (350 miligramos, 0.81 milimoles) y 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-azetidina (181 miligramos, 0.85 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros), y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 15 horas. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura y presión ambiente, y se redujo al vacío. El aceite residual se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (331 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.28 (d, 3H), 1.46 (d, 6H), 2.05 (brs, 1H), 2.38 (quinteto, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.20 - 4.40 (brm, 5H), 4.55 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.39 (brs, 1H). m/z 513, 515 (M + H) + . De una manera similar a la descrita anteriormente, también se prepararon los siguientes compuestos: 3-(MS)-2- erbutil-(dimet¡n-silip-ox¡)-1-metil-etox¡)-5-hidroxi-N-(1-isopropil-1H-p¡razol-3-il)-benzamida Una solución de 3-(benciloxi)-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -m eti l-etoxi)-N-(1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida (1.97 gramos, 3.77 milimoles), y tetra-hidro-furano (70 mililitros) se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se agregó paladio sobre carbón (10 por ciento en peso/peso, 400 miligramos, y la mezcla de reacción se evacuó, y finalmente se purgó con gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se filtró y se concentró al vacío para dar el producto como un aceite incoloro (1.58 gramos, 97 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H). m/z 434 (M + H) + , 432 (M-H)\ 3- bencilox¡)-5-((1S)-2-ffterbutil-(dimetil)-s¡lin-oxi)-1-metM-etoxi)-N-(1-isopropil-1H-p¡razol-3-¡l)-benzamida Se agrega DIPEA (3.11 mililitros, 18.03 milimoles) a una solución del ácido 3-{(fenil-metil)-oxi}-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-s¡lil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (3.00 gramos, 7.21 milimoles), HATU (3.12 gramos, 8.21 milimoles) y 1-isopropil-1 H-pirazol-3-amina (1.13 gramos, 9.01 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La dimetil-formamida se removió al vacío. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en ácido cítrico al 5 por ciento en peso/volumen (50 mililitros), y acetato de etilo (30 mililitros), y dietil-éter (30 mililitros) y la capa orgánica se lavó adicionalmente con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros). La capa orgánica se separó, luego se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:3 de acetato de etilo/hexanos, produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (2.40 gramos, 65 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.32 (br. s, 1H). m/z 524 (M + H)+, 522 (M-H)-. 1 -Isopropil- 1 H-pi razo l-3-amj na Se agregó 2-cloro-acrilo-nitrilo (3.41 mililitros, 42.59 milimoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de clorhidrato de N-isopropil-hidrazina (4.71 gramos, 42.6 milimoles), carbonato de potasio (11.8 gramos, 85.2 milimoles) en agua (50 mililitros). La reacción se calentó a 45°C durante 4 horas antes de volverse a enfriar a temperatura ambiente. Entonces, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, 5 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se trataron con carbón activado, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo del 67 al 100 por ciento en hexanos, para proporcionar el compuesto del título (3.08 gramos, 58 por ciento) como una mezcla 6:1 de producto auténtico al producto regio-isomérico como un aceite. El material se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (CDCI3): 1.42 (m, 6H), 3.58 (br. s, 2H), 4.25 (septeto, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H). Los fluoruros de arilo utilizados para preparar los Ejemplos 13, 13a, 13b se describen previamente en los ejemplos. La 4-fluoro-fenil-metil-sulfona utilizada en la preparación del Ejemplo 13c está comercialmente disponible. El fluoruro de arilo utilizado para preparar el Ejemplo 13d se preparó como se describe en seguida: 2-cloro-4-(etil-sulfonil)-1-fluoro-benceno A gna solución de 2-cloro-4-etan-sulfanil-1-fluoro-benceno (2.40 gramos) en dicloro-metano (100 mililitros) se le agregó ácido m-cloro-perbenzoico al 75 por ciento (4.35 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con carbonato de potasio saturado (30 mililitros), y salmuera (30 mililitros), luego se secó (MgSO4), se filtró, y se redujo al vacío. El residuo resultante se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50 por ciento en isohexano), y el prodgcto que se ejecutó más rápido se aisló (0.99 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.36 (q, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H). Eiemplo 14: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi1-5-r(1S)-2-hidroxi-1 -metil-etoxi1-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se disolvió 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (0.33 gramos, 0-664 milimoles) en metanol (4 mililitros) y tetra-hidro-furano (4 mililitros) y el matraz se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.033 gramos) y el matraz se volvió a evacuar y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se puede filtrar a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano para dar el compuesto deseado (0.15 gramos); 1H RMN d (CDCI3): 1.30 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.20 (brs, 1H), 2.35 (quinteto, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 5H), 4.54 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.49 (brs, 1H); m/z 479 (M + H) + . De una manera similar a la descrita anteriormente, también se preparó el siguiente compuesto: Eiemplo 15: 3-H-r(dimet¡l-amino)-sulfonil1-fenoxi)-5-r(1 S?-2-h id roxi-1 -metil-etoxi1-N-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-benzamida A una solución de 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (500 miligramos, 1.0 milimoles) en acetonitrilo (30 mililitros) se le agregó por goteo yodo-trimetil-silano (0.73 mililitros, 1.0 gramos, 5.1 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó lentamente una solución de carbonato ácido de sodio acuosa (saturada, 5 mililitros), y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (50 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó (MgS04), y se evaporó para proporcionar el compuesto del título puro (216 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.85 (br s, 1H); m/z 475 (M + H)+. 3-f4-r(dimetjl-am¡no)-sulfonill-fenoxi)-5-í(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etoxil-N-(1 -metil-1 H -pi razo l-3-il)-benza mida A una solución de 3-{2-cloro-4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benzamida (1.0 gramos, 1.9 milimoles) en metanol (20 mililitros), y tetra-hidro-furano (20 mililitros) se le agregó trimetil-amina (1.5 mililitros) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (100 miligramos). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros) y se lavó con ácido clorhídrico 2M (100 mililitros). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (100 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (300 miligramos, 32 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.60 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, oscurecido por agua), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.84 (s, 1H); m/z 489 (M + H)+. 3-f2-cloro-4-f(d¡metil-amino)-sulfonin-fenoxi -5-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxil-N-M -metil-1 H-pirazol-3-il)-benza mida A una solución de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (152 miligramos, 0.50 milimoles) en acetonitrilo (3.5 mililitros) se le agregó carbonato de potasio (345 miligramos, 2.5 milimoles) y 3-cloro-4-fluoro-N,N-dimetil-bencen-sulfonamida (237 miligramos, 1.0 milimoles), y la mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 160°C durante 2 horas. Las mezclas se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyendo con un gradiente creciente de acetato de etilo del 60 al 100 por ciento en isohexano), para proporcionar el compuesto del título (1.8 gramos, 98 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, oscurecido por agua), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.72 - 4.81 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 10.84 (s, 1H); m/z 523, 525 (M + H) + . 3-cloro-4-fluoro-N, N -d i metí I-be ncen-sulfon-a mida Una solución de dimetil-amina 2M en tetra-hidro-furano (5.9 mililitros, 12 milimoles) se diluyó con dicloro-metano (25 mililitros) y se enfrió a 0°C. Se agregó DIPEA (2.8 mililitros), seguido por cloruro de 3-cloro-4-fluoro-bencen-sulfonilo (2.5 gramos, 11 milimoles) en dicloro-metano (25 mililitros). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregó agua (5 mililitros), y ácido clorhídrico 1M (16 mililitros). La fase orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.4 gramos, 94 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 2.64 (s, 6H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.94 (m, 1H).
Eiemplo 16: 3-f4-(azetidin-1-il-carbon¡l)-fenoxi1-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-1H-pirazol-3-íl-benzamida Una suspensión del ácido 4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5- [(1 H-pirazol-3-il-amino)-carbonil]-fenoxi}-benzoico (130 miligramos, 0.327 milimoles), HATU (156 miligramos, 0.41 milimoles), clorhidrato de azetidina (38 miligramos, 0.41 milimoles), y DIPEA (0.143 mililitros; 0.82 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo en acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera, y se secaron (MgS04). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía, eluyendo con metanol del 0 al 50 por ciento en dicloro-metano, para dar un aceite transparente, el cual dio una espuma bajo un alto vacío (65 miligramos, 46 por ciento). 1H RMN d (dß-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.8 (s, 1H). m/z 437 (M + H) + , 435 (M-H) + . El ácido 4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[(1H-pirazol-3-il-amino)-carbonil]-fenoxi}-benzoico se preparó como se describe en seguida: Ácido 4-f3-f(1S)-2-hidroxi-1-metil-etox¡l-5-r(1H)-pirazol-3-il-amino)- carboni1-fenoxi -benzoico Una solución de 4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[(1 H)-pirazol-3-il-amino)-carbonil]-fenoxi}-benzoato de etilo (175 miligramos, Q.4 milimoles) en tetra-hidro-furano (5 mililitros) y agua (1 mililitro) se trató con una solución de hidróxido de sodio 1N (3 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al terminar, el solvente se removió al vacío y se agregó ácido cítrico 1N hasta un pH de 3 a 4. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (138 miligramos, 85 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.5 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (s app, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 10.8 (s, 1H). m/z 398 (M + H)+, 396 (M-H)+ 95 por ciento. 4-(3-f(1S)-2-h¡droxi-1-met¡l-etoxi]-5-f(1 H-pirazol-3-il-am¡no)-carbonill-fenoxi)-benzoato de etilo Se agregó por goteo yoduro de trimetil-sililo (0.27 mililitros) bajo argón a una solución de 3-({3-[4-(etoxi-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pi razo 1-1 -carboxilato (167 miligramos, 0.38 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio para apagar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo (25 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite transparente (180 miligramos), el cual no se purificó adicionalmente. m/z 426 (M + H)+, 424 (M-H)+ 88 por ciento. 3-(f3-r4-(etoxi-carbon¡l)-fenoxil-5-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxil-benzoil)-aminq)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se suspendieron 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (391 miligramos, 1 milimol), benzoato del ácido etil-4-borónico (388 miligramos, 2.0 equivalente), acetato de cobre (II) (363 miligramos, 2.0 equivalentes), y trietil-amina (0.7 mililitros; 5.0 equivalentes) en dicloro-metano seco sobre tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (aproximadamente 1 gramo) durante 7 horas bajo una atmósfera ambiente. La mezcla de reacción filtrada a través de tierra diatomácea, se lavó con dicloro-metano (3 veces). El filtrado se concentró al vacío, se absorbió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1M, carbonato ácido de sodio saturado, salmuera saturada, y se secó (MgS04). Se filtró; el filtrado se concentró al vacío, y se pasó por cromatografía (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/isohexano) para dar un aceite color café (210 miligramos, 39 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.2 (s, br, 1H); m/z 440 (M + H) + . 3-((3-hidroxi-5-í(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etoxi1-benzoil)-am¡no)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Una solución de 3-({3-(benciloxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (23 gramos, 47.8 milimoles) en tetra-hidro-furano (140 mililitros) y etanol (140 mililitros) se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (2.3 gramos, 10 por ciento en peso/peso) y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró al vacío para dar una espuma blanco (18 gramos, 97 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M + H)\ 3-((3-(bencilox¡)-5-f(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etoxil-benzo¡l)-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo A una suspensión del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoico (20-7 gramos, 65.6 milimoles), HATU (31.2 gramos, 82.0 milimoles) y 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (15.0 gramos, 82.0 milimoles) en dimetil-formamida (30 mililitros) se le agregó DIPEA (28.5 mililitros, 164 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua a la mezcla de reacción (250 mililitros) y se extrajo en dietil-éter (150 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera saturada y se secó (MgSO4). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cristalizó al reposar. Se lavó con isohexano para dar los cristales amarillos (23.4 gramos, 73 por ciento). m/z 482 (M + H) + . La preparación del 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo se describió en el Ejemplo 3. La preparación del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoico se describió en el Ejemplo 12. Eiemplo 17: 3-r5-cloro-2-fluoro-4-(metil-sulfoni -fenoxi1-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-in-benzamida Se agregó carbonato de potasio (1.00 gramos) a una solución de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-hid roxi- 1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (1.41 gramos) y 1-cloro-4,5-difluoro-2-(metil-sulfonil)-benceno (0.79 gramos) en NMP (20 mililitros). La mezcla se calentó a 115°C durante 3.5 horas y se dejó enfriar antes de verterse en agua (300 mililitros) se extrajo con acetato de etilo (150 mililitros, 2 veces). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (MgSO4) antes de la evaporación al vacío. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo, proporcionó el compuesto deseado (0.86 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.45 - 3.60 (brm, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H); m/z 498, 500 (M + H) + , 496, 498 (M-H)\ La preparación de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 12. La preparación del 1-cloro-4,5-difluoro-2-(metil-sulfonil)-benceno se describe en seguida: 1-cloro-4,5-difluoro-2-(metil-sulfonil)-benceno Se agregó cloruro de 2-cloro-4,5-difluoro-bencen-sulfonilo (300 miligramos) a una solución de sulfito de sodio (306 miligramos) y bicarbonato de sodio (153 miligramos) en agua (4 mililitros). La mezcla se calentó a 150°C en un frasco de microondas sellado durante 400 segundos y se dejó enfriar. La mezcla se trató con ácido bromo-acético (253 miligramos) en agua (1 mililitro), y se calentó a 150°C durante 300 segundos, luego se dejó enfriar, en seguida de lo cual, el precipitado se removió mediante filtración y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (132 miligramos). El material se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (d6-DMSO): 3.38 (s, 3H), 7.99 - 8.12 (m, 2H). Eiemplo 18: 3-r2.5-difluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxil-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxp-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó carbonato de cesio (523 miligramos) a una solución de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-¡l)-benzamida (234 miligramos) y se agregó 1 ,2,4-trifluoro-5-(metil-sulfonil)-benceno (169 miligramos) en acetonitrilo (5 mililitros). La mezcla se calentó en un frasco de microondas sellado a 160°C durante 7000 segundos, y se dejó enfriar antes de filtrarse, y se lavó con acetonitrilo (10 mililitros). El filtrado se evaporó al vacío y se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo. Esto dio una resolución incompleta, de tal manera que la mezcla se purificó mediante HPLC de preparación utilizando un gradiente de acetonitrilo del 5 al 95 por ciento en agua para proporcionar el compuesto deseado (5.1 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.45 - 3.59 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H); m/z 482 (M + H)+, 480 (M-H)\ La preparación de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 12. La preparación del 1 ,2,4-trifluoro-5-(metil-sulfonil)-benceno se describe en seguida: 1 ,2,4-triluoro-5-(metil-sulfonil)-benceno Se agregó cloruro de 2,4,5-trifluoro-fenil-sulfonilo (279 miligramos) a una solución de sulfito de sodio (306 miligramos) y bicarbonato de sodio (153 miligramos) en agua (4 mililitros). La mezcla se calentó a 150°C en un frasco de microondas sellado durante 400 segundos, y se dejó enfriar. La mezcla se trató con ácido bromo-acético (253 miligramos) en agua (1 mililitro), y se calentó a 150°C durante 300 segundos, luego se dejó enfriar, seguido de lo cual, el precipitado se removió mediante filtración, y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (169 miligramos). El material de partida se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (d6-DMSO): 3.35 (s, 3H), 7.87 - 8.01 (m, 2H). Eiemplo 19: 3-r(1 S)-2-hidrox¡-1 -metil-etoxil-N-M -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-r4-(1.2.4-oxadiazol-3-il)-fenoxi1-benzamida J J Se agregó yoduro de trimetil-sililo (0.062 mililitros, 0.434 milimoles) a una solución de 3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida (78 miligramos, 0.174 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), y la mezcla de reacción se dejo agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mililitros) y se apagó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con una solución de trisulfato acuosa saturada (20 mililitros), y se secó (MgSQ4). Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (64 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56 (q, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 436 (M + H) + . 3-r(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etox¡1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡n-5-f4-(1.2.4-oxadiazol-3-il)-fenoxi1-benzamida Se absorbió 3-{4-[(hidroxi-amino)-(imino)-metil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi- 1 -m eti l-etoxi]- N -( 1 -metil-1 H-pi razo l-3-i I )-benzam i da en orto-formato de trimetilo (3 mililitros) y se agregaron 2 gotas de trifluoro-eterato de boro. La solución resultante se calentó a 55°C en un reactor de microondas de exploración CEM durante 80 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el aceite resultante se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (295 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO) d 1.23 (d, 3H), 3.40 - 3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 450 (M + H)+. 3-f4-r(h¡drox¡-am¡no)-(¡mino)-metin-fenox¡)-5-í(1S)-2-metox¡-1-metil-etoxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó hidroxilamina (solución al 50 por ciento en peso/peso, 1 mililitro) a una solución de 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H -p i razol-3-i I) -benzamida (300 miligramos, 0.74 milimoles) en etanol (3 mililitros), y la mezcla de reacción se dejo agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se removieron al vacío para dar el compuesto deseado como una espuma incolora (325 miligramos). m/z 440 (M + H)+. 3-(4-ciano-fenoxi)-5-f( 1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxil-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida x* A una solución agitada de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (0.164 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregó una solución 1M de hexa-metil-disilazida de sodio en tetra-hidro-furano (0.164 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar 4-fluoro-benzo-nitrilo (0.164 milimoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, entonces se calentó a 60°C y se agitó durante 4 horas adicionales. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se trató con 0.2 equivalentes adicionales de 4-fluoro-benzo-nitrilo y hexa-metil-disilazida de sodio, se calentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con 0.2 equivalente adicionales de hexa-metil-disilazida de sodio, se calentó a 70°C> y se agitó a esta temperatura durante la noche. El solvente se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron hasta un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, utilizando metanol del 0 al 1 por ciento en dicloro-metano como el eluyente, para dar el producto deseado (rendimiento del 60 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.35 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.55 (br s, 1H); m/z 407 (M + H) + , 405 (M- H)\ La síntesis de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N- ( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en el Ejemplo 12. Eiemplo 20: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxH-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida Se agregó DIPEA (0.4 mililitros, 2.08 milimoles) a una suspensión del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(5-metil-pirazin-2-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico (110 miligramos, 0.26 milimoles), HATU (210 miligramos, 0.55 milimoles) y clorhidrato de azetidina (49 miligramos, 0.52 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (30 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron hasta un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (55 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.30 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.20 - 4.40 (brm, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z 463 (M + H)+. Ácido 4-f 3-f HS)-2-hid roxi- 1-met¡l-etoxil-5-(í(5-met¡l-pirazin-2-¡l)-aminol-carboniD-fenoxO-benzoico Una solución de 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(5-metil-pirazin-2-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoato (0.4 gramos, 0.88 milimoles) en tetra-hidro-furano (16 mililitros) se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.19 gramos, 4.43 milimoles) en agua (8 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y el tetra-hidro-furano se removió al vacío. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M (10 mililitros), y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (0.22 gramos). El material se utilizó sin mayor purificación. m/z 424 (M + H) + . 4-(3-r(1S)-2-hidrox¡-1-metil-etoxi1-5-fí(5-metil-p¡razin-2-il)-amino1-carbonil -fenox¡)-benzoato de etilo Se agregó carbonato de cesio (8.45 gramos, 26 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida (4 gramos, 13 milimoles) y etil-4-fluoro- benzoato (2.33 gramos, 13 milimoles) en dimetil-acetamida (70 mililitros) y la mezcla agitada se calentó a 130°C durante 72 horas. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (100 mililitros). La mezcla se lavó con agua (40 mililitros, 5 veces), salmuera (40 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, y se redujo al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (0.18 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.98 (brs, 1H), 9.65 (m, 1H). m/z 452 (M + H)\ La preparación de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 8. El Ejemplo 20 también se puede preparar a partir de 3-[4- (azetidin-1 -il-carbonil)-fenoxi]-5-((1 S)-2-{[terbutil-(d ¡metil )-silil]-ox¡}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida de una forma análoga a la preparación del Ejemplo 8, a partir de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida, descrita en lo anterior. El material deseado se aisló en seguida de la cristalización a partir de acetato de etilo e isohexano (p.f. 169°C) y los datos espectroscópicos estuvieron de acuerdo con los reportados previamente. Se puede preparar la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5- ((1 S)-2-{[terbutil-(dimet¡l)-s¡lil]-ox¡}-1-met¡l-etox¡)-N-(5-met¡l-p¡raz¡n-2-il)-benzamida a partir del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico de una forma análoga a la preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida a partir del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico, descrito en el Ejemplo 8. Ácido 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxil-5-((1S)-2-frterbut¡l-(d¡metil)-silil1-oxi)-1-metil-etoxi)-benzoico Se disolvió el ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (3.08 gramos, 5.93 milimoles) en metanol (30 mililitros) y tetra-hidro-furano (30 mililitros). Se agregó trietil-amina (2 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (200 miligramos) y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS mostró solamente el 26 por ciento del producto requerido. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró, y el matraz que contenía el filtrado se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón fresco (200 miligramos) y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La LC-MS mostró la reacción completa. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró, el filtrado se concentró al vacío y se disolvió en dietil-éter (50 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros), ácido cítrico 1N (20 mililitros), solución de cloruro de sodio acuosa saturada (20 mililitros, y se secó (MgS04) para dar el compuesto del título (2.16 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 0.0 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.6 - 3.8 (m, 2H), 4.15 - 4.4 (d, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H); m/z 486 (M + H)\ La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 8a. Eiemplo 21: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxH-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metíl-etoxi1-N-(5-met8l-1.3-tiazol-2-il)-benzamida Se agregó carbonato de potasio (143 miligramos, 1.04 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida (160 miligramos, 0.52 milimoles) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (102 miligramos, 0.52 milimoles) en acetonitrilo (5.0 mililitros), y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 15 horas. La mezcla se dejo alcanzar la temperatura y presión ambiente y se redujo al vacío. El aceite residual se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (30 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 2.35 (s y m, 5H), 3.75 (m, 2H), 4.20 - 4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H); m/z 486 (M + H) + . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una forma análoga a partir del fenol apropiado: El precursor para el Ejemplo 21 se preparó como se describe en seguida: 3-hidroxi-5-f(1S)-2-hidrox¡-1-metil-etoxp-N-(5-met¡l-1.3-tiazol-2-il)-benzamida Se agregaron trietil-amina (0.11 mililitros, 0.79 milimoles) y trietil-silano (4.88 mililitros, 27.3 milimoles) a acetato de paladio(ll) (56 miligramos, 9 por ciento molar) en dicloro-metano (14 mililitros) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 15 minutos, luego se agregó por goteo 3-(benciloxi)-5-((1S)-2-{[terbutil-(dim eti l)-silil]oxi}-1-metil-etoxi)-N-(5-m etil- 1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida (1.4 gramos, 2.73 milimoles) en dicloro-metano (14 mililitros), y se agitó durante 48 horas adicionales. La reacción se filtró a través Celite, y el filtrado se concentró al vacío, para dar un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (0.18 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.46 (sexteto, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 9.72 (s, 1H). m/z 309 (M + H)\ 3-(benciloxi)-5-f(1S)-2-frterbut¡l-(dimetil)-silin-oxi -1-met¡l-etoxi)-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida Se agregó DIPEA (7.5 mililitros) a una suspensión de ácido 3-{(fenil-metil]-ox¡}-5-((1 S)-2-{[terbutil-(d ¡metí l)-silil]-ox¡}-1 -metí l-etox¡)-benzoico (4.5 gramos, 0.011 moles), HATU (8.6 gramos, 0.023 moles) y 2-amino-5-metil-tiazol (2.46 gramos, 0.022 moles) en dimetil-formamida (70 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La dimetil-formamida se removió al vacío. Se agregó agua (100 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mililitros). La solución se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (1.7 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 11.30 (brs, 1H); m/z 513 (M + H)+. La preparación del ácido 3-{(fenil-metil)-oxi}-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 5. De una manera similar, los precursores para los Ejemplos 21a y 21b se prepararon a partir de la desprotección del bencil-éter apropiado: Los bencil-éteres utilizados en la preparación de los Ejemplos 21a y 21b, se prepararon a partir del ácido 3-{(fenil-metil)-oxi}-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico, utilizando la amina apropiada: apropiado: Eiemplo 22: 3-íd )-2-hidroxi-1 -metil-etoxil-N-M -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-r4-(piperidin-1 -i I-car bon i I enoxil -benzamida Se agregó DIPEA (0.36 mililitros, 1.95 milimoles) a una suspensión del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico (200 miligramos, 0.49 milimoles), HATU (390 miligramos, 1.02 milimoles), y piperidina (0.19 mililitros, 1.95 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron (MgSO ), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 20 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (167 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.28 (d, 3H), 1.58 - 1.78 (brm, 6H), 2.15 (bit, 1H), 3.25 - 3.75 (brm, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.51 (brs, 1H); m/z 479 (M + H)+. Los siguientes compuestos se sintetizaron de una forma análoga a partir del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico y la amina apropiada: El ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico se preparó como se describe en seguida: Ácido 4-(3-í( 1S)-2-h id roxi-1-metil-etoxil-5-ff(1 -metil-1 H-pirazol-3-iD-amino1-carbonil)-fenoxi)-benzoico Una solución del 4-(3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-m eti l-etoxi)-5-{[( 1-m etil- 1 H-pi razol-3-il)-a min o]-carbo ni l}-fenoxi)-benzoato de etilo (3.78 gramos, 6.84 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1.44 gramos, 33 milimoles) en agua (50 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1M hasta un pH = 2, y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. El tetrahidrofurano se removió al vacío, y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (3.06 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (sexteto, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 10.87 (brs, 1H). 4-(3-((1S)-2-ffterbutil-(dimetil)-silill-oxi)-1-metil-etoxi)-5-ff(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-aminol-carbonjl -fenoxi)-benzoato de etilo Una suspensión de la 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-m etil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benzamida (4.5 gramos, 0.011 moles), ácido 4-etoxi-carbonil-fenil-borónico (3.24 gramos, 0.016 moles), acetato de cobre (II) (3.06 gramos, 0.016 moles), trietil-amina (7.74 mililitros, 0.055 moles), y tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (13 gramos) en diclorometano (180 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con dicloro-metano (50 mililitros, dos veces). El dicloro-metano se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y agua (100 mililitros), se filtró, y la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó (MgS04), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (3.78 gramos). H RMN (CDCI3): 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.39 (brs, 1H). m/z 554 (M + H)+. La preparación de la 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 5. Eiemplo 23: 3-r2-fluoro-4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi1-5- r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ih-benzamida Se agregó DIPEA (0.36 mililitros, 1.95 milimoles) a una suspensión del ácido 3-fluoro-4-(3-{(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil-1 H -p ¡ razol-3-¡ l)-am¡no]-carbon i l}-fen oxi) -benzoico (209 miligramos, 0.49 milimoles), HATU (390 miligramos, 1.02 milimoles), y piperidina (0.19 mililitros, 1.95 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con dietil-éter/acetato de etilo, 4:1 (20 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron (MgSO4), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 20 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (116 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 1.55-1.78 (brm, 6H), 2.40 (brt, 1H), 3.40-3.90 (brm, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.85 (brs, 1H); m/z 497 (M + H) + . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una forma análoga a partir del ácido 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- 5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico y la amina apropiada: El ácido 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico se preparó como se describe en seguida: Acido 3-fluoro-4-(3-r( 1S)-2-hidroxi-1 -metil-etoxi1-5-fr(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-amino1-carbonil)-fenoxi)-benzoico Una solución del 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoato de etilo (1.8 gramos, 3.94 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros) se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.83 gramos, 19.7 milimoles) en agua (30 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, y se removió el tetrahidrofurano al vacío. La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (100 mililitros) para remover cualquier impureza; luego se acidificó con ácido clorhídrico 1M, y se extrajo en acetato de etilo (100 mililitros, dos veces). Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), y el solvente se removió al vacío, para dar el compuesto deseado (1.62 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (sexteto, 1H), 4.82 (brs, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 10.82 (brs, 1H); m/z 430 (M + H) + . 3-fluoro-4-(3-r( 1S)-2-h¡drox¡-1-metil-etoxi]-5-fr(1 -metil- 1 H-pirazol-3-¡l)-amino\-carbqn¡l)-fenoxi)-benzoato de etilo Se agregó carbonato de cesio (8.3 gramos, 25.4 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazoI-3-il)-benzamida (3.7 gramos, 12.7 milimoles) y 3,4-difluoro-benzoato de etilo (2.36 gramos, 12.7 milimoles) en dimetil-acetamida (60 mililitros), y la mezcla agitada se calentó a 115°C durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregó acetato de etilo (100 mililitros). La mezcla se lavó con agua (40 mililitros, cinco veces), salmuera (40 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, y se redujo al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (1.8 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.57 (sexteto, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.91 (brs, 1H). m/z 458 (M + H) + . La preparación de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 12. La 2-metil-azetidina requerida para la preparación del Ejemplo 23e, se preparó como se describe en JOC, 26, 1961 138. El clorhidrato de 3-metoxi-azetidina requerido para la preparación del Ejemplo 23f, se preparó como sigue: Clorhidrato de 3-metoxi-azetidina / o. ta NH .HCl Una solución del 3-metoxi-azetidin-1-carboxilato de terbutilo (0.32 gramos, 1.71 milimoles) en cloruro de hidrógeno 3M en acetato de etilo (10 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se removieron al vacío, se agregó acetato de etilo al residuo, luego se decantó, y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto deseado (0.16 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 9.08 (brs. 1H). 3-metoxi-azetidin-1 -carboxilato de terbutilo Se agregó hidruro e sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite (83 miligramos, 3.46 milimoles) al 3-hidroxi-azetidin-1-carboxilato de terbutilo (*/. Med. Chem., 44(1), 2001, 94) (0.3 gramos, 1.73 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, bajo argón. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó yodo-metano (0.13 mililitros, 4.15 milimoles). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 3 horas, ios volátiles se removieron al vacío. Se agregó acetato de etilo (40 mililitros), y la mezcla se lavó con salmuera (40 mililitros), se secó (MgSO4), se filtró, y se redujo al vacío, para dar el compuesto deseado (0.32 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.42 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.11 (m, 1H).
El clorhidrato de 3-isopropoxi-azetidina utilizado en la preparación del Ejemplo 23g, se preparó a partir del 3-hidroxi-azetidin-1-carboxilato de terbutilo, de una forma análoga al clorhidrato de 3-metoxi-azetidina: Eiemplo 24: 3-f(1 S)-2-hidroxi-1 -metil-etoxil-5-(4-r(2-metil-azetid¡n-1-¡l)-carbonill-fenoxi)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida Se agregó DIPEA (0.20 mililitros, 1.04 milimoles) a una suspensión del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(5-metil-pirazin-2-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico (0.11 gramos, 0.26 milimoles), HATU (210 miligramos, 0.55 milimoles), y 2-metil-azetidina (37 miligramos, 0.52 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó acetato de etilo (30 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros, tres veces), salmuera (20 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 20 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (54 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.23 (d, 3H), 1.40 (brs, 3H), 1.81 (brm, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (sexteto, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); m/z 477 (M + H) + . El siguiente compuesto se sintetizó de una forma análoga a partir del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(5-metil-pirazin-2-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico y la amina apropiada: La preparación del ácido 4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(5-metil-pirazin-2-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 20. Eiemplo 25: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi1-5-r(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ih-benzamida Se agregó carbonato de cesio (780 miligramos, 2.40 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (350 miligramos, 1.2 milimoles) y 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (235 miligramos, 1.2 milimoles) en dimetil-acetamida (5.0 mililitros), y se agitó la mezcla calentada a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 2 horas. La mezcla se dejó regresar a la temperatura y presión ambientales, y se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (50 mililitros, cinco veces), salmuera (50 mililitros), se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano, y luego se pasó por cromatografía mediante HPLC de preparación sobre una fase inversa C18, utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo (ácido trifluoro- acético al +0.2 por ciento) en agua (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) como eluyente. Quedó el 10 por ciento de impurezas. Esta mezcla (0.12 gramos, 0.26 milimoles) se disolvió en dimetilformamida (3 mililitros), y se agregaron imidazol (0.123 gramos, 1.79 milimoles), y cloruro de terbutil-dimetil-sililo (77 miligramos, 0.51 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se agregó agua (30 mililitros), y el material se extrajo en dietil-éter (50 mililitros, dos veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron (MgS04), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en cloroformo, y entonces se pasó por cromatografía mediante HPLC de preparación sobre una fase inversa C18, utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) en agua (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) como eluyente. Las fracciones de la cromatografía se dejaron reposar durante la noche, y se removió el acetonitrilo al vacío. El residuo acuoso se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo en acetato de etilo (50 mililitros, dos veces), y los extractos combinados se redujeron al vacío para dar el compuesto deseado (30 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.23 (d, 3H), 2.28 (quinteto, 2H), 2.80 (brs, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (brm, 4H), 4.46 (sexteto, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.99 (brs, 1H). m/z 469 (M + H)+.
