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WO2013018733A1 - １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩 - Google Patents

１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩 Download PDF

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WO2013018733A1
WO2013018733A1 PCT/JP2012/069246 JP2012069246W WO2013018733A1 WO 2013018733 A1 WO2013018733 A1 WO 2013018733A1 JP 2012069246 W JP2012069246 W JP 2012069246W WO 2013018733 A1 WO2013018733 A1 WO 2013018733A1
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WO
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group
optionally substituted
compound
substituted
synthesis
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2012/069246
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English (en)
French (fr)
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英知 古山
秀樹 栗原
賢太朗 古屋
隆宏 寺尾
慎一郎 関根
大輔 中川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO2013018733A1 publication Critical patent/WO2013018733A1/ja
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Definitions

  • the present invention relates to a 1,5-naphthyridine derivative or a salt thereof.
  • the PI3K-AKT pathway is an important signal transduction pathway that plays a central role in cell growth, proliferation, differentiation, invasion, migration, apoptosis, glucose metabolism, and the like.
  • the PI3K-AKT pathway is constitutively activated by activation of receptors upstream of the PI3K-AKT pathway and mutations, deletions and amplification of molecules constituting the PI3K-AKT pathway It is known (Non-Patent Document 1).
  • the PI3K-AKT pathway is not only a malignant tumor but also other diseases such as cell proliferative diseases, allergic / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, endocrine abnormalities, metabolic abnormalities and infectious diseases It has been reported to be involved in diseases such as (Non-patent Document 2). Therefore, modulating the PI3K-AKT pathway is considered beneficial for the treatment of various diseases.
  • the Ras-Raf-MEK-ERK pathway is located downstream of various receptors and plays an important role in cell physiology, for example, cell proliferation, apoptosis, and cell differentiation (Non-Patent Literature). 3).
  • Examples of diseases involving the Ras-Raf-MEK-ERK pathway include malignant tumors, allergic / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases and cardiovascular diseases.
  • modulating the Ras-Raf-MEK-ERK pathway is expected to be beneficial for the treatment of various diseases, where the PI3K-AKT pathway and the Ras-Raf-MEK-ERK pathway are related to cell proliferation It has been reported that functioning complementarily and regulating both pathways simultaneously is beneficial in the treatment of malignant tumors (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Patent Document 1 Since the PI3K-AKT pathway and the Ras-Raf-MEK-ERK pathway are very important in the treatment of diseases, PI3K-AKT pathway inhibitors or Ras-Raf-MEK-ERK pathway inhibitors have been developed so far. ing. However, there are very few compounds that have come to market (Patent Document 1). In addition, there are only a few reports on compounds that directly and simultaneously inhibit both signal pathways (Patent Document 2).
  • 1,5-naphthyridine derivatives having a urea structure in the molecule that inhibits AuroraB, Ras-Raf-MEK-ERK pathway and Erk2 are known (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 1,5-naphthyridine derivatives having a urea structure in the molecule inhibit the PI3K-AKT pathway.
  • Patent Document 1 describes that a 1,5-naphthyridine derivative having a urea structure in the molecule can be produced from 7-bromo-2-chloro-1,5-naphthyridine.
  • a method for producing 7-bromo-2-chloro-1,5-naphthyridine a method in which 3-bromo-1,5-naphthyridine is oxidized with m-chlorobenzoic acid and then halogenated with phosphorus oxychloride. Is described (Patent Document 1).
  • this production method has disadvantages such as (1) low yield, (2) column chromatography is required, and (3) 3-bromo-1,5-naphthyridine as a raw material is expensive and difficult to obtain.
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent inhibitory activity against at least one of the PI3K-AKT pathway and the Ras-Raf-MEK-ERK pathway. Another object of the present invention is to provide an excellent PI3K inhibitor. Furthermore, an object of the present invention is to provide a method for producing an intermediate for producing a compound having excellent inhibitory activity against the PI3K-AKT pathway.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or optionally substituted.
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, optionally substituted Or a C 2-6 alkynyl group or -LZ (wherein L and Z have the same meaning as described above), and R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or a substituted shows good C 2-6 alkynyl group, Q is an oxygen atom, a sulfur atom or a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted good C 3-8 cycloalkyl group, an optionally C 2-6 alkenyl Motowaka be substituted Ku denotes a nitrogen atom having a good C 2-6 alkynyl group which may
  • the following compounds A1 to A16 are excluded.
  • a salt thereof has an excellent inhibitory activity against at least one of the PI3K-AKT pathway and the Ras-Raf-MEK-ERK pathway, and the PI3K-AKT pathway and It was found useful for treatment such as prevention or treatment of diseases involving at least one of the Ras-Raf-MEK-ERK pathways.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or optionally substituted.
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, optionally substituted Or a C 2-6 alkynyl group or -LZ (wherein L and Z have the same meaning as described above), and R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or a substituted shows good C 2-6 alkynyl group, Q is an oxygen atom, a sulfur atom or a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted good C 3-8 cycloalkyl group, an optionally C 2-6 alkenyl Motowaka be substituted Ku denotes a nitrogen atom having a good C 2-6 alkynyl group which may
  • X 1 is a halogen atom, the compound represented by general formula.) Which indicates the optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group or an optionally substituted arylsulfonyloxy group [ 3] (Wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group or —OR 9 , —SR 9 , —N (R 9 ) 2 , —S ( ⁇ O) n R 9 , —C ( ⁇ O) R 9 , —C ( ⁇ NR 9 ) R 9 , —C ( ⁇ N—OR 9 ) R 9 , —S ( ⁇ O) n N (R 9 ) 2 , —C ( ⁇ O) N (R 9 ) 2 , —C ( ⁇ O) OR
  • the 1,5-naphthyridine derivative of the present invention or a salt thereof has an excellent inhibitory activity on at least one of the PI3K-AKT pathway and the Ras-Raf-MEK-ERK pathway, and includes, for example, cell proliferative diseases, Useful for the treatment of diseases such as allergies / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, endocrine abnormalities, metabolic abnormalities and infectious diseases, especially for diseases such as malignant tumors. Useful for treatment such as prevention or treatment.
  • the PI3K inhibitor of the present invention has an excellent inhibitory activity on the PI3K-AKT pathway, such as cell proliferative diseases, allergic / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases.
  • the production method of the present invention has (1) high yield, (2) simple operation, (3) inexpensive raw material, (4) readily available raw material, PI3K-AKT It is useful as a method for producing an intermediate for producing a compound having excellent inhibitory activity on the pathway.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • a C 1-3 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl group.
  • C 4-8 bridged cyclic hydrocarbon ring groups include bicyclo [1,1,0] butyl, bicyclo [2,2,1] heptyl, bicyclo [3,2,1] octyl and tricyclo [2,2, A hydrocarbon ring group having two or more rings such as a 1,0] heptyl group.
  • the C 5-8 bridged cyclic hydrocarbon ring group includes two groups such as bicyclo [2,2,1] heptyl, bicyclo [3,2,1] octyl and tricyclo [2,2,1,0] heptyl groups. It means a hydrocarbon ring group having the above rings.
  • the C 3-8 cycloalkyl group means a monocyclic C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups and a C 4-8 bridged cyclic hydrocarbon ring group.
  • the C 5-8 cycloalkyl group means a monocyclic C 5-8 cycloalkyl group such as cyclopentyl and cyclohexyl groups and a C 5-8 bridged cyclic hydrocarbon ring group.
  • the condensed polycyclic hydrocarbon ring group means a bicyclic to tetracyclic hydrocarbon ring group such as naphthyl, anthryl, phenanthryl and pyrenyl group, a fluorenyl group, an indenyl group and an acenaphthylenyl group.
  • the partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group is a condensed polycyclic hydrocarbon ring group partially hydrogenated, and means an indanyl group, an acenaphthenyl group, or the like.
  • An aryl group means a phenyl group, a condensed polycyclic hydrocarbon ring group, and a partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group.
  • An ar C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • the C 1-6 alkoxy group means a linear or branched C 1 -1 group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.
  • 6 means an alkyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, tryptophan, proline, hydroxyproline, and the like.) N-terminal derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group which may be protected.
  • Acyl group means formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-6 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl or ethylsulfonyl group.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy groups.
  • An arylsulfonyloxy group means a benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or naphthalenesulfonyloxy group.
  • the C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • -Like C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino group means dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino and A linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino group such as a (methyl) (propyl) amino group is meant.
  • the C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted by a C 1-6 alkylamino group.
  • the di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted by a di (C 1-6 alkyl) amino group.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a heterocyclic group in which a ring containing at least one hetero atom (for example, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) has no aromaticity, and other aromatic ring Or it may be condensed with an aliphatic ring.
  • a heterocyclic group in which a ring containing at least one hetero atom (for example, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) has no aromaticity, and other aromatic ring Or it may be condensed with an aliphatic ring.
  • monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycles such as azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and 2-piperazinyl
  • Monocyclic oxygen-containing non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and pyranyl; monocyclic containing only nitrogen and oxygen atoms as hetero atoms forming the ring such as morpholinyl groups Nitrogen / oxygen non-aromatic heterocyclic group; monocyclic nitrogen-containing / sulfur non-aromatic heterocyclic group such as thiomorpholinyl group; indolinyl, iso
  • the heteroaryl group means a heterocyclic group in which a ring containing at least one heteroatom (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) has aromaticity, and another aromatic ring or aliphatic ring And may be condensed.
  • a heteroatom for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom
  • monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazolyl and tetrazolyl; monocyclic oxygen-containing heteroaryl groups such as furanyl; Ring-containing sulfur-containing heteroaryl groups; monocyclic nitrogen-containing / oxygen heteroaryl groups such as oxazolyl, isoxazolyl and oxadiazolyl; monocyclic nitrogen-containing / sulfur heteroaryl groups such as thiazolyl, isothiazolyl and thiadiazolyl; indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl , Indazolyl, benzotriazolyl, tetrahydroquinolyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolidinyl, cinn
  • non-aromatic heterocyclic C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • the C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene and hexylene groups.
  • the C 2-6 alkenylene group means a linear or branched C 2-6 alkenylene group such as vinylene, propenylene, butenylene and pentenylene groups.
  • the C 2-6 alkynylene group means a linear or branched C 2-6 alkynylene group such as ethynylene, propynylene, butynylene and pentynylene groups.
  • the divalent linking group containing a hydrogen atom and at least one selected from the group consisting of a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is other than a hydrogen atom such as —NH—, —O— and —S—.
  • a divalent group containing three atoms as non-hydrogen atoms such as SO 2 —; containing four or more atoms as non-hydrogen atoms such as —NHSO 2 —, —SO 2 NH— and —NHCONH—
  • a divalent group is meant.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-366, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl Group, an al C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a silyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-646, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, or a silyl group.
  • Aliphatic hydrocarbons mean pentane, hexane or cyclohexane.
  • Halogenated hydrocarbons mean methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • the glycols mean ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, or the like.
  • Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, or the like.
  • Ketones mean acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, cyclohexyl acetate or amyl acetate.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like.
  • the sulfoxides mean dimethyl sulfoxide and the like.
  • Carboxylic acids mean acetic acid and the like.
  • Aromatic hydrocarbons mean benzene, toluene or xylene.
  • Palladium catalyst means palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tritert-butylphosphine) ) Palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride, (E) -di ( ⁇ -acetate) bis (o-) Organic palladium complexes such as (di-o-tolylphosphino) benzyl) dipalladium (II) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and polymer-supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (
  • Ligands include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triarylphosphines such as triphenylphosphine and tritolylphosphine; trimethylphosphite, triethyl Trialkyl phosphites such as phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 1,3-bis (2,4,6 Imidazolium salts such as trimethylphenyl) imidazolium chloride; diketones such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone; trimethylamine, trie Amines such as ruamine, tripropy
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include salts that are commonly known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as phenolic hydroxyl groups or carboxyl groups.
  • Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, and methane.
  • Examples thereof include salts with sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Examples of the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethyl.
  • Salts with nitrogenous organic bases such as aniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine and N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • nitrogenous organic bases such as aniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine and N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • preferred salts of the compound of the general formula [1] include pharmacologically acceptable salts.
  • the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is one or more groups selected from the substituent group ⁇ May be substituted.
  • the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, and C 2-6 alkynyl group of R 6 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 7 or R 8 is one or more groups selected from the substituent group ⁇ . May be substituted.
  • the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, non-aromatic heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group of R 9 is substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ . Also good.
  • the non-aromatic heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group of R 9a may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group bonded to the nitrogen atom of Q is selected from the substituent group ⁇ It may be substituted with one or more groups.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group of X 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group of X 2 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the C 3-8 cycloalkyl group, non-aromatic heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group of Z may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Non-aromatic heterocyclic group Z a, an aryl group or heteroaryl group may be substituted with one or more groups selected from substituent group alpha.
  • Substituent group ⁇ halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group, aryl group, non-aromatic heterocyclic group, Heteroaryl group, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl group, di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl group, non-aromatic heterocyclic C 1-6 alkyl group, oxo group and — OR, —SR, —NR 2 , —S ( ⁇ O) n R, —C ( ⁇ O) R, —C ( ⁇ NR) R, —C ( ⁇ N—OR) R, —S ( ⁇ O) n NR 2 , —C ( ⁇ O) NR 2 , —C ( ⁇ O) OR, —S ( ⁇ O) n OR, —C ( ⁇ NR) NR 2 , —C ( ⁇ NR)
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • the compound which is group of these is preferable, and the compound which is a hydrogen atom is more preferable.
  • R 2 is a monovalent group represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • the compound which is group of these is preferable, and the compound which is a hydrogen atom is more preferable.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above), The compound which is group of these is preferable, and the compound which is a hydrogen atom is more preferable. A compound in which R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms is preferred.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or —OR 9 , —N (R 9 ) 2 , —C ( ⁇ O) R 9 , —C ( ⁇ O) N (R 9 ) 2 , —NR 9 C ( ⁇ O) R 9 or —Z (where R 9 and Z have the same meanings as described above), and a compound that is a monovalent group represented by: —NH (R 9a ) or —Z a (wherein R 9a may be substituted) good non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group; Z a is optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted aryl group, or A heteroaryl group which may be substituted; and a
  • R 5 is 1 represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a compound which is a valent group is preferable, and is represented by a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-3 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • the compound which is a monovalent group is more preferable, and the compound which is a hydrogen atom is still more preferable.
  • R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or —L a —Z (wherein L 6 a represents —S (O) 2 N (R 9 ) — (wherein R 9 has the same meaning as described above) or a group represented by —C ( ⁇ O) — or a single bond; Z is preferably a compound having a monovalent group represented by the above formula, and may be a C 1-6 alkyl group or —Z (wherein Z is as defined above) And a compound that is a monovalent group represented by formula (1) is more preferably a C 1-6 alkyl group that may be substituted or a C 3-8 cycloalkyl group that may be substituted. A compound which is preferably a C 5-8 cycloalkyl group is particularly preferable. A compound in which R 6 is a C 5-8 cycloalkyl group is excellent in PI3
  • R 4 is a non-aromatic heterocyclic group that may be substituted. Ring group, heteroaryl group substituted with an optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group or heteroaryl group substituted with an optionally substituted non-aromatic heterocyclic C 1-6 alkyl group Is preferred.
  • a compound in which R 7 and R 8 are hydrogen atoms is preferred.
  • a compound in which Q is an oxygen atom or a sulfur atom is preferable, and a compound in which Q is an oxygen atom is more preferable.
  • PI3K inhibitor containing the compound of the general formula [1] of the present invention or a salt thereof the following PI3K inhibitors are preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a PI3K inhibitor containing a compound which is a group or a salt thereof is preferred, and a PI3K inhibitor containing a compound which is a hydrogen atom or a salt thereof is more preferred.
  • R 2 is a monovalent group represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a PI3K inhibitor containing a compound which is a group or a salt thereof is preferred, and a PI3K inhibitor containing a compound which is a hydrogen atom or a salt thereof is more preferred.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above), A PI3K inhibitor containing a compound which is a group or a salt thereof is preferred, and a PI3K inhibitor containing a compound which is a hydrogen atom or a salt thereof is more preferred.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or —OR 9 , —N (R 9 ) 2 , —C ( ⁇ O) R 9 , —C ( ⁇ O) N (R 9 ) 2 , —NR 9 C ( ⁇ O) R 9 or —Z (where R 9 and Z have the same meanings as described above.)
  • a PI3K inhibitor containing a compound that is a monovalent group represented by the above or a salt thereof, is preferably —NH (R 9a ) or —Z a (wherein , R 9a is optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group; Z a is optionally substituted non-aromatic heterocyclic group Represents an
  • a PI3K inhibitor containing a compound that is a monovalent group or a salt thereof is more preferred, a PI3K inhibitor containing a compound that is an optionally substituted pyrazole group or a salt thereof is more preferred, and a non-aromatic heterocyclic C Particularly preferred are PI3K inhibitors containing a compound that is a pyrazole group substituted with a 1-6 alkyl group or a salt thereof.
  • a compound in which R 4 is a pyrazole group substituted with a non-aromatic heterocyclic C 1-6 alkyl group is excellent in PI3K inhibitory activity, cell growth inhibitory activity and solubility.
  • R 5 is 1 represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a PI3K inhibitor containing a compound which is a valent group or a salt thereof is preferable, and a PI3K inhibitor containing a compound which is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group or a salt thereof is more preferable. Further preferred are PI3K inhibitors containing a compound that is a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or —L a —Z (wherein L 6 a represents —S (O) 2 N (R 9 ) — (wherein R 9 has the same meaning as described above) or a group represented by —C ( ⁇ O) — or a single bond; Z has the same meaning as described above), and is preferably a PI3K inhibitor containing a compound that is a monovalent group or a salt thereof, and an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —Z ( In the formula, Z has the same meaning as described above.) A PI3K inhibitor containing a compound that is a monovalent group represented by the following formula or a salt thereof is more preferable, and an optionally substituted C 1-6 alkyl group or which may be substituted C 3-8 cycloalkyl group compound or PI3K a salt thereof More
  • a PI3K inhibitor containing a compound wherein R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, or a salt thereof is preferably a hydrogen atom
  • a PI3K inhibitor containing the compound or a salt thereof is more preferred.
  • a PI3K inhibitor containing a compound wherein R 8 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group or a salt thereof is preferably a hydrogen atom
  • a PI3K inhibitor containing the compound or a salt thereof is more preferred.
  • a PI3K inhibitor containing a compound or salt thereof in which R 7 and R 8 are hydrogen atoms is preferred.
  • a PI3K inhibitor containing a compound or a salt thereof wherein Q is an oxygen atom or a sulfur atom is preferred, and a PI3K inhibitor containing a compound or a salt thereof wherein oxygen is an oxygen atom is more preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a production method using a compound which is a group of is preferable, and a production method using a compound which is a hydrogen atom is more preferred.
  • R 2 is a monovalent group represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a production method using a compound which is a group of is preferable, and a production method using a compound which is a hydrogen atom is more preferred.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above), A production method using a compound which is a group of is preferable, and a production method using a compound which is a hydrogen atom is more preferred.
  • R 5 is 1 represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as described above).
  • a production method using a compound which is a valent group is preferred, a production method using a compound which is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group is more preferred, and a production method using a compound which is a hydrogen atom Is more preferable.
  • a production method using a compound in which R 10 is a C 1-6 alkyl group is preferred, and a production method using a compound in which R 10 is a C 1-3 alkyl group is more preferred.
  • a production method using a compound in which X 2 is a halogen atom is preferred.
  • the present invention when there are isomers (for example, tautomers, optical isomers, geometric isomers, etc.), the present invention includes these isomers and also includes solvates. Hydrates and crystals of various shapes.
  • the compound of the present invention is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • a compound represented by the general formula B1 for example, 2-chloro-3-aminopyridine and the like are known.
  • compounds represented by the general formula C1 for example, methyl acrylate, ethyl acrylate, tert-butyl acrylate and the like are known.
  • the compound represented by the general formula B2 is represented by the general formula C1 in the compound represented by the general formula B1 in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. It can be produced by reacting a compound.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones, esters, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water. These may be used as a mixture. Preferable solvents include esters, and cyclohexyl acetate is more preferable.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine. And organic bases such as sodium tert-butoxide. Preferable bases include organic bases, and triethylamine is more preferable.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 4 times mol, of the compound represented by the general formula B1.
  • Preferable palladium catalysts used in this reaction include organic palladium complexes, and bis (tritert-butylphosphine) palladium (0) is more preferable.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.001 to 1 times mol, preferably 0.002 to 0.5, more preferably 0.005 to 0.1 times mol, of the compound represented by the general formula B1.
  • the amount of ligand used is 0.00001 to 1-fold mol, preferably 0.0001 to 0.5-fold mol, more preferably 0.001 to 0.5-fold mol based on the compound represented by the general formula B1.
  • the amount of the compound represented by the general formula C1 is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B1. .
  • This reaction may be carried out at 120 ° C. to 180 ° C. for 1 minute to 96 hours in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon
  • the compound represented by the general formula B3 can be produced by reacting the compound represented by the general formula B2 with a halogenating agent, a sulfonic acid anhydride, or a sulfonic acid halide.
  • a halogenating agent e.g., a sulfonic acid anhydride
  • a sulfonic acid halide e.g., a sulfonic acid halide
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and aromatic hydrocarbons. These may be used as a mixture.
  • a halogenating agent or a sulfonic anhydride may be used as a solvent.
  • halogenating agent used in this reaction examples include phosphorus oxychloride, thionyl chloride and thionyl bromide.
  • Preferred halogenating agents include phosphorus oxychloride and thionyl chloride, with phosphorus oxychloride being more preferred.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 2 to 8 times mol, more preferably 4 to 6 times mol, of the compound represented by the general formula B2.
  • Examples of the sulfonic acid anhydride used in this reaction include trifluoromethanesulfonic acid anhydride.
  • Examples of the sulfonic acid halide used in this reaction include methylsulfonyl chloride, ethylsulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and p-toluenesulfonyl chloride.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 4 times mol, of the compound represented by the general formula B2.
  • This reaction may be carried out at 80 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at the boiling point of the solvent for 1 minute to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula B4 can be produced by reacting the compound represented by the general formula B3 with a brominating agent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, carboxylic acids and water. These may be used as a mixture. Preferred solvents include carboxylic acids, and acetic acid is more preferred.
  • brominating agent used in this reaction examples include bromine and thionyl bromide, and bromine is more preferable.
  • the amount of brominating agent used in this reaction is 1 to 2 times mol, preferably 1.0 to 1.2 times mol, of the compound represented by the general formula B3.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include sodium acetate and potassium acetate, and sodium acetate is more preferable.
  • the amount of the base used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 2 times mol, more preferably 1.0 to 1.2 times mol, of the compound represented by the general formula B3.
  • This reaction may be carried out at 60 to 120 ° C., preferably 80 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula B5 can be produced by reacting ammonia with the compound represented by the general formula B4.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water. These may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include mixed solvents with ethers and water, and mixed solvents with 1,4-dioxane and water are more preferable.
  • the amount of ammonia used for this reaction is 1 to 100 times mol, preferably 1 to 50 times mol, of the compound represented by the general formula B4.
  • This reaction is preferably performed in a sealed environment such as an autoclave or a microwave reactor. This reaction may be carried out at 50 to 200 ° C., preferably 100 to 150 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
  • cyclopentyl isocyanate for example, cyclohexyl isocyanate, cyclopentyl isothiocyanate and the like are known.
  • the compound represented by the general formula B6 can be produced by reacting the compound represented by the general formula B5 with the compound represented by the general formula C2.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, amides, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These may be used as a mixture. Preferable solvents include ethers, and 1,4-dioxane is more preferable.
  • the amount of the compound represented by general formula C2 used in this reaction is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by general formula B5.
  • This reaction may be carried out at 10 to 200 ° C., preferably 100 to 140 ° C., for 10 minutes to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula B6a is produced by reacting a compound represented by the general formula B5 with a chloroformate or a carbonyl compound in the presence of a base, and then reacting a compound represented by the general formula C3. can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These may be used as a mixture.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Preferred bases include pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine and triethylamine.
