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MXPA06014018A - 3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas. - Google Patents

3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.

Info

Publication number
MXPA06014018A
MXPA06014018A MXPA06014018A MXPA06014018A MXPA06014018A MX PA06014018 A MXPA06014018 A MX PA06014018A MX PA06014018 A MXPA06014018 A MX PA06014018A MX PA06014018 A MXPA06014018 A MX PA06014018A MX PA06014018 A MXPA06014018 A MX PA06014018A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
hydrogen
alkyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA06014018A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Greenhouse
Robert James Weikert
Saul Jaime-Figueroa
Lubica Raptova
Deborah Carol Reuter
Karin Ann Stein
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35094091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06014018(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06014018A publication Critical patent/MXPA06014018A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la formula I: (ver formula I).o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que p, Ar, R1, R2, R3, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en esta solicitud, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos destinados al tratamiento de la depresion o ansiedad.

Description

3 -AMINO-1-ARILPROPIL-ÍNDOLES COMO INHIBIDORES DE REABSORCIÓN DE MONOAMINAS Descripción de la invención Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a métodos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con inhibidores de reabsorción de monoaminas: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que : p es 1 ó 2 ; Ar es : indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; 2, 3-dihidroindolilo elegido entre 2, 3-dihidroindol-lilo, 2, 3-dihidroindol-2-ilo y 2 , 3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3 -ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; No. Ref. : 177594 benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; R1 es: arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; cicloalquilmetilo; o alquilo ramificado; R2 y R3 cada uno con independencia del otro es : hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; bencilo; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, 0 y S; R es: hidrógeno; o alquilo; Rb es: hidrógeno; alquilo; hidroxi; alcoxi; o hidroxialquilo; Rc y Rd cada uno con independencia del otro es: hidrógeno; o alquilo; o uno de R2 y R3 junto con uno de Re y Rb y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S; o uno de R2 y R3 junto con uno de Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S; y Re es hidrógeno o alquilo; con la condición de que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es indol-1-ilo y R1 es fenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente metilo y no formen un nillo de seis eslabones y además con la condición de que cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno y R1 es fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente hidrógeno. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de obtención de los compuestos mencionados anteriormente. Más en particular, esta invención proporciona compuestos utilizables como inhibidores de reabsorción dual de serotonina y norepinefrina, así como los métodos oportunos para obtener y utilizar los compuestos. La deficiencia de monoamina se ha relacionado desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado y col., J". Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser y col., Depress . Anxiety (2000) 12 (supl. 1) 2-19; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 46. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefrina se han reconocido como neurotransmisores moduladores clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) , por ejemplo la fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84) . Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina o norepinefrina, como son la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos eficaces contra trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother . (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258) . Se ha reconocido que la ampliación de la neutrotransmisión de la serotonina y la norepinefrina es sineR9ética en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos, en comparación con la ampliación únicamente de la neurotransmisión de la serotonina o de norepinefrina solas (Thase y col., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran y col., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Los inhibidores tanto de la serotonina y como de la norepinefrina, por ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster y col., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543) . Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina ofrecen además un potencial tratamiento de la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta obsesiva-compulsiva, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y "comilonas excesivas" ( "binge-eating" ) , estrés, hipergiucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefrina ofrecen además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, del dolor y de la inflamación. Existe, por consiguiente, demanda de compuestos que sean eficaces como inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de reabsorción de norepinefrina y/o inhibidores de reabsorción dual de serotonina y norepinefrina, así como de métodos de obtención y de utilización de tales compuestos en el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos, genitourinarios y diversos. La presente invención satisface esta demanda. Los métodos de obtención de los compuestos de la invención consisten, en ciertas modalidades en: hacer reaccionar un indol a: con un aldehido b: R^CHO b: en presencia de la 2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona, para obtener un compuesto c: hacer reaccionar el compuesto c con una amina d: HNR2R3 d; para obtener un compuesto de la fórmula e: reducir el compuesto e para obtener un compuesto de la fórmula VI : en la que m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En otras modalidades, los métodos en cuestión consisten en: calentar un compuesto de la fórmula VI en la que R es hidrógeno, en presencia de ácido polifosfórico, para obtener un compuesto de la fórmula V: en la que m, R1, R , R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En otras modalidades adicionales, los métodos en cuestión consisten en: hacer reaccionar un indol k con un éster acrílico 1 para obtener un éster indol-propiónico m reducir el éster indol-propiónico m, para obtener un indol- propanol n tratar el indol-propanol n con cloruro de metanosulfonilo y después con cloruro de litio, para obtener un cloruro de indol-propilo o hacer reaccionar el cloruro de indol-propilo o con una amina d HNRR3 d en presencia de yoduro sódico, obteniéndose un compuesto de la fórmula IV; en la que m, R1, R2, R3 , R4, R5 y RG tienen los significados definidos en esta descripción. En otras modalidades adicionales, los métodos pueden consistir en: hace reaccionar un compuesto aminopropilo f con anhídrido trifluoracético para obtener un compuesto trifluoracetato £ hacer reaccionar el compuesto trifluoracetato g con un compuesto indol h tratar el compuesto resultante con una base, obteniéndose un compuesto de la fórmula VI; en la que m, R1, R2, R3 , R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción.
A menos que se diga lo contrario, los términos siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. "Agonista" significa un compuesto que amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, y que consta de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un resto alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo Cl-C6. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares. "Alquilo ramificado" significa isopropilo, isobutilo, tert-butilo. "Alquileno" significa un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un reto alquilo, ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. "Alcoxialquilo" significa un resto de la fórmula -R'-R", en la que R' es alquileno y R" es alcoxi, definidos en esta descripción. Los ejemplos de restos alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo el 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo. "Alquilcarbonilo" significa un resto de la fórmula -R'-R" , en la que R' es oxo y R" es alquilo, ya definido. "Alquilsulfonilo" significa un resto de la fórmula -R1-R" , en la que R' es -S02- y R" es alquilo, ya definido. "Alquilsulfonilalquilo" significa un resto de la fórmula Ra-S02-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definido. Los ejemplos de restos alquilsulfonilalquilo incluyen a título ilustrativo el 3 -metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2 -metanosulfonilpropilo y similares. "Antagonista" significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa un resto hidrocarburo cíclico aromático monovalente que contiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El resto arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo que se define en esta descripción. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluore-nilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, - difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Ariloxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto arilo, ya definido antes. "Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto -RRb en el que Ra es un resto alquileno y Rb es un resto arilo, ya definidos antes; p.ej., fenilalquilos tales como el bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo. "Aralcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto aralquilo ya definido antes. "Cianoalquilo" denota un resto de la fórmula -R'-R", en la que R1 es alquileno ya definido y R" es ciano o nitrilo. "Cicloalquilo" significa un resto carbociclico saturado monovalente que contiene anillos mono- o bicíclicos.
Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, cada sustituyente con independencia de su aparición es hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Cicloalquilalquilo" significa un resto de la fórmula -R'-R", en la que R1 es alquileno y R" es cicloalquilo ya definidos antes. "Heteroalquilo" significa un resto alquilo ya definido antes, incluido un alquilo C4-C7 ramificado, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente, elegido con independencia entre el grupo formado por -0Ra, -NRbRc y -S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2) , dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es mediante un átomo de carbono, en el que R es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2 -hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonil etilo, metilaminosulfonil-etilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. "Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los términos "halo" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo . "Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por halógenos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen al -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoralquilo (p.ej. -CF3) y similares . "Haloalcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto haloalquilo ya definido antes. Los ejemplos de restos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a: trifluormetoxi, difluormetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoretoxi y similares . "Hidroxialquilo" denota un subgrupo de heteroalquilo y significa en particular un resto alquilo ya definido antes que está sustituido por uno o varios, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo. "Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno. "Heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo ya definidos antes. "Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, que contiene de uno a tres anillos y que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Los ejemplos de restos heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares. "Opcionalmente sustituido", utilizado en asociación con "arilo", fenilo", "heteroarilo" (incluidos el indolilo, por ejemplo el indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo; el 2,3--dihidroindolilo, por ejemplo el 2, 3-dihidroindol-l-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2 , 3-dihidroindol-3-ilo; el indazolilo, por ejemplo el indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo; el bencimidazolilo, por ejemplo el bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo; el benzofuranilo, por ejemplo el benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo; el benzotiofenilo, por ejemplo el benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo y quinolinilo) o "heterociclilo", significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo o heterocíclico que está opcionalmente sustituido con independencia de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh - (CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02NR9Rh - (CU2 ) q-N (Rf ) -C ( =0) -R1 ; -(CH2)q-C(=0)-R1; y - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9 en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh cada uno con independencia de los demás es hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi. "Grupo saliente" significa el grupo que tiene el significado asociado convencionalmente con este término en la química oR3ánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares. "Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los casos en los que no. "Enfermedad" y "estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción que se describe en relación con el mismo, incluidos por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los disolventes que se utilizan en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica, que es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido, incluyendo además que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano . "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, en el sentido recién definido y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares; o las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino-terreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen al hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido. El término "profármaco" (prodrug) indica cualquier compuesto que "in vivo" libera el fármaco activo original, ajustado a la fórmula I, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se obtienen modificando uno o varios grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera que la o las modificaciones pueden eliminarse "in vivo" para liberar de nuevo el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I está unido a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino y sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a: esteres (p.ej., los derivados acetato, formiato y benzoato) , carbamatos (p. ej . , N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi de compuestos de la fórmula I; derivados N-acilo (p.ej. N-acetilo) , bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y enolésteres de grupos funcionales cetona y aldehido de los compuestos de la fórmula I y similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985) y similares. "Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional, de tal manera que puede llevarse a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio no protegido, en el significado asociado convencionalmente con este término en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención recurren a grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/o de oxígeno que están presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan indistintamente en esta descripción y denotan aquellos grupos orgánicos con los que se pretende proteger al átomo de nitrógeno de reacciones molestas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tertbutoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la materia sabrán elegir un grupo tal que sea fácil de eliminar posteriormente y que sea capaz de resistir las condiciones de las reacciones inmediatas. "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a ocluir una cantidad molar fija de moléculas de disolventes en su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcohólate Los hidratos se forman por combinación de una o varias moléculas de agua con una de las sustancias que retienen el agua dentro de su estado molecular en forma de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos . "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los humanos; los primates no humanos, por ejemplo los chimpancés y otras especies de monos y simios; los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad o un sexo determinados . "Estados patológicos" asociados con la neurotransmisión de la serotonina y norepinefrina incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos por déficit de atención, tales como el ADHD, la conductiva obsesiva-compulsiva, los ataques de pánico, las fobias sociales, los trastornos de ingestión de comida, tales como la obesidad, anorexia, bulimia y comilonas ( "binge-eating" ) , el estrés, la hipergiucemia, hiperlipidemia, la diabetes no dependiente de insulina, trastornos manifestados en ataques o convulsiones, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de una apoplejía, traumatismo craneal, isquemia cerebral, lesión craneal, hemorragias, trastornos y estados patológicos del tracto urinario. "Depresión" en el sentido de esta invención incluye, pero no se limita a: la depresión mayor, la depresión de larga duración, la distimia, los estados mentales de humor depresivo, caracterizados por sentimientos de tristeza, desesperación, desánimo, "blues" (tristeza) , melancolía, sentimientos de baja autoestima, traición y autorreproche , retraimiento de los contactos interpersonales y síntomas somáticos tales como los trastornos de comida y de sueño. "Ansiedad" tal como se utiliza en esta descripción, incluye pero no se limita a estados emocionales molestos o indeseables, asociados a respuestas psicofisiológicas de anticipación de un peligro o un daño irreal, imaginario o exagerado y los fenómenos físicos concomitantes, por ejemplo un aumento del número de pulsaciones cardíacas, alteración del ritmo respiratorio, sudoración, temblor, debilidad y fatiga, sentimientos de peligro inminente, impotencia, aprensión y tensión. "Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" que se utiliza indistintamente como "síntomas del tracto urinario" significa los cambios patológicos del tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a: incontinencia por estrés, incontinencia por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga y similares. Los "estados patológicos asociados con el tracto urinario" o "estados patológicos del tracto urinario" o "uropatía" que se utilizan indistintamente con los "síntomas del tracto urinario" significan las alteraciones patológicas del tracto urinario o la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su innervación que provoca trastornos urinarios de almacenaje o vaciado. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a: vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor) , obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida e hipersensibilidad pélvica. "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no se limita a: los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, alteración de la capacidad de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), inestabilidad del detrusor y similares. "Obstrucción de la salida" incluye, pero no se limita a: hipertrofia benigna de próstata (BPH) , enfermedad de estrictura (estrechez) uretral, tumores, chorro débil, dificultad en iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares. "Insuficiencia de la salida" incluye, pero no se limita a: hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del uréter, incontinencia mixta, incontinencia por estrés y similares. "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a: dolor pelviano, cistitis intersticial (célula) , prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva y similares. "Dolor" significa la sensación más o menos localizada de incomodidad, embarazo o agonía, resultante de la estimulación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos tipos de dolor, incluidos, pero sin limitarse a ellos: dolor por descarga eléctrica, dolores fantasma, dolores por disparo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de complejo regional, neuralgia, neuropatía y similares (Dorland ' s Illustrated Medical Dictionary, 28a edición, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA) . El objetivo de tratamiento del dolor consiste en reducir la gravedad del dolor percibido por un sujeto sometido a tratamiento. "Dolor neuropático" significa el dolor resultante de los trastornos funcionales y/o alteraciones patológicas así como de las lesiones no inflamatorias del sistema nervioso periférico. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a: hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor constrictivo (de opresión) y similares. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que tal tratamiento del estado patológico produzca efecto. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, el estado patológico a tratar, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo médico o veterinario que atiende al paciente y otros factores. Los términos "ya definido anteriormente" y "definido en esta descripción" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas, si las hubiera. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye : (i) prevenir el estado patológico, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos del estado patológico en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a el estado patológico, pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de tal estado. (ii) inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado patológico, es decir, conseguir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química significa añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones apropiadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Se observará que la reacción que permite obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser el resultado directo de la combinación de dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno o varios productos intermedios obtenidos en la que, en último término, conducen a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura que se utiliza en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas que se presentan se preparan con el programa ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras mencionadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Por conveniencia, la numeración de la IUPAC de las posiciones del indol representativo y de compuestos afines descritos en esta memoria se ajusta a la fórmula siguiente: Siempre que en una estructura química exista un carbono quiral, se da por supuesto que todos los estereoisómeros asociados con este carbono quiral están comprendido en la estructura. Todas las patentes y publicaciones identificadas en esta descripción se incorporan a la misma como referencias en su totalidad. Tal como se mencionado con anterioridad, la invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que : p es 1 ó 2; Ar es: indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; 2, 3-dihidroindolilo elegido entre 2, 3-dihidroindol-lilo, 2, 3-dihidroindol-2-ilo y 2 , 3-dihidroindol-3ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; R1 es: arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; cicloalquilmetilo; o alquilo ramificado; R2 y R3 cada uno con independencia del otro es: hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; bencilo; R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S; Ra es: hidrógeno ; o alquilo; Rb es: hidrógeno; alquilo; hidroxi ; alcoxi ; o hidroxialquilo; Rc y Rd cada uno con independencia del otro es: hidrógeno ; o alquilo; uno de R2 y R3 junto con uno de Ra y Rb y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S; uno de R2 y R3 junto con uno de Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S; y Re es hidrógeno o alquilo; con la condición de que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es indol-1-ilo y R1 es fenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente metilo y no formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1, Ra, R , Rc y R son hidrógeno y R1 es fenilo o 3 -metoxifenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente hidrógeno. Se da por supuesto que el alcance de esta invención abarca no solo los diversos isómeros que puedan existir sino también las diversas mezclas de isómeros que se puedan formar. Además, el alcance de la presente invención abarca también los solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1. En muchas modalidades de la fórmula I, Ra, Rb, Rc y R son hidrógeno . En muchas modalidades de la fórmula I, Re es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales modalidades, R1 puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con preferencia, cuando R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridin-2ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido y más específicamente piridin-2-ilo opcionalmente sustituido o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es cicloalquilo, con preferencia ciciohexilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo o isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es fenilo, 3,4-metilenodioxi-fenilo, 4 -metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, naftilen-1-ilo, naftilen-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ílo o 4-metoxi-piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, naftilen-1-ilo o naftilen-2-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo o 2-clorofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3 -ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3 -ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, Ar es indolilo, indazolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, bencimidazolilo o benzofuranilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. En tales modalidades, Ar es con preferencia indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indol-1-ilo opcionalmente sustituido o indol-3-ilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indazol-1-ilo opcionalmente sustituido o indazol2-ilo opcionalmente sustituido. En muchas modalidades de la fórmula I, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 2 y Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1, Ra, Rb y Rc son hidrógeno y Rd es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1, Ra, Rc y Rd son hidrógeno y Rb es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1, Ra, Rc y Rd son hidrógeno y Rb es hidroxi. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 2, Re, Rc y Rd son hidrógeno, R2 es hidrógeno y Rb junto con R3 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de seis eslabones. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido y R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 2, Ra, Rc y Rd son hidrógeno, R2 es hidrógeno y R junto con R3 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro eslabones. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido y R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1, Ra, Rb y Rc son hidrógeno, R2 es hidrógeno y R3 y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco eslabones, con preferencia un anillo imidazolinilo. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido y R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 1 y Ra, R , Rc y Rd son hidrógeno y Re es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I: p es 1; Ra, R , Rc, Rd y Re son hidrógeno; Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; -(CH2)q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; -H2)q-S02-NR9Rh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o -(CH2)q-N(Rf)-S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; R1 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indol- 1-ilo. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indol-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I: p es 1; Ra, Rb, Rc, Rd y Re son hidrógeno; Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (0) rRf ; - (CH2)q-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; -(CH2)q-S02-NR9Rh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R2 ; O - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indol-1-ilo. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indol-3 -ilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula I: p es 1; Ra, Rb, Rc, Rd y Re son hidrógeno; Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2)q-NR9Rh; -(CH2)q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRRh; -(CH2)q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf) -(CH2)q-C(=0)-R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indazol-1-ilo. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indazol-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I: p es 1; Ra, Rb, Rc, Rd y Re son hidrógeno; Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2)q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; -(CH2)q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indazol-1-ílo. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indazol-2-ilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I en la que p es 1 y Ra, Rb, Rc, Rd y Re son hidrógeno, los compuestos en cuestión puede representarse mediante la fórmula II: en la que : R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo; y Ar y R1 tienen los significados definidos en esta descripción; con la condición de que cuando Ar es indol- 1- ilo y R1 es fenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente metilo y además con la condición de que cuando Ar es indol-3 -ilo y R1 es fenilo o 3 -metoxifenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula II, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales modalidades, R1 puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con preferencia, cuando R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo o pirimidinilo. Todavía con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o piridin-4 -ilo opcionalmente sustituido y más específicamente piridin-2 -ilo opcionalmente sustituido o piridin-3 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es heteroarilalquilo, con preferencia piridinil etilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es cicloalquilo, con preferencia ciciohexilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo o isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es cicloalquilmetilo, con preferencia ciclohexilmetilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3 -metoxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, naftilen-1-ilo o naftilen-2-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo o 2-clorofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, V 21 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3 - ilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, 121 es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es indolilo, indazolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, bencimidazolilo o benzofuranilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. En tales modalidades, Ar es con preferencia indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indol- 1- ilo opcionalmente sustituido o indol-3 -ilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indazol-1-ilo opcionalmente sustituido o indazol-2 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indol-1-ilo opcionalmente sustituido o indol-3-ilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es con mayor preferencia indazol-1-ilo opcionalmente sustituido o indazol-2 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es indolilo opcionalmente sustituido elegido entre indol- 1-ilo opcionalmente sustituido, indol-2-ilo opcionalmente sustituido o indol-3-ilo opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, en tales modalidades, Ar es indol-1-ilo opcionalmente sustituido o indol-3 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es indazolilo opcionalmente sustituido elegido entre indazol-lilo opcionalmente sustituido, indazol-2-ilo opcionalmente sustituido o indazol-3-ilo opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, en tales modalidades, Ar es indazol-1-ilo opcionalmente sustituido o indazol-2-ilo opcionalmente sustituido . En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, con preferencia 2 , 3 -dihidroindol-1-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es bencimidazolilo opcionalmente sustituido, con preferencia bencimidazol-1-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, con preferencia benzofuran-2-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, con preferencia benzotiofen-2-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; indol-3-ilo; 2 , 3-dihidroindol-lilo; indazol-1-ilo; indazol-2-ilo; o indazol-3-ilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, orfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rR; - (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; indol-3-ilo; 2 , 3-dihidroindol-lilo; indazol-1-ilo; indazol-2-ilo; o indazol-3-ilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos o tres o cuatro veces por flúor, cloro, bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxo-acetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2 , 2 , 2- trifluoretoxi, tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-ilmetanona, piridin-3-ilo y l-metil-pirazol-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; o indol-3-ilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRt; - (CH2)q-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -NR9R ; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-S02-NR9Rh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1 ; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; o indol-3-ilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro, bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxo-acetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretoxi, tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-ilmetanona, piridin-3-ilo o 1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es: indazol-1-ilo; o indazol-2-ilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, orfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf; - (CH2) q-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; -(CH2)q-S02NRgRh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R* ; 0 - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es : indazol-1-ilo; o indazol-2-ilo,- cada uno de ellos opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro, bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxoacetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2 , 2 , 2-trifluoretoxi , tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-il-metanona, piridin-3-ilo o l-metil-pirazol-4-ilo. En muchas modalidades de la fórmula II: Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, (CH2) q-S (O) rRf; - (CH2) q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; (Ch2)q-C(=0) -R1; O - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En muchas modalidades de la fórmula II: Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, (CH2) q-S (0) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q(=0)-NRgRh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0)-NR9Rh; - (CH2) q-S02-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2)q-C(=0)-Ri; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada Ra con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es piridinilo opcíonalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de la fórmula II: Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, (CH2)q-S (O) rRf ; . (CH2) q-NRgRh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; - (CH2 ) q-N (R£) -C ( =0) -Ri ; - (CH2) q-C (=0) -R1 ; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indazol-lilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indazol-2-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de la fórmula II:. Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)C(=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf ) -S02-R9; en los que q es O ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R1 es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R2 y R3 es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, Ar puede ser indazol- 1- ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales modalidades, Ar puede ser indazol-2 - ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En los compuestos de la fórmula II en la que Ar es indolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula III: en la que : m es de O a 4 ; R4 y R5 cada uno con independencia del otro es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; -(CHz)q-C(=0)-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf) -C^Oj-R1; - (CK2 ) q-C ( =0) -Ri ; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; - (CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2 ) q-C (=0) -R1 ; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi ; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indol-1-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula IV: en la que m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de la fórmula IV, los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de la fórmula IVa o IVb: en las que m, R , R , RJ, R\ R5 y R tienen los significados definidos en esta descripción. Tales compuestos son con preferencia de fórmula la IVa. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indol-2 -ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula V: en la que m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula V, R4 es con preferencia hidrógeno. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indol-3-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula VI: ; en la que m, R1, R2 , R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula VI, R4 es con preferencia hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula VI, los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de la fórmula Vía o VIb: en las que m, R1, R2, R3 , R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. Con preferencia, tales compuestos son de la fórmula Vía. En las modalidades de la fórmula Vía y VIb, R4 es con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales modalidades, Rl puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con preferencia, cuando R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, Rl puede ser piridinilo o pirimidinilo. Todavía con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridin-2ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido y más específicamente piridin-2 -ilo opcionalmente sustituido o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, VI, Vía o VIb, R1 es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, VI, Vía o VIb, R1 es heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, Rl es cicloalquilo, con preferencia ciciohexilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, 121 es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo, tert-butilo o isopropilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es cicloalquilmetilo, con preferencia ciclohexilmetilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluorfenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, naftilen-1-ilo o naftilen-2-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluorfenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo o 2-cloro-fenilo . En ciertas modalidades de la fórmula III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-4ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula III, IV, V, VI, Vía o VIb, R1 es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3 -ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, cada R6 es con independencia de su aparición flúor, cloro, bromo, metoxi, difluormetoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxoacetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2 , 2 , 2-trifluoretoxi, tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-ilmetanona, piridin-3-ilo o l-metil-pirazol-4-ilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0, 1 ó 2 y cada R6 es con independencia de su aparición cloro, metoxi, isopropoxi, ciano o ciclopropilmetoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0, 1 ó 2 y cada R6 es con independencia de su aparición .halógeno, alquilo, alcoxi o ciano . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 1 y R6 ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 1 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi y ocupa la posición 4 ó del sistema de anillo del indol . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 2 y R6 ocupa las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, es 2 y cada R6 es con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi y ocupa las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol. En ciertas modalidades de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, R4 y R5 son hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es alquilo, ciano, halógeno o alcoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0, 1 ó 2, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0 , 1 ó 2 , R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R4 y R5 son hidrógeno. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, es 0, 1 ó 2, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y cada R6 es con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En modalidades específicas, m es 1 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0, 1 ó 2, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0 , 1 ó 2 , R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R4 y R5 son hidrógeno. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas III, IV, V, VI, Vía o VIb, m es 0 , 1 ó 2 , R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y cada R6 es con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En modalidades específicas, m es 1 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, m es 1, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi . En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 1, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno o alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de la fórmula VI, m es 2 , R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y cada R6 es con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 1, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de la fórmula VI, m es 1, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 1, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno o alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula VI, m es 2, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y cada R6 es con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, Rl es con preferencia piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 1, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3ilo opcionalmente sustituido. En las modalidades de la invención en la que Ar es indolilo opcionalmente sustituido, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y R2 es hidrógeno, los compuestos en cuestión puede representarse mediante la fórmula VII : en la que : n es de 0 a 4 ; R2 es alquilo, con preferencia metilo; cada R7 con independencia de su aparición es alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo, o dos de R7 pueden formar un resto alquilenodioxi ; y m, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula VIII : ; en la que m, n, R1, R2, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de la fórmula VIII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula Villa o la fórmula VlIIb: Villa; VIIIb; en las que m, n, R1, R2, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. Con preferencia, tales compuestos son de la fórmula Villa. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula IX: en la que m, n, R1 , R2 , R4 , R5 , R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula IX, R4 es con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula X: en la que m, n, R1, R2, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula X, R4 es con preferencia hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula X, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula Xa o la fórmula Xb: en las que m, n, R1, R2, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. Con preferencia, en tales modalidades, los compuestos son de la fórmula Xa. En las modalidades de la fórmula Xa y Xb, R4 es con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VlIIb, IX, X, Xa o Xb, R4 , R5 y R6 con independencia entre sí son flúor, cloro, bromo, metoxi, difluormetoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxoacetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretoxi, tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-ilmetanona, piridin-3-ilo o 1-metil-pirazol-4-ilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, m es 0 , 1 ó 2 y cada R6 es con independencia de su aparición cloro, metoxi, isopropoxi, ciano o ciclopropilmetoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, m es 0, 1 ó 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VHIb, IX, X, Xa o Xb, m es 1 y R6 es halógeno o alcoxi y ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa ó Xb, R4 y R5 son hidrógeno . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa ó Xb, uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es alquilo, ciano, halógeno o alcoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa ó Xb, R2 es metilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa ó Xb, R2 es metilo y R4 y R5 son hidrógeno . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 y R5 son hidrógeno, es O, I ó 2 y n es 0, 1 Ó 2. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 y R5 son hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0 ó 2 y R6 es halógeno o alcoxi . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 y R5 son hidrógeno, m es O, 1 Ó 2, n es O, l ó 2 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, Villa, VIHb, IX, X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R6 es cloro o metoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas X, Xa o Xb, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 2, n es 0, 1 ó 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol . Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En los compuestos de la fórmula II en los que Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión puede representarse mediante la fórmula XI: en la que : m es de 0 a 4 ,- R4 es : hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2)q-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -NRgRh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRRh; -(CH2)q-S02-NR9Rh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R1 ; O - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocar-bonilo, - (CH2) q-S (0) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NRRh; - (CH2)q-N(Rf) -C^O-R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; O - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indazol-1-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XII: XII; en la que m, R , R2, R3, R4 y Rs tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula XII, R4 es con preferencia hidrógeno. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indazol-2-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XIII: en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es indazol-3-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XIV: en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales modalidades, R1 puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con preferencia, cuando R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo o pirimidinilo. Todavía con mayor preferencia, R1 puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridin-2 -ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido y más específicamente piridin-2-ilo opcionalmente sustituido o piridin-3 -ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es cicloalquilo, con preferencia ciciohexilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo, tert-butilo o isopropilo. En ciertas modalidades de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es piridinilmetilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R1 es cicloalquilmetilo, con preferencia ciclohexilmetilo . En ciertas modalidades de la fórmula XI, XII, XIII o XIV, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4 -metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 2 -metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, naftilen-1-ilo, o naftilen-2-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula XI, XII, XIII o XIV, R1 es fenilo, 3 , 4-metilenodioxi-fenilo, 4 -metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 2-fluor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo o 2-cloro-fenilo. En ciertas modalidades de la fórmula XI, XII, XIII o XIV, R1 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3 -ilo, 5-cloro4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula XI, XII, XIII o XIV, R1 es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, quinolin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-fluor-2-metil-piridin-3 -ilo, 2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo, 5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo o 4-metoxi-piridin-3-ilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, cada R6 con independencia de su aparición es flúor, cloro, bromo, metoxi, difluormetoxi, ciano, etoxi, isopropoxi, dimetilamino-oxo-acetamida, carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida, metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo, 2 , 2 , 2-trifluoretoxi, tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, morfolin-4-ilmetanona, piridin-3-ilo o l-metil-pirazol-4-ilo . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 1 y R6 ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 1 y R6 es halógeno, ciano o alcoxi y ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 2 y R6 ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, ciano o alcoxi y ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R4 es alquilo, ciano, halógeno o alcoxi.
En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R4 es hidrógeno. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 es hidrógeno y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, ciano o alcoxi. En tales modalidades, fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En modalidades específicas, m es 1 y R6 es halógeno o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R4 es hidrógeno. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R4 es hidrógeno y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, ciano o alcoxi. En tales modalidades, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En modalidades específicas, ra es 1 y R6 es halógeno o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. Un halógeno preferido en tales modalidades es cloro y un alcoxi preferido en tales modalidades es metoxi. En tales modalidades, R1 es con preferencia piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. En las modalidades de la invención en la que Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y R3 es hidrógeno, los compuestos en cuestión puede representarse mediante la fórmula XV: en la que : n es de 0 a 4; cada R7 con independencia de su aparición es alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo, o dos de R7 pueden formar un resto alquilenodioxi; y m, R2, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de la fórmula XV, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula XVI : en la que m, n, R1 , R¿ , R4 , Rb y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula XVII: en la que m, n, R1 , R2 , R4 , R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción.