La preparación de la 3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etox¡]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en seguida: 3-hidroxi-5-r(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-in-benzamida Se agregó yodo-tri etil-silano (6.64 mililitros, 47 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-[(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (2.86 gramos, 9.38 milimoles) en acetonitrilo (120 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Se agregó metanol (30 mililitros), y la mezcla se agitó durante 30 minutos; entonces se agregaron carbonato de potasio saturado (30 mililitros) y tiosulfato de sodio saturado (30 mililitros), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El acetonitrilo se removió al vacío, y se agregó agua (50 mililitros). La mezcla se ajustó a un pH de 4 con ácido clorhídrico 1M, se extrajo en acetato de etilo (100 mililitros, tres veces), y los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron (MgS0 ), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (1.75 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (sexteto, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.58 (brs, 1H). m/z 292 (M + H) + . 3-hidroxi-5-f(1R)-2-metoxi-1-met¡l-etoxi|-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida La 3-(benciloxi)-5-[(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1H-pirazol-3-il)-benzamida (4.23 gramos, 0.011 moles) se disolvió en etanol (35 mililitros) y tetrahidrofurano (35 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con argón (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.42 gramos), y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta terminarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (2.86 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.11 (brs, 1H). m/z 306 (M + H)+. 3-(benciloxi)-5-f(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxil-N-(1-met¡l-1 H- irazol-3-il)-benzamida Se agregó dimetil-formamida (2 gotas) a una solución del ácido 3-(benciloxi)-5-[(1 R )-2-m etoxi- 1 -met i l-etox i]- benzoico (3.79 gramos, 0.012 moles) y cloruro de oxalilo (1.25 mililitros, 0.015 moles) en dicloro-metano (60 mililitros), y se agitó durante 3 horas, en seguida de lo cual, se removieron los orgánicos al vacío. El material crudo se disolvió en dicloro-metano (30 mililitros) y se agregó lentamente, a 0°C, a una suspensión agitada de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (1.22 gramos, 0.013 moles) y trietil-amina (3.5 mililitros, 0.025 moles) en dicloro-metano (30 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y los orgánicos se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros), se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (4.23 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.88 (brs, 1H). m/z 396 (M + H) + . Ácido 3- (bencil oxi -5-r(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxil- benzoico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (1.30 gramos, 0.03 moles) en agua (40 mililitros) a una solución de 3-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoato de metilo (4.11 gramos, 0.012 moles) en tetrahidrofurano (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se removió al vacío. El residuo acuoso se ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico 1M, y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, dos yeces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron, para dar el compuesto deseado (3.79 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.25 (s, 3H, oscurecido por agua), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H). m/z 315 (M-H) + . 3-(benciloxi)-5-í(1 R )-2-metox¡- 1-m eti I -etoxil- benzoato de metilo Se agregó por goteo DIAD (4.6 gramos, 0.029 moles) a una solución de 3-hidroxi-5-[(fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (6 gramos, 0.023 moles), (S)-(+)-1-metoxi-2-propanol (2.59 gramos, 0.029 moles), y trifenil-fosfina (7.53 gramos, 0.029 moles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) bajo argón, a 0°C La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se removieron al vacío, y se agregó isohexano/acetato de etilo, 2:1), seguido por agitación durante 1 hora. Se removió un sólido blanco mediante filtración, y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 20 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (5.11 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (sexteto, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 331 (M + H) + . La preparación del 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo se describió en el Ejemplo 1. Eiemplo 26: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi1-5-rf1R)-2-hidroxi-1 -metí l-etoxil-N-M -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam ida Se disolvieron 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1R)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H -p i razo l-3-i I)- benzamida (0.23 gramos, 0.48 milimoles (60 por ciento pura)), y trietil-amina (0.2 mililitros, 1.44 milimoles) en etanol (8 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con argón (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (23 miligramos), y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días hasta terminarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en acetato de etilo. Quedó una impureza en un nivel del 40 por ciento. Esta mezcla (0.27 gramos, 0.6 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida (5 mililitros), y se agregaron imidazol (0.29 gramos, 4.2 milimoles) y cloruro de terbutil-dimetil-sililo (180 miligramos, 1.2 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo en dietil-éter (50 mililitros, dos veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron (MgS0 ), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en acetato de etilo, y luego se pasaron por cromatografía mediante HPLC de preparación sobre una fase inversa C18, utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) en agua (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) como eluyente. Las fracciones de la cromatografía se dejaron reposar durante la noche, y se removió el acetonitrilo al vacío. El residuo acuoso se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo en acetato de etilo (50 mililitros, dos veces), y los extractos combinados se redujeron al vacío para dar el compuesto deseado (28 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.32 (d, 3H), 2.38 (quinteto, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (t, 4H), 4.60 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.28 (brs, 1H). m/z 451 (M + H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1 R)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en seguida: 3-f4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxil-5-f(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-d -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó carbonato de cesio (1.12 gramos, 3.44 milimoles) a una mezcla de 3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (500 miligramos, 1.72 milimoles) y 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-azetidina (367 miligramos, 1.72 milimoles) en dimetil-acetamida (5.0 mililitros), y la mezcla agitada se calentó a 160°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 2 horas. La mezcla se dejó regresar a la temperatura y presión ambientales, y se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (50 mililitros, cinco veces), salmuera (50 mililitros), se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en acetato de etilo, y luego se pasó por cromatografía mediante HPLC de preparación sobre una fase inversa C18, utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo (ácido trifluoroacético al +0.2 por ciento) en agua (ácido trifluoro-acético al +0.2 por ciento) como eluyente. Quedó una impureza en el nivel de 40 por ciento, y este material se utilizó crudo en el siguiente paso (0.21 gramos). m/z 485, 487 (M + H)\ La preparación de 3-hidroxi-5-[(1 R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 25. Eiemplo 27: 3-r4-(azetidin-1 -i l-carbonil)-2-f luoro-f enoxil-5-r(1S)-2-h¡droxi-1-metil-etoxil-N-(3-metil-1.2.4-tiad¡azol-5-il)-benzamida Se agregó ácido clorhídrico al 10 por ciento (2 mililitros) a una solución de 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida (950 miligramos, 1.58 milimoles) en metanol (20 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó hasta un pH de 2, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (400 miligramos), el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo (p.f. 173°C-175°C). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H). m/z 487 (M + H) + . La preparación de 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida se describe en seguida: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi1-5-((1S -2-(íterbutil-(dimetil)-s¡lin-oxi)-1-metil-etox¡)-N-(3-metil-1.2.4-t¡adiazol-5-¡l)-benzamida Se agregó DIPEA (0.8 mililitros, 4.77 milimoles) a una suspensión del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1 S)-2-{[terbutil-(di metí l)-s¡IM]-ox¡}-1 -metí l-etoxi)-benzo¡co (800 miligramos, 1.59 milimoles), HATU (787 miligramos, 2.07 milimoles), y 5-amino-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol (549 miligramos, 4.77 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua (150 m ililitros) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo . Los extractos se com binaron , se lavaron con salm uera, se secaron (Mg S 0 ) , se filtraron, y se eva poraron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (950 miligramos). m/z 601 (M + H)+. La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-(( 1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -metil-etoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 8. Eiemplo 28: 3-r4-(azetid in-1 -¡l-carbon¡n-fenoxil-5-((1 S)-2-h¡drox¡-1 -met¡l-etoxi1-N-(3-metil-1.2.4-t¡ad¡azol-5-il)-benzam ida Se agregó ácido clorhídrico al 1 0 por ciento (2 mililitros) a una solución de 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-fenoxi]-5-(( 1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -metil-etoxi)-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida (580 miligramos, 1 .0 milimoles) en metanol (20 mililitros) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó hasta un pH de 2, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera , se secaron (MgSO ), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo (275 miligramos), el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo (p.f. 159°C-160°C). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H); 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H). m/z 468 (M + H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida se describe en seguida: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonin-fenoxil-5-((1S)-2-frterbutil-(dimetin-sil¡n-oxi>-1 -metí l-etoxi)-N-(3-meti 1-1.2.4-tiadiazol-5-il)-benzamida Se agregó DIPEA (0.5 mililitros, 3.0 milimoles) a una suspensión del ácido 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (485 miligramos, 1.0 milimoles), HATU (495 miligramos, 1.3 milimoles), y 5-amino-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol (345 miligramos, 3.0 milimoles) en dimetilformamida (6 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua (90 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (580 miligramos). m/z 583 (M + H)+. La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 20. Eiemplo 29: 3-r4-(azetidin-1 -il-sulfonil)-fenoxil-5-r(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamjda O ?s**\ mrÍtXrJ' % JO ? Una suspensión de la 1-[(4-fluoro-fenil)-sulfonil]-azetidina (108 miligramos, 0.5 milimoles), 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-eti I oxi )-5-h id roxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (202 miligramos, 0.5 milimoles) y carbonato de cesio (325 miligramos, 1.0 milimoles) en dimetil-acetamida (10 mililitros), se calentó a 115°C durante 4 a 5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera saturada, y se secaron (MgSO4). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 20 al 80 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar un aceite amarillo pálido, el cual se espumó bajo un alto vacío (122 miligramos).