  • pyridine may be used as a solvent.
  • the usage-amount of a base is 1 time mole or more with respect to the compound represented by general formula B5.
  • chloroformate used in this reaction examples include ethyl chloroformate, phenyl chloroformate, and ethyl chloroformate (p-nitrophenyl).
  • a preferred chloroformate is phenyl chloroformate.
  • the amount of the chloroformate used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B5.
  • Examples of the carbonyl compound used in this reaction include diphosgene, diphenyl carbonate, and carbonyldiimidazole.
  • a preferred carbonyl compound is carbonyldiimidazole.
  • the amount of the carbonyl compound to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B5.
  • the reaction of reacting the chloroformate or carbonyl compound with the compound represented by the general formula B5 may be carried out at 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula B6a can be produced by reacting the compound represented by the general formula B5 with a chloroformate or a carbonyl compound and then reacting the compound represented by the general formula C3.
  • the amount of the compound represented by the general formula C3 is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B5. .
  • the reaction for reacting the compound represented by the general formula C3 may be carried out at 0 to 100 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • R a is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R b is an optionally substituted C 1-6 alkylene group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and Q and Z have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula C3a include pyridine-3-boronic acid, 3- (methanesulfonamido) phenylboronic acid, thiophene-2-boronic acid, benzofuran-2-boronic acid, and 3-methoxyphenylboronic acid. Etc. are known.
  • As a compound represented by the general formula C3b for example, 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) furan and the like are known.
  • the compound represented by the general formula C3a and the compound represented by the general formula C3b are disclosed in, for example, JP-A-2003-206290 and The Journal of Organic Chemistry, 1995. 60, p.7508 to 7510, etc., and can be produced from the corresponding halogeno compound.
  • the compound represented by the general formula 1a is represented by the general formula C3a in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. It can be produced by reacting with a compound or a compound represented by the general formula C3b.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, acetonitrile, and water. These may be used as a mixture.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7.
  • -Organic bases such as undecene, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, more preferably 2 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the palladium catalyst used in this reaction is 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the ligand used as desired in this reaction is 0.00001 to 1-fold mol, preferably 0.001 to 0.1-fold mol based on the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the compound represented by the general formula C3a or the compound represented by the general formula C3b to be used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • This reaction is preferably carried out at 40 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon
  • This reaction can also be performed using a tin reagent instead of the compound represented by the general formula C3a or the compound represented by the general formula C3b.
  • the compound represented by the general formula C4 includes morpholine, 1-methylpiperazine, 3,5-dimethoxyaniline and 4-methoxyaniline.
  • the compound represented by the general formula 1b is produced by reacting the compound represented by the general formula B6 with the compound represented by the general formula C4 in the presence or absence of a base and in the presence of a palladium catalyst. Can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, acetonitrile, and water. These may be used as a mixture.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7.
  • -Organic bases such as undecene, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, more preferably 2 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the palladium catalyst used in this reaction is 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the ligand used as desired in this reaction is 0.00001 to 1-fold mol, preferably 0.001 to 0.1-fold mol based on the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the compound represented by general formula C4 is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by general formula B6.
  • This reaction is preferably carried out at 40 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon
  • the compound represented by the general formula 1c is produced by reacting the compound represented by the general formula B6 with the compound represented by the general formula C5 in the presence or absence of a base and in the presence of a palladium catalyst. Can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, acetonitrile, and water. These may be used as a mixture.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7.
  • -Organic bases such as undecene, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, more preferably 2 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the palladium catalyst used in this reaction is 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the ligand used as desired in this reaction is 0.00001 to 1-fold mol, preferably 0.001 to 0.1-fold mol based on the compound represented by the general formula B6.
  • the amount of the compound represented by the general formula C5 to be used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound represented by the general formula B6.
  • This reaction is preferably carried out at 40 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon
  • the compound used in the production method of the present invention when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), these isomers can also be used.
  • these isomers when solvates, hydrates and crystals of various shapes are present, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used.
  • a compound having an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like is protected in advance by a normal protecting group, and after the reaction, the compound known per se is known. These protecting groups can also be removed by the method.
  • the compound produced by the production method of the present invention is subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or the reaction is appropriately performed. In combination, it can be derived into other compounds.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dose and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (eg, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg should be administered in 1 to several divided doses per day. Can do.
  • the 1,5-naphthyridine derivative or a salt thereof of the present invention can be used for treatment such as prevention or treatment of diseases related to PI3K and ERK.
  • diseases related to PI3K and ERK include cell proliferative diseases, allergic / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, endocrine abnormalities, metabolic abnormalities and infectious diseases.
  • PI3K -Malignant tumors with enhanced AKT pathway and Ras-Raf-MEK-ERK pathway are preferred. Specifically, it can be used for treatment such as prevention or treatment of malignant tumors that are resistant to PI3K-AKT pathway inhibitors or Ras-Raf-MEK-ERK pathway inhibitors.
  • the PI3K inhibitor of the present invention can be used for treatment such as prevention or treatment of diseases related to PI3K.
  • diseases related to PI3K include cell proliferative diseases, allergic / autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, endocrine abnormalities, metabolic abnormalities and infectious diseases.
  • silica gel column SNAP KP-Sil Cartridge (manufactured by Biotage) and SNAP KP-NH Cartridge (manufactured by Biotage, NH silica in Examples refers to this silica gel column) were used.
  • a Waters 2998 Photoarray Array (PDA) Detector manufactured by Waters
  • a Waters 600 Controller manufactured by Waters
  • a Waters 2767 Sample Manager manufactured by Waters
  • a YMCA-C30 c and a YX-C30 cX cC Manufactured by YMC
  • YMC YMCA-C30 c
  • YX-C30 cX cC Manufactured by YMC
  • NMR spectra were measured using Bruker AV300 (manufactured by Bruker) using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were shown in ppm.
  • the meanings of the abbreviations in the NMR measurement are shown below.
  • DMSO-d 6 heavy dimethylsulfide -D 4 : deuterated methanol
  • Example 8 instead of morpholine used to synthesize compound 0008, 3,4,5-trimethoxyaniline was used instead of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl.
  • Compound 0009 (3.0 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 8, except that (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine was used instead of 1,4-dioxane.
  • Example 8 Compound 0010 (8.8 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 8, except that 2-methoxyethylamine was used instead of morpholine.
  • Example 15 compound 0016 (2.0 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 15, except that compound 0016-3 was used instead of compound 0014 used to synthesize compound 0015. It was.
  • Example 1 instead of 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol used to synthesize compound 0001, 2- Compound 0022 (2.2 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 except that methoxypyridine-4-boronic acid pinacol ester was used.
  • Example 21 compound 0023 (2.2 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 21, except that compound 0022 was used instead of compound 0021-3 used to synthesize compound 0021. .
  • Example 8 compound 0026 (2.2 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 8, except that N- (2-methoxyethyl) methylamine was used in place of morpholine.
  • Example 8 compound 0030 (3.8 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 8, except that 3,4-dimethoxyaniline was used instead of morpholine.
  • Example 36 Compound 0037 (9.2 mg) was converted to white in the same manner as in Example 36, except that N- (2-methoxyethyl) methylamine was used instead of piperidine used to synthesize Compound 0036. Obtained as a solid.
  • Example 8 Compound 0038 (17.8 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 8, except that 3-hydroxyazetidine was used instead of morpholine.
  • Example 1 instead of 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol used to synthesize compound 0001, 2- Compound 0039 (42.3 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 except that fluoro-4-pyridineboronic acid pinacol ester was used.
  • Example 1 instead of 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol used to synthesize compound 0001, 2- Compound 0040 (22.8 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 except that hydroxymethylphenylboronic acid was used.
  • Example 36 Compound 0045 (13.8 mg) was converted to white in the same manner as in Example 36 except that N- (2-hydroxyethyl) methylamine was used instead of piperidine used to synthesize Compound 0036. Obtained as a solid.
  • Example 36 Compound 0048 (1.4 mg) was converted to a white solid in the same manner as in Example 36, except that bis (2-methoxyethyl) amine was used instead of piperidine used to synthesize Compound 0036. Obtained.
  • Example 36 Compound 0051 (6.9 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 36, except that piperazine was used instead of piperidine used to synthesize compound 0036.
  • Example 3 compound 0052 (13.8 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 36, except that 2-piperazinone was used instead of piperidine used to synthesize compound 0036.
  • Example 53 compound 0059 (8.7 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 53, except that tert-butyl isocyanate was used in place of isopropyl isocyanate.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, ethanol (6 mL) was added thereto, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, NH silica).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, dichloromethane (0.9 mL) and trifluoroacetic acid (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, NH silica).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate (3 mL) was added, and sonication was performed.
  • Example 53 compound 0063 (23 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 53, except that cyclohexylmethyl isocyanate was used instead of isopropyl isocyanate.
  • reaction solution was cooled to room temperature, ethanol (4 mL) was added, the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol, NH silica). Fractions containing the desired compound were concentrated and sonicated after adding ethyl acetate (2 mL). The precipitated solid was filtered off and washed with ethyl acetate (1 mL) to obtain a pale yellow compound 0064 (30 mg) as a pale yellow solid.
  • Compound 0065 (24 mg) was prepared as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine was used instead of 4-phenylbutylamine in Example 64. Got as.
  • Example 64 Compound 0066 (2.2 mg) was pale yellow as described in Example 64, except that 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine was used instead of 4-phenylbutylamine. Obtained as a solid.
  • Example 64 compound 0067 (17 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that cyclopropylamine was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 64 The compound of Example 64 was prepared in the same manner as in Example 64 except that (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-amine was used instead of 4-phenylbutylamine. 0068 (10 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 64 Compound 0069 (14 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64 except that 1-benzyl-3-aminopyrrolidine was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 64 in the same manner as in Example 64 except that (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-aminopyrrolidine was used instead of 4-phenylbutylamine, Compound 0070 (7.7 mg ) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 64 compound 0071 (8.2 mg) was prepared in the same manner as in Example 64, except that (3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-aminopyrrolidine was used instead of 4-phenylbutylamine. ) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 73 compound 0074 hydrochloride (21 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 73, except that compound 0071 was used instead of compound 0070.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 10.09 (1H, s), 9.65 (1H, d), 9.56 (1H, s), 9.18 (1H, d), 9.09 (1H, s), 8.61 (1H , d), 8.47 (2H, s), 8.28 (1H, d), 7.50 (1H, d, J 9.2Hz), 4.56-4.44 (1H, m), 3.52-3.24 (4H, m), 2.29 ( 1H, dt), 2.10 (1H, td). MS m / z (M + H): 324.
  • Example 64 compound 0081 (17 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that cyclopentylmethylamine was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 64 compound 0082 (21 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that (2R) -3-methylbutan-2-amine was used instead of 4-phenylbutylamine. It was.
  • Example 64 compound 0084 (22 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that cyclobutylamine was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 64 compound 0086 (12 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that 2-aminoindane was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 64 compound 0088 (31 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 64, except that 4-phenylbutan-2-amine was used instead of 4-phenylbutylamine.
  • Example 73 Compound 0091 (9.4 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 73, except that Compound 0091-5 was used instead of Compound 0070 used to synthesize Compound 0073. It was.
  • Example 91 3- (tert-butyldimethylsiloxy) cyclopentanol (synthesized according to US2004 / 0204427A1) was used instead of trans-3- (tert-butyldimethylsiloxy) cyclopentanol.
  • compound 0092-1 (1.17 g) was obtained as a white solid.
  • Example 91 Compound 0092 (21 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 91, except that Compound 0092-2 was used instead of Compound 0091-4.
  • Example 53 compound 0093 (4 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 53, except that butyl isocyanate was used instead of isopropyl isocyanate.
  • Example 53 compound 0094 (7 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 53 except that pentyl isocyanate was used instead of isopropyl isocyanate.
  • 1,4-Dioxane (1 mL) was added to Compound 0095-1 (20 mg) and 3-phenylpropylamine (15 ⁇ L), and the mixture was stirred at 130 ° C. for 0.5 hour using a microwave reactor.
  • To this reaction solution was added 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (30 mg), 2M aqueous sodium carbonate solution (100 ⁇ L) and Bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (5 mg) was added, and the mixture was stirred at 130 ° C.
  • N, N-dimethylformamide (2 mL) was added to (5-bromopentyl) benzene (227 mg) and potassium phthalimide (195 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, partitioned between ethyl acetate (4 mL) and water (4 mL), the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a solution of the obtained oil and hydrazine monohydrate (100 ⁇ L) in ethanol (5 mL) was stirred at 70 ° C. for 5 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate (4 mL) and water (2 mL) were added to the residue, the phases were separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (2 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, NH silica), 4M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added to the obtained oil, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 95 instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095, compound 0096-1 (5-phenylpentan-1-amine hydrochloride) was used and N, N-diisopropylethylamine was converted to 5- Compound 0096 (9 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 95, except that 1 equivalent was added to phenylpentane-1-amine hydrochloride.
  • Example 95 Compound 0097 (2 mg) was converted to a white solid in the same manner as in Example 95, except that 2-aminoethanol was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize Compound 0095. Obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 13.21 (1H, bs), 9.85 (1H, s), 9.40 (1H, bs), 9.11 (1H, d), 8.51 (1H, bs), 8.27-8.20 (3H, m), 7.47 (1H, d), 4.90 (1H, t), 3.60-3.58 (2H, m), 3.39-3.36 (2H, m).
  • Example 95 Compound 0098 (4 mg) was converted to a white solid in the same manner as in Example 95, except that 2-methoxyethylamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095. Obtained.
  • Example 95 compound 0099 (5.7 mg) was prepared in the same manner as in Example 95, except that 2-aminoethylisopropyl ether was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095. ) was obtained as a white solid.
  • Example 95 compound 0100 (3 mg) was treated as a white solid in the same manner as in Example 95, except that 3-methoxypropylamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 13.21 (1H, bs), 9.84 (1H, s), 9.31 (1H, bs), 9.11 (1H, d), 8.52 (1H, bs), 8.31 (1H , d), 8.22-8.19 (2H, m), 7.44 (1H, d), 3.45 (2H, t), 3.39-3.34 (2H, m), 3.27 (3H, s), 1.86-1.78 (2H, m ).
  • MS m / z (M + H) 327.
  • Example 95 Compound 0101 (2.3 mg) was converted to a white solid in the same manner as in Example 95, except that 2-picolylamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize Compound 0095.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 13.21 (1H, bs), 10.03 (2H, s), 9.12 (1H, d), 8.68-8.08 (5H, m), 7.79 (1H, dt), 7.48 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 4.63 (2H, d).
  • Example 95 compound 0104 (4 mg) was treated as a white solid in the same manner as in Example 95, except that 3-phenoxypropylamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 13.20 (1H, bs), 9.88 (1H, s), 9.41 (1H, bs), 9.10 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.27 (1H , d), 8.21 (1H, d), 8.15 (1H, bs), 7.44 (1H, d), 7.27-7.21 (2H, m), 6.97 (2H, dd), 6.91-6.86 (1H, m), 4.10 (2H, t), 3.47 (2H, ttt), 2.04 (2H, td). MSm / z (M + H): 389.
  • Example 95 the same method as in Example 95, except that N- (3-aminopropyl) -N-methylaniline was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • Compound 0105 (3 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 95 compound was prepared in the same manner as in Example 95, except that N, N-dimethyl-1,3-propanediamine was used instead of 3-phenylpropylamine used for the synthesis of compound 0095. 0106 (4 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 96 In Example 96, except that 1- (benzyloxy) -2-chloroethane (340 mg) was used instead of (5-bromopentyl) benzene used to synthesize compound 0096-1. In the same manner as in 96, compound 0107-1 hydrochloride (90 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 95 Compound 0107-1 (2- (benzyloxy) ethanamine hydrochloride) was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize Compound 0095, and N, N-diisopropylethylamine was 2- ( Compound 0107 (3.4 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 95, except that 1 equivalent was added to (benzyloxy) ethanamine hydrochloride.
  • N, N-dimethylformamide (4 mL) was added to N-methylbenzylamine (240 mg), N- (2-bromoethyl) phthalimide (500 mg) and potassium carbonate (400 mg), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, partitioned between ethyl acetate (4 mL) and water (4 mL), the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a solution of hydrazine monohydrate (100 ⁇ L) in ethanol (5 mL) was added to the obtained oil, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and dichloromethane (4 mL) and 2M hydrochloric acid (4 mL) were added to the residue for liquid separation.
  • the aqueous layer was neutralized with 2M aqueous sodium hydroxide solution, dichloromethane (4 mL) was added and the layers were separated, and the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane (2 mL).
  • the collected organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 95 except that Compound 0108-1 (N 1 -benzyl-N 1 -methylethane-1,2-diamine) was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize Compound 0095. In the same manner as in Example 95, compound 0108 (3.7 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 95 the same method as Example 95 was used, except that 2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethanamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • Compound 0111 (10 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 95 Compound 0112 (8 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 95 except that tryptamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • Example 95 The compound of Example 95 was prepared in the same manner as in Example 95, except that (4,4-difluorocyclohexyl) methylamine hydrochloride was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095. 0113 (0.7 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 95 In Example 95, (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] heptan-2-amine was replaced with 1-tert-butoxycarbonyl instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095.
  • Compound 0114 (9.5 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 95 except that was used.
  • Triethylamine (17 ⁇ L), ammonium formate (8 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (7 mg) were added to a solution of compound 0001-5 (20 mg) in 1,4-dioxane (0.6 mL), and a microwave reactor was added. After stirring at 120 ° C. for 30 minutes, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (7 mg) was further added and stirred at 120 ° C. for 30 minutes using a microwave reactor.
  • Example 36 compound 0117 was prepared in the same manner as in Example 36, except that 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate was used in place of piperidine used to synthesize compound 0036. (10 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 125 tert-butyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 4-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate (WO2005 / 121110, WO2006 / 125972A1, WO2008 / Compound 0126 (18 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 125 except that the compound was synthesized with reference to 139161.
  • 1,4-Dioxane (2 mL) was added to Compound 0001-5 (50 mg), sodium iodide (45 mg) and copper (I) iodide (29 mg) under a nitrogen atmosphere.
  • copper iodide (29 mg) and trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (24 ⁇ L) were added.
  • N, N-dimethylformamide (2 mL) was added to compound 0129 (20 mg), sodium azide (14 mg) and ammonium chloride (11 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and 1M hydrochloric acid (71 ⁇ L) were added, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC (0.1% HCO 2 H aqueous solution-0.1% HCO 2 H acetonitrile solution) to obtain Compound 0131 (3.0 mg) as a light brown solid.
  • Example 8 Compound 0133 (22 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 8, except that thiomorpholine-1,1-dioxide was used instead of morpholine used to synthesize Compound 0008. It was.
  • Example 53 compound 0139 was prepared in the same manner as in Example 53, except that isocyanic acid (R)-(+)- ⁇ -methylbenzyl was used instead of isopropyl isocyanate used to synthesize compound 0053. (9 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 8 instead of morpholine used to synthesize compound 0008, 2-aminopyrazine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl instead of (2-biphenyl) dicyclohexyl Compound 0140 (5 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 8 except that toluene was used in place of 1,4-dioxane.
  • Example 142 N-acetylpiperazine was used instead of 2-piperazinone used to synthesize compound 0142, and 1,4-dioxane-tert-butanol (1: 1) was used instead of dioxane. Except for the above, compound 0148 (9 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 134.
  • Example 148 compound 0149 (10 mg) was prepared in the same manner as in Example 148 except that 4-tert-butoxycarbonylpiperidine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize compound 0148. Obtained as a pale yellow solid. MSm / z (M + H): 440.
  • Example 148 N- (2- (dimethylamino) ethyl) piperidine-4-carboxamide (Tetrahedron, 2009, 65, 8538. was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize compound 0148.
  • Compound 0150 (4 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 148 except that was used.
  • Example 148 Compound 0151 (10 mg) was converted to a white solid in the same manner as in Example 148, except that N-mesylpiperazine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize Compound 0148. Obtained. MSm / z (M + H): 419.
  • Example 148 Compound 0153 (11 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 148 except that N-phenylpiperazine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize Compound 0148.
  • Example 148 except that 1- (pyridin-2-yl) piperazine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize compound 0148, compound 0154 ( 12 mg) was obtained as a pale yellow solid. MS m / z (M + H): 418.
  • Example 148 In Example 148, except that 1- (pyridin-3-yl) piperazine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize Compound 0148, Compound 0157 ( 6 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 148 In Example 148, except that 1- (pyridin-4-yl) piperazine was used instead of N-acetylpiperazine used to synthesize Compound 0148, Compound 0158 ( 6 mg) was obtained as a pale yellow solid. MS m / z (M + H): 418.
  • Example 64 in the same manner as in Example 64, except that (1S, 2S) -2- (benzyloxy) cyclopentanamine was used instead of 4-phenylbutylamine used to synthesize compound 0064, Compound 0159 (29 mg) was obtained as a pale yellow solid. MSm / z (M + H): 429.
  • Example 64 in the same manner as in Example 64, except that (1R, 2R) -2- (benzyloxy) cyclopentanamine was used instead of 4-phenylbutylamine used to synthesize compound 0064, Compound 0160 (36 mg) was obtained as a pale yellow solid. MSm / z (M + H): 429.
  • Example 91 The same method as in Example 91, except that compound 0161-1 was used in place of trans-3- (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclopentanol used in the synthesis of compound 0091-1 in Example 91.
  • Gave compound 0161-2 (536 mg) as a white solid.
  • Example 91 ((2R, 4R) -4-phenoxypentane) was synthesized in the same manner as in Example 91 except that p-toluic acid was used instead of phthalimide used to synthesize Compound 0091-1.
  • -2-yl Water (3 mL) and 6M aqueous sodium hydroxide solution (1.95 mL) were added to a solution of 4-methylbenzoate in ethanol (5 mL), and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, and separated by adding toluene (40 mL), acetic acid (10 mL) and water (5 mL).
  • Example 91 compound 0161-1 was used in place of trans-3- (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclopentanol used to synthesize compound 0091-1, and azodicarboxylic acid was used in place of diethyl azodicarboxylate.
  • Compound 0162-2 (920 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 91, except that an isopropyl 40% toluene solution was used.
  • Example 161 The same as Example 161 except that (2R, 4R) -pentane-2,4-diol was used instead of (2S, 4S)-( ⁇ )-2,4-pentanediol used in Example 161. Method gave compound 0163 (26 mg) as a pale yellow solid. MSm / z (M + H): 417.
  • Example 53 except that tert-butyl isocyanate was used in place of isopropyl isocyanate and compound 0211-1 was used in place of 1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester.
  • compound 0164-1 60 mg was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 73 compound 0164 hydrochloride (61 mg) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 73, except that compound 0164-1 was used instead of compound 0070.
  • Example 161 instead of (2S, 4S)-(+)-2,4-pentanediol used to synthesize compound 0161-1, (2R, 4R) -pentane-2,4-diol was used.
  • Compound 0170 (11 mg) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 161 except for the use.
  • Example 64 instead of 4-phenylbutylamine used in Example 64, (3R)-( ⁇ )-1-benzyl-3-aminopyrrolidine was substituted with 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5- In the same manner as in Example 64, except that 1- (3-morpholinopropyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester was used instead of tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole. Compound 0175 (34 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 0175 except that (3S)-(+)-1-benzyl-3-aminopyrrolidine was used instead of (3R)-( ⁇ )-1-benzyl-3-aminopyrrolidine used in Example 0175.
  • compound 0176 29 mg was obtained as a pale yellow solid.
  • Compound 0180 was prepared in the same manner as in Example 0175 except that (4,4-difluorocyclohexyl) methanamine was used in place of (3R)-( ⁇ )-1-benzyl-3-aminopyrrolidine used in Example 0175. (33 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Compound 0183 was prepared in the same manner as in Example 0175 except that 4- (2-fluorophenyl) butylamine was used in place of (3R)-( ⁇ )-1-benzyl-3-aminopyrrolidine used in Example 0175. (19 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 53 instead of isopropyl isocyanate, tert-butyl isocyanate was replaced with 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- Yl) Compound 0185 (34 mg) as a pale yellow solid in the same manner as in Example 53 except that 1- (3-morpholinopropyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester was used instead of pyrazole. Obtained. MSm / z (M + H): 438.