En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de la invención pueden representarse más específicamente mediante la fórmula XVIII: XVIII; en la que ra, n, R1, R2, R4, R6 y R7 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula XVIII, R4 es con preferencia hidrógeno . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, m es 0, 1 ó 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, m es 1 y Re es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R4 es alquilo, ciano, halógeno o alcoxi . En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R2 es metilo. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas VII, VIII, IX, X, Xa o Xb, R2 es metilo y R4 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 0, I ó 2 y n es 0, 1 Ó 2. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0 o 2 y R6 es halógeno o alcoxi. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 0, 1 Ó 2, n es O, 1 ó 2 y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R2 es metilo, R4 es hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R6 es cloro o metoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. En los compuestos de la fórmula II en la que Ar es bencimidazolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula XIX: en la que : m es de 0 a 4; R* es hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(0)rRf; - (CH2) q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; -(CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02NRRh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1 ; - (CH2)q-C(=0) -R1; o - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocar-bonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; - (CH2)q-N(Rf) - (CH2)q-C(=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi ; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es -N bencimidazol-1-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XX: en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es bencimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXI: en la que m, R1 , R , R3 , R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula XXI, R4 es con preferencia hidrógeno . En los compuestos de la fórmula II en la que Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula XXII: en la que : m es de O a 4 ; R4 es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(0)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NRgRh; -(CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NRgRh; - (CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2)q-C(=0) -R1; o - (CH2)q-N(Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocar-bonilo, - (CH2)q-S (0) rR£; . (CH2) q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi ; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXIII: XXIII; en la que m, R1, R2, R3, R4 y Rs tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXIV: en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En los compuestos de la fórmula II en la que Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula XXV: en la que : m es de 0 a 4 ; R4 es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; " (CH2) q-NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02NR9Rh; - (CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) -R1 ; O - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocar-bonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; ~ (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q- (=0)-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2 , Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi ; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más esoecíficamente de la fórmula XXIII: en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXVI: XXVII; en la que m, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula V: XXVIII; en la que m, R1, R2, R3 y Rs tienen los significados definidos 1 en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula V: en la que m, R1, R2, R3 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En los compuestos de la fórmula II en la que Ar es 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula XXX: en la que m es de O a 4 ; R4 y R5 cada uno con independencia del otro es : hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf; - (CH2) q-NR9Rh - (CH2)q-C(=0) -NR9Rh; (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9 y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocar-bonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; " (CH2) q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; - (CH2)q-N-(Rf) -C(=0)-R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; O - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2 , Rf, Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es 2 , 3 -dihidroindol- 1 - ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXXI: en la que m, R1, R2, R3 , R4 , R5 y Re tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es 2,3-dihidroindol-2-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXXII : XXXII; en la que m, R1, R2, R3 , R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción. En las modalidades de la fórmula II en la que Ar es 2,3-dihidroindol-3-ilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula XXXIII: en la que m, R1, R2, R3 , R4, R5 y RG tienen los significados definidos en esta descripción. A menos que se indique lo contrario, cuando uno cualquiera de Ril, p R2, RJ , R\ Rs, R , R 7', tR-,aa, pRbD, tR-,c, nRa, pRee, Rr, R9 o Rh es alquilo o contiene un resto alquilo, el alquilo es con preferencia alquilo inferior, es decir alquilo C?-C6 y con mayor preferencia alquilo Ci-C4. Los compuestos representativos con arreglo a los métodos de la invención se recogen en la tabla 1.
TABLA 1 Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante una gran variedad de métodos, representados en los esquemas de reacción de síntesis que se muestran y describen seguidamente . Los materiales y reactivos de partida utilizados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales suministrados por empresas tales como Aldrich Chemical Co., o se obtienen por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que los expertos en la materia intuirán con facilidad después de haber leído las descripciones contenidas en esta solicitud. Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse aplicando métodos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen se realizan con preferencia en una atmósfera inerte a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej., a 20°C. En el siguiente esquema de reacción de reacción A se ilustra un procedimiento sintético utilizable para obtener los compuestos de la invención, en los que m, R3, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1 del esquema de reacción A se trata el indol a con la 2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona y un aldehido b, aplicando el procedimiento de Tetrahedron 56 (2000) 5479 -5492, para obtener el compuesto diona c. El aldehido b puede ser, por ejemplo, un aril-aldehído, tal como el benzaldehído o el naftaldehído, un heteroaril-aldehido, tal como el tiofenocarbaldehído, piridina-carbaldehído, furano-carbaldehído, un cicloalquil-carbaldehído, tal como el ciclohexanocarbaldehído, un (alquil C4-C7) -carbaldehído, o similares, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Numerosos aril-, heteroaril- y cicloalquil-aldehídos sustituidos b son productos comerciales o pueden obtenerse con facilidad aplicando técnicas bien conocidas de los expertos en la materia. En el paso 2 se hace reaccionar el compuesto diona c con una amina d en presencia de piridina o de otra amina catalítica, obteniéndose un compuesto indol-propionamida e. La amina d puede ser, por ejemplo, una monoalquil-amina, una dialquil-amina o una amina cíclica. Las aminas representativas de este tipo incluyen el amoníaco, metilamina, etilamina, isopropilamina, anilina, bencilamina, feniletilamina, ciclopropilamina, dimetilamina, aziridina, pirrolidina, piperidina y piperazina. Por reducción del compuesto propionamida e en el paso 3 se obtiene un compuesto 3-aminopropil-indol de la fórmula X con arreglo a la invención. Esta reducción puede llevarse a cabo utilizando hidruro de litio y aluminio, borano o un complejo de borano u otros agentes reductores fuertes. En el siguiente esquema de reacción B se ilustra otro procedimiento sintético que puede utilizarse para la obtención de los compuestos de la invención, en los que m, R1, R2, R3, R4, R5 y Re tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN B En el paso 1 del esquema de reacción B se trata un compuesto 3 -amino-propanol f con anhídrido trifluoracético, obteniéndose un compuesto propilo trifluoracetilado 2. Seguidamente, en el paso 2 se hace reaccionar el compuesto trifluoracetilado 2 en presencia del indol h y se trata el residuo resultante con una base, por ejemplo hidróxido sódico, para obtener un compuesto 3-aminopropil-indol i. El compuesto i es un compuesto de la fórmula X con arreglo a la invención, en la que R3 es hidrógeno. A continuación puede efectuarse un tercer paso, en el que el reordenamiento térmico del compuesto i en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo el ácido polifosfórico, aplicando el procedimiento de Kost y col. (1975), Moskovskogo Universiteta, Seria 2: Khimia, 16(4), 467-71, proporciona un compuesto j. El compuesto j es un compuesto 2-aminopropilindol de la fórmula XI con arreglo a la invención, en la que R3 es hidrógeno. En el siguiente esquema de reacción C se ilustra otro procedimiento de síntesis para obtener compuestos específicos de la invención, en los que m, R1, R2, R3, R4, Rs y R6 tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN C En el paso 1 del esquema de reacción B se hace reaccionar el indol k con un éster acrílico 1, obteniéndose un éster indol-propiónico m. Numerosos esteres acrílicos sustituidos por arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo C4-C7 ramificado 1, por ejemplo diversos cinamatos, son productos comerciales o pueden obtenerse fácilmente aplicando técnicas bien conocidas de los expertos en la materia y pueden utilizarse en este paso. En el paso 2 se somete el éster propiónico m a condiciones reductoras para obtener el indol-propanol n. Esta reducción puede llevarse a cabo empleando el hidruro de litio y aluminio u otros agentes reductores fuertes.
Se trata el indol-propanol n con cloruro de metanosulfonilo en paso 3, después con cloruro de litio, obteniéndose el cloruro de indol-propilo o. Como alternativa puede utilizarse también en este paso el cloruro de tionilo, un cloruro de acilo, u otra fuente de cloruro. En el paso 4 se hace reaccionar el cloruro de indolpropilo con la amina d, obteniéndose un compuesto 3-aminopropil-indol de la fórmula IX con arreglo a la invención. En este paso pueden utilizarse diversas aminas, tal como se ha indicado antes con respecto al esquema de reacción A. En el esquema de reacción D se ilustra otra vía de síntesis para llegar a los compuestos de la invención, en los que m, R1, R2' R3' R4' R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN C En el paso 1 del esquema de reacción D se hace reaccionar el compuesto de ácido de Meldrum g con el indol a, obteniéndose el indol-ácido 2. Se trata el indol-ácido 2 con la amina d en el paso 2 para formar la indol-amida r. En el paso 3 se reduce la indol-amida r, obteniéndose el compuesto aminopropil- indol s, que es un compuesto de la fórmula I con arreglo a la invención. En el esquema de reacción E se presenta otro procedimiento de obtención de los compuestos en cuestión, en los que X e Y son un grupo saliente y pueden ser iguales o diferentes y m, R' , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN E En el paso 1 del esquema de reacción E se hace reaccionar el indol k con un agente alquilante t, obteniéndose el indol N-alquilado u. Después se trata el compuesto u con la amina d, obteniéndose el aminopropil-indol y, que es un compuesto de la fórmula I con arreglo a la invención. Otra vía de acceso a los compuestos de la invención se representa en el esquema de reacción F, en los que m, R1, R2, R3, R4, R5 y RG tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN F En el paso 1 del esquema de reacción F se trata el compuesto indol a con cloruro de oxalilo para obtener el indol-aldehido , que a su vez se hace reaccionar con el ácido de Meldrum en el paso 2, obteniéndose el compuesto indol x. A continuación se trata el indol x con un reactivo de Grignard ? en el paso 3, obteniéndose el compuesto indol z. En el paso 4 se hace reaccionar el compuesto z con la amina d en presencia de piridina, obteniéndose la indol-amida r, que se reduce seguidamente en el paso 5 para obtener el compuesto aminopropil-indol s. El compuesto s es un compuesto de la fórmula I con arreglo a la invención. En el esquema de reacción G se ilustra otra estrategia de síntesis para obtener los compuestos de la invención, en los que m, R1, R2, R3, R4, R5 y Rs tienen los significados definidos en esta descripción.
ESQUEMA DE REACCIÓN G En el paso 1 del esquema de reacción G se hace reaccionar el indol k con un compuesto éster mixto aa para obtener el indoldiéster bb. Se trata el compuesto bb con ácido toluenosulfónico u otro ácido similar en el paso 2, obteniéndose el compuesto indol-éster ce. En el paso 3 se reduce el compuesto ce, obteniéndose el hidroxipropil- indol dd. Después se trata el compuesto dd con cloruro de metanosulfonilo, seguidamente con la amina d, obteniéndose el aminopropil- indol y, que es un compuesto de la fórmula I con arreglo a la invención. Son posibles numerosas variaciones de los procedimientos de los esquemas de A a G y los expertos en la materia los intuirán con facilidad. Por ejemplo, los Índoles a y k pueden reemplazarse por los indazoles o dihidroindoles correspondientes, o el indol k puede reemplazarse por el correspondiente bencimidazol para obtener los 3-aminopropilindazoles o bencimidazoles con arreglo a la invención. El procedimiento del paso 3 del esquema de reacción B puede llevarse a cabo con el compuesto V del esquema de reacción A en las modalidades, en las que R3 es hidrógeno. El éster acrílico 1 utilizado en el paso 1 se presenta como un éster de metilo. Sin embargo, es obvio que en su lugar pueden utilizarse también los esteres de etilo, isopropilo o cualquier otro alquilo. De forma similar puede reemplazarse el cloruro de metanosulfonilo empleado en el paso 3 por cualquier otro haluro de alquilsulfonilo o aril-sulfonilo. Los detalles específicos para la obtención de los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección de los ejemplos. Los detalles específicos para la obtención de los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección de los ejemplos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados con la neurotransmisión de la serotonina y/o la neurotransmisión de la norepinefrina. Tales enfermedades y estados incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención, por ejemplo el ADHD, conducta obsesivo-compulsiva, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y comilonas excesivas ("binge-eating" , estrés, hipergiucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados asociados con lesiones neurológicas resultantes de la apoplejía, traumatismo cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias . Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para el tratamiento de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, por ejemplo incontinencia por estrés, incontinencia por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga. Los compuestos de la invención poseen además propiedades antiinflamatorias y/o analgésicas "in vivo" y, por consiguiente, se espera que puedan utilizarse en el tratamiento de estados patológicos asociados con estados de olor, debidos a una gran variedad de causas, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluidas las fracturas y lesiones ocurridas en la práctica del deporte) y dolor asociado con los trastornos intestinales funcionales, por ejemplo el síndrome del intestino irritable. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos . En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud. Los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluidas la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisó-lidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral. Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blister, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos . Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada . Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. . Martin, editorial Mack Publishing Company, 194 edición, Easton, Pennsylvania. A continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención. Ejemplos Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma. Ejemplo 1 [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-araina El procedimiento de síntesis del ejemplo 1 se representa en el siguiente esquema de reacción D.