H RMN d (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 2.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (s app, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s app, 1H), 7.5 (s app, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H); m/z 487 (M + H)+, 485 (M-H)\ La preparación de la 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 5. La preparación de la 1-[(4-fluoro-fenil)-sulfonil]-azetidina se describe en seguida: 1-f(4-fluoro-fenil)-sulfoniN-azetidina Se agregó azetidina (0.25 gramos, 4.35 milimoles) a una solución de hexametil-disilazida de sodio (0.85 gramos, 4.6 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Subsecuentemente se agregó cloruro de 4-fluoro-bencen-sulfonilo (0.85 gramos, 4.35 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se absorbió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó para dar un sólido amarillo ceroso (75 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 2.1 (m, 2H), 3.8 (t, 4H), 7.25 (t app, 2H), 7.85 (dd, 2H). m/z 216 (M + H) + . Eiemplo 30: 3-r4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenox¡1-5- r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etox¡1-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida Una suspensión de 3-[(3-hidroxi-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoil)-amino]-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (66 miligramos, 0.12 milimoles), 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina (24 miligramos, 0.12 milimoles), y carbonato de cesio (59 miligramos, 0.18 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se calentó en el reactor de microondas a 150°C durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mililitros, tres veces), y con una solución de salmuera saturada, y subsecuentemente se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se evaporaron, para dar un aceite color amarillo/naranja. Éste se purificó mediante HPLC de preparación, eluyendo con del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua (modificador de ácido trifluoro-acético al 0.2 por ciento), utilizando una columna Phenomenex Luna de 10 mieras, C18(2), de 100 Angstroms (150 x 21.2 milímetros); para dar una espuma blanca (20 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (2H, m), 1.3 (d, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 1IH), 6.8 (), 7.1 (), 7.3 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.5 (s br, IH); m/z 455 (M + H)\ 453 (M-H)\ La síntesis de la 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina se describe en el Ejemplo 8; la síntesis del 3-[(3-hidroxi-5-{(1 S)-1-metil-2-[(tr¡-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoil)-am i n o]- 1H-pirazo 1-1 -carboxilato de terbutilo se describe en seguida: 3-í(3-hidroxi-5-{(1S)-1-met¡l-2-r(tri-¡sopropil-silil)-oxp-etox¡)-benzoil)-aminol-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Una solución (1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoil)-amino]-1 H-pirazol- 1 -carboxilato de terbutilo (90 miligramos, 0.144 milimoles) en una mezcla de 1:1 de tetrahidrofurano/etanol, se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón, y la mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno, y luego se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El catalizador de paladio se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó para dar un sólido crudo (70 miligramos). m/z 534 (M + H)\ 532 (M-H)\ 3-f(3-(benciloxi)-5-f(1 S)-1 -metil -2-í(tri-isoprop jl-sjMD-oxil-etoxi)-benzoil)-amino1-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se agregó DIPEA (0.21 mililitros, 1.2 milimoles) a una solución del ácido 3-(benciloxi)-5-{(1 S)- 1-m eti l-2-[(tri-isoprop¡ l-s¡ MI)-ox¡]-etoxij-benzoico (220 miligramos, 0.48 milimoles), HATU (228 miligramos, 0.6 milimoles), y 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (110 miligramos, 0.6 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se separaron y se lavaron con ácido clorhídrico 1M, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, una solución saturada de salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con del 0 por ciento al 50 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar un aceite transparente (90 miligramos). m/z 624 (M + H) + , 622 (M-H)\ Ácido 3-(benciloxi)-5-f(1S)-1-metil-2-f(tr¡-isopropil-silil)-oxi1-etox¡ -benzoico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (12.14 gramos, 0.289 moles) en agua (100 mililitros) a una solución de 3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoato de metilo (62 gramos, 0.131 moles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), y se calentó a 43°C. La reacción se agitó durante 16 horas, se removió el tetrahidrofurano al vacío, y la mezcla resultante se acidificó a un pH de 5 con ácido cítrico al 10 por ciento en peso/volumen. Éste se extrajo con acetato de etilo (300 mililitros, dos veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del título (60.2 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 -7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)\ 3-(bencilox¡)-5-((1S)-1-metil-2-f(tr¡-¡soprop¡l-siMI)-oxil-etoxi)-benzoato de metilo Se agregó (2R)-1-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propan-2-ol (56.1 gramos, 242 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (50 gramos, 194 milimoles) y trifenil-fosfina (63.5 gramos, 242 milimoles) en tetrahidrofurano seco (500 mililitros) a 0°C, seguido por la adición de DIAD (47.6 mililitros, 242 milimoles) durante 45 minutos bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano se evaporó, y se agregó una mezcla de acetato de etilo (80 mililitros) y hexano (120 mililitros). Esta mezcla se agitó durante 2 horas, y se filtró. El precipitado se lavó con una mezcla de acetato de etilo (20 mililitros) y hexano (180 mililitros), y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:20 a 1:10 de acetato de etilo.hexanos, para proporcionar el compuesto del título (65.5 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H).7.3 -7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)\ (2R)-1-f(tri-¡sopropil-silil)-oxi1-propan-2-ol Se agregó lentamente cloruro de tri-isopropil-sililo (83.8 mililitros, 390 milimoles) durante 15 minutos, a una solución de (2R)-propanol ,2-diol (29.7 gramos, 390 milimoles) en dimetil-formamida a 0°C (100 mililitros), manteniendo la temperatura interna debajo de 15°C. Esto fue seguido por la adición de imidazol (66.4 gramos, 975 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó bajo argón durante 20 horas. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1M/dietil-éter (300 mililitros, 800 mililitros). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 1M, seguido por una solución de salmuera saturada. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante destilación a 10 mmHg, de 90°C a 104°C, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (69.5 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H). La preparación del 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo se describió en el Ejemplo 1. La preparación del 3-amino1-H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo se describió en el Ejemplo 3. Eiemplo 31: 3-r4-(ciclobutil-sulfonil)-fenoxi1-5-r(1S)-2-hidroxi- 1-metil-etoxi1-N-(1-metil)-1 H-pi razol-3-il)-benzam ida Una suspensión de 1-(ciclobutil-sulfonil)-4-fluoro-benceno (100 miligramos, 0.47 milimoles), carbonato de cesio (162 miligramos, 0.5 milimoles), y 3-hidroxi-N-81 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzamida (210 miligramos, 0.47 milimoles) en dimetil-acetamida (10 mililitros), se calentó a 115°C durante aproximadamente 6 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (40 mililitros, tres veces). La fase orgánica se lavó con agua (30 mililitros, tres veces), una solución de salmuera saturada, y se secó (MgSO ). Ésta se evaporó, y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar un aceite transparente, el cual se espumó bajo un alto vacío (65 miligramos) 1H RMN d (dß-DMSO): 1.20 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (s app, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s app, 1H), 7.5 (s app, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H); m/z 486 (M + H) + , 484 (M-H)-. La preparación del 1-(ciclobutil-sulfonil)-4-fluoro-benceno se describe en seguida: 1-(c¡clobutil-sulfonil)-4-fluoro-benceno Se disolvió el 1-(ciclo-tiobutil)-4-fluoro-benceno (558 miligramos, 3.05 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), y se enfrió a -15°C. Se agregó en porciones ácido M-cloro-perbenzoico (1.11 gramos, 6.44 milimoles), manteniendo la temperatura entre -15°C y -10°C. El baño de enfriamiento se removió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 a 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano (40 mililitros) y agua (40 mililitros). La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio, una solución de salmuera saturada, se secó (MgSO4), y la solución resultante se evaporó, para dar un sólido blanco (578 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.9 (m, 2H). 1 -(cid o-ti o bu ti 0-4-f I u oro-benceno Una suspensión de 4-fluoro-tiofenol (0.5 gramos, 3.9 milimoles), carbonato de cesio (1.39 gramos, 4.3 milimoles), y bromuro de ciclobutilo (0.58 gramos, 4.3 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros), se calentó a 70°C durante la noche. Las sales inorgánicas se filtraron, y el filtrado se dividió entre dietil-éter y agua. La capa orgánica se extrajo subsecuentemente con dietil-éter (35 mililitros, tres veces). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 mililitros, dos veces), una solución de salmuera saturada, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron hasta obtener un líquido amarillo pálido (0.65 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.8 (m, IH), 7.0 (t, 2H), 7.25 (m, 2H). La síntesis de la 3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzamida se describe en seguida: 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-5-í(1S)-1 -metí l-2-r(tri-isopropil-silil)-oxil-etoxi)-benzamida Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón a la 3-(benciloxi)-N-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil- silil)-oxi]-etoxi}-benzamida (21.7 gramos, 40.4 milimoles) en tetrahidrofurano seco (480 mililitros) bajo argón. La mezcla de reacción se desgasificó y se colocó bajo un globo de hidrógeno, y se agitó durante 16 horas. La atmósfera se reemplazó con argón, y la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y después el filtrado se evaporó y se secó bajo un alto vacío durante 1 hora, para dar el compuesto del título (18.2 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M + H)\ 446 (M-H)-. 3-(benc¡loxn-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-in-5-f(1 S)-1 -metil-2-f(tr¡-isopropi I-sil ¡l)-ox¡J-etox¡}-benzam ida Se agregó HATU (23.5 gramos, 61.8 milimoles) al ácido 3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoico (23.6 gramos, 51.5 milimoles), seguido por la adición de dimetilformamida (140 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó 1-metil-1H-pirazol-3-amina (6.00 gramos, 61.8 milimoles), seguida por DIPEA (21.3 mililitros), y la reacción se agitó bajo argón a 0°C durante 3 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mililitros), y se lavó con una solución de ácido cítrico (200 mililitros), una solución de carbonato ácido de sodio (150 mililitros), y una solución de salmuera saturada (150 mililitros, dos veces). La capa orgánica se separó y se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (21.7 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 -7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M + H) + . La preparación del ácido 3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-etoxi}-benzoico se describió en el Ejemplo 30. El siguiente compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 31, a partir de la 3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1 S)-1-metil-2-[(tri-isopropi I-sil il)-oxi]-etoxi}-benza mida y 1- (ciclopropil-sulfonil)-4-fluoro-benceno: El 1-(ciclopropil-sulfonil)-4-fluoro-benceno se preparó de una forma análoga a la preparación del 1-(ciclobutil-sulfonil)-4-fluoro-benceno descrito en el Ejemplo 31.
Eiemplo 32: 3-rMS)-2-hidroxi-1-metil-etoxM-N-(1-met¡l-1H-p¡ razo I -3-¡ I )-5-T4-( 1 H-pirazol -3-i I) -fenoxil -benzamida A JO, N- Se agregó yoduro de trimetil-sililo (0.080 mililitros, 0.559 milimoles) a una solución de 3-[(1 S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-benzamida (50 miligramos, 0.112 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mililitros), y se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato (20 mililitros), y se secó (MgS0 ). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (40 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.21 (d, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.35 - 4.47 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 9.64 (s, 1H); m/z 434 (M + H)+. La preparación de la 3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-benzamida se describe en seguida: 3-f( 1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-in-5-f4-( 1 H-pirazol-3-il)-fenoxil-benzamida Una mezcla de la 3-{4-[(2E)-3-(dimetil-amino)-prop-2-enoil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (100 miligramos, 0.209 milimoles) e hidrato de hidrazina (0.204 mililitros, 4.18 milimoles) en etanol (3 mililitros) se calentó a 100°C durante 5 minutos en un reactor de microondas "Smith Creator". Los volátiles se removieron al vacío, para dar el producto como una espuma incolora (92 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.26 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 - 7.72 (m, 3H), 9.42 (s, 1H); m/z 448 (M + H) + . 3:(4-f(2E)-3-(dimetil-amino)-prop-2-eno¡l1-fenoxi>-5-f(1S)-2-metoxi-1-met¡l-etoxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Una mezcla de la 3-(4-acetil-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (812 miligramos, 1.92 milimoles) y N,N-dimetil-formamida /dimetil-acetal (10.2 mililitros, 77 milimoles), se calentó a 100°C en un reactor de microondas "Smith Creator" durante 140 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía spbre sílice, eluyendo con del 0 al 20 por ciento de metanol en dicloro-metano, para dar el producto deseado (765 miligramos). m/z = 479 (M + H)+. 3-(4-acetil-fenoxi)-5-r(1S)-2-metox¡-1-metil-etox¡l-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam¡da Una mezcla de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (400 miligramos, 1.31 milimoles), PS-BEMP (2-terbutil-¡ min o-2-diet¡ I-a mino- 1, 3-d i metí l-perh id ro- 1,3,2-diaza-fosforina, enlazada con polímero, carga de 2.2 milimoles/gramo) (894 miligramos, 1.97 milimoles), benzoato de potasio (210 miligramos, 1.31 milimoles), y 4-fluoro-acetofenona (0.160 mililitros, 1.31 milimoles) en NMP (10 mililitros), se calentó a 200°C en un reactor de microondas "Smith Creator" durante un 1 hora. La base soportada por polímero se filtró, y la resina se lavó con acetato de etilo (100 mililitros). La fase orgánica se dividió con agua (100 mililitros), e cuyo punto, se tuvo que agregar salmuera para resolver las capas. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (50 mililitros), y luego se desechó. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (100 mililitros, dos veces), una solución de hidróxido de sodio 2M (100 mililitros, dos veces), agua (100 mililitros, dos veces), y salmuera (100 mililitros), y se secaron (MgS0 ). Los volátiles se removieron, y el aceite resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el producto deseado como una espuma incolora (276 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (s, 1H); m/z 424 (M + H)+.