  • Example 95 compound 0201 (12 mg) was prepared in the same manner as in Example 95, except that N- (3-aminopropyl) morpholine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095. ) was obtained as a white solid. MS m / z (M + H): 382.
  • Example 95 compound 0202 (14 mg) was prepared in the same manner as in Example 95, except that 1-piperidine-1-propanamine was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095. Was obtained as a pale yellow solid. MSm / z (M + H): 380.
  • Example 95 4-phenylbutylamine was used in place of 3-phenylpropylamine used to synthesize compound 0095, and 1 instead of 1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester.
  • Compound 0203 (5 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 95, except that-(3-morpholinopropyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester was used.
  • Example 95 Compound 0204 (6 mg) was converted to white in the same manner as in Example 95, except that 1-pyrrolidinamine hydrochloride was used instead of 3-phenylpropylamine used to synthesize Compound 0095. Obtained as a solid. MS m / z (M + H): 324.
  • Example 1 instead of 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol used to synthesize compound 0001, compound 0206 Compound 0206 (59 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 except that -1 was used. MS m / z (M + H): 524.
  • Example 138 compound 0209 (24 mg) was treated as a white solid in the same manner as in Example 138, except that compound 0209-1 was used instead of compound 0138-1 used to synthesize compound 0138. Obtained. MSm / z (M + H): 410.
  • Example 1 instead of 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol used to synthesize compound 0001, N , N-dimethyl-3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1-amine (Journal) compound 0210 (8.1 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, except that the compound was synthesized with reference to of Heterocyclic Chemistry, 2004, 41, 931.

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Abstract

　一般式［１］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素原子又は－Ｌ－Ｚ（式中、Ｚは、非芳香族複素環基などを；Ｌは、単結合などを示す。）などを、Ｒ６は、－Ｌ－Ｚなどを、Ｒ７及びＲ８は、水素原子などを、Ｑは、酸素原子などを示す。）で表される１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路に対し、優れた阻害活性を有し、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路が関与する疾患の予防又は治療などの処置に有用である。

Description

１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩
　本発明は、１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩に関する。
　ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路は、細胞成長、増殖、分化、浸潤、移動、アポトーシス及びグルコース代謝等に中心的な役割を担う重要なシグナル伝達経路である。複数の悪性腫瘍において、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路の上流にある受容体の活性化並びにＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を構成する分子の変異、欠損及び増幅により、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路が恒常的に活性化していることが知られている（非特許文献１）。
　ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路は、悪性腫瘍だけではなく、他の疾患、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患へ関与することが報告されている（非特許文献２）。
　従って、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると考えられている。
　また、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は、種々の受容体の下流に位置し、細胞生理機能、例えば、細胞増殖、アポトーシス及び細胞分化に対して重要な役割を担う経路である（非特許文献３）。
　Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路が関与する疾患の例として、悪性腫瘍、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患及び循環器系疾患等が挙げられる。
　従って、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると期待される
　ここで、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は、細胞増殖に関して相補的に機能しており、双方の経路を同時に調節することは、悪性腫瘍の治療において有益であることが報告されている（非特許文献４及び５）。
　疾患の治療において、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は、非常に重要であるため、これまでにＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路阻害剤又はＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤が開発されている。しかし、上市に至った化合物は、極めて少ない（特許文献１）。また、双方のシグナル経路を直接かつ同時に阻害する化合物は、これまでにわずかの報告があるのみである（特許文献２）。
　一方、ＡｕｒｏｌａＢ、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路及びＥｒｋ２を阻害する分子内にウレア構造を有する１，５－ナフチリジン誘導体が知られている（特許文献１）。しかし、分子内にウレア構造を有する１，５－ナフチリジン誘導体がＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を阻害することは、知られていない。
　また、特許文献１では、分子内にウレア構造を有する１，５－ナフチリジン誘導体は、７－ブロモ－２－クロロ－１，５－ナフチリジンから製造できることが記載されている。
　７－ブロモ－２－クロロ－１，５－ナフチリジンの製造方法として、３－ブロモ－１，５－ナフチリジンをｍ－クロロ安息香酸を用いて酸化した後、オキシ塩化リンを用いてハロゲン化する方法が記載されている（特許文献１）。
　しかし、この製造方法は、（１）収率が低い、（２）カラムクロマトグラフィが必要である、（３）原料である３－ブロモ－１，５－ナフチリジンが高価で入手しにくい、などの欠点を有する。
国際公開第２０１１／０６４２５０号パンフレット 特表２００９－５１５８５４号公報
ネイチャー　レビューズ　ドラッグ　ディスカバリー　（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）　第８巻、第８号、６２７－６４４頁、２００９年 バイオケミカ　エト　バイオフィジカ　アクタ　（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ）　第１７８４巻、第１号、１５９－１８５頁、２００８年 ケムメドケム　（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ）　第６巻、第１号　３８－４８頁、２０１１年 キャンサー　バイオロジー　アンド　セラピー　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｈｅｒａｐｙ）　第７巻、第２号　３０７－３１５頁、２００８年 ネイチャー　メディシン　（Ｎａｔｕｒｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　第１４巻、第１２号　１３５１－１３５６頁、２００８年
　本発明は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
　また、本発明は、優れたＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することを目的とする。
　更に、本発明は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法を提供することを目的とする。
　このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは－Ｌ－Ｚ（式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；ｎは、１又は２を；Ｚは、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｌは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は単結合を示す。）で表される１価の基を示し、Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－Ｌ－Ｚ（式中、Ｌ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示す）を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、Ｑは、酸素原子、硫黄原子又は水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基若しくは置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を有する窒素原子を示す。但し、以下の化合物Ａ１～Ａ１６を除く。）で表される１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩が、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路に対し、優れた阻害活性を有し、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路が関与する疾患の予防又は治療などの処置に有用であることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　また、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは－Ｌ－Ｚ（式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；ｎは、１又は２を；Ｚは、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｌは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は単結合を示す。）で表される１価の基を示し、Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－Ｌ－Ｚ（式中、Ｌ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示す）を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、Ｑは、酸素原子、硫黄原子又は水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基若しくは置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を有する窒素原子を示す。）で表される１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩が、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路に対し、優れた阻害活性を有し、ＰＩ３Ｋ阻害剤として有用であることを見出した。
　更に、一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは－Ｌ－Ｚ（式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；ｎは、１又は２を；Ｚは、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｌは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は単結合を示す。）で表される１価の基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物を一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは－Ｌ－Ｚ（式中、Ｒ９、Ｌ、Ｚ及びｎは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示し、Ｒ１０は、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物と反応させ、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［４］で表される化合物をハロゲン化剤、スルホン酸無水物又はスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、一般式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［５］で表される化合物を臭素化剤と反応させることにより、一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用であり、特に、悪性腫瘍などの疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
　また、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
　更に、本発明の製造方法は、（１）収率が高い、（２）操作が簡便である、（３）原料が安価である、（４）原料が容易に入手可能であり、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法として有用である。
　本発明について以下に詳述する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ４－８架橋環式炭化水素環基とは、ビシクロ［１，１，０］ブチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル及びトリシクロ［２，２，１，０］ヘプチル基などの２つ以上の環を有する炭化水素環基を意味する。
　Ｃ５－８架橋環式炭化水素環基とは、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル及びトリシクロ［２，２，１，０］ヘプチル基などの２つ以上の環を有する炭化水素環基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のＣ３－８シクロアルキル基並びにＣ４－８架橋環式炭化水素環基を意味する。
　Ｃ５－８シクロアルキル基とは、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のＣ５－８シクロアルキル基並びにＣ５－８架橋環式炭化水素環基を意味する。
　縮合多環式炭化水素環基とは、ナフチル、アントリル、フェナントリル及びピレニル基などの２～４環式炭化水素環基、フルオレニル基、インデニル基並びにアセナフチレニル基などを意味する。
　部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、インダニル基及びアセナフテニル基などを意味する。
　アリール基とは、フェニル基、縮合多環式炭化水素環基及び部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル及びナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチル及び１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイル又はナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニル又はフロイル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及び１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル及びエチルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基とは、Ｃ１－６アルキルアミノ基が置換したＣ１－６アルキル基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル基とは、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基が置換したＣ１－６アルキル基を意味する。
　非芳香族複素環基とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含む環が芳香族性を有さない複素環基を意味し、さらに他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及び２－ピペラジノニルなどの単環の含窒素非芳香族複素環式基；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラニルなどの単環の含酸素非芳香族複素環式基；モルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素非芳香族複素環式基；チオモルホリニル基などの単環の含窒素・硫黄非芳香族複素環式基；インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニル及び１，４－ベンゾジオキサニルなどの二環式の含酸素非芳香族複素環式基；２，３－ジヒドロベンゾチエニルなどの二環式の含硫黄非芳香族複素環式基、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル及びジヒドロピリドオキサジニルなどの二環式の含窒素・酸素非芳香族複素環式基並びに２－アザスピロ［３，３］オクチル、２－オキサスピロ［３，３］オクチル、６－アザ－２－オキサスピロ［３，３］オクチル、１－アザスピロ［４，５］デシル及び１－オキサスピロ［４，５］デシルなどのヘテロ環式スピロ環基を意味する。
　ヘテロアリール基とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）を含む環が芳香族性を有する複素環基を意味し、さらに他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。具体的には、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの単環の含窒素複素環基；フラニル基などの単環の含酸素ヘテロアリール基；チエニルなどの単環の含硫黄ヘテロアリール基；オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルなどの単環の含窒素・酸素ヘテロアリール基；チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどの単環の含窒素・硫黄ヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、イソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル及びプテリジニルなどの二環式の含窒素ヘテロアリール基；ベンゾフラニル及びイソベンゾフラニルなどの二環式の含酸素ヘテロアリール基；ベンゾチエニルなどの二環式の含硫黄ヘテロアリール基；ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾオキサジアゾリルなどの二環式の含窒素・酸素ヘテロアリール基並びにベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びチアゾロピリジル基などの二環式の含窒素・硫黄ヘテロアリール基を意味する。
　非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基とは、非芳香族複素環基が置換したＣ１－６アルキル基を意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はトリブチルシリル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン及びペンテニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルケニレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン及びペンチニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルキニレン基を意味する。
　炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基とは、－ＮＨ－、－Ｏ－及び－Ｓ－などの水素原子以外の原子として１つの原子を含む２価の基；－Ｃ（Ｏ）－及び－ＳＯ－などの水素原子以外の原子として２つの原子を含む２価の基；－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＳＯ２－などの水素原子以外の原子として３つの原子を含む２価の基；－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－及び－ＮＨＣＯＮＨ－などの水素原子以外の原子として４つ以上の原子を含む２価の基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～366頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～646頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基又はシリル基が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンなどを意味する。
　ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンなどを意味する。
　アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール又は２－メチル－２－プロパノールなどを意味する。
　グリコール類とは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール又はプロピレングリコールなどを意味する。
　エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルなどを意味する。
　ケトン類とは、アセトン、２－ブタノン又は４－メチル－２－ペンタノンなどを意味する。
　エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸シクロヘキシル又は酢酸アミルなどを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又は１－メチル－２－ピロリドンなどを意味する。
　スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドなどを意味する。
　カルボン酸類とは、酢酸などを意味する。
　芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどを意味する。
　パラジウム触媒とは、パラジウム－炭素及びパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、（Ｅ）－ジ（μ－アセタート）ビス（ｏ－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（II）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体並びにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）及びポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などを意味する。これらは組み合わせて使用してもよい。
　リガンドとは、トリメチルホスフィン及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９’－ジメチルキサンテン並びに２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。これらは組み合わせて使用してもよい。
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
　塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素及び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
　さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ６のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ７又はＲ８のＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ９のＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ９ａの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｑの窒素原子に結合するＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ１のＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ２のＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　ＺのＣ３－８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｚaの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル基、非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基、オキソ基並びに－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）ｎＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２で表される１価の置換基（式中、Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基又はヘテロアリール基を示し、ｎは、１又は２を示す。）。
　置換基群αの各基は、可能な場合には、さらに一つ以上の置換基を有してもよい。さらに置換基を有する場合、置換基としては、置換基群αから選択される基が挙げられる。
　本発明の一般式［１］の化合物において、以下の化合物が好ましい。
　Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは－Ｚ（式中、Ｒ９及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、－ＮＨ（Ｒ９ａ）又は－Ｚa（式中、Ｒ９ａは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｚaは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、置換されてもよいピラゾール基である化合物が更に好ましく、非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物が特に好ましい。
　Ｒ４が非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物が更に好ましい。
　Ｒ６が、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－Ｌａ－Ｚ（式中、Ｌａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）－（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基又は単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－Ｚ（式中、Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物が更に好ましく、Ｃ５－８シクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
　Ｒ６がＣ５－８シクロアルキル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性及びＥＲＫ阻害活性に優れる。
　Ｒ６が、エチル基、シクロプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、フェニル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基又は４－フェニルブチル基である場合、Ｒ４が、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基で置換されるヘテロアリール基又は置換されてもよい非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されるヘテロアリール基である化合物が好ましい。
　Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ８が、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ７及びＲ８が、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｑが、酸素原子又は硫黄原子である化合物が好ましく、酸素原子である化合物がより好ましい。
　本発明の一般式［１］の化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤において、以下のＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましい。
　Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは－Ｚ（式中、Ｒ９及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、－ＮＨ（Ｒ９ａ）又は－Ｚa（式中、Ｒ９ａは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｚaは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、置換されてもよいピラゾール基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましく、非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が特に好ましい。
　Ｒ４が非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいＣ１－３アルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましい。
　Ｒ６が、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は－Ｌａ－Ｚ（式中、Ｌａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）－（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基又は単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－Ｚ（式中、Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましく、Ｃ５－８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が特に好ましい。
　Ｒ６がＣ５－８シクロアルキル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性及びＥＲＫ阻害活性に優れる。
　Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　Ｒ８が、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　Ｒ７及びＲ８が、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましい。
　Ｑが、酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、酸素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
　本発明の一般式［６］の化合物の製造法において、以下の製造法が好ましい。
　Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいＣ１－３アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法が更に好ましい。
　Ｒ１０がＣ１－６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｃ１－３アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｘ２がハロゲン原子である化合物を用いる製造法が、好ましい。
　一般式［１］の化合物において、異性体（例えば、互変異性体、光学異性体及び幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含する。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ１は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｂ１で表される化合物として、例えば、２－クロロ－３－アミノピリジンなどが知られている。
　一般式Ｃ１で表される化合物として、例えば、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びｔｅｒｔ－ブチルアクリラートなどが知られている。
　一般式Ｂ２で表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下又は不存在下、一般式Ｂ１で表される化合物に一般式Ｃ１で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エステル類が挙げられ、酢酸シクロヘキシルがより好ましい。
　この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びにピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの有機塩基が挙げられる。
　好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モル、より好ましくは、1～4倍モルである。
　この反応に使用される好ましいパラジウム触媒としては、有機パラジウム錯体が挙げられ、ビス（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）がより好ましい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して0.001～1倍モル、好ましくは、0.002～0.5、より好ましくは0.005～0.1倍モルである。
　リガンドの使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.0001～0.5倍モル、より好ましくは、0.001～0.5倍モルである。
　一般式Ｃ１で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モル、より好ましくは、1～2倍モルである。
　この反応は、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、120℃～180℃で1分間～96時間実施すればよい。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｂ３で表される化合物は、一般式Ｂ２で表される化合物に、ハロゲン化剤、スルホン酸無水物又スルホン酸ハロゲン化物を反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　ハロゲン化剤又はスルホン酸無水物を溶媒として使用してもよい。
　この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル及び臭化チオニルが挙げられる。
　好ましいハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン及び塩化チオニルが挙げられ、オキシ塩化リンがより好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、一般式Ｂ２で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、2～8倍モル、より好ましくは、4～6倍モルである。
　この反応に使用されるスルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。
　この反応に使用されるスルホン酸ハロゲン化物としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
　スルホン酸ハロゲン化物を用いる場合、塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。
　この反応に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ２で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モル、より好ましくは、1～4倍モルである。
　この反応は、ハロゲン化剤を溶媒として使用することが好ましく、オキシ塩化リンを溶媒として使用することがより好ましい。
　この反応は、80℃～溶媒の沸点、好ましくは、溶媒の沸点で1分間～24時間実施すればよい。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｂ４で表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、一般式Ｂ３で表される化合物に臭素化剤を反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、カルボン酸類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、カルボン酸類が挙げられ、酢酸がより好ましい。
　この反応に使用される臭素化剤としては、例えば、臭素及びチオニルブロミドが挙げられ、臭素がより好ましい。
　この反応に使用される臭素化剤の使用量は、一般式Ｂ３で表される化合物に対して1～2倍モル、好ましくは、1.0～1.2倍モルである。
　この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムが挙げられ、酢酸ナトリウムがより好ましい。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ３で表される化合物に対して1～5倍モル、好ましくは、1～2倍モル、より好ましくは、1.0～1.2倍モルである。
　この反応は、60～120℃、好ましくは、80～100℃で1分間～24時間実施すればよい。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｂ５で表される化合物は、一般式Ｂ４で表される化合物にアンモニアを反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類及び水との混合溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサン及び水との混合溶媒がより好ましい。
　この反応に使用されるアンモニアの使用量は、一般式Ｂ４で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、1～50倍モルである。
　この反応は、オートクレーブ又はマイクロウェーブ反応装置などの密閉環境で行うことが好ましい。
　この反応は、50～200℃、好ましくは、100～150℃で、10分間～24時間実施すればよい。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｃ２で表される化合物として、例えば、シクロペンチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート及びシクロペンチルイソチオシアナートなどが知られている。
　一般式Ｂ６で表される化合物は、一般式Ｂ５で表される化合物に一般式Ｃ２で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、１，４－ジオキサンがより好ましい。　　　
　この反応に使用される一般式Ｃ２で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、10～200℃、好ましくは、100～140℃で、10分間～12時間実施すればよい。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｃ３で表される化合物として、例えば、２－アミノエタノール、３－メトキシプロピルアミン及びＮ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンなどが知られている。
　一般式Ｂ６ａで表される化合物は、塩基の存在下、一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させた後、一般式Ｃ３で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　この反応に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　好ましい塩基としては、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン及びトリエチルアミンが挙げられる。
　ピリジンを用いる場合、ピリジンを溶媒として使用してもよい。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1倍モル以上である。
　この反応に使用されるクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル及びクロロギ酸（ｐ－ニトロフェニル）エチルが挙げられる。
　好ましいクロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸フェニルが挙げられる。
　クロロギ酸エステルの使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モル、より好ましくは、1～2倍モルである。
　この反応に使用されるカルボニル化合物としては、例えば、ジホスゲン、炭酸ジフェニル及びカルボニルジイミダゾールが挙げられる。
　好ましいカルボニル化合物としては、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
　カルボニル化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モル、より好ましくは、1～2倍モルである。
　一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させる反応は、0～50℃、好ましくは、10～30℃で、10分間～24時間実施すればよい
　一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させた後、一般式Ｃ３で表される化合物を反応させることで、一般式Ｂ６ａで表される化合物を製造することができる。
　一般式Ｃ３で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モル、より好ましくは、1～2倍モルである。
　一般式Ｃ３で表される化合物を反応させる反応は、0～100℃で、10分間～24時間実施すればよい
［製造法７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒａは、水素原子又は置換されてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及び、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｃ３ａで表される化合物として、例えば、ピリジン－３－ボロン酸、３－（メタンスルホンアミド）フェニルボロン酸、チオフェン－２－ボロン酸、ベンゾフラン－２－ボロン酸及び３－メトキシフェニルボロン酸などが知られている。
　一般式Ｃ３ｂで表される化合物として、例えば、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フランなどが知られている。
　また、一般式Ｃ３ａで表される化合物及び一般式Ｃ３ｂで表される化合物は、例えば、特開２００３－２０６２９０号公報及びザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1995年、第60巻、p.7508～7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
　一般式１ａで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下又は不存在下、一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モル、より好ましくは、2～5倍モルである。
　この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルである。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40～180℃で、10分間～24時間実施すればよい。
　この反応は、一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物の代わりにスズ試薬を用いて行うこともできる。
［製造法８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｃ４で表される化合物として、例えば、モルホリン、１－メチルピペラジン、３，５－ジメトキシアニリン及び４－メトキシアニリンなどが知られている。
　一般式１ｂで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ４で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モル、より好ましくは、2～5倍モルである。
　この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　一般式Ｃ４で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルである。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40～180℃で、10分間～24時間実施すればよい。
［製造法９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
　一般式Ｃ５で表される化合物として、例えば、トリメチルシリルアセチレン及びプロピオール酸メチルなどが知られている。
　一般式１ｃで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ５で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
　この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モル、より好ましくは、2～5倍モルである。
　この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　一般式Ｃ５で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルである。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40～180℃で、10分間～24時間実施すればよい。
　本発明の製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶も使用することができる。
　本発明の製造法で使用される化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
　本発明の製造法で製造される化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水又は加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
　本発明の化合物又はその塩を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを1回から数回に分割して投与することができる。
　本発明の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩は、ＰＩ３Ｋ及びＥＲＫに関連する疾患の予防又は治療などの処置に使用することができる。
　ＰＩ３Ｋ及びＥＲＫに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられ、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路及びＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路が亢進した悪性腫瘍が好ましい。具体的には、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路阻害剤又はＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤で抵抗性を示す悪性腫瘍の予防又は治療などの処置に使用することができる。
　また、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋに関連する疾患の予防又は治療などの処置に使用することができる。
　ＰＩ３Ｋに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。
　以下の化合物の合成においては、特に断りがない場合、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用して精製を行った。
　シリカゲルカラムは、ＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）及びＳＮＡＰ　ＫＰ－ＮＨ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、実施例中のＮＨシリカとはこのシリカゲルカラムを指す）を使用した。
　逆相分取ＨＰＬＣには、Ｗａｔｅｒｓ　２９９８　Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ　Ａｒｒａｙ　（ＰＤＡ）　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）及びＷａｔｅｒｓ　６００　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ　２７６７　Ｓａｍｐｌｅ　Ｍａｎａｇｅｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）一式とＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＰｒｏＣ１８， ３０Ｘ５０ｍｍカラムを（ＹＭＣ製）用いた。
　マイクロウェーブ合成装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
　ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ　ＬＣ／ＭＳ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
　ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ　：　シングレット
ｄ　：　ダブレット
ｄｄ　：　ダブル　ダブレット
ｄｄｄ　：　ダブル　ダブル　ダブレット
ｔ　：　トリプレット
ｄｔ　：　ダブル　トリプレット
ｑ　：　クアルテット
ｍ　：　マルチプレット
ｂｓ　：　ブロードシングレット
ｂｄ　：　ブロードダブレット
ｂｔ　：　ブロードトリプレット
ＤＭＳＯ－ｄ６　：　重ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ－ｄ４　：　重メタノール
＜実施例１＞
～例示化合物０００１の製造～
（化合物０００１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－クロロ－３－アミノピリジン(6.00g)の酢酸シクロヘキシル(60mL)溶液に、トリエチルアミン(13mL)、アクリル酸ブチル(10mL)及びビス（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）(350mg)を加え、窒素雰囲気下、150℃で40時間攪拌した。室温にて放冷し、70℃まで低下したところに水(30mL)を加え、攪拌しながら室温にて放冷した。30分間超音波処理した後に、濾過し、濾物を水(3mL)で洗浄した。得られた濾物を酢酸エチル(3mL)／２－プロパノール(4mL)で懸濁後に超音波処理した。更に懸濁液を濾過し、濾物を酢酸エチル(3mL)及びヘキサンで洗浄した後に乾燥し、化合物０００１－１(2.51g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.90(1H,s),8.47(1H,dd),7.93(1H,d),7.68(1H,ddd),7.51(1H,dd),6.75(1H,dd).