Etapa 2 ?tilamlna ESQUEMA DE REACCIÓN D Paso 1 5 - [ ( lH-indol-3 - il) - fenil -metil] -2 , 2-diraetil- [1 , 3] dioxano- 4 , 6-diona Aplicando el procedimiento descrito en Tetrahedron 56 (2000) 5479 - 5492, se mezclan el indol (5.0 g, 42.7 mmoles) y la 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona (6.15 g, 42.7 mmoles) con acetonitrilo (50 ml) . A esta mezcla se le añade benzaldehído (9.06 g, 85.4 mmoles) y d,l-prolina (0.25 g) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después de este tiempo buena parte de la mezcla reaccionante ha solidificado. Se evapora el disolvente a presión reducida, se tritura el residuo con éter y se filtra. Se lava la torta del filtro con diversas porciones de éter, obteniéndose la 5- [ (ÍH-indol-3-il) -fenil-metil] -2, 2 -dimetil- [1,3] dioxano-4 , 6-diona pura, 11,83 g, en forma de sólido de color ligeramente rosa (EM (M-H) = 348) que se utiliza en el siguiente paso sin más purificación. Paso 2 3- (lH-indol-3-il) -N-metil-3-fenil-propionamida En un tubo de ensayo sellable se disuelve la 5- [ (1H-indol-3-il) -fenil-metil] -2, 2 -dimetil- [1,3] dioxano-4 , 6 -diona (0.500 g) en piridina seca (5 ml) . A esta solución se le añade metil-amina (2.0 ml, 2M en THF), se sella el tubo y se sumerge en un baño de aceite que se ha calentado previamente a 120°C. Se calienta el tubo a esta temperatura durante 2 horas, pasado este tiempo se enfría y se diluye con agua-hielo. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava con HCl diluido, se seca (MgS0 ) y se concentra a sequedad, obteniéndose 0.338 g de la 3- (lH-indol-3-il) -N-metil-3-fenil-propionamida, (85%, EM (M+H) = 279) , que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Paso 3 [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -raetil-araina Se disuelve la 3- (lH-indol-3-il) -N-metil-3-fenil-propionamida (0.400 g) en THF (20 ml) y se trata con una solución de hidruro de litio y aluminio (3 ml, 1 M en THF) a reflujo durante 4 horas, pasado este tiempo se añaden 2 ml más de hidruro de litio y aluminio. Después de un total de 6 horas se enfría la mezcla reaccionante y se le añade con precaución sulfato sódico decahidratado (5 g) . Se agita el sistema heterogéneo durante 15 minutos, se filtra y se lava bien la torta del filtro con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado y se aisla el producto por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) , de este modo se obtiene la [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metilamina pura (0.235 g de sólido amorfo, EM (M+H = 265) . Se obtienen de modo similar, pero utilizando como materiales de partida los Índoles apropiadamente sustituidos: [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, EM (M+H = 295) ; [3- (4-cloro-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, EM (M+H = 300) ; y [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-3-il-propil] -metil-amina, EM (M+H = 296) ; En un procedimiento alternativo se reduce la 3-(lH-indol-3-il) -N-metil-3-fenil-propionamida (0.400 g) por ebullición a reflujo durante una noche en THF (20 ml) con un exceso de borano - sulfuro de dimetilo, obteniéndose la [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, que se convierte en la sal oxalato (p.eb. = 123,7 - 134,1° C) . En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos por el procedimiento anterior, empleando diversos índoles sustituidos y benzaldehídos sustituidos en el paso 1. En algunos casos, la adición de uno o varios equivalentes de trietilamina a la mezcla reaccionante del paso 1 se traduce en mejores rendimientos del producto deseado.
Ejemplo 2 [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -raetil-amina (Procedimiento alternativo) El procedimiento de síntesis del ejemplo 2 se representa en el siguiente esquema de reacción E.
ESQUEMA DE REACCIÓN E Paso 1 Trifluor-acetato de 3- [metil- (2 , 2 , 2-trifluor-acetil) amino] -1-fenil-propilo Se disuelve el 3-metilamino-l-fenil-propan-1-ol (1.65 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y se le añade en porciones el anhídrido trifluoracético (5 g, 23.8 mmoles). Después de una breve reacción exotérmica, que provoca la ebullición del disolvente, se concentra la mezcla a sequedad y se somete a destilación azeotrópica dos veces con cloruro de metileno y una vez con tolueno para eliminar cualquier exceso de anhídrido. Se recoge el residuo en cloruro de metileno, se introduce en una columna corta de gel de sílice y se eluye con una mezcla 3:7 de acetato de etilo: hexano. Se seca el producto aislado de este modo con el vacío generado por una bomba, obteniéndose trifluor-acetato de 3- [metil- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -amino] -1-fenil-propilo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Paso 2 [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -raetil-amina Se recoge el trifluor-acetato de 3- [metil- (2, 2 , 2- trifluor-acetil) -amino] -1-fenil-propilo del paso 1 en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se transfiere a un tubo de ensayo sellable. Se añade el indol (1.17 g, 10 mmoles) a esta solución y se elimina el disolvente a presión reducida. Se introduce una pequeña barrita agitadora, se sella el tubo con un tapón forrado con Teflon y se coloca en un bloque de reacción calentado previamente a 110°C. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos y después se enfría. Se añade metanol (45 ml) a la mezcla reaccionante, después una solución de hidróxido sódico (5 ml, 2N) (si hubiera sustituyentes sensibles a las bases, se añadirá carbonato o bicarbonato sódico en lugar del hidróxido sódico, con períodos de reacción más prolongados) . Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina la mayor parte del metanol a presión reducida y se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose 2.06 g de producto en forma de espuma. Se recoge el producto en bruto en cloruro de metileno y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Después de una elución inicial con cloruro de metileno y acetato de etilo, se eluye el producto con una mezcla de cloruro de metileno (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) y se aisla en forma de aceite que eventualmente puede solidificar (0.48 g) . (M+H)+ = 265.3. Se obtienen de modo similar, pero empleando en el paso 2 los índoles debidamente sustituidos : [3- (4-metoxi-lH-indol-3 -il) - 3 - fenil -propil] -metilamina, EM (M+H = 295) ; y [3- (4-cloro-lH-indol-3-il) - 3 - fenil -propil] -metilamina, EM (M+H = 300) . En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior y utilizando diversos Índoles sustituidos en el paso 2.
Ejemplo 3 (3 -indol-1-il-3-fenil-propil) -raetil-amina El procedimiento de síntesis del ejemplo 3 se representa siguiente esquema de reacción F.
ESQUEMA F Paso 1 3 -indol- l-il-3 -fenil -propionato de metilo A una solución de indol (2.88 g, 25 mmoles) y transcinamato de metilo (3.98 g, 25 mmoles) en DMF anhidra (50 ml) se le añade una suspensión de NaH al 60% (0.29 g, 7 mmoles) a temperatura ambiente. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (300 ml) y se extrae el producto con EtOAc (2x200 ml) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5x200 ml) , se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica por cromatografía (Si02, benceno-hexano, 1:9), obteniéndose 1.51 g (rendimiento: 22%) del 3-indol-l-il-3-fenil-propionato de metilo en forma de polvo blanco: EM = 280 (M+H)+. Paso 2 3-indol-l-il-3-fenil-propan-l-ol A una solución de 3-indol-l-il-3-fenil-propionato de metilo (0.2 g, 0.71 mmoles) en THF (5 ml) se le añade a 0°C LiAlH4 1M en THF (0.71 ml) y se agita la mezcla durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción mediante la adición cautelosa de Na2S04xlOH20 y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h más. Se filtra la mezcla y se elimina el disolvente con vacío. Se obtiene el 3-indol-l-il-3-fenil-propan-l-ol en forma de aceite transparente (0.166 g, rendimiento: 92%). Paso 3 1- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indol A una solución de 3-indol-l-il-3-fenil-propan-1-ol (0.166 g, 0.66 mmoles) en CH2C12 (20 ml) y trietilamina (0.087 g, 0.85 mmoles) se le añade a 0°C el cloruro de raetanosulfoni lo (0.083 g, 0.72 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 ral) y se extrae con CH2C12 (2x50 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se elimina el disolvente con vacío. Se diluye el residuo en MeCN (50 ml) , se trata con LiCl (0.084 g, 1.98 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 24 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el producto en bruto (Si02, hexanos/EtOAc , 9:1), obteniéndose 0.145 g (rendimiento: 81%) de 1 -( 3 - cloro- 1 - fenil -propil )- 1H-indol en forma de aceite.
Paso 4 (3 -indol- 1- il -3 -fenil -propil) -raetil-araina Se calienta una suspensión de Nal (0.235 g, 1.56 mmoles) y 1- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indol (0.141 mg, 0.52 mmoles) en una solución etanólica de metilamina (33%) (2 ml) a 100°C durante 1 hora por irradiación en microondas (tubo sellado) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml) y se extrae con CH2C12 (3x25 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S04) y se concentran con vacío. Se purifica por cromatografía (Si02, CH2Cl2-McOH-NH4OH, 18:1:0, 1) , obteniéndose 0.125 g (rendimiento: 90%) de la (3-indol-l-il-3-fenil-propil) -metil-amina pura en forma de aceite. Por tratamiento de este compuesto amino con una solución etérea de HCl (2M) (0.26 ml) se obtiene la correspondiente sal clorhidrato (0.127 g) en forma de polvo blanco: p.eb. 218219 °C; RMN-H1 (DMSO) d = 2.53 (s, 3H) , 2.60-2.89 (m, 4H) , 5.86-5.91 (m, ÍH) , 6.585 (d, ÍH, J = 3.22 Hz) , 6.98-7.12 (m, 2H) , 7.20-7.34 (m, 5H) , 7.52-7.54 (m, 2H) , 7.71 (d, ÍH, J = 3.22 Hz) , 9.0 (ancha s, ÍH) ; EM (El) m/z = 265 (M+H)+. En la anterior tabla 1 se recogen compuestos obtenido por el procedimiento anterior, empleando diversos índoles sustituidos y/o esteres acrílicos sustituidos en el paso 1. Aplicando el procedimiento anterior, pero reemplazando el indol por indazol o por bencimidazol en el paso 1 se obtienen los correspondientes compuestos indazol y bencimidazol con arreglo a la invención, cuyos compuestos más representativos se recogen en la tabla 1. Ejemplo 4 [3- (lH-indol-2-il) -3 -fenil-propil] -raetil-araina Aplicando el procedimiento de Kost y col., Vestnik Moskovskogo Universiteta, Seriya 2: Khimiya (1975), 16(4), 467-71, se introduce la [3- (lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina (0.477 g, 1.8 mmoles) en un tubo junto con 10 g de ácido polifosfórico y una barrita agitadora. Se sella el tubo y se coloca en un bloque de reacción calentado a 100°C. Pasados 90 minutos se diluye la mezcla reaccionante con agua (aprox. 50 ml) y se basifica cuidadosamente con la adición lenta de NaOH 2N. Se extrae la solución basificada con acetato de etilo y se filtra una pequeña cantidad de polímero coloreado, que se desecha. Se purifica el residuo, obtenido por evaporación del disolvente, por cromatografía a través de gel de sílice empleando para la elución una mezcla de cloruro de metileno (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) , obteniéndose la [3- (lH-indol-2-il) -3-fenil-propil] -metilamina en forma de aceite (0.265 g) , EM = 265 (M+H)+. Ejemplo 5 [3- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -3-fenil-propil] -metilamina Se mezclan el 5-metoxibenzofurano (0.48 g) y trifluoracetato de 3- [metil- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -amino] -1-fenilpropilo (0.48 g) y se calientan en un tubo sellado a 110 °C durante 90 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante, se recoge en metanol y se trata con un exceso de una solución 1N de hidróxido sódico, suficiente para formar una solución muy básica. Se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos, se concentra a presión reducida para eliminar el exceso de metanol. Se reparte la mezcla resultante entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y se concentra la fase orgánica a sequedad. Se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) ) y después por cromatografía de capa fina (CCF) preparativa, obteniéndose la [3- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -3-fenil-propil] -metil-amina (M+H = 296) como componente mayoritario. En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos empleando el procedimiento recién descrito. Ejemplo 6 [3- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -3-fenil-propil] -metilaraina El procedimiento de síntesis del ejemplo 6 se representa en el siguiente esquema de reacción K.
ESQUEMA DE REACCIÓN G Paso 1 2, 2-diraetil-5-piridin-4-ilmetileno- [1,3] dioxano-4 , 6-diona Se mezcla el piridina-4-carboxaldehído (2.04 g) con el ácido de Meldrum (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona, 2.7 g) y prolina (0.20 g) en acetonitrilo (40 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno. Casi inmediatamente empieza a precipitar el producto. Se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se lava con éter, obteniéndose 3.7 g de la 2 , 2 -dimetil - 5 -piridin- 4 - ilmet ileno-[1 , 3 ] dioxano-4 , 6 -diona, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Paso 2 ácido 3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-4-il-propiónico Se mezclan la 2 , 2 - dimetil - 5 -piridin- 4 - ilmet ileno-[1 , 3] dioxano-4 , 6-diona (0.27 g) y el 4 -metoxiindol (0.17 g, Miwa y col., WO 2001027105) y se calientan en un tubo sellado a 110°C durante 2 h. Se purifica el residuo enfriado por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo y después con una mezcla de diclorometano (60) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) . De este modo se obtienen 0.09 g del ácido 3- (4-metoxi - ÍH- indol - 3 - il) - 3 -piridin- 4 - il -propiónico .
Paso 3 3 - ( 4 -raetoxi - lH- indol-3 - il ) -N-raetil-3 -piridin-4 - il -propionaraida Se disuelve el ácido 3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-4-il-propiónico (0.09 g) en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 1 ml de dimetilformamida. A esta mezcla se le añade metil-amina (0.2 ml, 2.0 M en THF), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) (reactivo Bop) (0.16 g) y trietilamina (0.084 g) . Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h a temperatura ambiente . Se añade acetato de etilo y se lava la mezcla con agua 3 veces, después con salmuera una vez. Se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1), de este modo se obtienen 0.095 g de 3 (4-metoxi-lH-indol-3-il) -N-raetil-3-piridin-4-il-propionamida .
Paso 4 [3 - (4 -raetoxi- lH- indol- 3 - il ) - 3 -piridin-4 - il-propil] -metil-amma Se reduce la 3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -N-metil-3-piridin-4-il-propionamida con borano aplicando el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1, pero sustituyendo el hidruro de litio y aluminio por borano, de este modo se obtiene la [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-4-il-propil] -metil-amina, (M+H = 296).
En la anterior tabla 1 se recogen los compuestos obtenidos por el procedimiento recién descrito.
Ejemplo 7 [3- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-indol-1-il) -3-fenil-propil] -metil- amina El procedimiento de síntesis del ejemplo 7 se representa en el siguiente esquema de reacción H.
ESQUEMA DE REACCIÓN H Paso 1 Se disuelve el 4-metoxiindol (0.735 g) en ácido acético (25 ml) y se enfría en un baño de hielo. A esta solución se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico (0.942 g) . Una vez finalizada la adición se deja que la solución vuelva a la temperatura ambiente y se agita la solución durante una hora. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución de carbonato sódico, agua y finalmente salmuera. Se concentra la fase orgánica y se purifica el producto resultante a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 5:95 de acetato de etilo : diclorometano, de este modo se obtienen 0,404 g de la 4-metoxiindolina.
Paso 2 En un vial cerrado se combinan la 4-metoxiindolina (0.220 g) y el clorhidrato de la (3-cloro-3-fenil-propil) -metil-amina (0.162 g, Foster y col., US 4902710) y se calientan a 120°C con agitación durante 3 horas. Se recoge el material enfriado en acetato de etilo, se lava con una solución de carbonato sódico y agua, después se concentra a sequedad. Se somete el residuo a una cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano (200) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) , de este modo se obtienen 0.126 g de la [3- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-indol-l-il) 3-fenil-propil] -metil-amina, (M+H = 297) . En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos por el procedimiento recién descrito.
Ej emplo 8 [3 - ( 6-raetoxi-indazol-2 -il) -3 -f enil-propil] -metil-amina En un vial sellado se colocan 6-metoxiindazol (0.24 g, Tiefenthaler y col., Helvética Chimica Acta (1967), 50(8), 2244-58) y trifluor-acetato de 3- [metil- (2 , 2 , 2-trifluor-acetil) -amino] -1-fenil-propilo (0.596 g) y se calientan a 120°C durante 4 horas. Se recoge la goma oscura en diclorometano y se protege de nuevo con anhídrido trifluoracético (2 ml) mediante agitación durante 2 horas. Se concentra la mezcla a sequedad y se purifica a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 3:7 de acetato de etilo -hexano, de este modo se obtienen 0.146 g del (3-indazol-2-il-3 -fenil-propil) -metilcarbamato de trifluormetilo (no representado) . Se disuelve este trifluoracetato en metanol (25 ml) y se le añade una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra a sequedad y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica y se concentra a sequedad. La purificación se lleva a cabo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano (200) : metanol (10) : hidróxido amónico (1) , de este modo se obtienen 0.067 g de la [3 (6-metoxi-indazol-2-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, (M+H = 296) . En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién descrito. Ejemplo 9 Resolución de la [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenilpropil] -metil-amina en (R) - [3- (4-raetoxi-lH-indol-3-il) -3- fenil-propil] -metil-araina y (S) - [3- (4-raetoxi-lH-indol-3-il) - 3-fenil-propil] -metil-amina Se disuelve la [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenilpropil] -metil-amina, 3.2 g (obtenidos aplicando el procedimiento del ejemplo 1) , en diclorometano (300 ml) y se les añade el carbonato de di-tert-butilo (3.2 g) . Se agita la solución así formada a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra a sequedad. Se introduce la mezcla en bruto en una columna de gel de sílice y se eluye con una mezcla 1:9 de acetato de etilo - hexano. Cuando el producto empieza a eluir se cambia el disolvente a una mezcla 15:85 de los dos disolventes citados. Se concentran todas las fracciones puras por evaporación, aislándose el producto protegido con Boc (no representado) en forma de espuma incolora, 4.06 g después de un secado a fondo. A continuación se separa la mezcla de enantiómeros protegidos con Boc mediante inyecciones múltiples en una columna preparativa Chiralpak AD de 50 x 500 mm empleando una mezcla 75 : 25 de hexanos : isopropanol con un caudal de 50 ml/min. Se disuelve el material del primer pico (0.99 g) en acetonitrilo seco (50 ml) y se le añade yoduro sódico (2,02 g) . Se añade por goteo con agitación el clorotrimetilsilano (1.46 g) . Veinticinco minutos después de la adición se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y después acetato de etilo. Se agita suavemente el sistema de dos fases durante 10 minutos, se separan las fases y se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose 0.992 g de un sólido cristalino, que se tritura en primer lugar con diclorometano y después con acetato de etilo, obteniéndose 0.805 g de la sal yodhidrato de la (R) - [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, homogénea según un análisis por LC/EM. Esta sal se convierte en la base libre por disolución en una mezcla de 100 ml de agua y 25 ral de metanol y por tratamiento con 4 ml de una solución 2N de hidróxido sódico. Después de agitar durante 10 minutos se extrae la suspensión lechosa con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan con magnesio sulfato y se concentran a sequedad, obteniéndose la base libre de la (R) - [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina en forma de sólido blanco (0.543 g) . A continuación se obtiene la sal clorhidrato recogiendo este material en acetato de etilo y añadiéndole por goteo 3 ml de cloruro de hidrógeno 1 M en éter. Los disolventes se eliminan inmediatamente sin calentamiento. La sal clorhidrato residual se recoge en diclorometano y se concentra a sequedad, para eliminar cualquier exceso de HCl. Finalmente se recoge el residuo en la menor cantidad posible de diclorometano, se le añade acetato de etilo y se eliminan los disolventes a presión reducida a 40°C. Se seca el polvo beige resultante a 40°C durante una noche, obteniéndose 0.575 g de la sal clorhidrato de la (R) - [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, homogénea según LC/EM, de M+H = 295. Se repite el procedimiento anterior con el material del segundo pico, obteniéndose la (S) - [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina, M+H = 295. En la anterior tabla 1 se recogen los estereoisómeros de los compuestos adicionales aislados aplicando el procedió miento recién descrito. Ejemplo 10 [3-ciclohexil-3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -propil] -raetilamina El procedimiento de síntesis del ejemplo 10 se repre- 5 senta en el siguiente esquema de reacción I.
Etapa 3 V-MgBr ESQUEMA DE REACCIÓN I Paso 1 4 -metoxi- ÍH-indol-3 -carbaldehído Se enfría a 0°C una solución de DMF seca (0.75 g) en 50 ml dicloroetano y se coloca en atmósfera de nitrógeno, Se disuelve el cloruro de oxalilo (1.03 g) en dicloroetano (5 ml) y se añade por goteo con agitación. Se mantiene la solución en agitación hasta que no se observa burbujeo (unos 15 - 20 ra) . Se añade el 4-metoxiindol (1.0 g, 6.7 mmoles) en forma sólida a esta solución y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de una solución de carbonato sódico al 10 %. Se agita la mezcla de dos fases a temperatura ambiente durante 2 horas . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen los extractos orgánicos, se secan y se concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo en bruto a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 3:7 de acetato de etilo : hexano para terminar en 1:1 de acetato de etilo hexano, de este modo se obtienen 1.13 g (95%) del 4-metoxi- ÍH-indol-3 -carbaldehído . Paso 2 5- (4 -raetoxi-lH-indol-3-ilmetileño) -2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxano-4 , 6 -diona Se mezclan el 4-metoxiindol-3-carboxaldehído (5.0 g) y el ácido de Meldrum (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona, 4.11 g) con tolueno (200 ml) . A esta mezcla se le añaden 0.6 ml tanto de piperidina como de ácido acético. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante cuatro horas . Se filtra el precipitado y se lava con tolueno, obteniéndose 4.25 g de la 5- (4-metoxi-lH-indol-3-ilmetileno) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona en bruto, en forma de sólido anaranjado, que se utiliza sin más purificación. Paso 3 5- [ciclohexil- ( 4 -metoxi - ÍH- indol - 3 - il ) -raetil] -2,2-dimetil- [1,3] dioxano -4 , 6 -diona Se disuelve la 5 - ( 4 -metoxi - ÍH- indol - 3 -ilmet i leño) -2,2-dimetil- [1,3] dioxano -4 , 6 -diona (0.392 g) en THF seco (15 ml) y se vierte lentamente sobre 10 ml de una solución 1M de bromuro de ciclohexil-magnesio a temperatura ambiente y con agitación. Se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos y se purifica por adición cuidadosa de una solución saturada de cloruro amónico, se acidifica con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice . La elución se realiza con una mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano, obteniéndose 0.390 g de la 5- [ciclohexil- (4 -metoxi- ÍH- indol -3 -il) -metil] -2, 2 -dimetil- [1, 3] dioxano- 4,6-diona.
Paso 4 3 -ciclohexil- - 3 - ( 4 - -metoxi- lH- indol-3 - il ) -N-metil -propionaraida Se trata la 5- [ciclohexil- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -metil] -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona con metilamina aplicando el procedimiento del paso 2 del ejemplo 1, de este modo se obtiene la 3-ciclohexil-3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -N-metil-propionamida, (M+H = 315) . Paso 5 [3-ciclohexil-3- (4-metoxi-lH-indol-3-iI) -propil] -metilamina Se trata la 3-ciclohexil-3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -N-metil-propionamida con hidruro de litio y aluminio aplicando el procedimiento del paso 3 del ejemplo 1, de este modo se obtiene la [3-ciclohexil-3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -propil] metil-amina, (M+H = 301). Se obtiene de forma similar, utilizando los reactivos de Grignard apropiados en el paso 3 : [3-ciclohexil-3- (lH-indol-3-il) -propil] -metil-amina; [3- (lH-indol-3-il) -4-metil-pentil] -metil-amina; [3- (lH-indol-3-il) -4 , 4-dimetil-pentil] -metil-amina; [3- (lH-indol-3-il) -4-fenil-butil] -metil-amina; y [3- (lH-indol-3-il) -5-fenil-pentil] -metil-amina. En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién descrito. Ejemplo 11 1- (3-raetilaraino-l-fenil-propil) -lH-indazol-4 -carbonitrilo El procedimiento de síntesis del ejemplo 11 se representa en el siguiente esquema de reacción J.
ESQUEMA DE REACCIÓN J Paso 1 Se añade el 4-bromoindazol (1.0 g, Judkins y col., WO 9641803) y el cianuro de cinc (0.6 g) a la N-raetilpirrolidona (12.5 ml) y se colocan en atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (0.88 g) y se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre acetato de etilo y agua, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como disolvente eluyente una mezcla 5:95 de acetato de etilo - diclorometano, de este modo se obtienen 0.581 g del 4-cianoindazol puro. Paso 2 1- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indazol-4-carbonitrilo Se añade hidruro sódico (0.092 g, al 60% en aceite) a una solución de 4-cianoindazol (0.300 g) en N-metilpirrolidona y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade el metanosulfonato de 3-cloro-l-fenil-propilo sólido (0.573 g) y después 3 ml más de N-metilpirrolidona. Se agita la mezcla reaccionante durante 6 horas más a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera y se seca (MgS04) . Se concentra a sequedad, obteniéndose un residuo que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando una mezcla 1:9 de acetato de etilo - hexano, de este modo se obtiene el 1- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indazol-4-carbonitrilo (0.228 g) en forma de espuma, (M+H = 297) . Paso 3 1- (3-metilamino-l-fenil-propil) -lH-indazol-4-carbonitrilo Se disuelve el 1- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indazol-4-carbonitrilo (0.228 g) en 3 ml de una solución de metilamina al 33% en metanol y se le añade yoduro sódico (0.100 g) . Se somete la mezcla reaccionante a la irradiación de un microondas a 100°C durante 45 minutos. Se eliminan los disolventes de la mezcla reaccionante enfriada y se reparte el producto en bruto entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica y se concentra y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano (200) : metanol (10) : hidróxido amónico (1), de este raodo se obtienen 0,151 g del l-(3-raetil-amino-1-fenil-propil) -lH-indazol-4-carbonitrilo, (M+H = 291). En la anterior tabla 1 se recogen compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién descrito. En muchos casos se omite el paso 1 y se utiliza en el paso 2 un indol debidamente sustituido en lugar del 4-cianoindazol . Ejemplo 12 (S) - [3- (4-cloro-indol-l-il) -3-fenil-propil] -metil-araina El procedimiento de síntesis del ejemplo 12 se representa en el siguiente esquema de reacción K.
ESQUEMA DE REACCIÓN K Paso 1 Metanosulfonato de 3 -cloro-1-fenil-propilo A una solución del (R) -3-cloro-l-fenil-propan-1-ol (Aldrich) (0.250 g) en 40 ml diclorometano se le añade a 0°C la trietil-amina (0.272 g) y después se le añade por goteo el cloruro de metanosulfonilo (0.185 g) . Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 2 horas y después se interrumpe la reacción por adición de una solución de bicarbonato sódico. Se separan las fases y la fase orgánica se concentra a sequedad, obteniéndose el metanosulfonato de 3-cloro-l-fenil-propilo en forma de aceite que se utiliza directamente en el paso siguiente. Paso 2 (S) -4-cloro-l- (3-cloro-l-fenil-propil) -lH-indol A una solución de 4-cloroindol (0.222 g) en DMF seca (7.5 ml) se le añade hidruro sódico (0.064 g) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y después se disuelve el metanosulfonato de 3-cloro-1-fenil-propilo en bruto del paso anterior en DMF (5 ml) y se añade a 0°C a la mezcla reaccionante y se agita durante 2 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua, se lava la fase orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera, después se seca con magnesio sulfato, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose un aceite. La purificación del producto en bruto se realiza por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo el producto deseado con una mezcla 1:9 de acetato de etilo - hexano. El (S) -4-cloro-l- (3 -cloro-1-fenil-propil) -lH-indol así obtenido pesa 0.251 g y es suficientemente puro para utilizarse en el paso siguiente. Paso 3 (S) - [3- (4-cloro-indol-l-il) -3-fenil-propil] -raetil-amina Se hace reaccionar el (S ) -4 -cloro- 1- ( 3 -cloro- 1 -f enilpropil )- ÍH- indol (0.228 g) con metilamina con arreglo al procedimiento del paso 3 del ejemplo 11, obteniéndose 0.135 g de la (S ) - [3 - (4Cloro- indol - 1 -il )- 3 - f enil-propil] -metil-amina, (M + H = 300) .
Ejemplo 13 [3- (7-raetoxi-indol-l-il) -3-piridin-3-il-propil] -metilamina El procedimiento de síntesis del ejemplo 12 se representa en el siguiente esquema de reacción L.
ESQUEMA DE REACCIÓN L Paso 1 2 -piridin-3 - ilraetileno-raalonato de tert-butilo y de raetilo Se calienta a reflujo una mezcla de piridina-3-carboxaldehído (2.72 g) , propanodioato de 1, 1-dimetiletilo y de metilo (4.42 g) , piperidina (0.173 g) y ácido benzoico (0.155 g) en benceno (100 ml) con eliminación continua del agua que se va formando mediante una trampa de Dean-Stark durante 12 horas . Se enfría la mezcla, se lava con una solución de bicarbonato, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con una mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano, de este modo se obtiene el 2-piridin-3-ilmetileno-malonato de tert-butilo y de metilo racémico, en forma de aceite (3.21 g) .
Paso 2 2- [ ( 7-metoxi- indol-l- il) -piridin-3 -il-metil] -raalonato de tert-butilo y de metilo C02CH3 Etapa 2 C02t-Bu 7-metoxiindol A una solución de 7-metoxiindol en DMF se le añade a 0 °C hidruro sódico ( 0 . 086 g, 60% en oil) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos . Se añade el 2 -piridin- 3 -ilmetileno-malonato de tert-butilo y de metilo ( 0 .470 g) y se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente . Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua, se lava la fase orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera, después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el 2- [ (7-raetoxi-indol-l-il) -piridin-3-il-metil] -malonato de tert-butilo y de metilo en bruto, que se cristaliza en una mezcla de hexano - éter (0.207 g) . Paso 3 3 - ( 7 -raetoxi- indol- 1- il) -3 -piridin-3 -il-propionato de metilo Se disuelve el 2- [ (7-metoxi-indol-l-il) -piridin-3-ilmetil] -malonato de tert-butilo y de metilo (0.200 g) en tolueno (50 ml) y se trata con ácido p-toluenosulfónico (0.102 g) . Se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo y se agita durante 4 horas . Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el 3- (7 -metoxi-indol-1-il) -3-piridin-3-il-propan-l-ol en forma de aceite, que se purifica por cromatografía de columna (mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano) . Paso 4 3- (7-metoxi-indol-l-il) -3-piridin-3-il-propan-l-ol A una solución de 3- (7 -metoxi-indol-1-il) -3-piridin-3 -il-propionato de metilo (0.290 g) en THF (10 ml) se le añade a 0°C una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 1 ml) . Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta solución se le añade el sulfato sódico decahidratado (1 g) y se continúa la agitación hasta que deja de observarse el burbujeo. Se filtra la suspensión a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, de este modo se obtiene el 3- (7-metoxi-indol-l-il) -3-piridin-3-il-propan-l-ol (0.178 g) en forma de aceite, (M+H = 283). Paso 5 [3- (7-metoxi-indol-l-il) -3-piridin-3-il-propiI] -metilamina A una solución de 3- (7-metoxi-indol-l-il) -3-piridin-3-il-propan-1-ol en diclorometano (10 ral) se le añade por goteo a 0°C la trietilamina (0.086 g) y después el cloruro de metanosulfonilo (0.071 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura y después se interrumpe la reacción repartiendo la mezcla entre agua y diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución de bicarbonato, se seca y se concentra a sequedad. Se recoge el producto en bruto en una solución etanólica de metil-amina (al 33%, 4 ml) , se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 100°C en un reactor de microondas. Se enfría, se eliminan los disolventes, se reparte el producto en bruto entre diclorometano y una solución de bicarbonato y se separa la fase orgánica. Se purifica el residuo resultante por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano, metanol e hidróxido amónico, de este modo se obtienen 0.088 g de la [3- (7-metoxi-indol- 1-il) -3-piridin3-il-propil] -metil-amina. Ejemplo 14 Formulaciones Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas siguientes. El término "ingrediente activo" o "principio activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos de la fórmula I . Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente la dosis diaria total .
Composición para la administración oral Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles. Formulación de supositorio Se funden los ingredientes juntos y se mezclan sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad para un peso total de 2.5 g.
Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a unos 60 °C. Se añade una cantidad de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g. Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas que contengan aproximadamente del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas . Ejemplo 15 Exploración de antagonistas de transportadores de serotonina humana (hSERT) mediante un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Se aplica el ensayo de exploración de este ejemplo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hSERT por competición con el citalopram- [H3] . El ensayo de proximidad de centelleo (SPA) consiste en poner el radioligando en una proximidad inmediata al foco centelleante de las esférulas (perlas) para estimular la emisión de la luz. En este ensayo, las membranas que contienen los receptores se fijan previamente sobre las esférulas SPA y se mide la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de la luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado. El radioligando sin fijar no produce señal debido a hallarse a una proximidad distante con respecto al foco centelleante (falta de transferencia energética) . Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forma estable los hSERT recombinantes se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 pg/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 °C con un 5% de C02. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las células a una velocidad de 1000 rps durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la preparación de la membrana. Las membranas celulares se preparan utilizando un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7.4) . Las membranas se preparan a partir de un solo cubo (7.5x109 células en total) . Se homogeneizan las células con un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos) . Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el perdigón (culote) en tampón fresco. Después de una segunda centrifugación se rehomogeneíza el perdigón y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3 mg/ml (p:v) y se almacenan a -80°C. Para la determinación del valor IC50/K? en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7.4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0.1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 µl/hoyo) y se les añade el radioligando citalopram- [H3] a razón de 50 pl/hoyo. Se preparan la membrana y las esférulas en proporción de 10 µg : 0.7 mg, añadiéndose 0.7 mg de esférulas PVT-WGA Amersham (n° de cat. RPQ0282V) a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 µl de la mezcla de membrana . esférulas . Se mantienen las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A: 1.50-35.00, región B: 1.50-256.00, tiempo de recuento (rain.): 0.40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro) . Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [(recuento de compuesto por minuto (CPM) en la concentración máxima - CPM no especifico) /CPM total * 100] . Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente: max - min y = min \ + (lC50/ x)n en la que max = fijación total, rain = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de ChengPrusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki . Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el transportador de serotonina humano. Por ejemplo, la [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil] -metil-amina posee una IC50 de aproximadamente 8.9 cuando se realiza el ensayo recién descrito. Ejemplo 16 Exploración de compuestos activos sobre el transportador de norepinefrina humano (hNET) utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Se utiliza este ensayo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hNET por competición con la nisoxetina- [H3] . Al igual que en el ensayo de los hSERT del ejemplo anterior, se fijan previamente las membranas que contienen receptores sobre esterillas SPA y se mide la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado, mientras que el radioligando sin fijar no'produce señal. Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forraa estable los hNET recombinantes (clon: HEK-hNET #2) se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 µg/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37°C con un 5% de C02. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las células a una velocidad de 1000 rps durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la preparación de la membrana. Las membranas celulares se preparan utilizando un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7.4). Las membranas se preparan a partir de un solo cubo (7.5x109 células en total) . Se homogeneizan las células con un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos) . Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el perdigón en tampón fresco. Después de una segunda centrifugación se rehomogeneíza el perdigón y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3-6 mg/ml (p:v) y se almacenan a -80 °C.
Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan el radioligando nisoxetina- [H3] (Amersham, n° de cat. TRK942 o Perkin Elmer, n° de cat. NET1084, actividad específica: 70-87 Ci/mmol, concentración patrón: 1.22e-5 M, concentración final: 8.25e-9 M) y tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl , (pH 7,4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0.1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 µl/hoyo) y se les añade el radioligando a razón de 50 µl/hoyo. Se preparan la membrana y las esterillas en proporción de 10 µg : 0.7 mg, añadiéndose 0.7 mg de esterillas PVT-WGA de Amersham (n° de cat. RPQ0282V) a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 µl de la mezcla de membrana . esférulas. Se mantienen las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A: 1.50-35.00, región B: 1.50-256.00, tiempo de recuento (min.): 0.40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro) .
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [(CPM del compuesto en la concentración máxima -CPM no específico) /CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente: en la que max = fijación total, min = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de ChengPrusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki . Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el transportador de norepinefrina humano. Por ejemplo, la [3- (4-metoxi-lH-indol-3-il) -3-fenil-propil) -metil-amina posee una IC50 de aproximadamente 7.3 cuando se realiza el ensayo recién descrito. La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de la misma, pero los expertos en la materia entenderán que se pueden introducir diversos cambios y equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición material, proceso, paso o pasos de proceso concretos al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. Todas las modificaciones de este tipo están contempladas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: p es 1 ó 2 ; Ar es : indol seleccionado de indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno substituido opcionalmente; 2, 3-dihidroindolilo seleccionado de 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2, 3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno sustituido opcionalmente; indazolilo seleccionado de indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada un sustituido opcionalmente; bencimidazolilo seleccionado de bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno sustituido opcionalmente ; benzofuranilo seleccionado de benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno sustituido opcionalmente; benzotiofenilo seleccionado de benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno sustituido opcionalmente; benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; R1 es: arilo seleccionado de fenilo y naftilo, cada uno seleccionado opcionalmente; heteroarilo seleccionado de tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; cicloalquilmetilo; o alquilo ramificado; R2 y R3 cada independientemente es : hidrógeno ; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; bencilo; o R2 y R3 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente incluye un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; Ra es hidrógeno; o alquilo; Rb es: hidrógeno ; alquilo; hidroxi; alcoxi; o hidroxialquilo; Rc y Rd cada uno independientemente es : hidrógeno; o alquilo; o uno de R2 y R3 conjuntamente con uno de Ra y Rb y los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; o uno de R2 y R3 conjuntamente con uno de Rc y
  2. Rd conjuntamente con los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; Re es hidrógeno o alquilo; siempre que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd sean hidrógeno, Ar sea indol-1-ilo y R1 sea fenilo, entonces R2 y R3 no son simultáneamente metilo y no forman un anillo de seis miembros, y cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, y R1 es fenilo o 3 -metoxifenilo, entonces R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno, y cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y R son hidrógeno, Ar es benzotiazol-2-ilo y R1 es fenilo, entonces uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, y adicionalmente siempre que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es indolilo y R1 es un heteroarilo seleccionado de tienilo, furanilo, piridinilo, y quinolinilo, entonces uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno .
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Re es hidrógeno.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo .
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula II: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R2 y R3 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo; y Ar y R1 son de conformidad con la reivindicación 1 ; siempre que cuando Ar es indol-1-ilo y R1 es fenilo, entonces R2 y R3 no son simultáneamente metilo, y cuando Ar es indol-3-ilo y R1 es fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno, y cuando Ar es benzotiazol-2-ilo y R1 es fenilo, entonces uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo, y adicionalmente siempre que cuando Ar es indolilo y R1 es un heteroarilo selecciona de tienilo, furanilo, piridinilo, y quinolinilo, entonces uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; indol-3-ilo; 2 , 3-dihidroindol-l-ilo; indazol-1-ilo; indazol-2-ilo; o indazol-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido una, dos o tres o cuatro veces con alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroalquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; -(CH2)q-NRgRh; - (CH2) q-C (=0) -NRgRh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; -(CH2)q-S02-NRgRh; - (CH2) q-N (Rf) -C (=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) R1 ; o -(CH2)q-N(Rf) -S02-Rg; donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R£, Rg, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; o indol-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroalquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf; - (CH2) q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0) -NRgRh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NRgRh; (CH2)q-N(Rf) -C(=0) -R1; - (CH2) q-C (=0) R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg; donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ar es: indol-1-ilo; indol-2-ilo; o indol-3-ilo,- cada uno opcionalmente sustituido.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ar es: indazol-1-ilo; indazol-2-ilo; o indazol-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula III: en donde m es de 0 a 4 ,- R4 y R5 cada uno independientemente es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroalquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NRgRh; - (CH2)q-C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; -(CH2)q-S02-NRgRh; - (CH2 ) (?--í>¡ (Rt) -C ( =0) -Ri ; - (CH2) q-C (=0) R1; O - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg; donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; cada uno de R6 es independientemente alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroalquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NRgRh; -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; (CH2)q-N(Rf) -C(=0)-Ri; - (CH2) q-C (=0) R1 ; o - (CH2) q-N (Rf) -S02-Rg; donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; y R1, R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 6.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque m es 0, 1 ó 2 y R6 es halo, alquilo, alcoxi o ciano.
  17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque m es 1, y R6 es halo o alcoxi en la posición 4 ó 7 del sistema de anillo de indol.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicado 'n 15, caracterizado porque R4 y R5 son hidrógeno .
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IV: y en donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 13.
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula I : y en donde m, R , R , R , R , R y R son de conformidad con la reivindicación 13.
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VI : y en donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 13.
  22. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Vía o Vlb: y en donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 13.
  23. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VII : en donde n es de 0 a 4 ; cada R7 independientemente es halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o ciano, o dos de R7 pueden formar un alquilen dioxi; y m, R2, R4, R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 13.
  24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VIII: y en donde m, n, R2, R4, R5, R6 y R7 son de conformidad con la reivindicación 23.
  25. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IX: y en donde m, n, R , R , R , R y R son de conformidad con la reivindicación 23.
  26. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula X: y en donde m, n, R2, R4, R5, R6 y R7 son de conformidad con la reivindicación 23.
  27. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IXa o IXb: y en donde m, n, R2, R4, R5, R6 y R7 son de conformidad con la reivindicación 25.
  28. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es indolilo seleccionado de indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno opcionalmente sustituido; 2 , 3-dihidroindolilo seleccionado de 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2, 3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno opcionalmente sustituido; indazolilo seleccionado de indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3 -ilo, cada uno opcionalmente sustituido; bencimidazolilo seleccionado de bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo cada uno opcionalmente sustituido; benzofuranilo seleccionado de benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno opcionalmente sustituido; benzotiofenilo seleccionado de benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3 -ilo, cada uno opcionalmente sustituido o; benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; R1 es: arilo seleccionado de fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido; heteroarilo seleccionado de pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; cicloalquilmetilo; o alquilo ramificado.
  29. 29. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo de [3- (4-cloro-lH-indol-3-il) -3-tiofen-3-il-propil] -metil-amina; y [3- (4-cloro-lH-indol-3-il) -3-tiofen-2-il-propil] -metil-amina.
  30. 30. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
  31. 31. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por neurotransmisión de serotonina y norepinefrina, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  32. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde la enfermedad es depresión o ansiedad.
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