La preparación de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi][-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 12. Eiemplo 33: 2-cloro-5-fluoro-4-(3-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-5-fr(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino1-carbonil>-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida Una suspensión de la 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-meti l-eti I oxi )-5-h id roxi - N -( 1 -metil-1 H-pi razo l-3-i I) -benzamida (200 miligramos, 0.477 milimoles), carbonato de potasio (136 miligramos, 0.95 milimoles), y 2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetil-benzamida (106 miligramos, 0.45 milimoles) en acetonitrilo (3.5 mililitros), se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua, y se extrajo con dicloro-metano (6 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró al vacío. Entonces el residuo se pasó por cromatografía mediante HPLC en fase inversa de preparación, utilizando un gradiente del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua (conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.2 por ciento) sobre una columna Phenomenex Luna de 10 mieras, C18(2), de 100 Angstroms (150 x 21.2 milímetros), para dar el compuesto del título (37 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.44-3.58 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H). m/z 491, 493 (M + H)+ 489, 49 (M-H)\ La preparación de la 3-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-meti l-eti I oxi )-5-h id roxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 5. La preparación de la 2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetil-benzamida se describe en seguida: 2-cloro-4.5-difluoro-N.N-dimetil-benzamida Una solución del ácido 2-cloro-4,5-difluoro-benzoico (385 miligramos, 2.0 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) se trató con (1-cloro-2-metil-prop-1-en-1-il)-dimetil-amina (293 miligramos, 2.2 milimoles), y se agitó bajo argón durante 1 hora. Luego la mezcla se trató con trietil-amina (0.56 mililitros, 4.0 milimoles), y una solución 2M de dimetil-amina en tetrahidrofurano (1.2 mililitros, 2.4 milimoles), y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (5 mililitros) y ácido clorhídrico 2M (4 mililitros), y se separó. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título (425 miligramos). El residuo se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN d (d6-DMSO): 2.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (m, 1H). El siguiente compuesto se preparó a partir de la 3-((1S)-2- {[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida y la 2,4,5-trifluoro-N,N-dimetil-benzamida de una forma análoga a la del Ejemplo 33.
La 2,4,5-trifluoro-N,N-dimetil-benzamida se preparó de una forma análoga a la 2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetil-benzamida.
Eiemplo 34: 3-[4-(azetidin-1-il-carbon¡l)-2.5-difluoro-fenoxp-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)- benzamida Una solución del ácido 2,4,5-trifluoro-benzoico (123 miligramos, 0.7 milimoles) en dicloro-metano (1.7 mililitros), se trató con (1-cloro-2-metil-prop-1-en-1-il)-dimetil-amina (103 miligramos, 0.77 milimoles), y se agitó bajo argón durante 1 hora. Luego la mezcla se trató con trietil-amina (0.29 mililitros, 2.1 milimoles) y clorhidrato de azetidina (78 miligramos, 0.84 milimoles), antes de dejarse agitándose durante 18 horas. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (5 mililitros) y ácido clorhídrico 2N (4 mililitros), y se separó. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trató con una suspensión de 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-meti l-eti I ]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (200 miligramos, 0.477 milimoles) y carbonato de potasio (284 miligramos, 2.05 milimoles) en acetonitrilo (3.5 mililitros), y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. Entonces el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 15 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título (74 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.53- 7.58 (m, 2H), 10.83 (brs, 1H; m/z 487 (M + H)+. La preparación de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 12. Los siguientes compuestos se hicieron de una forma análoga a partir de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida y el ácido benzoico apropiado.
Eiemplo 35: 3-r4-(azetidin-1 -il-carbon¡l)-2-fluoro-fenoxi1-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi1-N-1.3-tiazol-2-il-benzamida Se agregó ácido clorhídrico al 2 por ciento (2 mililitros) a una solución de la 3-[4-(azetidin-1-N-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida (585 miligramos, 1.0 milimoles) en metanol (20 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó hasta un pH de 2, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 1 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (283 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 -4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H),7.O (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H). m/z 472 (M + H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida se describe en seguida: 3-f4-(azetid i n- 1-i l-ca rbonil)-2-f luoro-f enoxi]-5-(f 1 S)-2-f [terbuti I-(dimetil)-siliH-oxi)-1-metil-etox¡)-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida Se agregó DIPEA (0.5 mililitros, 3.0 milimoles) a una suspensión del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (503 miligramos, 1.0 milimoles), HATU (495 miligramos, 1.3 milimoles), y 2-amino-1 ,3-tiazol (300 miligramos, 3.0 milimoles) en dimetilformamida (6 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua (90 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (585 miligramos). m/z = 586 (M + H)+. La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzo¡co se describe en el Ejemplo 8. Eiemplo 36: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil -fenoxil-5-r(1S)-2-hidroxi-1 -metil-etoxi1-N-1.3-tiazol-2-il-benzamida Se agregó ácido clorhídrico al 10 por ciento (1 mililitro) a una solución de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida (284 miligramos, 0.5 milimoles) en metanol (10 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó a un pH de 2, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 1 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (113 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 -4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H). m/z 454 (M + H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-1,3-tiazol-2-il]-benzamida se describe en seguida: 3-r4-(azet¡din-1-il-carbonil)-fenoxi1-5-((1S)-2-{fterbut¡l-(dimetil)-silill-oxi)-1-metil-etoxi)-N-1 ,3-tiazol-2-iN-benzamida Se agregó DIPEA (0.25 mililitros, 1.5 milimoles) a una suspensión del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (243 miligramos, 0.5 milimoles), HATU (248 miligramos, 0.65 milimoles), y 2-amino-1,3-tiazol (150 miligramos, 1.5 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua (45 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75 por ciento en isohexano, para dar el compuesto deseado (284 miligramos). m/z 568 (M + H)\ La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(d i metil)-si I i l]-oxi}-1 -metil -etoxi) -benzoico se describe en el Ejemplo 20. Eiemplo 37: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxil-5- Una mezcla de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-pirazin-2-il-benzamida (37 miligramos, 0.062 milimoles) en metanol (0.5 mililitros) y ácido clorhídrico 3.5M (0.018 mililitros), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se llevó a un pH de 6 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo (10 mililitros), y se lavó con agua (2 mililitros), salmuera (2 mililitros), se secó (MgS0 ), se filtró, y los solventes se removieron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (21 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.05 (b, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.2-4.5 (bd, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (b, 1H), 9.60 (s, 1H). m/z 483 (M + H) + . El siguiente compuesto se sintetizó de una forma análoga, a partir de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-pirazin-2-il-benzamida: La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-pirazin-2-il-benzamida se describe en seguida: 3-f4-(azetid¡n-1-¡l-carbonil)-2-cloro-fenoxi1-5-((1S)-2-ffterbutil-(d¡metil)-silin-oxi -1-metil-etoxi)-N-p¡razin-2-il-benzamida Se agregó 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenil-amina (0.073 mililitros, 0.55 milimoles) a una solución del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (260 miligramos, 0.5 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 2-amino-5-metil-pirazina (95 miligramos, 1 milimol) y piridina (0.081 mililitros, 1.0 milimoles), y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El solvente se removió al vacío. Se agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, dos veces). Los extractos se combinaron y se lavaron con ácido cítrico 1N, agua (10 mililitros), y salmuera (10 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (37 miligramos). m/z 597 (M + H) + . La 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil- (dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-pirazin-2-il-benzamida se preparó de una forma análoga a partir del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico: La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico se describe en el Ejemplo 8a. La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico se describe en el Ejemplo 20.
Eiemplo 38: 3-r4-(azetidin-1 -il-carbonil)-3-fluoro-fenox¡l-5-f(1S)-2-hidrox¡-1-metil-etoxi1-N-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-in-benzamida La 3-[4-(azetid in-1-il-carbon il)-2-cloro-3-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida (162 miligramos; 0.322 milimoles) se disolvió en metanol (10 mililitros). Se agregó trietil-amina (97 miligramos, 0.967 milimoles), y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (25 miligramos), y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días hasta terminarse. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). El catalizador se filtró, el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC en fase inversa de preparación, utilizando un gradiente del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua (conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.2 por ciento) sobre una columna Phenomenex Luna de 10 mieras, C18(2), de 100 Angstroms, para dar el compuesto del título (60 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.31 (d, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 10.16 (br s, 1H). m/z 469 (M + H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-3-f I uoro-fe n oxi]-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1- metil-1 H-pirazol-3- il)-benzamida se describe en el Ejemplo 34a. Eiemplo 39: 3-r4-(2-azabiciclo-r2.1.11-hex-2-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxM-5-r(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxM-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó DIPEA (0.80 mililitros, 4.32 milimoles) a una suspensión del ácido 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico (230 miligramos, 0.54 milimoles), HATU (430 miligramos, 1.29 milimoles), y sal de clorhidrato de 2-azabiciclo-[2.1.1]-hexano (96 miligramos, 0.81 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó acetato de etilo, y se lavó con agua (30 mililitros, tres veces), salmuera (30 mililitros), se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano, para dar el compuesto deseado (51 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.21 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.51 (brm, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.30- 7.50 (brm, 1H), 8.61 (brs, 1H); m/z 495 (M + H)+.
La preparación del ácido 3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 23. La preparación de la sal de clorhidrato de 2-azabiciclo-[2.1.1]-hexano se describe en seguida: Sal de clorhidrato de 2-azab¡ciclo-r2.1.11-hexano Una mezcla de 2-azabiciclo-[2.1.1]-hexan-2-carboxilato de etilo (0.35 gramos, 2.25 milimoles) y ácido clorhídrico concentrado (10 mililitros) se puso a reflujo durante 4 horas, se enfrió, y los volátiles se removieron al vacío. Se agregó tolueno, luego se removió al vacío, y el producto resultante se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto deseado, el cual se utilizó sin mayor purificación (0.24 gramos). El 2-azabiciclo-[2.1.1]-hexan-2-carboxilato de etilo se preparó de acuerdo con la precedencia de la literatura (J. Org. Chem. 1998, 63, 8558), y los datos espectroscópicos están de acuerdo con los valores de la literatura. Eiemplo 40: 3-r4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxil-N-(1.5-dimetil- 1 H-p¡razol-3-il)-5-r(1S)-2-hidroxi-1-met¡l-etoxi1-benzamida HO' ?QGV 'AN'.
Se agregó ácido clorhídrico 3.5M (1.0 mililitros) a una solución de 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(1 , 5-dim eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benzamida (232 miligramos, 0.4 milimoles) en metanol (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, y luego se agregó bicarbonato de sodio saturado hasta que el pH se ajustó a 7. La mezcla se redujo al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con agua (25 mililitros) y salmuera (25 mililitros). Se secó (MgS0 ), y se redujo hasta una espuma blanca. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de metanol en acetato de etilo, para obtener el producto requerido como una espuma blanca (123 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.39 (d, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.49 (s, 1H). m/z 465 (M + H) + .
El siguiente ejemplo se preparó de una forma análoga a partir de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(d i metil)-s¡lil]-oxi}-1-metil-etoxi)-N-(1,5-d ¡metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida: 3-r4-(azetid¡n-1-¡l-carbonil)-fenox¡l-5-((1S)-2-(rterbut¡l-(d¡met¡l)-sil¡n-oxi)-1-metil-etoxi)-N-(1,5-d i metil-1 H-pirazol-3-iD-benzamida Se agregó DIPEA (517 miligramos, 3.00 milimoles) a una solución del ácido 3-[4-(azet¡din-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-((1S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1-metil-etoxi)-benzoico (364 miligramos, 0.75 milimoles), 3-amino-1,5-dimetil-pirazol (100 miligramos, 0.90 milimoles) y HATU (599 miligramos, 1.58 milimoles) en dimetilformamida (3.0 mililitros), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregó agua (25 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 m ililitros , dos veces) , se secó (M g S 04), y se redujo hasta un aceite color café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el producto requerido como un aceite transparente (232 miligramos). m/z 480 (M + H)+. La 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-(( 1 S)-2- {[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -metil-etoxi)-N-( 1 ,5-d i metí 1-1 H-pirazol -3-il)-benzamida utilizada en la preparación del Ejemplo 40a, se preparó de una forma análoga a partir del ácido 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-(( 1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}- 1 -metil-etoxi)-benzoico.