MSm/z(M+H):147.
（化合物０００１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　化合物０００１－１(2.76g)にオキシ塩化リン(8.3mL)を加え、100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した反応溶液を、氷浴下、酢酸エチル(30mL)、水(30mL)及び炭酸ナトリウム(9.57g)の混合物に1時間かけて滴下した。更に水(10mL)を加え、pH8.3になるまで炭酸ナトリウムを加えた。室温で10分間攪拌した後に酢酸エチル(270mL)及び水(200mL)を加えて分液し、更に水層を酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、化合物０００１－２(2.86g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.05(1H,dd),8.50(1H,dd,J=8.9),8.41(1H,ddd),7.87,(1H,d),7.86(1H,m).
（化合物０００１－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　化合物０００１－２(2.88g)及び酢酸ナトリウム(2.89g)の酢酸(15mL)溶液を85℃で5分間攪拌した。そこに臭素(0.99mL)の酢酸(2.5mL)溶液を滴下し、更に酢酸（2mL）を加え、85℃で3時間攪拌した。氷冷下攪拌中の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(60mL)に、室温まで冷却した反応溶液を滴下した。析出した固体を濾別した後、その固体をメタノール(5mL)に懸濁後、超音波処理した後に濾過し、メタノール(3mL)で洗浄した。得られた固体を75ｖ／ｖ％メタノール水溶液(8mL)で懸濁し、超音波処理した後に濾過、更に濾物を75ｖ／ｖ％メタノール水溶液で2回洗浄し、化合物０００１－３(3.33g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.13(1H,d),8.77(1H,dd),8.53(1H,dd),7.91(1H,d).
MSm/z(M+H):245.
（化合物０００１－４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　化合物０００１－３(100mg)の１，４－ジオキサン(2ml)と25％アンモニア水溶液の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、これに飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分離後に硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、０００１－４(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,d),8.02(1H,d),7.92(1H,d),7.01(1H,d),6.94(1H,s).
MSm/z(M+H):224,226.
（化合物０００１－５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　０００１－４(90mg)とシクロペンチルイソシアナート(93μl)の１，４－ジオキサン(2ml)混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して化合物０００１－５(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),8.97(1H,d),8.83(1H,d),8.46(1H,d),8.27(1H,d),7.62(1H,d),4.07(1H,d),2.05-1.85(2H,m),1.82-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):335,337.
（化合物０００１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　化合物０００１－５(30mg)、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール(45.2mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）－ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.3mg)及び炭酸ナトリウム(19.0mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)を加え、120℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０００１（19.5mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.37(1H,s),9.19(1H,bd),9.09(1H,d),8.25(1H,d),8.18(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,d),7.32(1H,dd),6.95(1H,d),4.03-4.18(1H,m),3.91(3H,s),1.85-2.05(2H,m),1.51-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):379.
＜実施例２＞
～化合物０００２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３，４－ジメトキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００２(22.1mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.18(1H,d),9.11(1H,bd),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.57(1H,d),7.47-7.40(2H,m),7.14(1H,d),4.18-3.99(1H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),2.02-1.85(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):393.
＜実施例３＞
～化合物０００３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００３(16.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.15-8.25(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),3.99-4.17(1H,m),3.92(3H,s),1.88-2.05(2H,m),1.49-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
＜実施例４＞
～化合物０００４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００４(12.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.20(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.30(2H,t),4.18-3.99(1H,m),3.56(4H,t),2.77(2H,t),2.44(4H,t),2.05-1.87(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
＜実施例５＞
～化合物０００５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－ピリジンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００５(14.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.10-9.20(3H,m),8.69(1H,dd),8.41(1H,d),8.26-8.37(2H,m),7.51-7.67(2H,m),3.94-4.21(1H,m),1.87-2.04(2H,m),1.48-1.86(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
＜実施例６＞
～化合物０００６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりにフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００６(20.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,s),8.29(1H,d),8.28(1H,s),7.90(2H,d),7.37-7.68(4H,m),3.99-4.19(1H,m),1.85-2.03(2H,m),1.47-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):333.
＜実施例７＞
～化合物０００７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに４－ピリジンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００７(21.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.89(1H,s),9.19(1H,d),9.12(1H,bd),8.69-8.80(2H,m),8.45(1H,d),8.32(1H,d),7.90-8.02(2H,m),7.64(1H,d),3.98-4.18(1H,m),1.84-2.02(2H,m),1.45-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
＜実施例８＞
～化合物０００８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　化合物０００１－５(100mg)、モルホリン(104mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(17.1mg)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル(28.4mg)及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(57.3mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(2.0mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０００８(60.8mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.27(1H,bd),8.72(1H,d),8.08(1H,d),7.27(1H,d),7.20(1H,d),3.97-4.15(1H,m),3.80(4H,t),1.84-2.03(2H,m),1.41-1.82(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
＜実施例９＞
～化合物０００９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりに３，４，５－トリメトキシアニリンを、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルの代わりに（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンを、１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０００９(3.0mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.57(1H,bd),8.86(1H,s),8.51(1H,d),8.05(1H,d),7.48(1H,d),7.16(1H,d),6.57(2H,s),4.19-3.99(1H,m),3.78(6H,s),3.64(3H,s),1.99-1.78(2H,m),1.77-1.40(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
＜実施例１０＞
～化合物００１０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例８において、モルホリンの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１０(8.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.48(1H,bd),8.34(1H,d),7.96(1H,d),7.07(1H,d),6.80(1H,d),6.64(1H,t),3.95-4.20(1H,m),3.57(2H,t),3.31(3H,s),1.82-2.01(2H,m),1.46-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):331.
＜実施例１１＞
～化合物００１１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例８において、モルホリンの代わりに２－ジメチルアミノエチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１１(16.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.41-9.60(2H,m),8.34(1H,d),7.95(1H,d),7.05(1H,d),6.77(1H,d),6.48(1H,t),3.90-4.21(1H,m),3.23(2H,dt),2.22(6H,s),2.12-2.32(2H,m),1.81-1.98(2H,m),1.45-1.79(6H,m).
MSm/z(M+H):343.
＜実施例１２＞
～化合物００１２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例８において、モルホリンの代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１２(5.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.26(1H,bd),8.71(1H,d),8.07(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),3.95-4.19(1H,m),3.44-3.62(4H,m),3.23-3.42(4H,m),1.84-2.04(2H,m),1.43(9H,s),1.34-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):442.
＜実施例１３＞
～化合物００１３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１２で得られた化合物００１２(3.0mg)に４Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液を加え、50℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物００１３(1.5mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(MeOH-d4)δ:8.98-8.82(1H,m),8.49(1H,bd),7.85-7.70(1H,m),7.29(1H,d),4.27-4.10(1H,m),3.90-3.78(4H,m),3.53-3.38(4H,m),2.13-1.95(2H,m),1.90-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):341.
＜実施例１４＞
～化合物００１４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに２，３－ジメトキシ－５－ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１４(24.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.04-9.17(2H,m),8.32(1H,d),8.29(1H,d),8.25(1H,d),7.79(1H,d),7.60(1H,d),4.00-4.17(1H,m),3.94(3H,s),3.93(3H,s),1.84-2.04(2H,m),1.49-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
＜実施例１５＞
～化合物００１５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例１４で得られた化合物００１４(10.0mg)に濃塩酸(0.2mL)を加え、80℃にて30分攪拌した。減圧下濃塩酸を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００１５(5.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.18-11.87(1H,m),9.87(1H,s),9.16-8.95(2H,m),8.33-8.18(2H,m),7.70-7.51(2H,m),7.36(1H,d),4.15-3.98(1H,m),3.85(3H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):380.
＜実施例１６＞
～化合物００１６の合成～
（化合物００１６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　２－ジメチルアミノエタノール(38.4mg)及びトリフェニルホスフィン(95.5mg)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、0℃で40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(0.179mL)を加え5分間攪拌した。２－ベンジルオキシ－５－ブロモフェノール（100mg、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８、４７、３５５２．を参考にして合成した。）のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール）し、化合物００１６－１(159mg)を得た。不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88-6.32(8H,m),5.09(2H,s),4.10(2H,t),2.77(2H,t),2.34(6H,s).
MSm/z(M+H):350,352.
（化合物００１６－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　上記で得られた化合物００１６－１(159mg)、酢酸パラジウム(8.0mg)及びジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(50.1mg)の１，４－ジオキサン(1.8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.198mL)、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン(0.154mL)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール）し、化合物００１６－２(109mg)を褐色油状物として得た。不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48-7.41(2H,m),7.41-7.28(4H,m),6.97-6.85(2H,m),5.21-5.06(2H,m),4.24-4.08(2H,m),2.87-2.64(2H,m),2.35(6H,s),1.25(12H,s).
MSm/z(M+H):398.
（化合物００１６－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例１の化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物００１６－２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１６－３(20.2mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,d),8.26(1H,d),8.22(1H,d),7.56(1H,d),7.54-7.27(7H,m),7.20(1H,d),5.21(2H,s),4.24(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.69(2H,t),2.25(6H,s),1.98-1.83(2H,m),1.81-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):526.2.
（化合物００１６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例１５において、化合物００１５を合成するのに用いた化合物００１４の代わりに、化合物００１６－３を用いたこと以外は、実施例１５と同様の方法で化合物００１６(2.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.25-10.00(1H,m),9.92-9.78(1H,m),9.19-9.03(2H,m),8.32-8.22(2H,m),7.60(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,dd),7.01(1H,d),4.47(2H,t),4.19-3.96(1H,m),2.91(3H,s),2.89(3H,s),2.04-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
＜実施例１７＞
～化合物００１７の合成～
（化合物００１７－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物０００１－５(50mg)の１，４－ジオキサン溶液(1.0mL)に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン(0.0412mL)、トリエチルアミン(0.104mL)、ヨウ化銅（Ｉ）(6.8mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(17.2mg)を加え、室温で30分、100℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水及び25％アンモニア水を加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を、アンモニア水で洗浄し、減圧下乾燥して、化合物００１７－１(50.3mg)を灰色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
（化合物００１７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　化合物００１７－１(50.3mg)のメタノール溶液(1.5mL)に炭酸カリウム(41.2mg)を加え、室温で30分攪拌した。生じた固体を濾別し、得られた固体を、メタノール及び水で洗浄し、減圧下乾燥して化合物００１７(30.2mg)を灰色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.16-8.99(1H,m),8.78(1H,d),8.33-8.20(2H,m),7.59(1H,d),4.65(1H,s),4.19-3.99(1H,m),2.02-1.81(2H,m),1.81-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):281.
＜実施例１８、１９＞
～化合物００１８及び化合物００１９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１で用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（ＵＳ２００６／２９３３５８Ａ１にを参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１８(3.3mg)を白色固体として、化合物００１９(5.3mg)を白色固体として得た。
（化合物００１８）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.26-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.26(2H,t),4.21-3.96(1H,m),2.71(2H,t),2.69(6H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
（化合物００１９）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.15-9.06(2H,m),8.88(1H,s),8.42(1H,s),8.24(1H,s),8.22(1H,d),7.54(1H,d),7.30(1H,dd),5.69(1H,d),4.97(1H,d),4.18-3.99(1H,m),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
＜実施例２０＞
～化合物００２０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに４－フルオロフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２０(17.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.18(1H,bd),9.09(1H,d),8.34-8.23(2H,m),8.02-7.92(2H,m),7.58(1H,d),7.47-7.34(2H,m),4.19-4.00(1H,m),2.03-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
＜実施例２１＞
～化合物００２１の合成～
（化合物００２１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　２－ベンジルオキシ－５－ブロモフェノール(100mg)、炭酸カリウム(99mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.4mL)懸濁液に、２－ブロモエチルメチルエーテル(0.0673mL)を加え、80℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン－酢酸エチル）し、化合物００２１－１(116mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.47-7.26(5H,m),7.16(1H,d),7.04(1H,dd),6.98(1H,d),5.10(2H,s),4.18-4.07(2H,m),3.70-3.61(2H,m),3.30(3H,s).
MSm/z(M+H):337,339.
（化合物００２１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物００２１－１(116mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(131mg)、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド(28.1mg)及び酢酸カリウム(67.5mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(1.0mL)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン－酢酸エチル）し、化合物００２１－２(68.8mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55-7.21(7H,m),6.92(1H,d),5.15(2H,d),4.23(2H,t),3.79(2H,t),3.45(3H,s),1.33(12H,s).
（化合物００２１－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物００２１－２を用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００２１－３(20.0mg)を黄色固体として得た。ただし、不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応を行った。
MSm/z(M+H):513.
（化合物００２１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物００２１－３(20mg)に濃塩酸(0.2mL)を加え、50℃で10分、80℃で30分加熱した。反応液を室温に戻し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール）し、化合物００２１(1.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.36(1H,s),9.19(1H,bd),9.07(1H,d),8.25(1H,d),8.17(1H,d),7.54(1H,d),7.44(1H,d),7.33(1H,dd),6.97(1H,d),4.25(2H,t),4.18-3.97(1H,m),3.72(2H,t),2.02-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):423.
＜実施例２２＞
～化合物００２２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに２－メトキシピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００２２(2.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.16(1H,d),9.12(1H,bd),8.42(1H,d),8.37-8.22(2H,m),7.63(1H,d),7.55(1H,dd),7.40(1H,s),4.18-4.00(1H,m),3.94(3H,s),2.02-1.86(2H,m),1.82-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
＜実施例２３＞
～化合物００２３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例２１において、化合物００２１を合成するのに用いた化合物００２１－３の代わりに、化合物００２２を用いたこと以外は実施例２１と同様の方法で化合物００２３(2.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):11.96-11.49(1H,m),9.88(1H,s),9.14(1H,d),9.07(1H,d),8.37-8.20(2H,m),7.62(1H,d),7.55(1H,d),6.88(1H,d),6.72(1H,dd),4.19-3.97(1H,m),2.04-1.86(2H,m),1.86-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):350.
＜実施例２４＞
～化合物００２４の合成～
（化合物００２４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　１－（２－ブロモエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（ＷＯ２００９／９７２３３Ａ１を参考にして合成した。）(99.8mg)及び炭酸カリウム(91.8mg)のアセトニトリル(0.3mL)懸濁液に、アゼチジン(37.9mg)を加え、室温で15時間、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン－酢酸エチル）し、化合物００２４－１(49.6mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(1H,s),7.72(1H,s),4.09(2H,t),3.15(4H,t),2.86(2H,t),2.13-1.92(2H,m),1.31(12H,s).
MSm/z(M+H):278.
（化合物００２４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物００２４－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２４(22.6mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.51(1H,s),8.28-8.10(3H,m),7.51(1H,d),4.27-4.15(2H,m),4.15-4.02(1H,m),2.15-1.87(4H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
＜実施例２５＞
～化合物００２５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（２－ジエチルアミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２５(12.0mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.23-9.11(1H,m),9.06(1H,d),8.59-8.44(1H,m),8.28-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.30-4.16(2H,m),4.16-3.96(1H,m),2.93-2.72(2H,m),2.05-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m),1.02-0.81(6H,m).
MSm/z(M+H):422.
＜実施例２６＞
～化合物００２６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例８において、モルホリンの代わりにＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２６(2.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.57(1H,s),9.53-9.38(1H,m),8.55(1H,d),8.00(1H,d),7.13(1H,d),6.93(1H,d),4.22-3.97(1H,m),3.70(2H,t),3.56(2H,t),3.26(3H,s),3.07(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):344.
＜実施例２７＞
～化合物００２７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例８において、モルホリンの代わりに１－メチルピペラジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２７(3.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.27(1H,bd),8.71(1H,d),8.06(1H,d),7.25(1H,d),7.18(1H,d),4.15-3.96(1H,m),2.25(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.80-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):355.
＜実施例２８＞
～化合物００２８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例８において、モルホリンの代わりに４－メトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２８(13.9mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H,s),9.48(1H,bd),8.67(1H,s),8.46(1H,d),8.02(1H,d),7.31-7.10(4H,m),7.03-6.82(2H,m),4.19-4.00(1H,m),3.76(3H,s),1.93-1.77(2H,m),1.77-1.34(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
＜実施例２９＞
～化合物００２９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例８において、モルホリンの代わりに３－メトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２９(19.6mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.67(1H,s),9.59-9.44(1H,m),8.94(1H,s),8.54(1H,d),8.06(1H,d),7.51(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),6.87-6.78(2H,m),6.59(1H,dd),4.16-4.00(1H,m),3.76(3H,s),2.01-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
＜実施例３０＞
～化合物００３０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例８において、モルホリンの代わりに３、４－ジメトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３０(3.8mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.55(1H,d),8.94(1H,s),8.53(1H,d),8.06(1H,d),7.54(1H,d),7.20(1H,d),6.44-6.38(2H,m),6.17(1H,t),4.23-3.96(1H,m),3.74(6H,s),1.95-1.78(2H,m),1.78-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
＜実施例３１＞
～化合物００３１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例８において、モルホリンの代わりに３，５－ジメトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３１(9.4mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.63(1H,s),9.58-9.44(1H,m),8.72(1H,s),8.48(1H,d),8.02(1H,d),7.32(1H,d),7.15(1H,d),6.96(1H,d),6.91(1H,d),6.78(1H,dd),4.16-3.99(1H,m),3.76(6H,d),1.95-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
＜実施例３２＞
～化合物００３２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３２(26.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.07(1H,d),8.50(1H,s),8.28-8.09(3H,m),7.49(1H,d),4.34(2H,t),4.23-3.95(1H,m),3.75(2H,t),3.26(3H,s),2.03-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):381.
＜実施例３３＞
～化合物００３３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－ヒドロキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３３(13.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.72(1H,s),9.22(1H,bd),9.02(1H,d),8.28(1H,d),8.20(1H,d),7.56(1H,d),7.40-7.32(1H,m),7.32-7.26(1H,m),7.23-7.19(1H,m),6.92-6.86(1H,m),4.25-3.94(1H,m),2.01-1.83(2H,m),1.83-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
＜実施例３４＞
～化合物００３４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに４－ヒドロキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３４(12.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(2H,s),9.23(1H,bd),9.05(1H,d),8.24(1H,d),8.16(1H,d),7.74(2H,d),7.52(1H,d),6.94(2H,d),4.16-3.95(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
＜実施例３５＞
～化合物００３５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３５(31.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.97(1H,s),9.86(1H,s),9.20(1H,bd),9.04(1H,d),8.30(1H,d),8.21(1H,d),7.67-7.48(4H,m),7.36-7.29(1H,m),4.22-3.97(1H,m),3.09(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):426.
＜実施例３６＞
～化合物００３６の合成～
（化合物００３６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（２－ブロモエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３６－１(360mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.59(1H,s),8.28(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),7.50(1H,d),4.60(2H,t),4.17-4.01(1H,m),3.94(2H,t),2.04-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):429,431.
（化合物００３６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　化合物００３６－１(20.0mg)及び炭酸カリウム(12.9mg)の１，４－ジオキサン(0.2mL)懸濁液に、ピペリジン(0.0092mL)を加え、室温で15時間、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００３６(10.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.21(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20(1H,d),8.18(1H,s),8.12(1H,d),7.48(1H,d),4.27(2H,t),4.19-4.00(1H,m),2.72(2H,t),2.45-2.34(4H,m),2.03-1.88(2H,m),1.86-1.29(12H,m).
MSm/z(M+H):434.
＜実施例３７＞
～化合物００３７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００３７(9.2mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.05(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.25(2H,t),4.16-3.99(1H,m),3.37(2H,t),3.21(3H,s),2.84(2H,t),2.56(2H,t),2.26(3H,s),2.02-1.88(2H,m),1.83-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
＜実施例３８＞
～化合物００３８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例８において、モルホリンの代わりに３－ヒドロキシアゼチジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３８(17.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.59(1H,s),9.31(1H,bd),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.18(1H,d),6.72(1H,d),5.75(1H,d),4.71-4.59(1H,m),4.35-4.22(2H,m),4.13-3.98(1H,m),3.79-3.69(2H,m),2.01-1.84(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):328.
＜実施例３９＞
～化合物００３９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに２－フルオロ－４－ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００３９(42.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.90(1H,s),9.22(1H,d),9.07(1H,bd),8.52(1H,d),8.42(1H,d),8.33(1H,d),8.03-7.90(1H,m),7.85(1H,s),7.67(1H,d),4.18-3.96(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.82-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
＜実施例４０＞
～化合物００４０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに２－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４０(22.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.27(1H,bd),8.79(1H,d),8.30(1H,d),8.16(1H,d),7.70-7.36(5H,m),5.36-5.13(1H,m),4.44(2H,s),4.18-3.97(1H,m),1.99-1.80(2H,m),1.80-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
＜実施例４１＞
～化合物００４１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いてこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４１(17.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.16(1H,bd),9.08(1H,d),8.33-8.22(2H,m),7.81(1H,s),7.76(1H,d),7.59(1H,d),7.53(1H,t),7.44(1H,d),5.32(1H,t),4.63(2H,d),4.16-4.00(1H,m),2.02-1.84(2H,m),1.81-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
＜実施例４２＞
～化合物００４２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに４－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４２(24.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.19(1H,bd),9.10(1H,d),8.32-8.20(2H,m),7.87(2H,d),7.57(1H,d),7.51(2H,d),5.30(1H,t),4.59(2H,d),4.18-4.02(1H,m),2.05-1.86(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
＜実施例４３＞
～化合物００４３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを、炭酸ナトリウムの代わりにナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを、１，４－ジオキサンの代わりにエタノール及びトルエンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４３(24.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.40-9.19(1H,m),8.95(1H,d),8.23(1H,d),8.08-7.88(2H,m),7.50(1H,d),4.19-4.00(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
＜実施例４４＞
～化合物００４４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（ＷＯ２００８／１４８８６７Ａ２を参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１同様の方法で化合物００４４(13.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.15-3.99(1H,m),3.58(4H,t),2.40-2.23(6H,m),2.08-1.88(4H,m),1.86-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):450.
＜実施例４５＞
～化合物００４５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにＮ－（２－ヒドロキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４５(13.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,d),9.06(1H,d),8.55(1H,s),8.24-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.37(1H,t),4.25(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.84(2H,t),2.25(3H,s),2.04-1.87(2H,m),1.84-1.46(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
＜実施例４６＞
～化合物００４６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物０００１－５(60mg)、２－オキサゾリドン(18.7mg)、(１Ｓ，２Ｓ)－(＋)－Ｎ，Ｎ'－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン(56μL)、リン酸三カリウム(76mg)及びヨウ化銅（Ｉ）(34mg)の１，４－ジオキサン(1.8mL)懸濁液をマイクロウェーブ反応装置にて、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００４６(6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.22(1H,d),8.08(1H,m),7.49(1H,m),4.54(2H,m),4.26(2H,m),4.09(1H,m),2.00-1.85(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
＜実施例４７＞
～化合物００４７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４７（2.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,d),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.23(2H,t),4.16-4.00(1H,m),3.22(3H,s),2.98(2H,t),2.68(2H,t),2.10-1.85(2H,m),1.85-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
＜実施例４８＞
～化合物００４８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにビス（２－メトキシエチル）アミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４８(1.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.19(1H,bd),9.05(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.14(2H,m),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.19(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.20(6H,s),2.95(2H,t),2.67(4H,t),2.04-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):482.
＜実施例４９＞
～化合物００４９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４９(35.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.29(1H,bd),8.75(1H,d),8.25(1H,d),7.90(1H,d),7.53(1H,d),3.99-4.21(1H,m),2.33(3H,s),2.26(3H,s),1.82-1.99(2H,m),1.43-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
＜実施例５０＞
～化合物００５０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００５０(37.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.14(1H,bd),8.80(1H,d),8.30(1H,d),8.11(1H,d),7.62(1H,d),4.19-3.94(1H,m),2.55-2.47(3H,m),2.31(3H,s),2.00-1.82(2H,m),1.80-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
＜実施例５１＞
～化合物００５１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにピペラジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００５１(6.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.05(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.28(2H,t),4.17-3.99(1H,m),2.72(4H,t),2.66(4H,t),2.42-2.30(3H,m),2.06-1.87(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):435.
＜実施例５２＞
～化合物００５２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例３において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２－ピペラジノンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００５２(13.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.17(2H,m),8.13(1H,d),7.74(1H,bs),7.49(1H,d),4.32(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.18-3.07(2H,m),3.01(2H,s),2.86(2H,t),2.62(2H,t),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):449.
＜実施例５３＞
～化合物００５３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　化合物０００１－４(25mg)及びイソシアン酸イソプロピル(28μL)の１，４－ジオキサン(2mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で１時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに水(6mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(2mL)で洗浄し、固体を得た。得られた固体、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(71mg)、炭酸ナトリウム(15mg)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(7mg)の水(0.1mL)及び１，４－ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、エタノール(6mL)を加えた後に減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチル(3mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、化合物００５３(7.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.75(1H,s),9.14-9.08(1H,m),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.25(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,d),7.48(1H,d),3.93(1H,dq),1.26(6H,d).
MSm/z(M+H):297.
＜実施例５４＞
～化合物００５４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸エチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５４(2.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.82(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.44(1H,d),3.34-3.27(2H,m),1.21(3H,t).
MSm/z(M+H):283.
＜実施例５５＞
～化合物００５５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸プロピルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５５(3.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.31(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.30-3.20(2H,m),1.60(2H,td),0.96(3H,t).
MSm/z(M+H):297.
＜実施例５６＞
～化合物００５６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸アリルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５６(4.0mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),11.06(1H,s),10.05(1H,bs),9.15(1H,d),8.58(1H,s),8.41(1H,d),8.33-8.12(3H,m),7.48(1H,d),6.77-6.64(1H,m),5.55-5.36(1H,m),3.38-3.26(2H,m).
MSm/z(M+H):295.
＜実施例５７＞
～化合物００５７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ヘキシルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５７(5.8mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),8.19(1H,s),7.44(1H,d),3.32-3.25(2H,m),1.63-1.54(2H,m),1.38-1.25(6H,m),0.87(3H,t,J=6.9Hz).
MSm/z(M+H):340.
＜実施例５８＞
～化合物００５８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘプチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５８(15mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.77(1H,s),9.23(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,s),8.18(1H,d),8.16(1H,d),7.48(1H,d),3.92-3.78(1H,m),1.98-1.86(2H,m),1.74-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):351.
＜実施例５９＞
～化合物００５９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５９(8.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.63(1H,s),9.27(1H,bs),9.10(1H,d),8.55(1H,s),8.23(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,d),7.46(1H,d),1.43(9H,s).
MSm/z(M+H):311.
＜実施例６０＞
～化合物００６０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ベンジルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６０(9.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.96(1H,s),9.73(1H,t),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.33(1H,d),8.23(1H,d),8.18(1H,s),7.49(1H,d),7.40-7.34(4H,m),7.30-7.22(1H,m),4.53(2H,d).
MSm/z(M+H):345.
＜実施例６１＞
～化合物００６１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘキシルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６１（6.7mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.21(1H,d),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.26-8.17(3H,m),7.47(1H,d),3.72-3.57(1H,d),1.98-1.86(2H,m),1.79-1.66(2H,m),1.50-1.26(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
＜実施例６２＞
～化合物００６２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物０００１－４２、イソシアナト酢酸エチル(33μL)の１，４－ジオキサン(2mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で1時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、これに水(6mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(2mL)で洗浄した。得られた固体、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(72mg)、炭酸ナトリウム(14mg)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6mg)の水(0.1mL)及び１，４－ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、これにエタノール(6mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(0.9mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)を加えて、室温にて16時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(3mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、化合物００６２(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.06(1H,s),9.62(1H,s),9.13(1H,d),8.39(1H,d),8.33(2H,s),8.24(1H,d),7.46(1H,d),4.16(2H,q),4.08(2H,d),1.23(3H,t).
MSm/z(M+H):341.
＜実施例６３＞
～化合物００６３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘキシルメチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６３(23mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.30(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.47(1H,d),3.15(3H,t),1.83-1.49(6H,m),1.32-0.96(5H,m).
MSm/z(M+H):352.
＜実施例６４＞
～化合物００６４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物０００１－４(32mg)及びクロロギ酸フェニル(28μL)のピリジン(0.9mL)溶液を室温で23時間攪拌した。これに、４－フェニルブチルアミン(65μL)を加えた後、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮し、水(1mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(30μL)を加えて超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(1mL)及びメタノール水溶液で洗浄した。得られた固体、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(84mg)、炭酸ナトリウム(14mg)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(7mg)の水(100μL)及び１，４－ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で8時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、エタノール(4mL)を加えた後に溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。目的化合物を含むフラクションを濃縮し、酢酸エチル(2mL)を加えた後に超音波処理した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、淡黄色の化合物００６４(30mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.30(1H,bt),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(2H,d),8.18(1H,s),7.44(1H,d),7.26-7.10(5H,m),2.66(2H,t),1.73-1.59(4H,m).
MSm/z(M+H):388.
＜実施例６５＞
～化合物００６５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６５(24mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.19(1H,s),9.83(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.13(1H,s),8.00(1H,d),7.62(1H,d),7.41-7.34(1H,m),7.23-7.12(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.98-2.71(2H,m),2.11-1.91(4H,m).
MSm/z(M+H):386.
＜実施例６６＞
～化合物００６６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６６(2.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.23(1H,bs),9.21(1H,d),9.04(1H,s),8.50(1H,s),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.72(1H,d),7.40-7.35(1H,m),7.21-7.13(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.97-2.70(2H,m),2.08-1.90(4H,m),1.62(9H,s).
MSm/z(M+H):486.
＜実施例６７＞
～化合物００６７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６７(17mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.83(1H,s),9.24(1H,bs),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.29(1H,d),8.26(1H,s),8.20(1H,d),7.46(1H,d),2.76-2.69(1H,m),0.78-0.61(4H,m).
MSm/z(M+H):295.
＜実施例６８＞
～化合物００６８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６８(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.73(1H,s),9.11(1H,d),8.99(1H,d),8.55(1H,s),8.29(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.52(1H,d),3.66-3.57(1H,m),2.31(2H,bd),1.78(1H,ddd),1.58-1.36(4H,m),1.24-1.15(3H,m).
MSm/z(M+H):349.
＜実施例６９＞
～化合物００６９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、１－ベンジル－３－アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６９(14mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.80(1H,s),9.31(1H,bd),9.12(1H,d),8.50(1H,bs),8.24-8.16(3H,m),7.51(1H,d),7.38-7.17(5H,m),4.26(1H,bs),3.66(2H,s),2.83-2.56(3H,m),2.45-2.20(2H,m),1.84-1.71(1H,m).
MSm/z(M+H):415.
＜実施例７０＞
～化合物００７０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７０(7.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
＜実施例７１＞
～化合物００７１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７１(8.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
＜実施例７２＞
～化合物００７２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、１，２－ジメチルプロピルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７２(9.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,s),8.21(1H,d),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.81-3.68(1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.18(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):326.
＜実施例７３＞
～化合物００７３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　化合物００７０のエタノール溶液(0.75mL)に４Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(0.25mL)を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒を留去し、テトラヒドロフランを加え超音波処理した。析出した固体を濾別し、テトラヒドロフラン(1mL)で洗浄し、化合物００７３塩酸塩(24mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.64(1H,d),9.53(1H,bs),9.18(1H,d),9.08(1H,bs),8.59(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.49(1H,d),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.26(4H,m),2.29(1H,dt),2.11(1H,dt).
MSm/z(M+H):324.
＜実施例７４＞
～化合物００７４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例７３において、化合物００７０の代わりに化合物００７１を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物００７４塩酸塩(21mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.65(1H,d),9.56(1H,s),9.18(1H,d),9.09(1H,s),8.61(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.50(1H,d,J=9.2Hz),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.24(4H,m),2.29(1H,dt),2.10(1H,td).
MSm/z(M+H):324.
＜実施例７５＞
～化合物００７５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、テトラヒドロフラン－３－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７５(9.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.86(1H,s),9.34(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.24(1H,s),8.23(1H,d),8.22(1H,d),7.51(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.98-3.75(3H,m),3.67(1H,dd),2.31-2.19(1H,m),2.03-1.90(1H,m).
MSm/z(M+H):325.
＜実施例７６＞
～化合物００７６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７６(58mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.84(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.57(1H,s),8.27(1H,d),8.26(1H,s),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.95-3.80(3H,m),3.49-3.40(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.74-1.58(2H,m).
MSm/z(M+H):339.
＜実施例７７＞
～化合物００７７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７７(27mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.34(1H,s),9.04(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,d),7.64(1H,bs),7.39(1H,d),7.32(1H,bs),7.24(1H,d),6.75(1H,d),6.55-6.37(4H,m),4.48(1H,q),2.22-1.99(2H,m),1.78-1.64(1H,m),1.26-1.13(1H,m).
MSm/z(M+H):371.
＜実施例７８＞
～化合物００７８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、１－メチルピペリジン－４－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７８(26mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.33(1H,bd),9.11(1H,d),8.40(1H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.72(1H,bs),7.44(1H,d),3.65(1H,s),2.75-2.65(2H,m),2.20(3H,s),2.17-2.05(2H,m),1.94-1.83(2H,m),1.71-1.57(2H,m).
MSm/z(M+H):352.
＜実施例７９＞
～化合物００７９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７９(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
＜実施例８０＞
～化合物００８０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ）－１－シクロヘキシルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８０(25mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
＜実施例８１＞
～化合物００８１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、シクロペンチルメチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８１(17mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.20(1H,s),7.47(1H,d),3.23(2H,dd),2.23-2.13(1H,m),1.83-1.70(2H,m),1.67-1.50(4H,m),1.34-1.25(2H,m).
MSm/z(M+H):337.
＜実施例８２＞
～化合物００８２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｒ）－３－メチルブタン－２－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８２(21mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
＜実施例８３＞
～化合物００８３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｓ）－３－メチルブタン－２－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８３(19mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
＜実施例８４＞
～化合物００８４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、シクロブチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８４(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.35(1H,d),9.13(1H,d),8.43(2H,s),8.35(1H,d),8.22(1H,d),7.49(1H,d),4.28(1H,dt),2.35-2.25(2H,m),2.19-2.03(2H,m),1.80-1.62(2H,m).
MSm/z(M+H):310.
＜実施例８５＞
～化合物００８５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　化合物０００１－５(34mg)、ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン(21μL)、炭酸セシウム(52mg)、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン(13mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(12mg)の１，４－ジオキサン(2mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル及びクロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去後、ジイソプロピルエーテル(4mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物００８５（14mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.58(1H,s),9.16(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.30(1H,d),7.19(1H,d),4.09-4.02(1H,m),3.86(2H,d),3.78-3.72(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.75-1.52(6H,m),1.19(6H,d).
MSm/z(M+H):371.
＜実施例８６＞
～化合物００８６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、２－アミノインダンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８６(12mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.85(1H,s),9.69(1H,d),9.08(1H,d),8.49(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),7.94(1H,d),7.44(1H,d),7.34(2H,dd),7.20(2H,dd),4.60(1H,dd),2.36-3.24(2H,m),2.99(2H,dd).
MSm/z(M+H):371.
＜実施例８７＞
～化合物００８７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－メチルペンタン－２－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８７(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.73(1H,s),9.11(1H,d),9.10(1H,bd),8.55(1H,s),8.24-8.18(3H,m),7.48(1H,d),3.96-3.86(1H,m),1.72(1H,td),1.64-1.54(1H,m),1.40-1.31(1H,m),1.22(3H,d),0.94(3H,d),0.92(3H,d).
MSm/z(M+H):339.
＜実施例８８＞
～化合物００８８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－フェニルブタン－２－アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８８(31mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.79(1H,s),9.27(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.21(1H,s),7.48(1H,d),7.27-7.11(5H,m),3.89-3.80(1H,m),2.80-2.63(2H,m),2.02-1.80(2H,m),1.28(3H,d).
MSm/z(M+H):388.
＜実施例８９＞
～化合物００８９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例６４において、４－フェニルブチルアミンの代わりに、２－フェニルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８９(21mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,s),9.88(1H,s),9.36(1H,s),9.09(1H,d),8.50(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),8.03(1H,d),7.40(1H,d),7.36-7.17(5H,m),3.59(2H,dt),2.91(2H,t).
MSm/z(M+H):360.
＜実施例９０＞
～化合物００９０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例８５において、ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリンの代わりに、２－メチルモルホリンを用いたこと以外は実施例８５と同様の方法で、化合物００９０(11mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.61(1H,s),9.22(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.28(1H,d),7.19(1H,d),4.12-3.86(3H,m),3.79-3.62(3H,m),2.90-2.79(1H,m),1.99-1.88(2H,m),1.73-1.51(6H,m),1.19(3H,d).
MSm/z(M+H):357.
＜実施例９１＞
～化合物００９１の合成～
（化合物００９１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　ｔｒａｎｓ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノール(302mg、ＵＳ２００４／０２０４４２７Ａ１を参考にして合成した。)、トリフェニルホスフィン(734mg)及びフタルイミド(414mg)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル40％トルエン溶液(1.25mL)を加え、室温に昇温後、10時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチル(30mL)と水(10mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１－１(276mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(2H,dd),7.69(2H,dd),4.60-4.46(1H,m),4.28-4.16(1H,m),2.42-2.08(3H,m),2.05-1.80(3H,m),0.90(9H,s),0.07(3H,s),0.06(3H,s).
（化合物００９１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　化合物００９１－１（277mg)及び酢酸(48μL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.84mL)を加え、反応溶液を40℃に昇温し、10時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を留去し、酢酸エチル(20mL)と水(5mL)で分液した。減圧下溶媒を留去後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１－２(102mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(2H,dd),7.73(2H,dd),4.86-4.72(1H,m),4.38-4.29(1H,m),2.49-2.36(1H,m),2.32-2.18(1H,m),2.11-1.94(3H,m),1.74-1.61(1H,m).
（化合物００９１－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　化合物００９１－２(202mg)及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.27mL)のアセトニトリル(3mL)溶液にクロロメチル　メチル　エーテル(0.1mL)を加え、50℃で10時間攪拌した。室温に冷却後、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL)とクロロメチル　メチル　エーテル(34μL)を加え、50℃で10時間攪拌した。室温に冷却後、トルエン(6mL)、酢酸エチル(3mL)及び水(3mL)を加えて分液し、更に水層を酢酸エチル(3mL)で2回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１－３(227mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(2H,dd),7.70(2H,dd),4.69(2H,dd),4.64-4.51(1H,m),4.20-4.08(1H,m),3.39(3H,s),2.43-2.22(3H,m),2.16-1.78(3H,m).
（化合物００９１－４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　化合物００９１－３(227mg)及びヒドラジン一水和物(80μL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を45℃で5.5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、セライト濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物及びトリエチルアミン(0.34mL)のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下クロロギ酸フェニル(0.21mL)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応終了後、イソプロパノール(1mL)を加え、溶媒を留去し、酢酸エチル(4mL)と水(1mL)で分液し、水層を酢酸エチル(2mL)で2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１－４(139mg)を無色油状物として得た。
MSm/z(M+H):266.
（化合物００９１－５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　化合物０００１－４(30mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.7mL)溶液に、氷冷下60％水素化ナトリウムを加え、同温度にて15分攪拌した。反応溶液に化合物００９１－４(45mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液を加え、室温に昇温後、18時間攪拌した。反応溶液に水(3mL)を加え、超音波処理し、析出した固体を濾別し、固体を水、メタノール水溶液で洗浄した。得られた固体、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(83mg)、炭酸ナトリウム(16mg)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II））(7mg)の水(0.10mL)及び１，４－ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で7.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶液にエタノール(4mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。目的化合物を含むフラクションを濃縮し、アセトニトリル(1mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾別し、固体をアセトニトリル(1mL)で洗浄し、淡黄色の化合物００９１－５(23mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.34(1H,s),8.23-8.18(3H,m),7.47(1H,d),4.63(2H,dd),4.27-4.16(2H,m),3.22(3H,s),2.26-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):383.
（化合物００９１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例７３において、化合物００７３を合成するのに用いた化合物００７０の代わりに、化合物００９１－５を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物００９１(9.4mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.74(1H,d),9.13(1H,d),8.36(2H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),7.42(1H,d),4.34-4.20(2H,d),2.09-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
＜実施例９２＞
～化合物００９２の合成～
（化合物００９２－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例９１において、ｔｒａｎｓ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタノールの代わりに、３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタノール（ＵＳ２００４／０２０４４２７Ａ１に従って合成した。）を用いたこと以外は、実施例９１と同様の方法で、化合物００９２－１(1.17g)を白色固体として得た。
（化合物００９２－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　化合物００９２－１(204mg)、トリフェニルホスフィン(340mg)及びフェノール(132mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジエチル40％トルエン溶液(1.25mL)を加えた、50℃に昇温し、6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)と水(2mL)で分液後、水層を酢酸エチル(3mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、ＮＨシリカ）にて精製した。得られた固体及びヒドラジン一水和物(84μL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を50℃で6時間攪拌した。室温に冷却後、セライト濾過し、酢酸エチル(2mL)で2回洗浄した。濾液にトルエン(2mL)、飽和食塩水(1mL)及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、分液後、水層を酢酸エチル(3mL)で2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物及びトリエチルアミン(0.36mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(0.22mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)及び水(2mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル3mLで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物００９２－２(120mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):298.
（化合物００９２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例９１において、化合物００９１－４の代わりに、化合物００９２－２を用いたこと以外は実施例９１と同様の方法で、化合物００９２(21mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.27(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.47(1H,d),7.33-7.25(1H,m),6.97-6.86(4H,m),5.02-4.93(1H,m),4.40-4.22(1H,m),2.35-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):416.
＜実施例９３＞
～化合物００９３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ブチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００９３(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.83(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.51-8.16(4H,m),7.45(1H,d),3.28(2H,t),1.63-1.53(2H,m),1.42-1.38(2H,m),0.95(3H,t).
MSm/z(M+H):311.
＜実施例９４＞
～化合物００９４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ペンチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００９４(7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(2H,d),7.44(1H,d),3.29(2H,dd),1.59(2H,t),1.41-1.33(4H,m),0.91(3H,t).
MSm/z(M+H):325.
＜実施例９５＞
～化合物００９５の合成～
（化合物００９５－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　化合物０００１－４(300mg)及びクロロギ酸フェニル(280μL)にピリジン(9mL)を加え、室温で2時間攪拌した。さらにクロロギ酸フェニル(140μL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液(1:2)で洗浄し、減圧下乾燥後、化合物００９５－１(310mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.41(1H,s),8.95(1H,d),8.47-8.46(2H,m),8.33(1H,d),7.47-7.45(2H,m),7.30-7.27(3H,m).
MSm/z(M+H):344,346.
（化合物００９５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　化合物００９５－１(20mg)及び３－フェニルプロピルアミン(15μL)に１，４－ジオキサン(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で0.5時間攪拌した。この反応液に１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(30mg)、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(100μL)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(5mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物００９５(0.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.34(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.32(1H,d),8.21(2H,d),7.45(1H,d),7.31-7.26(4H,m),7.18(1H,td),3.33-3.28(2H,m),2.70(2H,t),1.96-1.86(2H,m).
MSm/z(M+H):373.
＜実施例９６＞
～化合物００９６の合成～
（化合物００９６－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　（５－ブロモペンチル）ベンゼン(227mg)及びフタルイミドカリウム(195mg)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(4mL)と水(4mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物とヒドラジン一水和物(100μL)のエタノール(5mL)溶液を70℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル(4mL)と水(2mL)を加え、分液し、水層を酢酸エチル(2mL)で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製、得られた油状物に４Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(1mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(1mL)と酢酸エチル(1mL)を加え、生成した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。固体を減圧下乾燥し、化合物００９６－１塩酸塩(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.83(3H,bs),7.30-7.26(2H,m),7.21-7.15(3H,m),2.75(2H,dt),2.57(2H,t),1.61-1.54(4H,m),1.37-1.27(2H,m).
MSm/z(M+H):164.
（化合物００９６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物００９６－１（５－フェニルペンタン－１－アミン塩酸塩）を用い、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを５－フェニルペンタン－１－アミン塩酸塩に対して１当量添加したこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９６(9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.46-8.28(3H,m),8.21(1H,d),7.45(1H,d),7.24-7.09(5H,m),3.31-3.26(2H,m),2.61-2.58(2H,m),1.66-1.62(4H,m),1.43-1.38(2H,m).
MSm/z(M+H):401.
＜実施例９７＞
～化合物００９７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、２－アミノエタノールを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９７(2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.27-8.20(3H,m),7.47(1H,d),4.90(1H,t),3.60-3.58(2H,m),3.39-3.36(2H,m).
MSm/z(M+H):299.
＜実施例９８＞
～化合物００９８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、２－メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９８(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.87(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.24-8.18(3H,m),7.47(1H,d),3.55-3.51(2H,m),3.45-3.41(2H,m),3.36(3H,s).
MSm/z(M+H):313.
＜実施例９９＞
～化合物００９９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、２－アミノエチルイソプロピルエ－テルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９９(5.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.91(1H,s),9.44(1H,bs),9.11(1H,d),8.32(1H,bs),8.22-8.21(2H,m),7.44(1H,d),3.70-3.61(1H,m),3.58-3.54(2H,m),3.44-3.42(3H,m),1.16(3H,s),1.14(3H,s).
MSm/z(M+H):341.
＜実施例１００＞
～化合物０１００の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、３－メトキシプロピルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１００(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.52(1H,bs),8.31(1H,d),8.22-8.19(2H,m),7.44(1H,d),3.45(2H,t),3.39-3.34(2H,m),3.27(3H,s),1.86-1.78(2H,m).
MSm/z(M+H):327.
＜実施例１０１＞
～化合物０１０１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、２－ピコリルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０１(2.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),10.03(2H,s),9.12(1H,d),8.68-8.08(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41(1H,d),7.31(1H,dd),4.63(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
＜実施例１０２＞
～化合物０１０２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、３－（アミノメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０２(0.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.18(1H,bs),10.01(1H,s),9.81(1H,t),9.12(1H,d),8.61(1H,d),8.55-8.19(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41-7.37(1H,m),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
＜実施例１０３＞
～化合物０１０３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、４－（アミノメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０３(7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),10.10(1H,s),9.88(1H,t),9.12(1H,d),8.53(2H,dd),8.47-8.15(4H,m),7.49(1H,d),7.36(2H,d),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
＜実施例１０４＞
～化合物０１０４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、３－フェノキシプロピルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０４(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.88(1H,s),9.41(1H,bs),9.10(1H,d),8.44(1H,s),8.27(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,bs),7.44(1H,d),7.27-7.21(2H,m),6.97(2H,dd),6.91-6.86(1H,m),4.10(2H,t),3.47(2H,ttt),2.04(2H,td).
MSm/z(M+H):389.
＜実施例１０５＞
～化合物０１０５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアニリンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０５(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.32(1H,bs),9.11(1H,d),8.34-8.30(3H,m),8.22(1H,d),7.46(1H,d),7.09(2H,dd),6.70(2H,d),6.54(1H,t),3.44-3.39(4H,m),2.90(3H,s),1.89-1.80(2H,m).
MSm/z(M+H):402.
＜実施例１０６＞
～化合物０１０６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０６(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,bs),9.29(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.31-3.27(2H,m),2.37-2.27(2H,m),2.15(6H,s),1.75-1.66(2H,m).
MSm/z(M+H):340.
＜実施例１０７＞
～化合物０１０７の合成～
（化合物０１０７－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例９６において、化合物００９６－１を合成するのに用いた用いた（５－ブロモペンチル）ベンゼンの代わりに、１－（ベンジルオキシ）－２－クロロエタン(340mg)を用いたこと以外は実施例９６と同様の方法で、化合物０１０７－１塩酸塩(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.96(3H,bs),7.49-7.28(5H,m),4.54(2H,s),3.62(2H,t),3.06-2.97(2H,m).
MSm/z(M+H):152.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物０１０７－１（２－（ベンジルオキシ）エタンアミン塩酸塩）を用い、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを２－（ベンジルオキシ）エタンアミン塩酸塩に対して１当量添加したこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０７(3.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.15(1H,bs),9.92(1H,bs),9.47(1H,bs),9.10(1H,d),8.26-8.18(4H,m),7.46(1H,d),7.37(2H,dd),7.28-7.17(3H,m),4.60(2H,s),3.64(2H,t),3.54-3.47(2H,m).
MSm/z(M+H):389．
＜実施例１０８＞
～化合物０１０８の合成～
（化合物０１０８－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　Ｎ－メチルベンジルアミン(240mg)、Ｎ－（２－ブロモエチル）フタルイミド(500mg)及び炭酸カリウム(400mg)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(4mL)を加え70℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(4mL)と水(4mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物にヒドラジン一水和物(100μL)のエタノール(5mL)溶液を加え、70℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン(4mL)と2Ｍ塩酸（4mL)を加え、分液した。水層を2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(4mL)を加え、分液し、水層をジクロロメタン(2mL)で２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１０８－１(95mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.34-7.21(5H,m),3.45(2H,s),2.63(2H,t),2.33(2H,t),2.10(3H,s),1.35(2H,bs).
MSm/z(M+H):165.
（化合物０１０８の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物０１０８－１（Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン）を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０８(3.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.14(1H,bs),9.92(1H,s),9.66(1H,bs),9.09(1H,d),8.22(1H,d),8.12-8.06(3H,m),7.43(1H,d),7.35(2H,dd),7.16-7.07(3H,m),3.58(2H,s),3.50-3.42(2H,m),2.61(2H,t),2.26(3H,s).
MSm/z(M+H):402.
＜実施例１０９＞
～化合物０１０９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０９(0.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.55(1H,bs),9.10(1H,d),8.28-8.27(2H,m),8.20(2H,dd),7.40(1H,d),2.61-2.55(8H,m),1.07-0.98(6H,m).
MSm/z(M+H):354.
＜実施例１１０＞
～化合物０１１０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１０(14mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.82(1H,s),9.31-9.24(1H,m),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.28-8.15(3H,m),7.49(1H,d),3.25-3.01(2H,m),2.25-2.13(2H,m),1.99-1.07(9H,m).
MSm/z(M+H):363.
＜実施例１１１＞
～化合物０１１１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１１(10mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.26(1H,bs),9.93(1H,s),9.42(1H,bs),9.10(1H,d),8.62(1H,s),8.38(1H,s),8.32(1H,s),8.18(1H,d),8.04(1H,t),7.72(1H,dd),7.63(1H,dd),7.34(1H,d),7.23-7.13(2H,m),4.54-4.52(2H,m),3.84-3.77(2H,m).
MSm/z(M+H):399.
＜実施例１１２＞
～化合物０１１２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、トリプタミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１２(8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),10.87(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.08(1H,d),8.45(1H,s),8.18(2H,t),7.99(1H,d),7.64(1H,d),7.42(1H,d),7.33(1H,d),7.26(1H,d),7.06(1H,td),6.96(1H,td),3.68-3.59(2H,m),3.05-2.99(2H,m).
MSm/z(M+H):398.
＜実施例１１３＞
～化合物０１１３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１３(0.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.26(1H,d),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.25-3.22(2H,m),2.03-1.86(7H,m),1.36-1.32(2H,m).
MSm/z(M+H):387.
＜実施例１１４＞
～化合物０１１４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミンを、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの代わりに１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１４(9.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.75(1H,s),9.10-8.98(2H,m),8.51(1H,s),8.25-8.15(2H,m),8.08(1H,d),7.51(1H,d),4.30(2H,t),3.68-3.50(5H,m),2.76(2H,t),2.48-2.39(4H,m),2.38-2.31(1H,m),2.30-2.22(1H,m),1.86-1.71(1H,m),1.58-1.34(4H,m),1.28-1.07(3H,m).
MSm/z(M+H):462.
＜実施例１１５＞
～化合物０１１５の合成～
（化合物０１１５－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン(113mg)及びクロロギ酸フェニル(150μL)にテトラヒドロフラン(2mL)とトリエチルアミン(200μL)を加え、室温で0.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物０１１５－１(120mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(2H,t),7.24-7.11(3H,m),5.27(1H,s),3.55(2H,dd),2.51-2.36(2H,m).
MSm/z(M+H):234.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　実施例９１において、化合物００９１－５を合成するのに用いた化合物００９１－４の代わりに、化合物０１１５－１を用いたこと以外は、実施例９１と同様の方法で、化合物０１１５(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.99(1H,s),9.55(1H,t),9.12(1H,d),8.50(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,d),8.18(1H,s),7.43(1H,d),3.61-3.54(2H,m),2.72-2.59(2H,m).
MSm/z(M+H):351.
＜実施例１１６＞
～化合物０１１６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　化合物０００１－５(20mg)の１，４－ジオキサン(0.6mL)溶液にトリエチルアミン(17μL)、ギ酸アンモニウム(8mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(7mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で30分攪拌した後、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(7mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で30分攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム、メタノールを加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物０１１６(4.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.25(1H,bd),8.77(1H,dd),8.26(1H,d),8.09(1H,d),7.68(1H,dd),7.56(1H,d),4.15-4.05(1H,m),1.98-1.87(2H,m),1.76-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):257.
＜実施例１１７＞
～化合物０１１７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン　シュウ酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０１１７(10mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.22-8.13(3H,m),7.50(1H,d),4.56(4H,s),4.14-4.04(3H,m),3.26(4H,s),2.81-2.76(2H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):448.
＜実施例１１８＞
～化合物０１１８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－チオフェンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１１８(20mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.21-9.16(2H,m),8.31-8.30(2H,m),8.25(1H,d),7.85-7.84(1H,m),7.79-7.76(1H,m),7.55(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１１９＞
～化合物０１１９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－フリルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１１９(12mg)を淡黄色固体して得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.12-9.10(2H,m),8.55(1H,s),8.25-8.20(2H,m),7.87-7.86(1H,m),7.55(1H,d),7.26(1H,d),4.14-4.03(1H,m),2.01-1.90(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
＜実施例１２０＞
～化合物０１２０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２０(8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.82(1H,s),9.20(1H,bd),9.05(1H,d),8.26(1H,d),8.20(1H,d),7.56-7.53(2H,m),7.40(1H,dd),7.10(1H,d),6.12(2H,s),4.12-4.02(1H,m),1.98-1.88(2H,m),1.79-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):377.
＜実施例１２１＞
～化合物０１２１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３－（４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２１(20mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.47(1H,d),9.30(1H,d),9.15(1H,bd),8.95(1H,d),8.57(1H,d),8.34(1H,d),8.15-8.10(2H,m),7.87-7.82(1H,m),7.74-7.69(1H,m),7.64(1H,d),4.16-4.04(1H,m),2.00-1.89(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):384.
＜実施例１２２＞
～化合物０１２２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２２(15mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,bd),9.16(1H,d),8.31-8.21(4H,m),7.89(1H,dd),7.73(1H,d),7.56(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
＜実施例１２３＞
～化合物０１２３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２３(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.87(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,d),9.16(1H,d),8.74(1H,d),8.48(1H,d),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.59-7.55(2H,m),6.58(1H,dd),4.15-4.04(1H,m),2.00-1.87(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
＜実施例１２４＞
～化合物０１２４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２４(20mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:14.03(1H,bs),9.90(1H,s),9.30(1H,bd),8.88(1H,d),8.56(1H,s),8.28(1H,d),8.07(1H,d),7.56(1H,d),4.17-4.07(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.79-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):391.
＜実施例１２５＞
～化合物０１２５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　化合物０００１－５(40mg)の１，４－ジオキサン溶液(1.2mL)に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カーボキシラート（24mg、ＷＯ２００８／１３９１６１に従って合成した。）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン(21mg)、炭酸セシウム(97mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(16mg)を加え、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジクロロメタン(1.2mL)及びトリフルオロ酢酸(0.18mL)を加え、室温で6時間攪拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０１２５(18mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.80(1H,bs),9.58(1H,s),9.51(1H,bd),8.42-8.41(2H,m),8.00(1H,d),7.85(1H,bs),7.53(1H,bs),7.12(1H,d),7.03(1H,d),4.14-4.03(1H,m),1.93-1.46(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
＜実施例１２６＞
～化合物０１２６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例１２５において、ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カーボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（ＷＯ２００５／１２１１１０、ＷＯ２００６／１２５９７２Ａ１、ＷＯ２００８／１３９１６１を参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１２５と同様の方法で、化合物０１２６(18mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.25(1H,bs),9.61-9.58(2H,m),9.26(1H,s),8.64(1H,d),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.66(1H,t),7.17(1H,d),5.94(1H,t),4.16-4.07(1H,m),1.96-1.47(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
＜実施例１２７＞
～化合物０１２７の合成～
（化合物０１２７－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　化合物０００１－５(50mg)、ヨウ化ナトリウム(45mg)及びヨウ化銅（Ｉ）(29mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(2mL)を加えた。これに、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン(24μL)を加え、容器を密閉した後、100℃にて7時間攪拌した。反応中にヨウ化銅(29mg)とトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン(24μL)を追加した。反応液を室温に冷却し、これにアンモニア水と水を加え、生成した固体を濾別し、固体をアンモニア水、水、ヘキサン－酢酸エチル(1:1)混合溶媒で洗浄した。固体を減圧下乾燥し、化合物０１２７－１を化合物０００１－５との混合物として得た(37mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.82(1H,bs),9.11(1H,bs),8.92(1H,d),8.37(1H,d),8.21-8.15(1H,m),7.19(1H,d),4.38-4.28(1H,m),2.16-2.04(2H,m),1.84-1.58(6H,m).
（化合物０１２７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　化合物０１２７－１と化合物０００１－５との混合物(37mg)、プロピオール酸メチル(20μL)、ヨウ化銅（Ｉ）(2.1mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド(7.7mg)及び炭酸カリウム(33mg)に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(2mL)を加え、50℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去し、残渣にアンモニア水、水を加えた。生成した固体を濾別し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０１２７（15mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.89-9.83(1H,m),9.60(1H,s),8.87(1H,d),8.25-8.15(2H,m),7.29(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.90(3H,s),2.18-2.08(2H,m),1.90-1.63(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１２８＞
～化合物０１２８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　化合物０１２７(24mg)にメタノール(2mL)を加え、これに対して原料が溶解するまでテトラヒドロフランを加えた。得られた溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(39mg)及び1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(426μL)を室温で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に1Ｍ塩酸(426μL)を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液－0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１２８(8.3mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),9.15(1H,d),9.06(1H,d),8.42-8.39(1H,m),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.65(1H,d),6.84(1H,s),4.13-4.02(1H,m),2.00-1.88(2H,m),1.82-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):340.
＜実施例１２９＞
～化合物０１２９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　化合物０００１－５(60mg)、シアン化亜鉛(41mg)、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(39mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（33mg)に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、アンモニア水を加え、生成した固体を濾別した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０１２９(32mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.03(1H,s),9.05(1H,d),8.94(1H,d),8.84(1H,d),8.35(1H,d),7.74(1H,d),4.15-4.08(1H,m),1.99-1.54(8H,m).
MSm/z(M+H):282.
＜実施例１３０＞
～化合物０１３０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　化合物０１２９(10mg)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶かし、これに1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(78μL)及び30％過酸化水素水(20μL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を、水、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物０１３０(8.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.17-9.13(2H,m),8.48(1H,s),8.43(1H,s),8.30(1H,d),7.79(1H,s),7.65(1H,d),4.15-4.03(1H,m),2.02-1.89(2H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):300.
＜実施例１３１＞
～化合物０１３１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　化合物０１２９(20mg)、アジ化ナトリウム(14mg)及び塩化アンモニウム(11mg)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水、1Ｍ塩酸(71μL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液－0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１３１(3.0mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(MeOH-d4)δ:9.44(1H,d),8.75(1H,s),8.24(1H,d),7.38(1H,d),4.28-4.18(1H,m), 2.16-2.01(2H,m),1.97-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):325.
＜実施例１３２＞
～化合物０１３２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　化合物０００１－５(20mg)、カリウム　Ｎ－（トリフルオロボラートメチル）モルホリン(25mg)、炭酸セシウム(59mg)、酢酸パラジウム(2.6mg)及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル(11mg)に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン－水混合溶媒(1.5mL、10:1)を加えた。反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置にて130℃、20分間反応をおこなった。反応液を冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル及びクロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０１３２(8.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.98(1H,s),8.90-8.77(2H,m),8.22(1H,d),7.89(1H,s),7.13(1H,d),4.42-4.29(1H,m),3.82-3.68(6H,m),2.59-2.48(4H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):356.
＜実施例１３３＞
～化合物０１３３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりにチオモルホリン－１，１－ジオキシドを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０１３３(22mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.19(1H,d),8.75(1H,d),8.09(1H,d),7.36-7.28(2H,m),4.06(1H,m),3.98(4H,m),3.24(4H,m),2.02-1.86(2H,m),1.80-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):390.
＜実施例１３４＞
～化合物０１３４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　化合物０００１－５(30mg)、ベンズアミド(16mg)、炭酸セシウム(87mg)、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン(10mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(8.2mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(2mL)を加え、反応容器を密閉した。反応液を100℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０１３４(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.95(1H,s),8.83(1H,d),8.64(1H,d),8.46(1H,s),8.18-8.15(2H,m),7.96-7.89(2H,m),7.63-7.46(3H,m),7.05(1H,d),4.38-4.26(1H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60,(6H,m).
MSm/z(M+H):376.
＜実施例１３５＞
～化合物０１３５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例１３４において、化合物０１３４を合成するのに用いたベンズアミドの代わりに、４－メトキシベンズアミドを用いたこと以外は、実施例１３４と同様の方法で化合物０１３５(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.60(1H,s),9.80(1H,s),9.35(1H,d),9.10(1H,d),8.55(1H,d),8.19(1H,d),8.04(2H,d),7.44(1H,d),7.11(2H,d),4.17-4.06(1H,m),3.86(3H,s),1.97-1.51(8H,m).
MSm/z(M+H):406.
 
 
＜実施例１３６＞
～化合物０１３６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　化合物０００１－５(25mg)、トリメチル（２－ピリジル）スズ(36mg)、塩化リチウム(9.5mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の１，４－ジオキサン(1.0mL)溶液を窒素雰囲気下、110℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３６(12mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.47(1H,d),9.17(1H,d),8.79(1H,d),8.64(1H,d),8.33-8.26(2H,m),8.01(1H,m),7.62(1H,d),7.49(1H,m),4.10(1H,m),2.02-1.90(2H,m),1.84-1.52,(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
＜実施例１３７＞
～化合物０１３７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１３７(19mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.75(1H,s),9.16(1H,d),9.10(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,m),8.22(1H,s),8.18(1H,d),7.49(1H,d),4.09(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
＜実施例１３８＞
～化合物０１３８の合成～
（化合物０１３８－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　化合物０００１－４(50mg)、炭酸ナトリウム(47mg)、１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル(137mg)及びビス（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）(11mg)の１，４－ジオキサン(1mL)と水(0.1mL)の混合溶液をマイクロウェーブ反応装置にて、140℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３８－１(49mg)を無色固体として得た。
（化合物０１３８の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　化合物０１３８－１(49mg)及びシクロペンチルイソチオシアナート(19mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液を0℃に冷却した後、60％水素化ナトリウム(7mg)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３８－１(23mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.26(1H,d),10.97(1H,s),9.12(1H,d),8.52(1H,s),8.30(1H,d),8.20(1H,s),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.60(1H,m),4.31(2H,m),3.56(4H,m),2.77(2H,m),2.44(4H,m),2.18-2.00(2H,m),1.83-1.62(6H,m).
MSm/z(M+H):452.
＜実施例１３９＞
～化合物０１３９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　実施例５３において、化合物００５３を合成するのに用いたイソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で化合物０１３９(9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.87(1H,s),9.76(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.30-8.15(4H,m),7.52-7.23(5H,m),4.99(1H,m),1.58(3H,d).
MSm/z(M+H):359.
＜実施例１４０＞
～化合物０１４０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりに２－アミノピラジン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルの代わりに（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンを、１，４－ジオキサンの代わりにトルエンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０１４０(5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.17(1H,s),9.73(1H,s),9.54(1H,d),8.87(1H,d),8.70(1H,d),8.37(1H,m),8.24(1H,m),8.13(1H,d),8.08(1H,d),7.33(1H,d),4.14(1H,m),2.02-1.50(8H,m).
MSm/z(M+H):350.
＜実施例１４１＞
～化合物０１４１の合成～
（化合物０１４１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　化合物０１２９（54mg）を塩化水素―メタノール溶液(5-10%)に溶かし、これに水を数滴加え、80℃で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０１４１－１を化合物０１２９との混合物(25mg)として得た。
MSm/z(M+H):315.
（化合物０１４１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　化合物０１４１－１と０１２９の混合物（25mg）にメタノール（2mL）を加え、これに原料が溶けるまでテトラヒドロフランを加えた。得られた溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（240μL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（240μL）を加え、溶媒を減圧下留去し、化合物０１４１－２を粗生成物として得た。得られた化合物０１４１－２は更に精製することなく、次の反応に用いた。
MSm/z(M+H):301.
（化合物０１４１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　化合物０１４１－２をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、これにトリエチルアミン（22μL）、モルホリン（1μL）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（18mg）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（23mg）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０１４１(5mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):370.
＜実施例１４２＞
～化合物０１４２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　化合物０００１－５（17mg）に窒素気流下、２－ピペラジノン（7.5mg）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（5.7mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4.5mg）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（14mg）及びジオキサン（2mL）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で0.5時間攪拌した。空冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０１４２(0.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):355.
＜実施例１４３＞
～化合物０１４３の合成～
（化合物０１４３－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　化合物０００１－５（21mg）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（44mg、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、５４、６３４２．を参考にして合成した。）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（4.4mg）に窒素気流下、１，４－ジオキサン（2mL）と2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（94μL）を加え、100℃で終夜攪拌した。反応溶液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０１４３－１(13mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):478.
（化合物０１４３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　０１４３－１（13mg）にメタノール（2mL）、4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（2mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解し、これに酢酸エチルを加えた。生成した固体をろ過し、減圧下乾燥して、化合物０１４３塩酸塩(9mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):378.
＜実施例１４４＞
～化合物０１４４の合成～
（化合物０１４４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（100mg、ＷＯ２００９／１５０２４０Ａ１を参考にして合成した。）、ピナコールジボラン（96mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドジクロロメタン錯体（1：1）（13mg）及び酢酸カリウム（106mg）に窒素気流下、ジメチルスルホキシド（2mL）を加え、80℃で7時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、これに水を加え、得られた水溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、０１４４－１(83mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,s),7.73(1H,s),4.92-4.87(1H,m),3.90-3.49(4H,m),2.41-2.33(2H,m),1.32(9H,s),1.24(12H,s).
（化合物０１４４－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　化合物０００１－５（21mg）、化合物０１４４－１（45mg）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（4.4mg）を窒素気流下、１，４－ジオキサン（2mL）に溶かし、これに2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（93μL）を加えた。反応容器を密閉し、100℃で5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、生成した固体を濾別し、水及びヘキサン―酢酸エチル（1:1)混合溶媒にて洗浄し、化合物０１４４－２(27mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):492.
（化合物０１４４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　０１４４－２（25mg）にメタノール（2mL）及び4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（2mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールで溶解し、これに酢酸エチルを加えた。生成した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物０１４４塩酸塩(17mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):392.
＜実施例１４５＞
～化合物０１４５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　化合物０１４３（18mg）をメタノール（2mL）に溶かし、これにホルマリン（44μL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（11mg）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０１４５(5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.95(1H,bs),8.94(1H,d),8.74-8.56(1H,m),8.20(1H,d),8.03(1H,s),7.99(1H,s),7.97(1H,d),7.08(1H,d),5.02(1H,m),4.34-4.33(1H,m),3.88-3.83(2H,m),3.64-3.60(2H,m),2.49(3H,s),2.19-2.06(2H,m),1.93-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
＜実施例１４６＞
（化合物０１４６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　窒素気流下、化合物０００１－５（33mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（38mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドジクロロメタン錯体（1：1）（8mg）及び酢酸カリウム（20mg）に１，４－ジオキサン（2mL）を加え、反応容器を密閉し、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、これにｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－1－イル）メチル）アゼチジン－1－カルボキシラート（38mg、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、５４、６３４２.を参考にして合成した。）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（7mg）及び2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（200μL）を加え、反応容器を密閉し、100℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、これに水を加え、セライト濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、０１４６－１(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):492.
（化合物０１４６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　化合物０１４６－１（14mg）をメタノール（1mL）に溶かし、これに4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（1mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールに溶かし、これに酢酸エチルを加え、生成した固体をろ過した。固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１４６(2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.76(1H,s),9.14(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.22-8.19(3H,m),8.13(1H,d),7.50(1H,d),4.37(2H,d),4.18-4.03(1H,m)、3.55-3.49(2H,m),3.40-3.29(2H,m),3.13-3.05(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.86-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
＜実施例１４７＞
（化合物０１４７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　化合物０１４６(22mg)をメタノール(1mL)に溶かし、これにホルマリン(22μL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１４７(5mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
＜実施例１４８＞
（化合物０１４８の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　実施例１４２において、化合物０１４２を合成するのに用いた２－ピペラジノンの代わりに、Ｎ－アセチルピペラジンを用いたこと、ジオキサンの代わりに１，４－ジオキサン－ｔｅｒｔ－ブタノール（１：１）を用いたこと以外は、実施例１３４と同様の方法で化合物０１４８（9mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.92(1H,bd),8.63(1H,d),8.10(1H,d),8.04(1H,bs),7.17(1H,d),6.87(1H,d),4.38-4.25(1H,m),3.89-3.86(2H,m),3.75-3.72(2H,m),3.41-3.34(4H,m),2.19(3H,s),2.2.15-2.03(2H,m),1.90-1.60(6H,m).
＜実施例１４９＞
（化合物０１４９の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１４９(10mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):440.
＜実施例１５０＞
（化合物０１５０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２００９、６５、８５３８.を参考にして合成した。）を用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５０(4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):454.
＜実施例１５１＞
（化合物０１５１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ－メシルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５１(10mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):419.
＜実施例１５２＞
（化合物０１５２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　化合物００１３(30mg)、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン(12mg)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、これにトリエチルアミン(33μL)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg)及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(23mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１５２(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):454.
＜実施例１５３＞
（化合物０１５３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ－フェニルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５３(11mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１５４＞
（化合物０１５４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、１－（ピリジン－２－イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５４(12mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):418.
＜実施例１５５＞
（化合物０１５５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、１－メチルピペラジン－２－オンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５５(12mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):369.
＜実施例１５６＞
（化合物０１５６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　化合物００１７(43mg)、アジ化ナトリウム(29mg)及び塩化アンモニウム(24mg)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、100℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、不溶物をろ過し、得られた濾液を逆相分取（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液－0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１５６（6mg）を淡橙色固体して得た。
MSm/z(M+H):324.
＜実施例１５７＞
（化合物０１５７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、１－（ピリジン－３－イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５７（6mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):418.
＜実施例１５８＞
（化合物０１５８の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ－アセチルピペラジンの代わりに、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５８（6mg）を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):418.
＜実施例１５９＞
～化合物０１５９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　実施例６４において、化合物００６４を合成するのに用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１５９(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):429.
＜実施例１６０＞
～化合物０１６０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　実施例６４において、化合物００６４を合成するのに用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６０(36mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):429.
＜実施例１６１＞
（化合物０１６１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　実施例９１において、化合物００９１－１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）－（＋）－２，４－ペンタンジオールを、フタルイミドの代わりにフェノールを用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６１－１(1.74g)を白色固体として得た。
（化合物０１６１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　実施例９１において、化合物００９１－１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに化合物０１６１－１を用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６１－２(536mg)白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-7.76(2H,m),7.72-7.66(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.86-6.84(1H,m),6.72-6.71(2H,m),4.77-4.65(1H,m),4.33-4.23(1H,m),2.64-2.55(1H,m),2.05-2.02(1H,m),1.51(3H,d),1.27(3H,t).
（化合物０１６１－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　化合物０１６１－２（382mg）のイソプロパノール（7mL）溶液にヒドラジン１水和物（0.24mL）を加え、更に80℃に昇温して17時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後にイソプロパノール（15mL）を加え、セライト濾過し、濾物をイソプロパノール(5mL)で洗浄した。集めた濾液を濃縮し、トルエン(5mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、飽和食塩水(2mL)を加えて分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物０１６１－３(227mg)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):180.
（化合物０１６１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１６１－３を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６１(30mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１６２＞
（化合物０１６２－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例９１において、化合物００９１－１を合成するのに用いたフタルイミドの代わりに、ｐ－トルイル酸を用いる以外は実施例９１と同様の方法で合成した（（２Ｒ，４Ｒ）－４－フェノキシペンタン－２－イル）　４－メチルベンゾアートのエタノール(5mL)溶液に水(3mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1.95mL)を加え、80℃に昇温した後に5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後に濃縮し、トルエン(40mL)、酢酸(10mL)及び水(5mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物０１６２－１(833mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):181.
（化合物０１６２－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　実施例９１において、化合物００９１－１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに化合物０１６１－１を、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸イソプロピル40％トルエン溶液を用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６２－２(920mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.73(2H,m),7.69-7.65(2H,m),7.15-7.09(2H,m),6.83-6.81(1H,m),6.66-6.65(2H,m),4.65-4.59(1H,m),4.45-4.42(1H,m),2.54(1H,ddd),2.03(1H,ddd),1.50(3H,d),1.30(3H,d).
（化合物０１６２－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　化合物１６２－２(920mg)のエタノール(20mL)溶液にヒドラジン１水和物(0.29mL)を加え、80℃に昇温して7時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後にセライト濾過し、濾物をイソプロパノール(5mL)で洗浄した。溶媒を減圧下留去した後に、酢酸エチル(20mL)、飽和食塩水(3mL)、水(3mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、化合物０１６２－３(273mg)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):180.
（化合物０１６２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１６２－３を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６２(30mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１６３＞
～化合物０１６３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　実施例１６１で用いた（２Ｓ，４Ｓ）－（－）－２，４－ペンタンジオールの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－ペンタン－２，４－ジオールを用いる以外は、実施例１６１と同様の方法で、化合物０１６３(26mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１６４＞
～化合物０１６４の合成～
（化合物０１６４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに化合物０２１１－１を用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物０１６４－１(60mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):537.
（化合物０１６４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例７３において、化合物００７０の代わりに化合物０１６４－１を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物０１６４塩酸塩（61mg）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):437.4
＜実施例１６５＞
～化合物０１６５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（２－クロロフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６５(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
＜実施例１６６＞
～化合物０１６６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（３－クロロフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６６（19mg）を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
＜実施例１６７＞
～化合物０１６７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（４－クロロフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６７(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
＜実施例１６８＞
～化合物０１６８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（２－メトキシフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６８(21mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１６９＞
～化合物０１６９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（３－メトキシフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６９(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１７０＞
～化合物０１７０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　実施例１６１において、化合物０１６１－１を合成するのに用いた（２Ｓ，４Ｓ）－（＋）－２，４－ペンタンジオールの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－ペンタン－２，４－ジオールを用いる以外は、実施例１６１と同様の方法で、化合物０１７０(11mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１７１＞
～化合物０１７１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（２－フルオロフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７１(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):405.
＜実施例１７２＞
～化合物０１７２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（４－フルオロフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７２(25mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,t),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),8.17(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.04(4H,m),2.69(2H,t),1.72-1.56(4H,m).
MSm/z(M+H):405.
＜実施例１７３＞
～化合物０１７３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（４－メトキシフェニル）ブタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７３(36mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
＜実施例１７４＞
～化合物０１７４の合成～
（化合物０１７４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　２－（４－ブロモブチル）－１，３－ジオキソラン(2mL)及びフタルイミドカリウム(2.94g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を80℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、水(20mL)、トルエン(40mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え分液し、水層をトルエン(40mL)と酢酸エチル(10mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物とヒドラジン１水和物(1.35mL)のイソプロパノール(50mL)溶液を80℃で9時間攪拌した。室温に冷却した後にイソプロパノール(20mL)及びエタノール(10mL)を加え超音波処理し、セライト濾過した。溶媒を減圧下留去した後に、酢酸エチル(30mL)、6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和食塩水(5mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(30mL)で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物０１７４－１(1.87g)を無色油状物として得た。
（化合物０１７４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１７４－１を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７４(53mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):383.
＜実施例１７５＞
～化合物０１７５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンを、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの代わりに１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７５(34mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.32(1H,d),9.07(1H,d),8.45(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),8.13(1H,s),7.51(1H,d),7.38-7.17(6H,m),4.31-4.22(1H,m),4.19(2H,t),3.67(2H,s),3.57(4H,t),2.87-2.78(1H,m),2.74-2.65(1H,m),2.62-2.53(1H,m),2.44-2.20(8H,m),2.02-1.91(2H,m),1.83-1.70(1H,m).
MSm/z(M+H):541.
＜実施例１７６＞
～化合物０１７６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、（３Ｓ）－（＋）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７６(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):541.
＜実施例１７７＞
～化合物０１７７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、４－（１－ピロリジノ）ブチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７７(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):380.
＜実施例１７８＞
～化合物０１７８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、４－シクロヘキシル－ブチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７８(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):520.
＜実施例１７９＞
～化合物０１７９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、３－アミノ－１－フェニルブタンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７９(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):514.
＜実施例１８０＞
～化合物０１８０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、(４，４－ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８０（３３ｍg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,brs),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,s),7.45(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),3.23(2H t),2.36-2.25(6H,m),2.12-1.68(9H,m),1.33(2H,t).
MSm/z(M+H):514.
＜実施例１８１＞
～化合物０１８１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、（Ｒ）－（－）－１－シクロヘキシルエチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８１(28mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.24(1H,d),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.20(1H,d),8.14(1H,s),8.09(1H,d),7.47(1H,d),4.21(2H,t),3.78-3.65(1H,m),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.06-1.60(6H,m),1.54-1.42(1H,m),1.32-1.02(6H,m),1.18(3H,d).
MSm/z(M+H):492.
＜実施例１８２＞
～化合物０１８２の合成～
（化合物０１８２－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　２、２－ジメチル吉草酸(1.90mL)、トリエチルアミン(2.05mL)及びジフェニルホスホリルアジド(3.18mL)のトルエン溶液を80℃で4時間加熱攪拌した。反応溶液を氷浴にて冷却後、飽和重曹水(5mL)を加えて攪拌した後に分液し、水層をトルエン(2mL)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物０００１－４(1.00g)及び１，４－ジオキサン(8mL)と混合した。混合溶液をマイクロウェーブ反応装置で、140℃で１時間過熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、75ｖ／ｖ％メタノール水（2mL）を加え超音波処理した。更に析出した固体を濾過し、75ｖ／ｖ％メタノール水(2mL)、メタノール(1mL)で洗浄した後に乾燥して、化合物０１８２－１(1.38g)を淡橙色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
（化合物０１８２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　化合物１８２－１(1.38g)及び１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを(5.14g)、炭酸ナトリウム(420mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(140mg)の水(3mL)及び１，４－ジオキサン(39mL)溶液を窒素雰囲気下100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した反応溶液から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル(2mL)を加えて懸濁後に還流し、室温にて攪拌しながら冷却した。析出した固体を超音波処理した後に濾過し、酢酸エチル(2mL)で2回洗浄し、化合物０１８２(1.31g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.33(1H,s),9.05(1H,d),8.48(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,s),8.02(1H,d),7.43(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.05-1.94(2H,m),1.75-1.67(2H,m),1.48-1.34(8H,m),0.97(3H,t).
MSm/z(M+H):466.
＜実施例１８３＞
～化合物０１８３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例０１７５で用いた（３Ｒ）－（－）－１－ベンジル－３－アミノピロリジンの代わりに、４－（２－フルオロフェニル）ブチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８３(19mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.32-9.27(1H,m),9.06(1H,d),8.47(1H,s),8.25(1H,d),8.20(1H,d),8.13(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.28(1H,m),7.25-7.03(3H,m),4.20(2H,t),3.57(4H,t),2.69(2H,t),2.31-2.28(6H,m),2.04-1.94(2H,m),1.71-1.55(4H,m).
MSm/z(M+H):532.
＜実施例１８４＞
～化合物０１８４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　実施例０１８２で用いた１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルをの代わりに、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールを用いる以外は実施例０１８２と同様の方法で、化合物０１８４を淡黄色固体として(9.9mg)得た。
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１８５＞
～化合物０１８５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの代わりに１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物０１８５(34mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):438.
＜実施例１８６＞
～化合物０１８６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、シクロプロピルメタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８６(23mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):309.
＜実施例１８７＞
～化合物０１８７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、１－アダマンタンメタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８７(6.7mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):403.
＜実施例１８８＞
～化合物０１８８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、シクロブチルメチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８８(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):323.
＜実施例１８９＞
～化合物０１８９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８９(24mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例１９０＞
～化合物０１９０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９０(15mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例１９１＞
～化合物０１９１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９１(15mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例１９２＞
～化合物０１９２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（Ｒ）－（－）－テトラヒドロフルフリルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９２(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１９３＞
～化合物０１９３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（Ｓ）－（＋）－テトラヒドロフルフリルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９３(13mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１９４＞
～化合物０１９４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンタン－１－アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９４(6.7mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例１９５＞
～化合物０１９５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、１－メチルシクロブチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９５(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):323.
＜実施例１９６＞
～化合物０１９６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、１－（メトキシメチル）シクロブタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９６(5.9mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例１９７＞
～化合物０１９７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　実施例６４で用いた４－フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９７(9.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
＜実施例１９８＞
～化合物０１９８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　シクロペンタンカルバルデヒド(0.45mL)、（Ｓ）－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド(556mg)及び硫酸銅(1.34g)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で24時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のジクロロメタン(18mL)溶液を-45℃に冷却した後にメチルマグネシウムブロミド35%ジエチルエーテル溶液（2.2mL）を滴下した。反応溶液を-45℃で3時間攪拌した後に、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を氷浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)と水(5mL)を加え20分攪拌した。反応溶液を分液し、更に水層を酢酸エチル（20mL）で２回洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロペンチルエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド(723mg)を無色油状物として得た。これに、メタノール(1.7mL)溶液と4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテル（10mL）を加え超音波処理した。析出した固体を濾過し、（Ｒ）－１－シクロペンタンエタンアミン塩酸塩(60mg)を無色固体として得た。化合物０００１－４(30mg)及びクロロ炭酸フェニル(0.025mL)のピリジン(0.9mL)溶液を50度で4時間加熱攪拌した。更に（Ｒ）－１－シクロペンタンエタンアミン塩酸塩(60mg)と炭酸水素ナトリウム(50mg)を添加後、50℃で3時間攪拌した。室温に冷却した反応溶液を濃縮し、水(1mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.04mL)を加えて超音波処理した。析出した固体を濾過し、濾物を水(1mL)、メタノール水溶液で洗浄した。得られた固体と１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール(59mg)、炭酸ナトリウム(14mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（7mg）の水(0.1mL)、１，４－ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管を用いて100℃で12時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、アセトニトリル(1mL)を加えた後に超音波処理した。析出した固体を濾過し、濾物をアセトニトリル(1mL)で洗浄して、化合物０１９８(9.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
＜実施例１９９＞
～化合物０１９９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　実施例１９８で用いた（Ｓ）－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの代わりに、（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを用いる以外は実施例１９８と同様の方法で、化合物０１９９(4.1mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
＜実施例２００＞
～化合物０２００の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン（1.0g）のメタノール(200mL)溶液を、水素添加反応装置（H-Cube、ThalesNao社製）で反応を行った（10bar、1mL／min、 40℃、10％Ｐｄ／Ｃ）。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣、４－ジメチルアミノピリジン(600mg)及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(3.3g)のアセトニトリル(30mL)溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラ－ト(1.94g)を得た。これに、メタノール(40mL)を添加し、氷浴で冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(697mg)を加え2時間攪拌した。次に、酢酸(1mL)を加え、溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート(1.47g)を得た。これとトリエチルアミン(1.7mL)のテトラヒドロフラン(28mL)溶液を氷浴で冷却後、塩化メタンスルホニル(0.63mL)を滴下し、室温で6時間攪拌した。次に、メタノール(1mL)を添加後、溶媒を減圧下留去した。残渣に、酢酸エチル(30mL)と水(10mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(20mL)で2回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メチルメタンスルホナート(532mg)を得た。これとテトラブチルアンモニウムビフルオリド(1.0mL)のアセトニトリル(20mL)溶液を85℃で6時間攪拌した。更にテトラブチルアンモニウムビフルオリド(0.5mL)を加え、85℃で16時間過熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル(20mL)と水(5mL)を加え、分液した。水層を酢酸エチル(10mL)で2回洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）シクロペンチル）カルバマート(353mg)を得た。これに、エタノール(1.5mL)と4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、室温で6時間、更に40℃で3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテル(10mL)を加え超音波処理した。デカンテーションした後に乾燥後、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩(157mg)を得た。次に、実施例１２２で用いた（Ｒ）－１－シクロペンタンエタンアミン塩酸塩の代わりに、得られた（１Ｓ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１２２と同様の方法で、化合物０２００(1.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):355.
＜実施例２０１＞
～化合物０２０１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ－（３－アミノプロピル）モルホリンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０１(12mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):382.
＜実施例２０２＞
～化合物０２０２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、１－ピペリジン－１－プロパンアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０２(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):380.
＜実施例２０３＞
～化合物０２０３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、４－フェニルブチルアミンを用い、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０３(5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):514.
＜実施例２０４＞
～化合物０２０４の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３－フェニルプロピルアミンの代わりに、１－ピロリジンアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０４(6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):324.
＜実施例２０５＞
～化合物０２０５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２０５(8.4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
＜実施例２０６＞
～化合物０２０６の合成～
（化合物０２０６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.22g)、Ｎ－（４－ブロモブチル）フタルイミド(0.35g)及び炭酸カリウム(0.31g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃にて16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０２０６－１(0.23g)を得た。
MSm/z(M+H):396.
（化合物０２０６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２０６－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２０６（59mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):524.
＜実施例２０７＞
～化合物０２０７の合成～
（化合物０２０７－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　化合物０２０６（20mg）のエタノール（0.20mL）溶液に、ヒドラジン１水和物（1滴）を加え、70℃にて0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて減圧下溶媒を除去した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、化合物０２０７－１（10.9mg）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):394.
（化合物０２０７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　化合物０２０７－１(10mg)の１，４－ジオキサン(0.50mL)溶液に、炭酸カリウム(14mg)とビス（２－ブロモエチル）エーテル(3.8μL)を加え、70℃にて15時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製した。濃縮して得られた残渣をさらに、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０２０７(1.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):464.
＜実施例２０８＞
～化合物０２０８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　化合物０１３８－１(30mg)の１，４－ジオキサン(1.0mL)溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアナート(34μL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。析出した固体を濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄して化合物０２０８(20mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):508.
＜実施例２０９＞
～化合物０２０９の合成～
（化合物０２０９－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　実施例１３８において、化合物０１３８－１を合成するのに用いた１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、１－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２０９－１(0.23g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):283.
（化合物０２０９の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８－１の代わりに、化合物０２０９－１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２０９(24mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):410.
＜実施例２１０＞
～化合物０２１０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２００４、　４１、　９３１　を参考にして合成した）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２１０(8.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.25-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.02(1H,m),2.21(2H,t),2.13(6H,s),2.05-1.87,(4H,m),1.84-1.44,(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
＜実施例２１１＞
～化合物０２１１の合成～
（化合物０２１１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　実施例２０６において、化合物０２０６－１を合成するのに用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに４－（３－ブロモプロピル）－１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＷＯ２００９／１０４９１Ａ１に従って合成した。）を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２１１－１(0.78g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):421.
（化合物０２１１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物２１１－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２１１(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):549.
＜実施例２１２＞
～化合物０２１２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　化合物０２１１(40mg)にトリフルオロ酢酸(0.50mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。メタノールを加えて減圧下溶媒を除去した後、飽和重曹水を加えて攪拌し、さらにメタノールを加えて減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物０２１２(27mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):449.
＜実施例２１３＞
～化合物０２１３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　化合物０２０９－１(30mg)のピリジン(1.0mL)溶液に、クロロチオノギ酸フェニル(74μL)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液にクロロチオノギ酸フェニル(74μL)を追加し、60℃にて1時間攪拌した後、さらにクロロチオノギ酸フェニル(74μL)を追加して0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン(0.18mL)を加え、60℃にて0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物０２１３(4.2mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):436.
＜実施例２１４＞
～化合物０２１４の合成～
（化合物０２１４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　化合物０００１－５(0.20g)、ビス（ピナコラート）ジボロン(0.23g)、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（49mg）及び酢酸カリウム(0.12g)の１，４－ジオキサン(2.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル、2Ｍ塩酸を加え、析出した固体を濾過し、酢酸エチル、アセトンで洗浄して化合物０２１４－１(0.16g)を灰色固体として得た。
MSm/z(M+H):301.
（化合物０２１４－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　化合物０２１４－１(15mg)、４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(19mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(3.6mg)、炭酸ナトリウム(11mg)、１，４－ジオキサン(1.0mL)及び水(0.1mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２１４－２(4.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):506.
（化合物０２１４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　化合物０２１４－２(4.0mg)のメタノール(0.10mL)溶液に、4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（0.10mL）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和し、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０２１４(2.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):406.
＜実施例２１５＞
～化合物０２１５の合成～
（化合物０２１５－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　３－ピラゾールカルボン酸エチル(1.0g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(7.0mL)溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（1.6g）を加え、室温にて1時間攪拌した後、60℃に昇温して0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水と亜硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物０２１５－１(1.0g)を淡黄色固体として得た。
（化合物０２１５－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　化合物０２１５－２(0.50g)とヨードメタン(0.23mL)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、0℃にて60％水素化ナトリウム(99mg)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、化合物０２１５－２(0.37g)を無色油状物として得た。
（化合物０２１５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　実施例２１４において、化合物０２１４－２を合成するのに用いた４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに化合物０２１５－２を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１５（8.6mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):409.
＜実施例２１６＞
～化合物０２１６の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　化合物０２１５(5.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、室温にて1Ｍ水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液(24μL)を加え、0.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とメタノールを加え、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０２１６(4.5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.38-9.25(1H,m),9.01(1H,d),8.36(1H,d),8.33(1H,s),8.22(1H,d),7.49(1H,d),5.33(1H,t),4.55(2H,d),4.16-4.03(1H,m),3.89(3H,s),2.01-1.84(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):367.
＜実施例２１７＞
～化合物０２１７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　化合物０２１６(2.0mg)のテトラヒドロフラン(0.50mL)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(20μL)及びメタンスルホニルクロリド(2μL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（4μL）を追加し、0.5時間攪拌した後、クロロホルム(0.5mL)を加えて10分攪拌した。反応液に2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(27μL)を加えて10分攪拌した後、さらに2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(55μL)を追加し、80℃にて0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２１７(1.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):394.
＜実施例２１８＞
～化合物０２１８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　化合物０００１－５(30mg)、１－（２－ブロモエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル(30mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.3mg)、炭酸ナトリウム(19mg)、１，４－ジオキサン(1.0mL)及び水(0.10mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、４－（メチルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（36mg）を加え、80℃にて2時間、100℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０２１８(8.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):512.
＜実施例２１９＞
～化合物０２１９の合成～
（化合物０２１９－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　実施例２１５において、化合物０２１５－２を合成するのに用いたヨードメタンの代わりに（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチルクロリドを用いたこと以外は実施例２１５と同様の方法で化合物０２１９－１(0.273g)を位置異性体混合物（無色油状物）として得た。
（化合物０２１９－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　実施例２１４において、化合物０２１４－２を合成するのに用いた４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに化合物０２１９－１を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１９－２(0.22g)を位置異性体混合物（淡黄色固体）として得た。
MSm/z(M+H):525.
（化合物０２１９－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　実施例２１６において、化合物０２１６を合成するのに用いた化合物０２１５の代わりに化合物０２１９－２を用いたこと以外は実施例２１６と同様の方法で化合物０２１９－３(59mg)を位置異性体混合物（褐色固体）として得た。
MSm/z(M+H):483.
（化合物０２１９の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　実施例２１４において、化合物０２１４を合成するのに用いた化合物０２１４－２の代わりに化合物０２１９－３を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１９（5.3mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
＜実施例２２０＞
～化合物０２２０の合成～
（化合物０２２０－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　実施例１３８において、１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、化合物０２１１－１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２０－１(0.17g)を黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):438.
（化合物０２２０－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　実施例１３８において、化合物０１３８－１の代わりに、化合物０２２０－１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２０－２(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):565.
（化合物０２２０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　化合物０２２０－２(40mg)のメタノール(1.0mL)溶液に4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、酢酸エチルで洗浄し、化合物０２２０の塩酸塩(25mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):465.
＜実施例２２１＞
～化合物０２２１の合成～
（化合物０２２１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　実施例１３８において、化合物０１３８－１を合成するのに用いた１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２１－１（76mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):297.
（化合物０２２１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８－１の代わりに、化合物０２２１－１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２１(31mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):424.
＜実施例２２２＞
～化合物０２２２の合成～
（化合物０２２２－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　実施例２４において、化合物００２４－１を合成するのに用いたアゼチジンの代わりに、１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いたこと以外は実施例２４と同様の方法で、化合物０２２２－１(0.43g)を無色油状物として得た。
（化合物０２２２－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　実施例１３８において、化合物０１３８－１を合成するのに用いた１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、化合物０２２２－１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２２－２(0.21g)を白色固体として得た。
MS m/z(M+H):424.
（化合物０２２２－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８－１の代わりに、化合物０２２２－２を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２２－３(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):551.
（化合物０２２２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　実施例２２０において、化合物０２２０を合成するのに用いた化合物０２２０－２の代わりに、化合物０２２２－３を用いたこと以外は実施例２２０と同様の方法で、化合物０２２２塩酸塩(39mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):451.
＜実施例２２３＞
～化合物０２２３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに１－メチルピペラジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２２３(5.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):449.
＜実施例２２４＞
～化合物０２２４の合成～
（化合物０２２２－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　化合物０００１－５(0.10g)、ビス（ピナコラート）ジボロン(0.11g)、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド(24mg)及び酢酸カリウム(59mg)の１，４－ジオキサン(1.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、30％過酸化水素水溶液(68μL)と飽和重曹水(1.0mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２４－１(70mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):273.
（化合物０２２４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　化合物０２２４－１(20mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、60％水素化ナトリウム(13mg)を加え、室温にて10分攪拌した後、クロロピラジン(13μL)を加え、80℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、メタノールを加えて減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２４(6.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
＜実施例２２５、２２６＞
～化合物０２２５、０２２６の合成～
（化合物０２２５－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　実施例１において、化合物０００１－５の代わりに化合物０００１－３を、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５－１(0.35g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):245.
（化合物０２２５－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　化合物０２２５－１(0.20g)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、70％メタクロロ過安息香酸(1.2g)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と亜硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、化合物０２２５－２（0.24g）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):261.
（化合物０２２５－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　実施例１において、化合物０００１－２を合成するのに用いた化合物０００１－１の代わりに化合物０２２５－２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５－３(0.20g)を位置異性体混合物（黄色固体）として得た。
MSm/z(M+H):279.
（化合物０２２５－４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　化合物０２２５－３(0.2g)、１，４－ジオキサン(5.0mL)及び25％アンモニア水溶液（5.0mL）の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で2時間、140℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧下除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２５－４（55mg）を位置異性体混合物（白色固体）として得た。
MSm/z(M+H):260.
（化合物０２２５、０２２６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた化合物０００１－４の代わりに化合物０２２５－４を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５(6.9mg)及び化合物０２２６(2.5mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２２５
MSm/z(M+H):371.
化合物０２２６
MSm/z(M+H):371.
＜実施例２２７＞
～化合物０２２７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、30mg)、ベンゾフェノンイミン(27μL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(7.4mg)、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン(9.4mg)、炭酸セシウム(53mg)及び１，４－ジオキサン(1.0mL)の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で0.5時間、150℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(7.4mg)、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン(9.4mg)及び炭酸セシウム(53mg)を追加し、150℃にて1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、2Ｍ塩酸(1.0mL)を加えた後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣にメタノールと飽和重曹水を加えて中和した後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２７(3.8mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):352.
＜実施例２２８＞
～化合物０２２８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　化合物０２１４(16mg)及び36％ホルムアルデヒド水溶液(17μL)のメタノール(0.4mL)及びジクロロメタン(0.40mL)溶液に、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(42mg)を加え、室温にて19時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２８(11mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.75(1H,s),9.14(1H,bd),9.08(1H,d),8.58(1H,s),8.23-8.17(2H,m),8.15(1H,d),7.50(1H,d),4.26-3.99(2H,m),2.93-2.82(2H,m),2.22(3H,s),2.15-1.87(8H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):420.
＜実施例２２９＞
～化合物０２２９の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにプロピオンアルデヒドを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２２９(3.7mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):448.
＜実施例２３０＞
～化合物０２３０の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた３６％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２３０(4.1mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):434.
＜実施例２３１＞
～化合物０２３１の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトンを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２３１(4.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):448.
＜実施例２３２＞
～化合物０２３２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　化合物０２１２(7.0mg)及び36％ホルムアルデヒド水溶液(10μL)のメタノール(0.20mL)及びジクロロメタン(0.20mL)溶液に、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２３２(3.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.0(1H,d),8.49(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.01(1H,m),2.45-2.20(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):463.
＜実施例２３３＞
～化合物０２３３の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　実施例２３２において、化合物０２３２の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例２３２と同様の方法で、化合物０２３３(1.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):477.
＜実施例２３４、２３５＞
～化合物０２３４、０２３５の合成～
（化合物０２３４、０２３５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、18mg)のメタノール(0.50mL)溶液に、室温にて5Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で1時間、150℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０２３４(7.2mg)及び化合物０２３５(2.1mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２３４
MSm/z(M+H):367.
化合物０２３５
MSm/z(M+H):367.
＜実施例２３６、２３７＞
（化合物０２３６、０２３７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、50mg)、メチルホウ酸(24mg)、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(9.6mg)、炭酸ナトリウム(29mg)、１，４－ジオキサン(1.0mL)及び水(0.10mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて28時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、濃縮して得られた固体をさらに分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）にて精製し、化合物０２３６(10mg)及び０２３７(1.3mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２３６
MSm/z(M+H):351.
化合物０２３７
MSm/z(M+H):351.
＜実施例２３８＞
～化合物０２３８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　実施例２１４において、化合物０２１４－２を合成するのに用いた４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールを用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２３８(7.7mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):337.
＜実施例２３９＞
～化合物０２３９の合成～
（化合物０２３９－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　化合物０００１－５(50mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にて1.64Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液(0.23mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(56μL)を加え、-78℃にて1.5時間攪拌した後、室温に昇温して1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾過し、酢酸エチルと水で洗浄して化合物０２３９－１(21mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):285.
（化合物０２３９の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　化合物０２３９－１(21mg)と炭酸カリウム(30mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド(28mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２３９(3.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):324.
＜実施例２４０＞
～化合物０２４０の合成～
（化合物０２４０－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（３－モルホリノプロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート(0.20g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、0℃にて60％水素化ナトリウム(69mg)を加え、0℃にて10分、室温にて0.5時間攪拌した。反応溶液に４－（３－ブロモプロピル）モルホリン(0.26g)を加え、0℃で0.5時間、室温で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、化合物０２４０－１(0.33g)を黄色油状物として得た。
（化合物０２４０－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　化合物０２４０－１(0.33g)のメタノール(2.0mL)溶液に、4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、化合物０２４０－２塩酸塩(0.23g)を黄色固体として得た。
（化合物０２４０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに化合物０２４０－２を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４０(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):455.
＜実施例２４１＞
～化合物０２４１の合成～
（化合物０２４１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　実施例２４０において、化合物０２４０－１の合成に用いた４－（３－ブロモプロピル）－モルホリンの代わりに４－（２－ブロモエチル）モルホリンを用いたこと以外は実施例２４０と同様の方法で化合物０２４１－１(0.17g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４１－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　実施例２４０において、化合物０２４０－２の合成に用いた化合物０２４０－１の代わりに化合物０２４１－１を用いたこと以外は実施例２４０と同様の方法で化合物０２４１－２(0.14g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに化合物０２４１－２を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４１(16mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):441.
＜実施例２４２＞
～化合物０２４２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに３－メトキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４２(17mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):342.
＜実施例２４３＞
～化合物０２４３の合成～
（化合物０２４３－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　３－ジメチルアミノ－２，２－ジメチル－１－プロパノール(0.50g)のピリジン(3.8mL)溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(0.33mL)を加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２４３－１(0.33g)を白色固体として得た。
（化合物０２４３－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
　実施例２０６おいて、化合物０２０６－１の合成に用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４３－１を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４３－２(0.30g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２４３－２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４３(26mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.46(1H,s),8.26-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.15-3.97(3H,m),2.30(6H,s),2.19(2H,s),2.03-1.86(2H,m),1.84-1.47(6H,m),0.88(6H,s).
MSm/z(M+H):436.
＜実施例２４４＞
～化合物０２４４の合成～
（化合物０２４４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　（S）－（＋）－３－ブロモ－２－メチル－１－プロパノール(0.30g)、炭酸カリウム(0.54g)及び2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(4.9mL)の混合溶液を9時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、固体を濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、化合物０２４４－１(0.19g)を黄色油状物として得た。
（化合物０２４４－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　実施例２４３において、化合物０２４３－１の合成に用いた３－ジメチルアミノ－２，２－ジメチル－１－プロパノールの代わりに化合物０２４４－１を用いたこと以外は実施例２４３と同様の方法で化合物０２４４－２(0.17g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４４－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　実施例２０６において、化合物０２０６－１の合成に用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４４－２を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４４－３(29mg)を無色油状物として得た。
（化合物０２４４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２４４－３を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４４(13mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):422.
＜実施例２４５＞
～化合物０２４５の合成～
（化合物０２４５－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　実施例２４４において、化合物０２４４－１の合成に用いた（Ｓ）－（＋）－３－ブロモ－２－メチル－１－プロパノールの代わりに（Ｒ）－（－）－３－ブロモ－２－メチル－１－プロパノールを用いたこと以外は実施例２４４と同様の方法で化合物０２４５－１(0.20g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　実施例２４３において、化合物０２４３－１の合成に用いた３－ジメチルアミノ－２，２－ジメチル－１－プロパノールの代わりに化合物０２４５－１を用いたこと以外は実施例２４３と同様の方法で化合物０２４５－２(0.21g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　実施例２０６において、化合物０２０６－１の合成に用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４５－２を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４５－３(26mg)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
　実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２４５－３を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４５(17mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):422.
＜実施例２４６＞
～化合物０２４６の合成～
（化合物０２４６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　実施例２０６において、化合物０２０６－１の合成に用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに３－ブロモプロピル　アセタートを用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４６－１(1.2g)を黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):295.
（化合物０２４６－２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２４６－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４６－２(0.18g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):423.
（化合物０２４６－３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
　化合物０２６４－２(0.18g)のエタノール（2.0mL）溶液に、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.26mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に3Ｍ塩酸を加えて中和し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２４６－３(96mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):381.
（化合物０２４６－４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　化合物０２４６－３(96mg)のピリジン(2.5mL)溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(39μL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２４６－４(98mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):459.
（化合物０２４６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６－１の代わりに化合物０２４６－４を、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４６(12mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.25-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.46-2.32(6H,m),2.09-1.88(4H,m),1.85-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):434.
＜実施例２４７＞
～化合物０２４７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６－１の代わりに化合物０２４６－４を、ピペリジンの代わりに（Ｓ）－（＋）－フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４７(3.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
＜実施例２４８＞
～化合物０２４８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６－１の代わりに化合物０２４６－４を、ピペリジンの代わりに（Ｒ）－（－）－フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４８(2.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
＜実施例２４９＞
～化合物０２４９の合成～
（化合物０２４９－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　実施例２０６において、化合物０２０６－１の合成に用いたＮ－（４－ブロモブチル）フタルイミドの代わりに４－ブロモブチル　アセタートを用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４９－１(0.17g)を無色液体として得た。
MSm/z(M+H):309.
（化合物０２４９の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの代わりに化合物０２４９－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４９(0.18g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):437.
＜実施例２５０＞
～化合物０２５０の合成～
（化合物０２５０－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　化合物００９５－１(100mg)及びクロロギ酸フェニル(88μL)にピリジン(3mL)を加え、40℃で6時間攪拌した。さらに、４－フェニルブチルアミンを加え50℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０２５０－１(65mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H)：399．
（化合物０２５０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　化合物０２５０－１(40mg)の１，４－ジオキサン(1mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（20mg、ＷＯ２００８／１３９１６１に従って合成した。）、炭酸セシウム(82mg)、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン(14mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(14mg)を加え、窒素雰囲気下加熱還流で4.75時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.6mL)を加え、室温で8時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、化合物０２５０(10mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):402.
＜実施例２５１＞
～化合物０２５１の合成～
（化合物０２５１－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　実施例１３８において、化合物１３８－１合成に用いた１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２５１－１(300mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):226.
（化合物０２５１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
 　
　化合物０２５１－１(201mg)に氷冷下で１，４－ジオキサン(8.9mL)、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.24mL)を加え、室温に戻し１時間攪拌後、55℃で2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで化合物０２５１(232mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):389.
＜実施例２５２
～化合物０２５２の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　化合物００９５－１(30mg)及びビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチルアミン(18mg)に１，４－ジオキサン(1.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で0.5時間攪拌した。この反応液に１，４－ジオキサン(1.5mL)、水(50uL)、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチルアミン(53mg)、炭酸ナトリウム(18.5mg)及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.2mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で2時間攪拌した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、黄色固体を得た。得られた固体を、4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（1.5mL）に溶解し、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２５２(12.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):475.
＜実施例２５３＞
～化合物０２５３の合成～
（化合物０２５３－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　化合物００９５－１(50mg)及びクロロギ酸フェニル(44μL)にピリジン(1.5mL)を加え、40℃で6時間攪拌した。さらに、１－アミノ－１－メチルシクロペンタン塩酸塩及びトリエチルアミン(124μL)を加え50℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物０２５３－１(31.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):349.
（化合物０２５３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　化合物０２５３－１(30mg)、モルホリン(29.9uL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(4.9mg)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル(8.1mg)及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(16.5mg)に窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン(1.7mL)を加え、100℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２５３(13.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.40(1H,bs),8.64(1H,d),8.08(1H,d),7.24(1H,d),7.14(1H,d),3.80(4H,t),2.03-2.13(2H,m),1.56-1.76(6H,m),1.46(3H,s).
MSm/z(M+H):356.
＜実施例２５４＞
～化合物０２５４の合成～
（化合物０２５４－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　実施例１４６において、化合物１４６－１を合成するのに用いたｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラートの代わりに４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いたこと以外は実施例０１４６と同様の方法で化合物０２５４－１(35.5mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　実施例２２０において、化合物０２２０を合成するのに用いた化合物０２２０－２の代わりに、化合物０２５４－１を用いたこと以外は実施例２２０と同様の方法で、化合物０２５４の塩酸塩(28.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.72(1H,bs),9.23(1H,bs),9.11(1H,d),8.90-8.79(2H,m),8.58(1H,s),8.58(1H,s),8.27(1H,s),8.21(1H,d),8.15(1H,d),4.57(1H,m),3.20-3.02(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.32-2.08(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):420.
＜実施例２５５＞
～化合物０２５５の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　化合物０２５４の塩酸塩(14.3mg)、メタノール(1.1mL)及びジクロロメタン(1.1mL)に20％ホルマリン(660uL)を加え30分間攪拌した。この反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34.1mg)を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、黄色固体を得た。得られた固体を、4Ｍ塩化水素/１，４－ジオキサン溶液（1.5mL）に溶解し、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２５５（12.5mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.65(1H,s),9.25(1H,bs),9.07(1H,d),8.58(1H,s),8.21-8.16(2H,m),8.08(1H,d),7.47(1H,d),4.18(1H,m),2.92-2.84(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.22(3H,s),2.16-1.96(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):434.
＜実施例２５６＞
～化合物０２５６の合成～
（化合物０２５６－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　実施例０２１１において、化合物０２１１を合成するのに用いた化合物０００１－５の代わりに化合物０２５３－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２５６－１(42mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　実施例２１２において、化合物０２１２を合成するのに用いた化合物０２１１の代わりに化合物０２５６－１を用いたこと以外は実施例２１２と同様の方法で化合物０２５６塩酸塩(29.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.80-9.92(1H,m),9.74-9.53(2H,m),9.16-9.13(2H,d),9.07-8.99(1H,m),8.60(1H,s),8.33-8.24(2H,m),7.57(1H,d),4.36-4.28(2H,m),3.25-3.16(2H,m),2.40-2.24(2H,m),2.16-2.05(2H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
＜実施例２５７＞
～化合物０２５７の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　実施例２５５において、化合物０２５５を合成するのに用いた化合物０２５４の代わりに化合物０２５６－１を用いたこと以外は実施例２５５と同様の方法で化合物０２５７(9.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.06(1H,d),7.46(1H,d),4.19(2H,t),2.40-2.23(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
＜実施例２５８＞
～化合物０２５８の合成～
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　実施例２１０において、化合物０２１０を合成するのに用いた化合物０００１－５の代わりに化合物０２５３－１を用いたこと以外は実施例２１０と同様の方法で化合物０２５８(17.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.07(1H,d),7.47(1H,d),4.19(2H,t),2.21(2H,t),2.14(6H,s),2.01-1.90(4H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):422.
＜実施例２５９＞
～化合物０２５９の合成～
（化合物０２５９－１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　化合物０００１－４(50mg)、イミダゾール(23.8mg)、ヨウ化銅(17mg)、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン(18.4mg)及び炭酸セシウム(94.5mg)に、ジメチルスルホキシド(1.7mL)を加え、150℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２５９－１(12mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　実施例1において、化合物０００１－５を合成するのに用いた化合物０００１－４の代わりに化合物０２５９－１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２５９(10.4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H)：323.
　次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１　ＰＩ３Ｋα酵素アッセイ
　本発明の化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
　ＰＩ３Ｋα酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたヒトＰＩ３Ｋα蛋白質をビオチン化したもの（Ｃａｒｎａ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）用いた。また酵素活性の検出にはＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｋｉｎａｓｅ　ａｓｓａｙ　（ＰＲＯＭＥＧＡ社）を用いた。
　ヒトＰＩ３Ｋα蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む１０μＬ反応液（３　ｎＭ　ＰＩ３Ｋα、４０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２０　ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．１％　ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を、１５分間室温で静置した。その後、基質であるＬ－α－Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　４，５－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　（ＰＩＰ２）　（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＬＩＣＨ社）とＡＴＰ　（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＬＩＣＨ社）の混合液５μＬを終濃度がそれぞれ５０μＭ、１００μＭになるよう添加し、さらに６０分間２５℃で静置して酵素反応を行った。
　反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＲＯＭＥＧＡ社）　１５μＬを添加し、６０分間室温に静置することで酵素反応を停止させた。その後、さらにＫｉｎａｓｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＲＯＭＥＧＡ社）　３０μＬを加え４０分間室温で静置した後、酵素反応によって産生されたＡＤＰを発光強度により定量した。
　発光強度の測定にはＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いた。
　試験例２　ＥＲＫ２酵素アッセイ
　本発明の化合物のＥＲＫ２阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
　ＥＲＫ２酵素アッセイには、大腸菌発現システムを用いて産生されたグルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合ヒトＥＲＫ２蛋白質（Ｃａｒｎａ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いた。
　ＥＲＫ２蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む１２μＬ反応液（２ｎＭ　ＥＲＫ２、１００ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ　ＤＴＴ，　０．００３％
　Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）を、１５分間室温で静置した。その後、基質ペプチドであるＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ８　（５－ＦＡＭ－ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ－ＣＯＯＨ）　（Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ社）とＡＴＰ　（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＬＩＣＨ社）の混合液　３μＬを終濃度がそれぞれ４．２５μＭ、４３．１μＭになるよう添加し、さらに１２０分間２５℃で静置して酵素反応を行った。
　反応後、０．５％　Ｃｏａｔｉｎｇ　ｒｅａｇｅｎｔ　８　（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を含む反応停止液　（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１１．２ｍＭ　ＥＤＴＡ、５．６％　Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）を２７μＬ添加し、酵素反応を停止させた。その後、ＬａｂＣｈｉｐ　Ｅｚ　Ｒｅａｄｅｒ　（Ｃａｌｉｐｅｒ　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ社）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離しリン酸化ペプチドの割合を定量した。
　化合物の阻害活性はＩＣ５０（５０％阻害濃度）を用いて評価した。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて算出した。
　ＩＣ５０の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表１～表１４に示す。また併せて代表的な化合物のＩＣ５０を表１５に示す。
～評価基準～、
＋＋＋　　０．１μＭ　＞　ＩＣ５０
＋＋　　　０．１μＭ　＜　ＩＣ５０　＜　１μＭ
＋　　　　１μＭ　＜　ＩＣ５０　＜　１０μＭ
－　　　　１０μＭ　＜　ＩＣ５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000372
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000374
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000377
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000378
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000381
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000382
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000383
　本発明化合物は、ＰＩ３Ｋα及びＥＲＫ２の少なくとも一方の経路に対して強い阻害活性を示した。
　試験例３　細胞増殖阻害試験
　本発明の化合物の細胞増殖阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
細胞増殖阻害試験には、下記のものを用いた。
［細胞]
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ１１６）
［維持培地］
ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ (ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社)+終濃度１０％ＦＢＳ+ＧＬＵＴＡ Ｍａｘ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社）
［検出試薬］
Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）
　ＨＣＴ１１６を９６穴培養用マイクロプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ社)に７５０/ｗｅｌｌで播種(９０ｕＬ/ｗｅｌｌ)し、評価化合物（最終濃度：２５．００～０．０１μＭまで３倍公比８ポイント）を加え、７２時間ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中で培養した後Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏにより生存細胞数を計測した。発光強度の測定にはＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いた。
　化合物の阻害活性はＩＣ５０（５０％阻害濃度）を用いて評価した。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて算出した。ＩＣ５０の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表１５に示す。
～評価基準～
＋＋　　　　　　　　　ＩＣ５０　＜　１μＭ
＋　　　　１μＭ　＜　ＩＣ５０　＜　１０μＭ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000384
　本発明化合物は、HCT-116細胞に対して強い阻害活性を示した。
　本発明の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩並びにＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用であり、本発明の製造方法は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法として有用である。

Claims (20)

  1. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－ＳＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは
    　　－Ｌ－Ｚ
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　ｎは、
    　　１又は２を；
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｌは、
    　　炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は
    　　単結合を示す。）で表される１価の基を示し、
    Ｒ６は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－Ｌ－Ｚ（式中、Ｌ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示す）を示し、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基又は
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｑは、
    　　酸素原子、
    　　硫黄原子又は
    　　水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基若しくは置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を有する窒素原子を示す。
    但し、以下の化合物Ａ１～Ａ１６を除く。）で表される１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　－ＯＲ９
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基；
    Ｒ４が、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは
    　　－Ｚ
    　　（式中、
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｒ９は、それぞれ独立に、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基；
    Ｒ６が、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－Ｌａ－Ｚ（式中、
    　　Ｌａは、
    　　－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）－（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは
    　　－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基又は
    　　単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基を；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
    Ｑが、
    　　酸素原子又は
    　　硫黄原子；
    但し、Ｒ６が、エチル基、シクロプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、フェニル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基又は４－フェニルブチル基である場合、Ｒ４は、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基で置換されるヘテロアリール基又は置換されてもよい非芳香族複素環式Ｃ１－６アルキル基で置換されるヘテロアリール基
    である、請求項１に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が、水素原子；
    Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基又は－ＯＲ９
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基
    である、請求項１又は２に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  4. Ｒ４が、
    　　－ＮＨ（Ｒ９ａ）又は
    　　－Ｚa
    　　（式中、
    　　Ｒ９ａは、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｚaは、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  5. Ｒ６が、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　－Ｚ（式中、
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  6. Ｒ４が、置換されてもよいピラゾール基；
    Ｒ６が、Ｃ５－８シクロアルキル基
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  7. Ｑが、酸素原子である、請求項１～６のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩。
  8. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－ＳＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは
    　　－Ｌ－Ｚ
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　ｎは、
    　　１又は２を；
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｌは、
    　　炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は
    　　単結合を示す。）で表される１価の基を示し、
    Ｒ６は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－Ｌ－Ｚ（式中、Ｌ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示す）を示し、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基又は
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｑは、
    　　酸素原子、
    　　硫黄原子又は
    　　水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基若しくは置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を有する窒素原子を示す。）で表される１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　－ＯＲ９
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基；
    Ｒ４が、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは
    　　－Ｚ
    　　（式中、
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｒ９は、それぞれ独立に、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基；
    Ｒ６が、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－Ｌａ－Ｚ（式中、
    　　Ｌａは、
    　　－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）－（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは
    　　－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基又は
    　　単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基を；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
    Ｑが、
    　　酸素原子又は
    　　硫黄原子
    である、請求項８に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が、水素原子；
    Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基又は－ＯＲ９
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基
    である、請求項８に記載の又は９に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  11. Ｒ４が、
    　　－ＮＨ（Ｒ９ａ）又は
    　　－Ｚa
    　　（式中、
    　　Ｒ９ａは、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｚaは、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  12. Ｒ６が、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基又は
    　　－Ｚ（式中、
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  13. Ｒ４が、置換されてもよいピラゾール基；
    Ｒ６が、Ｃ５－８シクロアルキル基
    である、請求項８～１２のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  14. Ｑが、酸素原子である、請求項８～１３のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
  15. 請求項１～７のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
  16. 請求項１～７のいずれか一項に記載の１，５－ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する悪性腫瘍の処置剤。
  17. 治療上有効量の請求項８～１４のいずれか一項に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおいてＰＩ３Ｋを阻害する方法。
  18. 一般式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－ＳＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは
    　　－Ｌ－Ｚ
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　ｎは、
    　　１又は２を；
    　　Ｚは、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を；
    　　Ｌは、
    　　炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基又は
    　　単結合を示す。）で表される１価の基を示し、
    Ｘ１は、
    　　ハロゲン原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又は
    　　置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物を一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
    　　水素原子、
    　　ハロゲン原子、
    　　シアノ基、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、
    　　置換されてもよいＣ２－６アルキニル基又は
    　　－ＯＲ９、
    　　－ＳＲ９、
    　　－Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）Ｒ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ９、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、
    　　－ＯＣ（＝ＮＲ９）Ｒ９、
    　　－ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ９、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、
    　　－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
    　　－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２若しくは
    　　－Ｌ－Ｚ
    　　（式中、Ｒ９、Ｌ、Ｚ及びｎは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基を示し、
    Ｒ１０は、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物と反応させ、一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［４］で表される化合物をハロゲン化剤、スルホン酸無水物又はスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、一般式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｘ２は、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［５］で表される化合物を臭素化剤と反応させることを特徴とする、一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物の製造法。
  19. Ｘ１が、ハロゲン原子；
    Ｘ２が、ハロゲン原子
    である、請求項１８に記載の製造法。
  20. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素原子；
    Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基又は－ＯＲ９
    　　（式中、
    　　Ｒ９は、
    　　水素原子、
    　　置換されてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　　置換されてもよい非芳香族複素環基、
    　　置換されてもよいアリール基又は
    　　置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基；
    である、請求項１８又は１９に記載の製造法。
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