La preparación del ácido 3-[4-(azetidi n-1 -il-carbonil)-fenoxi]-5-(( 1 S)-2-{[terbutil-(d i metil)-si I i l]-oxi}-1 -metil -etoxi)- benzoico se describe en el Ejemplo 20. La preparación del ácido 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-((1 S)-2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-1 -metil-etoxi)-benzoico se describió en el Ejemplo 8. El 3-amino-1 , 5-dimetil-pirazol es un compuesto cuya preparación se describe en la literatura (J. Het. Chem. 1 982, 19(6), 1 267) . EXPERIMENTACIÓN BIOLÓGICA Pruebas: Los efectos biológicos de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden probar de la siguiente manera: ( 1 ) Actividad enzimática La actividad enzimática de la glucoqui nasa pancreática humana recombinante se puede medir mediante la incubación de glucoquinasa, trifosfato de adenosina, y glucosa. La tasa de formación de producto se puede determinar mediante el acoplamiento del ensayo a una deshidrogenasa de G-6-P, un sistema de NADP/NADPH , y midiendo el aumento lineal con el tiempo de la densidad óptica a 340 nanómetros (Matschinsky y colaboradores, 1 993) . La activación de la glucoquinasa por parte de los compuestos se puede evaluar empleando este ensayo en la presencia o en ausencia de la proteína reguladora de la glucoquinasa, como se describe en Brocklehurst y colaboradores (Diabetes 2004, 53, 535-541 ). Producción de GLK recombinante y GLKRP: Se obtuvo el ADNc de GLK humana y G LKRP mediante reacción en cadena de la polimerasa, a partir del ARN m pancreático y hepático humano, respectivamente, empleando las técnicas establecidas descritas en Sambrook J . Fritsch E. F. y Maniatis T. , 1 989. Los cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa se diseñaron de acuerdo con las secuencias de ADNc de GLK y G LKRP m ostrad as en Tanizawa y colaboradores, 1 991 , y Bonth ron D. T. y colaboradores, 1 994 (posteriormente correg ido en Warner, J . P . 1 995) . Clonación en vectores Bluescript II El ADNc de G LK y GLKRP se clonó en E. coli utilizando pBluescript I I (Short y colaboradores, 1 998) , un sistema de vector de clonación recombinante si milar al empleado por Yanisch-Perron C. y colaboradores ( 1 985) , el cual comprende un replicón basado en col EI que lleva un fragmento de ADN polienlazador q ue contiene múltiples sitios de restricción únicos, flanq ueados por las secuencias promotoras T3 y T7 del bacteriófago; un origen de réplica del fago filamentoso, y un gen marcador de resistencia al fármaco de ampicilina . Transformaciones Las transformaciones en E. coli se llevaron a cabo en general mediante electroporación. Los cultivos de 400 mililitros de las cepas DH5a ó BL21 (DE3), se cultivaron en caldo-L hasta una OD 600 de 0.5, y se cosecharon mediante centrifugación a 2,000 g. Las células se lavaron dos veces en agua desionizada helada, se volvieron a suspender en 1 mililitro de glicerol al 1 0 por ciento, y se almacenaron en al ícuotas a -70°C. Las mezclas de ligamiento se desalaron utilizando membranas Millipore Serie VM R (tamaño de poros de 0.0025 mil ímetros)). Se incubaron 400 mililitros de células con 1 mililitro de mezcla de ligamiento o ADN del plásmido sobre hielo durante 1 0 minutos en cubetas de electroporación de 0.2 centímetros , y luego se im pulsaron utilizando un aparato Gene Pu lserM R (BioRad) a 0.5 kV cm'1 , 250 mF. Los transformantes se seleccionaron sobre ágar-L complementado con tetraciclina a 1 0 miligramos/mililitro, o ampicilina a 100 miligramos/mililitro. Expresión La GLK se expresó a partir del vector pTB375N BSE en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombi nante que contenía una marca 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal . De una manera alternativa, otro vector adecuado es pET21 (+)DNA, Novagen, N úmero de Catálogo 697703. La marca 6-H is se utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante sobre una columna empacada con níquel-ácido nitrilo-triacético-agarosa, adquirida en Qiagen (Catálogo No. 30250). La G LKRP se expresó a partir del vector pFLAG CTC (I BI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que conten ía una marca FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente mediante intercambio de iones con DEAE Sepharose, seguido por la utilización de la marca FLAG para la purificación final sobre una columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida en Sigma-Aldrich (Catálogo No. AI205) . (2) Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) Se hicieron pruebas de tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker fa/fa obesas conscientes (edad de 12 a 1 3 semanas o más viejas) alimentadas con una dieta alta en grasa (45 por ciento de kilocaloría-grasa) durante cuando menos dos semanas antes de la experimentación. Los animales se pusieron en ayunas durante 2 horas antes de utilizarse para los experimentos. Se dio oralmente un compuesto de prueba o un vehículo 120 minutos antes de la administración oral de una solución de glucosa en una dosis de 2 gramos/kilogramo de peso corporal. Los niveles de glucosa en sangre se midieron utilizando un glucómetro Accucheck de muestras de sangre tomadas de la cola en diferentes puntos del tiempo antes y después de la administración de la glucosa (transcurso de tiempo de 60 minutos). Se generó una curva de tiempo de los niveles de glucosa en sangre, y se calculó el área debajo de la curva (AUC) durante 120 minutos (siendo el tiempo de la administración de glucosa de cero). El porcentaje de reducción en la excursión de glucosa se determinó utilizando la AUC en el grupo de control con vehículo como el 0 por ciento de reducción.
Ejemplo 3a Ejemplo 11107 Los compuestos de la invención generalmente activan la glucoquinasa con una EC50 menor a aproximadamente 500 nM. Por ejemplo, el Ejemplo 3a tiene una EC50 de 50 nM. El Ejemplo 3a y el Ejemplo 11107 de la Publicación Internacional Número WO 03/015774, tienen valores EC50 ampliamente similares. Sin embargo, el Ejemplo 3a tiene una exposición oral superior, y exhibe el 17% de actividad de OGTT en 3 miligramos/kilogramo, mientras que el Ejemplo 11107 de la Publicación Internacional Número WO 03/015774 no es activo en 10 miligramos/kilogramo.
REFERENCIAS 1. Printz, R. L., Magnuson, M. A. y Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96. 2. DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87. 3. Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702. 4. Bell, G. L, Pilkis, S. J., Weber, I. T. y Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86. 5. Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61. 6. Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C, Cuesta-Muñoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C, Matschinsky, F. M. y Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6. 6a. Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C, Buettger, C, Magnuson, M.A., Matschinsky, F. M., y Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440. 7. Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. y Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30. 8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22. 9 Desai, U- J-, Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95. 10. Shiota, M., Postic, C, Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9. 11. Ferré, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30. 12. Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8. 13. Moore, M. C, Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7. 14. Alvarez, E., Roncero, L, Chowen, J. A., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53. 15. Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700. 16. Roncero, I., Alvarez, E., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57. 17. Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772. 18. Schgit, F. C, Huypens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, supplement 5, S68-S72. 20. Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7. 21. Mobbs, C. V., Kow, L. M. y Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54. 22. Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, Rl 223-31. 23. Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. y Ashford, M. L. (1997) 20 Nature 390, 521-5. 24. Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8. 25. Levin, B. E. y Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53. 26. Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9. 27. Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300. 28. Rowe, I. C, Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77. 29. Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82. 30. Kurata, K., Fujimoto, K. y Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51. 31. Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20. 32. Jetton T.L., Liang Y., Pettepher CC, Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., y Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641 - 3654. 33. Reimann F. y Gribble F. M., Diabetes 2002 51 : 2757-2763. 34. Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Volumen 290, Edición 5498, 1959-1962 , 8-Diciembre-2000.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1 . U n compuesto de la Fórmula (I) : en donde: (I) R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5, -SO2N R4R5, -S(0)pR4, y H ET-2; H ET- 1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, el cual contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono disponible, o sobre un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que no se cuaternice de esta manera , con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N , y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado hasta u n g rupo S (O) ó S (0)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fl uoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7) , y -C(O) N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionados a partir de O, N , y S , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, el cual opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional (en adición al átomo de N de enlace) independientemente seleccionado a partir de O, $, y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 1 0 m iem bros, saturado o parcialmente insaturado, el cu al opcionalmente contiene 1 átom o de nitrógeno adicional (en ad ición al átomo de N de enlace), en donde un grupo -C H 2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo insustituido enlazado con C ó N , de 5 ó 6 miembros, el cual contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de O, N , y S; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , 6 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , 6 2; en el entendido de que, cuando m es 0 , entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo.
2. U n compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, con la condición de que se excluyan los compuestos ejemplificados en la Publicación Internacional Número WO2004/076420 que de otra manera caerían dentro del alcance de la invención.
3. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde R1 tiene la configuración (S).
4. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1, o en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde HET-1 es un anillo de 5 miembros.
5. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, y R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por HET-3.
6. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde HET-3 es un anillo de 4 a 6 miembros.
7. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1, o en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de -C(O)NR R5 y -SO2NR4R5, y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(0)NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y HET-2.
8. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1, o en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde R2 es -S02R4, y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 62 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado a partir de R7), y HET-2.
9. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1, o en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, en donde R2 es HET-2.
10. Un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1, el cual es uno o más de los siguientes compuestos: 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(m eti l-sulfonil)-fenoxi]-benza mida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-1 H -p i razo I-3- i I- benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(3,5-difluoro-fenil)-oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-cloro-4-(3-{[( 1S)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-{[4-(azetid in- 1-i l-carbo nil)-fen i l]-oxi}-5-{[(1S )-2-h id roxi- 1 -metil-etil]-oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-({4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-5-{[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-N-(5-m eti l-pirazin-2-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-{[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5- [( 1 S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-cloro-4-{3-{[(1-etil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-fenoxi}-N,N-dim eti l-benza mida; 3-{[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenil]-oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[( 1 S )-2-h id roxi- 1-m eti l-etil]-oxi}-benza mida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-[( 1 S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-benza mida; 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-fluoro-4-[(3-{[( 1 S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-oxi}-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benzam ida; 3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-fluoro-4-(3-[(1 S)-2-hidroxi- 1-metil-etoxi]-5-{[(1 -isopropil- 1H- p irazol-3-i l)-a m¡no]-carbon¡l}-fenoxi)-N,N-d¡m eti l-benza mida; 3-[( 1S)-2-h id roxi- 1-m etil-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1H -pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3- [4-(azetid i n- 1-i l-carbo ni l)-fenoxi]-5-[( 1S)-2 -hidroxi- 1-m eti I-etoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-isop ropil-1 H-pi razol-3-il)- benzamida; y 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; y /o N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S ) -2-h id rox i- 1 -m eti l-etoxi]- benzamida; 3-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-N-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(1 S )-2-h id roxi- 1 -m eti l-etoxi]- benz a mida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-cloro-4-(etil-sulfinil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]- N-(1 -metil-1 H -p i razo l-3-i I) -benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[5-cloro-2-fluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[2,5-dilfuoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzami a; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etox¡]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; y 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; y/o 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(5-m etil- 1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m et i l-etoxi]- N -(4- metil-1 ,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-benzamida; 3-[(1 S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[( 1S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1 S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-{4-[(ciclopropil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m etil-etoxi]-N-( 1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]- N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1- metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1 S)-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; N -ciclo propil-3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-h id roxi- 1-metil-etox¡]-5-{[(1-m etil- 1 H -pi razo l-3-il)-amino]-carbon i l}-fenoxi)-benza mida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)- 2-h id roxi- 1 -m eti l-etoxi]- N -(1-m etil- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-5-[( 1 S )-2-h id roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(2-metil-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{4-[(3-metoxi-azetidin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(5-metil-pirazin-2-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-m et i l-etoxi]- N-(3-m eti 1-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-( 3- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H -p i razo l-3-i I) -benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(ciclobutil-sulfonil)-fenox¡]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1 -metí l-etoxi]- N-(1-m eti 1-1 H-pi razol-3-il)-benz amida; 3-[4-(ciclopropil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1 S)-2-hid roxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 H-pirazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; 2-cloro-5-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 2,5-difluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida; 3-[4-(azetidin- 1-i l-carbon i l)-2,5-dif luoro-f en oxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]- N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]- N-( 1-m etil- 1 H-pi razol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-5-cloro-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id rox i- 1 -m eti l-etoxi]- N-( 1-m eti 1-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbo nil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-hid roxi- 1 -metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbon i l)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1- metil-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbon i l)-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti I-etoxi]-N-pirazin-2-il-benzamida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbon i l)-3-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-h id roxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(2-aza biciclo[2.1.1 ]hex-2-il-carbo ni l)-2-flu oro-fe noxi]-5-[( 1 S )-2-hid roxi- 1 -m eti l-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razo l-3-il)-benz amida; 3-[4-(azetid i n- 1-i l-carbon i l)-fenoxi]-N-(1 ,5-d i metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; y 3-[4-(azetid i n-1-il-carbonil)-2-f luoro-f enoxi]-N-(1 ,5-d ¡metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-benzamida; o una sal, pro-fármaco, o solvato de las mismas.
11. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, pro-fármaco, o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato, o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la glucoquinasa.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2.
15. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato, o pro-fármaco del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
16. El método de la reivindicación 15, en donde la enfermedad mediada por la glucoquinasa es diabetes tipo 2.
17. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende un proceso a) a d) (en donde las variables son como se definen para los compuestos de la fórmula (I) en la reivindicación 1, a menos que se informe de otra manera): (a) La reacción de un ácido de la fórmula (III) o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula (IV), en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo: (ni) (IV); (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI): 0 (VI) en donde X1 es un grupo saliente y X2 es un grupo hidroxilo, o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo saliente, y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; [o mediante la reacción con el éster intermediario de la fórmula (Vi l), en donde P1 es un grupo protector, seguida por hidrólisis de éster y formación de amida]; (V) (VII) (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI I I) con un compuesto de la fórmula (IX): (VIH) (IX) en donde X3 es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo, o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente o un reactivo organometálico, y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; [o mediante la reacción del (VI I I) con el éster intermediario de la fórmula (X), seguida por hidrólisis de éster y formación de amida]; (VIH) (X) (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XI I): en donde X5 es un grupo saliente; y en donde R1 es hidroxi-metilo o una versión protegida del mismo; y después, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) remover cualesquiera grupos protectores; y/o iii) formar una sal, pro-fármaco, o solvato. RESU ME N Se describen compuestos de la Fórmula (I) : (i) en donde: R1 es hidroxi-metilo; R2 se selecciona a partir de -C(O) N R4R5, SO2N R4R5, S(O)pR4, y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo enlazado con carbono de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; H ET-2 es un anillo de heterociclilo enlazado con carbono o con nitrógeno de 4, 5, ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metilo, metoxilo, y ciano; R4 se selecciona, por ejemplo, a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como es definido por H ET-3; H ET-3 es, por ejemplo, un anillo de heterociclilo N-enlazado, de 4, 5, ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; p es (independientemente en cada presentación) 0, 1 , ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; en el entendido de que, cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , pro-fármaco, o solvato del mismo. También se describen su uso como activadores de G LK, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procesos para su preparación .
MXPA06014128A 2004-06-05 2005-06-01 Derivados de heteroaril-benzamida para utilizarse como activadores de glk en el tratamiento de diabetes. MXPA06014128A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0412602.5A GB0412602D0 (en) 2004-06-05 2004-06-05 Compounds
GB0423041A GB0423041D0 (en) 2004-10-16 2004-10-16 Chemical compounds
GB0502961A GB0502961D0 (en) 2005-02-12 2005-02-12 Chemical compounds
PCT/GB2005/002166 WO2005121110A1 (en) 2004-06-05 2005-06-01 Hetroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06014128A true MXPA06014128A (es) 2007-01-31

Family

ID=34969165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06014128A MXPA06014128A (es) 2004-06-05 2005-06-01 Derivados de heteroaril-benzamida para utilizarse como activadores de glk en el tratamiento de diabetes.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7745475B2 (es)
EP (2) EP1756076B1 (es)
JP (1) JP4860606B2 (es)
KR (1) KR20070024650A (es)
AR (1) AR049139A1 (es)
AT (1) ATE477249T1 (es)
AU (1) AU2005251990B2 (es)
BR (1) BRPI0511808A (es)
CA (1) CA2566951A1 (es)
DE (1) DE602005022859D1 (es)
ES (1) ES2347451T3 (es)
IL (1) IL179389A0 (es)
MX (1) MXPA06014128A (es)
MY (1) MY144048A (es)
NO (1) NO20070032L (es)
NZ (1) NZ551623A (es)
TW (1) TW200600086A (es)
UY (1) UY28936A1 (es)
WO (1) WO2005121110A1 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2392275C2 (ru) * 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7700640B2 (en) * 2004-10-16 2010-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4651714B2 (ja) 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
RU2008112198A (ru) 2005-09-29 2009-10-10 Санофи-Авентис (Fr) Производные фенил-1,2,4-оксадиазолона, способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
NL2000581C2 (nl) * 2006-04-20 2008-01-03 Pfizer Prod Inc Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
KR20090025358A (ko) 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2408384T3 (es) 2007-07-27 2013-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos
WO2009022179A2 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Astrazeneca Ab Glucokinase activators in the treatment of osteoarthritis
AR068540A1 (es) * 2007-09-28 2009-11-18 Merck & Co Inc Metodos de produccion de un derivado de pirazol-3-il-benzamida.
BRPI0818348A2 (pt) 2007-10-09 2015-04-07 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de n-(pirazol-3-il)-benzamida como ativadores de glicocinase
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
EP2324028A2 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2010150280A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Cadila Healthcare Limited Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
CN102482267B (zh) * 2009-07-31 2014-12-03 卡迪拉保健有限公司 作为葡萄糖激酶(gk)活化剂的取代苯甲酰胺衍生物
KR20120120204A (ko) * 2009-12-11 2012-11-01 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈아미드 화합물
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011095997A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
WO2013018733A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 富士フイルム株式会社 １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (es) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59139357A (ja) 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5510478A (en) 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5712270A (en) 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
EP1000932B9 (en) 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
DE19816780A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
HUP0200396A3 (en) 1999-03-29 2003-04-28 Hoffmann La Roche Gluckokinase activators, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2001035950A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
AU2001245353A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU2001270494B2 (en) 2000-05-03 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
US6924303B2 (en) * 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
HUP0400558A3 (en) 2000-11-22 2010-03-29 Astellas Pharma Inc Substituted benzene derivatives or salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
ATE316965T1 (de) 2000-12-06 2006-02-15 Hoffmann La Roche Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
JPWO2002062775A1 (ja) 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003016254A1 (en) 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
DE10161765A1 (de) 2001-12-15 2003-07-03 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Phenylderivate
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
JP4419571B2 (ja) * 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
RS93604A (sr) 2002-04-26 2007-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag., Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ541824A (en) 2003-02-26 2010-04-30 Banyu Pharma Co Ltd Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives as glucokinase activators
MXPA05009771A (es) * 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
GB0327761D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327760D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
RU2329261C2 (ru) 2003-12-29 2008-07-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
RU2392275C2 (ru) 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
US20080312207A1 (en) 2004-02-18 2008-12-18 Craig Johnstone Compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
SG146673A1 (en) 2004-09-13 2008-10-30 Ono Pharmaceutical Co Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US7700640B2 (en) 2004-10-16 2010-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2027113A1 (en) 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
JP4651714B2 (ja) 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US20090105263A1 (en) 2005-09-16 2009-04-23 Peter William Rodney Caulkett Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007105637A1 (ja) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
JP2010513445A (ja) 2006-12-21 2010-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ Ｇｌｋアクチベーターとして有用な新規結晶性化合物
EP2324028A2 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2010116177A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008501673A (ja) 2008-01-24
US20080015203A1 (en) 2008-01-17
ATE477249T1 (de) 2010-08-15
WO2005121110A1 (en) 2005-12-22
JP4860606B2 (ja) 2012-01-25
US7745475B2 (en) 2010-06-29
EP1756076B1 (en) 2010-08-11
MY144048A (en) 2011-07-29
ES2347451T3 (es) 2010-10-29
KR20070024650A (ko) 2007-03-02
NO20070032L (no) 2007-02-27
US20090253676A1 (en) 2009-10-08
AR049139A1 (es) 2006-06-28
UY28936A1 (es) 2006-01-31
TW200600086A (en) 2006-01-01
EP1756076A1 (en) 2007-02-28
CA2566951A1 (en) 2005-12-22
AU2005251990B2 (en) 2008-11-20
EP1992623A1 (en) 2008-11-19
IL179389A0 (en) 2007-03-08
BRPI0511808A (pt) 2008-01-15
DE602005022859D1 (de) 2010-09-23
NZ551623A (en) 2009-11-27
HK1102091A1 (en) 2007-11-02
AU2005251990A1 (en) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06014128A (es) Derivados de heteroaril-benzamida para utilizarse como activadores de glk en el tratamiento de diabetes.
EP1718624B1 (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
RU2440992C2 (ru) Бензоиламиногетероциклильные соединения в качестве активаторов глюкокиназы (glk)
US20100160286A1 (en) Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives for the treatment of diabetes
US20110053910A1 (en) 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
CA2554686A1 (en) Compounds
US20080234273A1 (en) Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
JP2008516936A (ja) ２型糖尿病および肥満の処置において有用であるフェノキシベンズアミド化合物
US20070287693A1 (en) Benzamide Derivatives That Act Upon The Glucokinase Enzyme
CN101018773A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101218230A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
HK1125102A (en) Heteroaryl benzamide derivative for use as glk activator in the treatment of diabetes
MXPA06009511A (es) Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de glucoquinasa
HK1096092B (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
MXPA06009510A (es) Compuestos
HK1129222A (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration