MX2008014935A - Derivados de benzazepinas como inhibidores de la recaptacion de monoaminas. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la Fórmula (I); o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar R1 y R2 se definen en la presente. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, métodos para preparar los compuestos y métodos para usar los compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el inhibidor de la recaptación de monoaminas.

Description

DERIVADOS DE BENZAZEPINAS COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONOAMINAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de benzazepinas y métodos para usar los mismos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con inhibidores de la recaptación de monoaminas. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I : en donde: Ar es indolilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno; o Ci_6 alquilo; y R2 es hidrógeno; Ci_6alquilo; Ci_6alcoxi ; REF. : 197514 halo; halo-Ci-6alquilo; hetero-Ci_6alquilo; Ci-6alquilsulfonilo : ciano; amino; Ci_6alquilamino ; di-Ci_6alquilamino; heterociclilo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido; heterociclil-Ci_6alquilo seleccionado de piperazinil-Ci-6alquilo, piperidinil-Ci-6alquilo, pirrolidinil-Ci_6alquilo, morfolinil-Ci-6alquilo, tiomorfolinil-Ci_6alquilo, tetrahidropiranil-Ci_6alquilo y tetrahidrofuranil-Ci-6 alquilo, la porción de heterociclilo de cada uno opcionalmente sustituida . -(CH2)m-C(0)-NRaRb; - (CH2)m-S02-NRaRb; -(CH2)ra-C(0)-ORc; - NRd-C(0)-Re; - NRd-S02-Re; -0-C (0) -Re; -O-C (0) -NRaRb; -NRd-C (O) -NRaRb; o -NRd-C (O) -0RC; en donde m es 0 ó 1 y Ra, Rb, Rc, Rd y Re cada uno independientemente es hidrógeno o Ci_6 alquilo. También se proporcionan métodos para elaborar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los presentes compuestos, y métodos para usar los presentes compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por los inhibidores de la recaptación de monoaminas.

Antecedentes de la Invención La deficiencia de monoaminas se ha enlazado por largo tiempo a trastornos depresivos, ansioliticos y otros (ver, por ejemplo: Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress Anxiety (2000) 12 (Supl 1) 2-19; y Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. En particular, se reconoce la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefriña como neurotransmisores modulares clave que juegan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) tal como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram han proporcionado tratamientos para trastornos depresivos (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina o norepinefriña tal como reboxetina, atomexetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos efectivos para trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates et al., Ann Pharmacother . (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258). Se reconoce que la mejora de la neurotransmisión de serotonina y norepinefriña es sinérgica en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansioliticos, en comparación con la mejora de sólo la neurotransmisión única de serotonina o norepinefriña (Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86) . Los inhibidores de la recaptación dual de tanto serotonina como de norepinefriña, tal como duloxetina, milnacipran y venlafaxina actualmente están bajo desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansioliticos (Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543) . Los inhibidores de la recaptación dual de serotonina y norepinefriña también ofrecen tratamientos potenciales para esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adición de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, comportamiento obsesivo-compulsivo, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos alimenticios tal como obesidad, anorexia, bulimia y "hiperfagia compulsiva", estrés, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina, trastornos de ataque tal como epilepsia, y tratamientos de condiciones asociadas con daño neurológico que resulta de ataque, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión de cabeza y hemorragia. Los inhibidores de la recaptación dual de serotonina y norepinefriña también ofrecen tratamientos potenciales para trastornos y estados de enfermedad del tracto urinario, y para dolor e inflamación. Más recientemente, los inhibidores de la "recaptación triple" ("antidepresivos de espectro amplio") que inhiben la recaptación de norepinefriña, serotonina y dopamina, se han reconocido como útiles para el tratamiento de depresión y otras indicaciones del sistema nervioso central (Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461 (2-3) : 99-104) .

Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos que sean efectivos como inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefriña, inhibidores de la recaptación de dopamina y/o inhibidores de la recaptación dual de serotonina, norepinefriña y/o dopamina, o inhibidores de la recaptación triple de norepinefriña, serotonina y dopamina, asi como métodos para hacer y usar estos compuestos en el tratamiento de trastornos depresivos, ansioliticos , genitourinarios de dolor y otros. La presente invención satisface estas necesidades.

Definiciones A menos que se señale de otro modo, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyen la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas más adelante. Se debe señalar, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el (la)" indican referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. "Agonista" se refiere a incompuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" significa la porción de hidrocarburo saturado, ramificado o lineal, monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomo de carbono, es decir, Ci-C6 alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares. "Alquilo ramificado" significa isopropilo, isobutilo, ter-butilo.

"Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Alcoxi" significa una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi y similares. "Alcoxi alquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en donde R' es alquileno y R" es alcoxi como se define en la presente. Los grupos alcoxialquilo de ejemplo incluye, a manera de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo, y l-(2-metoxietil) -3-metoxipropilo. "Alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en donde R' es carbonilo, es decir -C(0)-R" y R" es alquilo como se define en la presente. "Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en donde R' es -S02- y R" es alquilo como se define en la presente. "Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula Ra-S02-Rb-, én donde Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en la presente. Los grupos alquilsulfonilalquilo de ejemplo, incluyen, a manera de ejemplo, 3-metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropio, y similares. "Alquilsulfoniloxi" significa una porción de la fórmula Ra-S02-0-, en donde Ra es alquilo como se define en la presente . "Antagonista" se refiere a compuestos que disminuyen o previenen la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa una porción de hidrocarburo aromático, cíclico, monovalente que consiste de un anillo aromático mono- bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluye, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilendioxifenilo, opcionalmente sustituidos, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Ariloxi" significa una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción arilo como se define en la presente. "Arilalquilo" y "Aralquilo", que se pueden usar de manera indistinta, significan un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en la presente; por ejemplo, fenilalquilo tal como bencilo, fenietileno, 3- ( 3-clorofenil ) -2-metilpentilo, y similares son ejemplo de arilalquilo. "Aralcoxi" significa una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción aralquilo como se define en la presente . "Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en donde R' es alquileno como se define en la presente y R" es ciano o nitrilo. "Cicloalquilo" significa una porción carbociclica saturada monovalente que consiste de anillos mono- o bi-ciclicos. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique de forma especifica. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluye, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Cicloalquiloxi" y "cicloalcoxi" , que se pueden usar de manera indistinta, significan un grupo de la fórmula -OR, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. El cicloalquiloxi de ejemplo incluye ciclopropiloxi , ciclobutoxi, ciclopentoxi , ciclohexiloxi y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define en la presente. "Cicloalquilalquiloxi" y "cicloalquilalcoxi" , que se pueden de manera indistinta, significan un grupo de la fórmula -OR, en donde R es cicloalquialquilo como redefine en la presente. El clicloalquiloxi de ejemplo incluye ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi , ciclohexilmetoxi y similares. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, que incluye un C4_C7alquilo ramificado, en donde se ha reemplazado uno, dos o tres átomos de hidrógeno con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -ORa, -NRbRc, y -S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento que el punto de unión el radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R y Rc son independientemente entre si hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es idrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino . Los ejemplos representantes incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares. Los subconjuntos de heteroalquilo o heteroalquilo preferidos son haloalquilo e hidroxialquilo como se describe en la presente. "Heteroarilo" significa un radical monociclico, biciclico o triciclico de 5 a 12 átomos de anillo que tienen al menos un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionado de N, O, ó S, los átomos de anillo restantes que son C, con el entendimiento que el punto de unión del radical de heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo de heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluye, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo , pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, opcionalmente sustituidos, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo" , que se usan de manera indistinta, significan un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se define en la presente. Los términos "halo" y "halógeno", que se pueden usar de manera indistinta, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo como se define en la presente en el cual se ha reemplazado uno o más hidrógenos con los mismos o diferentes halógenos. Los haloalquilo de ejemplo incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13 perfluroalquilo (por ejemplo, -CF3) , y similares. "Haloalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción de haloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones de haloalcoxi incluye, pero no se limitan a, trifluorometoxi , difluorometoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi , y similares. "Hidroxialquilo" se refiere a un subconjunto de heteroalquilo y se refiere en particular a una porción de alquilo como se define en la presente, que está sustituido con uno o más, de manera preferente, uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición que el mismo átomo de carbono no tenga más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluye, pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetilo) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo. "Heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde al menos un átomo de anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos de anillo restantes forman un grupo alquileno. "Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consiste de uno a tres anillos, que incorpora uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (elegido de nitrógeno, oxigeno o azufre) . El anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona , dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, opcionalmente sustituidos y similares. "Heterociclilalquilo" significa -R' -R' ' donde R' es alquileno y R' ' es heterociclilo como se define en la presente . "Opcionalmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" (incluyendo indolilo tal como indol-l-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, 2,3-dihidroindolilo tal como 2 , 3-dihidroindol-l-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2 , 3-dihidroindol-3-ilo, indazolilo tal como indazol-l-ilo, indazol-2-ilo y indazol-3-ilo, bencimidazolilo tal como bencimidazol-l-ilo y bencimidazol-2-ilo, benzofuranilo tal como benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, benzotiofenilo tal como benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo y quinolinilo) o "heterociclilo", significa un arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes , preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi , alquilsulfoniloxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (0) rRf; - (CH2) q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; - (CH2) q-S02-NR9Rh; -(CHzJq-NÍR^-CÍ^Í-R1; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02Rg; donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi. De manera preferente, "opcionalmente sustituido" significa un arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido de manera independiente por uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (0) rRf; - (CH2) q-NRgRh; (CH2) q-C (=0) -NRgRh;- (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; - ( CH2 ) q-S02NRgRh; - (CH2)qN(Rf)-C(=0)-Ri; - (CH2) q-C (=0) -R1; o - (CH2) q-N (Rf) -S02Rg; en donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rf, R9, y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi. "Grupo saliente" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arileno-sulfoniloxi , tal como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares. "Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, agonista, antagonista, y similares, como se define en la presente. "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrito puede no necesitar presentarse, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia se presente y casos en los cuales no lo hace. "Enfermedad" y "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación . "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción que se describen en unión con el mismo, que incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietilico, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona , metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en preparar una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye lo que es aceptable para uso farmacéutico humano asi como veterinario. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Estas sales incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicilico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen ya sea se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas son sales formadas de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (sustancias polimorfas) como se define en la presente, de la misma sal de adición de ácido. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" que se pueden usar de manera indistinta en la presente, se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco activo de origen de acuerdo a la fórmula I in vivo cuando este profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se preparan al modificar uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de una manera tal que las modificaciones se puedan escindir in vivo para liberar el compuesto de origen. Los profármacos incluyen compuesto de la fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de la fórmula I se une a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxilo funcionales en compuestos de la fórmula I, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) , bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos amino funcionales, oximas, acétales, cetales y enol-ésteres de cetona y grupos aldehido funcionales en compuestos de la Fórmulas I, y similares, ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985), y similares.

"Grupo protector" o "grupo que protege" significan el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional tal que se puede llevar a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado con el mismo en química de síntesis. Ciertos procesos de esta invención dependen de los grupos protectores para bloquear los átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo amino-protector" y "grupo nitrógeno-protector" se usan de manera indistinta en la presente y se refieren a aquellos grupos orgánicos propuestos para proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos nitrógeno-protectores de ejemplo incluye, pero no se limitan a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo ( carbobenciloxi , CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (BOC) , y similares. Las personas expertas conocerán cómo elegir un grupo por la facilidad de remoción y por la capacidad para resistir las siguientes reacciones. "Solvatos" significan formas de adición de solvente que contiene ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Se pueden formar hidratos por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua mantiene su estado molecular como H20, esta combinación que es capaz de formar uno o más hidratos. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero no limitado a, humanos: primates no humanos tal como chimpancés y otros monos y especies de changos; animales de granja tal como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tal como conejos, perro y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tal como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular . "Estados de enfermedad" asociados con neurotransmisión de serotonina y norepinefriña incluyen trastornos depresivos y ansiolíticos , así como esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adicción a drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención tal como ADHD, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos alimenticios tal como obesidad, anorexia, bulimia y "hiperfagia compulsiva" estrés, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina, trastornos de ataque tal como epilepsia, y tratamiento de condiciones asociadas con daño neurológico que resulta de ataque, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión en la cabeza, hemorragia, y trastornos y estados de enfermedad del tracto urinario. "Depresión" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a, depresión mayor, depresión a largo plazo, distimia, estados mentales del humor deprimido caracterizado por sentimientos de tristeza, desesperanza, desánimo, "depresión" melancolía, sentimientos de baja autoestima, culpabilidad y auto-reproche, aislamiento interpersonal, y síntomas somáticos tal como perturbaciones alimenticias y del sueño . "Ansiedad" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a, estados emocionales desagradables o indeseables asociados con respuestas psicofisiológicas de anticipación de daño o lesión irreal, imaginaria o exagerada, y concomitantes físicos tal como frecuencia cardiaca incrementada, velocidad de respiración alterada, sudoración, estremecimiento, debilidad y fatiga, sentimientos de daños inminentes, impotencia, aprensión y tensión. "Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" usados de manera indistinta con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluye, pero no se limitan a, incontinencia por estrés, micción imperiosa, hipertrofia prostética benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del músculo detrusor, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de vejiga idiopática y similares. "Estados de enfermedad asociados con el tracto urinario" o "estados de enfermedad del tracto urinario" o "uropatia" usados de manera distinta con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario, o disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su inervación que provoca almacenamiento o vaciado urinario desordenado. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, vejiga sobreactiva (también conocida como hiperactividad del músculo detrusor) , obstrucción de salida, insuficiencia de salida, e hipersensibilidad pélvica. "Vejiga sobreactiva" o "hiperactividad del músculo detrusor" incluyen, pero no se limitan a, los cambios sintomáticamente manifestados como urgencia, frecuencia, capacidad alterada de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad esfintérica, hiperreflexia músculo detrusor (vejiga neurogénica) , inestabilidad del músculo detrusor, y similares.

"Obstrucción de salida" incluye, pero no se limita a, hipertrofia prostética benigna (BPH) , enfermedad critica uretral, tumores, bajas velocidades de flujo, dificultad para orinar, urgencia, dolor suprapúbico, y similares. "Insuficiencia de salida" incluye, pero no se limita a, hipermovilidad uretral, eficiencia esfintérica intrínseca, incontinencia mezclada, incontinencia por estrés y similares. "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular) , prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga sobreactiva, y similares. "Dolor" significa la sensación más o menos localizada de incomodidad, esfuerzo o agonía, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Hay muchos tipos de dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolores fulminantes, dolores fantasmas, dolores punzantes, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía, y similares {Dorland' s Illustrated Medical Dicctionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia , PA) . El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado de severidad del dolor percibido por un sujeto en tratamiento. "Dolor Neuropático" significa el dolor que resulta de perturbaciones funcionales y/o cambios patológicos así como lesiones no inflamatorias en el sistema nervioso periférico.

Los ejemplos del dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolo por compresión, y similares. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento del estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que se trate, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del practicante veterinario o médico que atiende, y otros factores. Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en la presente" cuando se refieren a una variable incorpora como referencia la definición amplia de la variable así como definiciones preferidas, más preferidas y mucho más preferidas si las hay. "Tratar" y "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye : (i) prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos del estado de enfermedad en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no experimenta ni presenta síntomas del estado de enfermedad. (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad por sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción Química significan adicionar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente dar por resultado de forma directa la combinación de dos reactivos que inicialmente se adicionaron, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.

Descripción Detallada de la Invención Nomenclatura y Estructuras En general, la nomenclatura usada en esta solicitud se basa en AUTONOM1® v.4,0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en la presente se prepararon usando ISIS * versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno y nitrógeno en las estructuras en la presente indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

Siempre que esté presente un carbono quiral en una estructura química, se propone que todos los estereoisómeros asociados con este carbono quiral se abarquen por estructura. Todas las patentes y publicaciones identificadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad . La invención proporciona de la fórmula I : en donde : Ar es indolilo opcionalmente sustituido; R es: hidrógeno; o Ci-6alquilo; y R2 es: hidrógeno; Ci-6alquilo; Ci-6alcoxi ; halo; halo-Ci-6alquilo; hetero-Ci_6alquilo; Ci-ealquilsulfonilo; ciencamino,· Ci-6aalquilamino; di-Ci_6alquilamino,· heterociclilo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranil , cada uno opcionalmente sustituido; heterociclilo-Ci-6alquilo seleccionado de piperazinil-Ci-6alquilo, piperidinil-Ci-6alquilo, -pirrolidinil-Ci_6alquilo, morfolinil-Ci_6alquilo, tiomorfolinil-Ci-6alquilo, tetrahidropiranil-Ci-ealquilo y tetrahidrofuranil-Ci-6alquilo, la porción de heterociclilo de cada uno opcionalmente sustituido; - (CH2)mC (0) NRaRb; - (CH2)mS02-NRaRb; - (CH2)mC(0)0Rc; -NRd-C (0) Re; -NRd-S02-Re; -0-C (0) -Re; -0-C (0) NRaRb; -NRd-C (0) -NRaRb; o -NRd-C (0) -0RC; donde m es 0 ó 1 y Ra, Rb, Rc, Rd y Re cada uno es independientemente hidrógeno o Ci_6alquilo . Se va a entender que el alcance de esta invención abarca no solo los varios isómeros, por ejemplo los varios isómeros ópticos, que pueden existir si no también las varias mezclas de isómeros que se pueden formar. Además, el alcance de la presente invención también abarca solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I. En ciertas modalidades de la fórmula I, Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es Ci_ 6alquilo . En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula I, los compuestos pueden ser de la fórmula la a Ib: en donde Ar, R1 y R2 son como se define en la presente .

En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, R1 es Ci_6alquilo . En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido y R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula la o fórmula Ib, Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la invención, los presentes compuestos pueden ser de la fórmula II: donde : es : hidrógeno; Ci_6alquilo; Ci-6alcoxi; halo; halo-Ci_6alquilo; hetero-Ci_6alquilo; Ci-6alquilsulfoniló; o ciano ; R4 es: hidrógeno; Ci_6alquilo; halo; halo-Cx-galquilo ; hetero-Ci-6alquilo; -C(0)-NRfRg en donde Rf y R9 cada uno independientemente es hidrógeno o Ci_6alquilo; Ci-6alquilfulfonilo; o ciano; R5 es: hidrógeno; o Ci_6alquilo; y R1 y R2 son como se definen en la presente. En una de estas modalidades de la fórmula II, R1 es hidrógeno o Ci-6alquilo y R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la invención, los presentes compuestos pueden ser de la fórmula lia o iib: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R1 es C-l-6alquilo . En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la formula II, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 es hidrógeno. Donde cualquiera de R1, R2, R3, R4 , R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf o R9 en la presente son alquilo o contiene una porción de alquilo, este alquilo es preferentemente alquilo inferior, es decir, Ci_6alquilo y de manera más preferente Ci_4alquilo .

Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativo mostrados y descritos más adelante. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de los compuestos en general están ya sea disponibles en proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o que preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tal como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals ; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son sólo ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y se sugerirán para un experto en la técnica habiendo referido la descripción contenida en esta solicitud . Los materiales de partida de los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis se puede aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a, filtración destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Estos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo de manera preferente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de reacción desde aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, de manera más preferente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y de manera más preferente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (o alrededor) . Por ejemplo, aproximadamente 20°C. El esquema de reacción A a continuación ilustra un procedimiento de síntesis utilizable para preparar los compuestos de la invención, en donde Ar y R2 son como se define en la presente.

Esquema de reacción A En el paso 1 del Esquema de reacción A, se acopla al compuesto a de cinnamato con el compuesto b de boronato de arilo usando un catalizador de Rodio (I) tal como dimero de hidroxi ( 1 , 5-ciclooctadieno ) rodio (I) u otro catalizador adecuado, para proporcionar un compuesto c de éster de arilpropilo. El compuesto a se puede preparar del benzaldehido correspondiente por la reacción del benzaldehido con etil (trifenilfosforanilideno) acetato . El compuesto b de boronato de arilo puede comprender, por ejemplo, un boranato de indolilo, un boronato de indazolilo, un boronato de benzofuranilo, un boranato de benzotiofenilo u otros boronatos de arilo o eteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. El tratamiento del compuesto c en el paso 2 con el agente reductor da por resultado la reducción del grupo nitrilo y ciclización para formar el compuesto d de benzazepinona . Varios agentes reductores son adecuados para esta reducción selectiva, incluyendo borohidruro de sodio. La reacción del paso 2 se puede llevar a cabo en la presencia de pinacol . En el paso 3, el grupo carbonilo del compuesto d de benzazepinona se reduce a metileno para proporcionar el compuesto e de benzazepina. Esta reacción se puede lograr cruzando hidruro de aluminio y litio bajo condiciones con solventes aprótico polar. El compuesto e es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención. Son posibles muchas variaciones en el procedimiento del Esquema de reacción A. El compuesto c de ciano se puede reducir, por ejemplo, a un compuesto de bencilamina (no mostrado) que entonces se cicliza de forma subsiguiente. El grupo amina del compuesto e se puede alquilar de manera subsiguiente para modalidades de la invención donde R1 es alquilo. La alquilación se puede realizar mediante aminación reductiva con un aldehido de la fórmula R1-C(0)H en donde R1 es como se define anteriormente en la presente, y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Como solvente, se puede usar un solvente inerte, por ejemplo, 1,2-dicloroetano . El compuesto e se puede resolver en enantiómeros usando técnicas cromatográficas adecuadas. Otras variaciones se sugerirán por si mismas a aquellos expertos en la revisión de esta descripción. En la sección de ejemplos posterior se describen detalles específicos para producir compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con neurotransmisión de serotonina, neutrotransmisión de norepinefriña y/o neurotransmisión de dopamina. Estas enfermedades y condiciones incluyen trastornos depresivos y ansiolíticos , así como esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención tal como ADHD, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de alimentación tal como obesidad, anorexia, bulimia y "hiperfagia compulsiva", estrés, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina, trastornos de ataque tal como epilepsia, y tratamiento de condiciones asociadas con daño neurológico que resulta de ataque, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión en la cabeza, y hemorragia. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de trastornos y estados de enfermedad del tracto urinario tal como incontinencia por estrés, micción imperiosa, hipertrofia prostética benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del músculo detrusor, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de vejiga idiopática . Los compuestos de la invención también poseen propiedades anti-inflamatorias y/o analgésicas in vivo, y por consiguiente, se esperan que encuentren utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con condiciones de dolor de una amplia variedad de causas, incluyendo, pero no limitado a, dolor neutopático, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas de agrupación, lesión de nervios, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor de cáncer, infección viral, parásita o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tal como síndrome de intestino irritable.

Administración y Composición Farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los métodos aceptados de administración para agentes que sirven a utilidades similares. Los intervalos adecuados de dosis son típicamente 1-500 mg de manera diaria, de manera más preferente 1-100 mg diariamente, y de manera más preferente 1-30 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tal como la severidad de la enfermedad que se trate, la edad y salud relativa del sujeto, y la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración, la indicación hacia la cual se refiere la administración, y las preferencias y experiencia del practicante médico comprendido. Un experto en la técnica para tratar estas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y dependiendo del conocimiento personal entre la descripción de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada . Los compuestos de la invención se pueden administrar como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, e intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración en general es oral usando un régimen de dosis diario conveniente que se puede ajusfar de acuerdo al grado de aflicción. Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, se puede colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diario propuesto que se va a ampliar. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, de manera más amplia, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son por consiguiente formas de dosis unitarias representativas adecuadas . Los compuestos de la invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosis de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también puede actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tableta o un material encapsulante . En polvos, el portador en general es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla en general con el portador que tiene la capacidad necesaria de unión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferentemente de aproximadamente uno (1) de aproximadamente setenta (70) porciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilceluosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se propone que incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como portador, que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está circundado por un portador, que esta en asociación con este. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y pastillas pueden estar como formas sólidas adecuadas para administración oral.

Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones de forma liquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones de forma sólida que se propone que se conviertan brevemente antes del uso a preparaciones de forma liquida. Se pueden preparar emulsiones en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tal como lecitina, monooleato de sorbitan, goma de acacia. Se pueden preparar soluciones acuosas al disolver el componente activo en agua o al adicionar colorantes, sabores, estabilizadores y agentes espesantes adecuados. Se puede preparar una suspensión acuosa al dispersar el componente activo finamente dividido, en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, retinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones se pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes , y similares . Los compuestos de la invención se pueden formular por administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-rellenas, infusión de poco volumen o en recipientes de múltiples dosis con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo- soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, por ejemplo, aceites de oliva), y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tal como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución para constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración tópica en la epidermis como ungüentos, cremas, soluciones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adhesión de agentes espesantes y/o gelantes adecuados. Se pueden formular lociones con una base acuosa y aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionadores, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma de acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado . Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen además del ingrediente activo estos portadores se conocen en la técnica como apropiados. Los presentes compuestos se pueden formular para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con goteros, pipeta o aspersión. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o de múltiples dosis. En este último caso, de un gotero o pipeta, esto se puede lograr por el paciente que administra un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de una aspersión, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba dosificadora de aspersión con atomización. Los compuestos de la invención se pueden formular por administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto tendrá en general un pequeño tamaño de partícula por ejemplo en el orden de cinco (5) micrones o menos. Este tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluorometano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar por una válvula dosificada. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden proporcionar en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil-celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede estar presente en formas de dosis unitarias. Por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina o paquetes de blister o en los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones se pueden preparar con revestimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular en dispositivos de distribución de fármaco transdérmica o subcutánea del fármaco. Estos sistemas de distribución son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el acatamiento del paciente con un régimen de tratamiento. Frecuentemente los compuestos en los sistemas de distribución transdérmica se unen a un soporte sólido adherido a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un mejorador de penetración, por ejemplo azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de distribución de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble a lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosis unitarias. En esta forma, la preparación se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, el envase que contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas envasadas, cápsulas envasadas y polvos envasados de frascos o ampolletas. También, las formas de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, cápsula amilácea, o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen a continuación .

Ej emplos Se dan las siguientes preparaciones y ejemplos para permitir que aquellos expertos en la técnica entiendan más completamente y practiquen la presente invención. No se deben considerar como que limitan el alcance de la invención, sino solo que son ilustrativos y representativos de la misma. A menos que se señale de otro modo, todas las temperaturas incluyendo puntos de fusión (es decir, P.F.) están en grados Celsius (°C). Se va a apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de los reactivos que inicialmente se adicionaron, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente conduce la formación del producto indicado y/o deseado. Se pueden usar las siguientes abreviaciones en las Preparaciones y Ejemplos.

Abreviaciones DCM diclorometano/cloruro de metileno DMF N, -dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina ECDI l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil ) carbodiimida EtOc acetato de etilo EtOH etanol ge cromatografía de gas HMPA hexametilfosforamida HOBt N-Hidroxibenzotriazol hplc cromatografía líquida de alto desempeño mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo NMP N-metil-pirrolidinona TEA trietilamina THF tetrahidrofurano LAH hidruro de aluminio y litio LDA diisopropilamina de litio TLC cromatografía de capa delgada Ejemplo 1 El procedimiento de síntesis usado en este ejemplo se resume a continuación en el Esquema B.

Esquema de reacción B Paso 1.- Ester metílico del ácido 3- ( 2-ciano-fenil ) -acrílico A una solución de 2-cianobenzaldehído (5.0 g, 38 mmol) en benceno (100 mL) se adicionó (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo (14 g, 42 mmol), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 15 horas.

El material crudo se concentró bajo presión reducida en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano) para dar el éster metílico del ácido 3- (2-ciano-fenil ) -3- ( lH-indol-5-il ) -propiónico como un sólido blanco (7.0 g) . MS (M+H)= 188.

Paso 2.- Éster metílico del ácido 3- (2-ciano-fenil ) -3- ( 1H-indol-5-il) propiónico A una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2-ciano-fenil) -3- ( lH-indol-5-il) -propiónico (3.0 g, 16 mmol) , 5-(4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoboralan-2-il) -lH-indol (5.8 g, 24 mmol), y dímero de hidroxi ( 1 , 5-ciclooctadieno) rodio (I) (0.37 g, 0.80 mmol) se adicionó dioxano:agua 6:1 (120 mL) y trietilamina (2.4 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno en un baño de aceite a 90°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a un aceite verde oscuro, que se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano) para obtener éster metílico del ácido 3- (2-ciano-fenil) -3- (lH-indol-5-il) -propiónico como una espuma amarilla pálida (2.7 g) , así como algún producto en una mezcla de relación molar 1:2 con pinacol como un semisólido naranja-amarillo (2.1 g) . MS (M+H) = 305.

Paso 3.- 5- ( lH-indol-5-il ) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo [c] azepin-3-ona A una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2-ciano-fenil) -3- (lH-indol-5-il) -propiónico y pinacol (relación molar 1:2, 2.1 g) en metanol (100 mL) se adicionó borohidruro de sodio (2.6 g, 14 mmol), gota a gota durante 45 minutos. La agitación se continuó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celita, se lavó con metanol, y los filtrados combinados se concentraron. El material crudo obtenido de esta manera se dividió entre acetato de etilo e dióxido de amonio acuoso al 5 %. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un aceite amarillo que contuvo una mezcla de 5- (lH-indol-5-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-ona y éster metílico del ácido 3- (2-aminometil-fenil) -3- (lH-indol-5-il) -propiónico no ciclizado (no mostrado en el Esquema de reacción B) . Este aceite crudo se suspendió en 1,4-dioxano (100 mL) y se calentó a reflujo durante 40 horas, luego se enfrió y se concentró a un aceite café y se purificó por cromatografía instantánea (metanol/acetato de etilo) para dar 5- (lH-indol-5-il) -1,2, 4, 5-tetrahidro-benzo [c] azepin-3-ona pura como un sólido blanco (0.50 g) . MS (M+H) = 277.

Paso 4.- 5-(lH-indol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c] azepina A una suspensión enfriada con baño de hielo y agua de 5- (lH-indol-5-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo [c] azepin-3-ona (0.50 g, 1.8 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) se adicionó hidruro de aluminio litio (0.27 g, 7.2 mmol) como una suspensión espesa en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 100 minutos, luego se enfrió en un baño de hielo con agua y se extinguió con agua (0.6 mL) , KOH acuoso al 15 % (0.6 mL) , y también decahidrato de sulfato de sodio triturado (14 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (hidróxido de amonio/metanol/diclorometano) para dar 5-(lH-indol-5-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina pura como una espuma incolora (0.20 g, MS (M+H) = 263), así como algún producto (0.23 g) contaminado con un complejo de tatetrahidrofurano-aluminio no caracterizado como una espuma incolora. El producto contaminado se aisló en acetato de etilo: éter dietílico 1:1 (5 mL) , y se adicionó gota a gota HC1 1.0 M en éter dietílico (0.9 mL) , bajo manto de gas seco de nitrógeno. El precipitado sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con éter dietílico enfriado con hielo y tetrahidrofurano . El sólido se suspendió en etanol y se evaporó a sequedad bajo presión reducida, y este proceso se repitió para dar clorhidrato de 5- ( lH-indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina puro como un sólido blanquecino (0.16 g) .

Ejemplo 2 Resolución de 5- ( lH-indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina en (R) -5- ( lH-indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-??-benzo [c] azepina y (S) -5- ( lH-indol-5-il ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-??-benzo [c] azepina Se separó una pequeña muestra de 5- ( lH-indol-5-il ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina (0.065 g) en sus enantiómeros usando HPLC preparativa (Chiralpak IA, hexano : etanol 85:15, 0.1 % de dietilamina) para proporcionar 0.016 g de cada enantiómero como espumas incoloras.

Ejemplo 3 5- (lH-indol-5-il) -2-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina Se sometió 5- ( lH-indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina a aminación reducida usando formaldehido y triacetoxi borohidruro de sodio en 1 , 2-dicloroetano para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco al 50 % de rendimiento (MS (M+H) = 277) .

Ejemplo 4 Formulaciones Se formulas preparaciones farmacéuticas para distribución por varias rutas, como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" como se usa en las Tablas significa uno o más de los compuestos de la fórmula I.

Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclan y dispersan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximará a una dosis diaria total.

Composición para Administración Oral Los ingredientes se combinan y granulan en un solvente tal como metanol. La formulación entonces se seca y se forma en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para formación de tabletas.

Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclan para formar suspensión para administración oral.

Formulación Parenteral Ingrediente % peso/peso Ingrediente Activo 0.25 g Cloruro de Sodio Cantidad suficiente para ser isotónica Agua para Inyección 100 mi El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Entonces se adiciona una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para ser isotónica a la solución. La solución se lleva hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrones y se envasa bajo condiciones estériles.

Formulación de Supositorio Los ingredientes se funden conjuntamente y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5 g de peso total.

Formulación Tópica Ingredientes Gramos Compuesto Activo 0.2-2 Span 60 Tween 60 Aceite Mineral Ingredientes Gramos Petrolato 10 Metil Parabeno 0.15 Propil Parabeno 0.05 BHA (hidroxianisol 0.01· butilado) Agua es. para 100 Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y calientan a aproximadamente 60°C con agitación. Entonces se adiciona una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se adiciona agua en una cantidad suficiente a aproximadamente 100 g.

Formulaciones de Aspersión Nasal Se preparan para formulaciones de aspersión nasal varias suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente 0.025-0.5 por ciento del compuesto activo. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes activos tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboxilmetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Se puede adicionar ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de aspersión nasal se pueden distribuir mediante una bomba dosificada de aspersión nasal que distribuye típicamente cerca de 50-100 microlitros de formulación por accionamiento. Un programa dosificación típica es 2-4 aspersiones cada 4-12 horas.

Ejemplo 5 Selección de Antagonistas del Transportador de Serotonina Humana (hSERT) Usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) El ensayo de selección de este ejemplo se usó para determinar la afinidad de los ligandos en el transportador de hSERT por competición con [3H] -Citalopram. El Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) trabaja al poner el radioligando dentro de proximidad cercana al escintilador en cuenta para estimular la emisión de luz. En este ensayo, las membranas que contienen el receptor se pre-acoplan a las cuentas de SPA y se midió la unión del radioligando apropiado al transportador. La emisión de luz fue proporcional a la cantidad de radioligando unido. El radioligando unido no produjo señal como resultado de proximidad distante al escintilador (carencia de transferencia de energía) . Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expresan de manera estable hSERT recombinante se mantuvieron con medio DMEM de alta gluclosa con 10 % de FBS, 300 µ?/p?? de G418 y L-Glutamina 2 mM) y se incubaron a 37 °C con C02 al 5 %. Se liberan células de los matraces de cultivo usando PBS durante 1-2 minutos. Las células se centrifugaron de manera subsiguiente a 1000 g durante 5 minutos y se volvieron a suspender en PBS antes de que se usaran en la preparación de membrana. Se prepararon membranas celulares usando un amortiguador de preparación de membrana de TRIS 50 mM (pH 7.4). Se prepararon membranas celulares de un cubo individual (7.5 x 109 células en total). Las células se homogeneizaron usando un Polytron (medio de ajuste durante una ráfaga de 4 segundos) . El homogenado entonces se centrifugo a 48,000 xg durante 15 minutos, el sobrenadante se removió subsiguientemente y se descartó, el sedimento se volvió a suspender con amortiguador fresco. Después de una segunda centrifugación, el sedimento se re-homogeneizó y se llevó un volumen final determinado durante el ensayo. Típicamente, las porciones de membrana se pusieron en alícuotas en 3 mg/ml (p:v) y se almacenaron a -80°C. Para la determinación por Ensayo de Proximidad de Escintilación de Ic50/Ki, se utilizaron los amortiguadores de Tris-HCl 50 mM y NaCl 300 mM (pH 7.4). Los compuestos de la invención se diluyeron de FAC 10 mM a 0.1 nM (curvas de 10 puntos, diluciones logarítmicas completas/logarítmicas medias) mediante un Beckman Biomek 2000 usando un protocolo de dilución en serie. Los compuestos de prueba entonces se transfirieron (20 µL/concavidad) y el radioligando de [3H]- Citalopram se adicionó a 50 µ?/concavidad . Se prepararon las cuentas, y la membrana a una relación de 10 µ?:0.7 mg, con cuentas PVT-WGA Amersham de 0.7 mg (Cat#RPQ0282V) adicionadas por concavidad. Se adicionaron a la placa de ensayo a 130 µ? de la mezcla de membrana: cuenta. Las mezclas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante una hora, y luego se contaron en un Packard TopCount LCS, un ajuste de protocolo de cuenta de Ensayo de Proximidad de Escintilación genérico (Intervalo de Energía: Bajo, Modo de Eficiencia: Normal, Región A: 1.50-35.00, Región B: 1.50-256.00, Tiempo de Cuenta (min.): 0.40, Substracto de Fondo: ninguno, Corrección de Vida Media: no, Indicador de Apagado: tSIS, Substracción en blanco de maca de placa: No, reducción de diafonía: Apagado). El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [ (Cuentas de compuesto por minuto (CPM) a concentración máxima - CPM No Específica) /CPM Total * 100]. La concentración que produce 50 % de inhibición (IC50) se determinó usando una técnica e ajuste a la curva no lineal iterativa con Base de Actividad/Xlfit usando la siguiente ecuación : max - min y - h min l + (/C50/x)" donde max = unión total, min = unión no específica, x = concentración (M) del compuesto probado, y n = Declive. La constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto se determinó de acuerdo al método de Cheng-Prusoff y luego se convirtió en logaritmo negativo (pKi) de la Ki . Usando el procedimiento anterior, se encontró que los compuestos de la invención tienen afinidad para el transportador de serotonina humana. Por ejemplo, 5-(lH-Indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina exhibió una pKi de aproximadamente 6.9 usando el ensayo anterior.

Ejemplo 6 Selección de Compuestos Activos en Transportador de Norepinefriña Humana (hNET) Usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) Este ensayo se usó para determinar la afinidad de ligandos del transportador de hNET por competición con [3H]-Nisoxetina. Como en el ensayo de hSERT del ejemplo anterior, las membranas que contienen el receptor se pre-acoplaron a las cuentas de SPA y se midió la unión de radioligando apropiado al transportador. La emisión de luz fue proporcional a la cantidad de radioligando unidas, con el radioligando no unido que no produce señal. Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expresan de manera estable hNET recombinante (Clon: HEK-hNET #2) se mantuvieron con el medio (DMEM de alta glucosa con 10 % de FBS, 300 µg/ml de G418 y L- Glutamina 2 mM) y se incubaron a 37 °C con C02 al 5 % . Las células se liberaron de los matraces de cultivo usando PBS durante 1-2 minutos. Las células se centrifugaron subsiguientemente a 1000 g durante 5 minutos y se volvieron a suspender en PBS antes de que se usaran en la preparación de membrana . Se prepararon membranas celulares usando un amortiguador de preparación de membrana de TRIS 50 mM (pH 7.4). Las membranas celulares se prepararon de un cubo individual (7.5 x 109 células en total) . Las membranas se homogeneizaron usando un Polytron (medio de ajuste para una ráfaga de 4 segundos) . El homogenado entonces se centrifugo a 48,000 xg durante 15 minutos, el sobrenadante se removió subsiguientemente y se descartó, y el sedimento se volvió a suspender con medio fresco. Después de una segunda centrifugación, el sedimento se re-homogeneizó y se llevó a un volumen en final determinado durante el ensayo. Típicamente, las porciones de membrana se pusieron en alícuotas en 3-6 mg/ml (p:v) y se almacenaron a -80°C. Se usaron radioligando 3[H] Nisoxetina (Amersham Cat. #TRK942 o Perkin Elmer Cat . # NET1084, actividad específica: 70-87 Ci/mmol, concentración de solución: 1.22e-5 M, concentración final: 8.25e-9M), y se usaron los amortiguadores de Tris-HCl 50 mM, NaCl 300 mM, (pH 7.4) para determinación de ICSQKÍ de ensayo de proximidad de escintilación . Los compuestos de la invención se diluyeron de FAC 10 m a 0.1 nM (curvas de 10 puntos, diluciones logarítmicas enteras/logarítmicas medias) mediante un Beckman Biomek 2000 usando un protocolo de dilución en serie. Los compuestos de prueba entonces se transfirieron (20 µ?/concavidad) y el radioligando se adicionó a 50 µL/concavidad. Se prepararon la membrana en las cuentas una relación de 10 µg: 0.7 mg, con cuentas PVT-WGA Amersham de 0.7 mg (Cat#RPQ0282V) adicionadas por concavidad. Se adicionaron 130 µ? de la mezcla de membrana: cuenta a la placa de ensayo.

Las mezclas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante una hora, luego se contaron en un Packard TopCount LCS, un ajuste de protocolo de conteo de SPA genérico (Intervalo de Energía: Bajo, Modo de Eficiencia: Normal, Región A: 1. SO¬ .00, Región B: 1.50-256.00, Tiempo de Cuenta (min.): 0.40, Substrato de Fondo: ninguno, Concentración de Vida Media: no, Indicador de Extinción: tSIS, Substracción de blanco de mapa de placa: No, Reducción de diafonía: Apagada). El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [ (CPM de compuesto a concentración máxima - CPM No Específica) /CPM Total * 100]. La concentración que produce 50 % de inhibición (IC50) se determinó usando una técnica de ajuste a la curva no lineal iterativa con Base de Actividad/Xlfit usando la siguiente ecuación: max - min y = hmin \ + {lC50/x)n donde max = unión total, min = unión no especifica, x = concentración (M) del compuesto probado, y n = Declive. La constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto se determinó de acuerdo al método de Cheng-Prusoff y luego se convirtió en logaritmo negativo (pKi) de la Ki. Usando el procedimiento anterior, se encontró que los compuestos de la invención tienen afinidad para el transportador de norepinefriña humana. Por ejemplo, 5-(lH-Indol-5-il ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina exhibió una pKi de aproximadamente 8.0 usando el ensayo anterior.

Ejemplo 7 Selección de Compuestos Activos en Transportador de Dopamina Humana Usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) Este ensayo se usó para determinar la afinidad de ligandos del transportador de dopamina por competición con [3H] -Vanoxerina . Células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expresan de manera estable hDAT recombinante se mantuvieron con el medio (DMEM de alta glucosa con 10 % de FBS, 300 µg/ml de G418 y L-Glutamina 2 mM) y se incubaron a 37 °C con 5 % de C02. Las células se colocaron en placa cuatro horas antes del experimento al colocar aproximadamente 30,000 células por concavidad (en PBS) en placas de 96 con concavidades, revestidas con Cell-Tak, opacas, blancas. Se adicionó amortiguador adicional de las placas celulares usando un lavador de placa ELx405. Se usaron el radioligando 3[H] vanoxerina (GBR 12909) , actividad especifica de aproximadamente 59 Ci/mmol, solución concentrada, 400 nM, y los amortiguadores Tris HC1 50 mM, NaCl 300 mM (pH 7.4) para la determinación de IC50/Ki por ensayos de proximidad de escintilación . Los compuestos de la invención se diluyeron de FAC 10 mM a 0.1 nM (curvas de 10 puntos, diluciones logarítmicas enteras/logarítmicas medias) mediante un Beckman Biomek 2000 usando un protocolo de dilución de 10 puntos. La mezclas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se contaron en un Packard TopCount LCS, con un ajuste de protocolo de conteo de SPA genérico, Tiempo de Cuenta (min) : 0.40, Substracción de Fondo: ninguna, Corrección de Vida Media: ninguna, Indicador de Extinción: tSIS, Substracción de blanco de Mapa de placa: ninguna, Reducción de diafonía; Apagada) . El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [ (CPM de compuesto a concentración máxima - CPM No Específica) /CPM Total * 100]. La concentración que produce 50 % de inhibición (IC50) se determinó usando una técnica de ajuste a la curva no lineal iterativa con Base de Actividad/Xlfit usando la siguiente ecuación: max - min y = + min l + (/C50 / x)" donde max = unión total, min = unión no especifica, x = concentración (M) del compuesto probado, y n = Declive. La constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto se determinó de acuerdo al método de Cheng-Prusoff y luego se convirtió en logaritmo negativo (pKi) de la Ki . Usando el procedimiento anterior, se encontró que los compuestos de la invención tienen afinidad para el transportador de dopamina humana. Por ejemplo, 5- ( lH-Indol-5-il) -2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina exhibió una pKi de aproximadamente 8.7 usando el ensayo anterior. Se han obtenido los siguientes resultados: pKi hSERT pKi nNET pKi hDAT Compuesto (Ej. 5) (Ej. 6) (Ej. 7) - (lH-Indol-5-il) 2, 3, 4, 5- 6.90 8.00 8.70 tetrahidro-lH-benzo [c] azepina (R) -5- (lH-Indol-5-il) -2,3,4,5- 6.70 8.20 7.50 tetrahidro-lH-benzo [c] azepina (S) -5- (lH-Indol-5-il) -2, 3, 4, 5- 7.10 7.90 8.90 tetrahidro-lH-benzo [c] azepina 5- (lH-Indol-5-il) -2-metil- 8.30 8.30 9.00 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] pKi hSERT pKi nNET pKi hDAT Compuesto (Ej. 5) (Ej. 6) (Ej. 7) zepina En tanto que la presente invención se ha descrito con referencia a modalidades especificas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, proceso, paso de proceso o pasos, particulares, al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. Todas estas modificaciones se propone que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: Ar es indolilo opcionalmente sustituido; R1 es: hidrógeno; o Ci_6alquilo; y R2 es: hidrógeno; Ci_6alquilo; Ci_6alcoxi ; halo; halo-Ci-6alquilo; hetero-Ci-6alquilo; Ci_6alquilsulfonilo ; ciano; amino;
2. Ci-6alqui lamino; di-Ci_6alquilamino; heterociclilo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido; heterociclil-Ci_6alquilo seleccionado de piperazinil-Ci-6alquilo, piperidinil-Ci_6alquilo, pirrolidinil-Ci_6alquilo, morfolinil-Ci-6alquilo, tiomorfolinil-Ci_6alquilo, tetrahidropiranil-Ci-6alquilo y tetrahidrofuranil-Ci-6alquilo, la porción de heterociclilo de cada uno opcionalmente sustituida; -(CH2)m-C(0)-NRaR ; - (CH2)ra-S02-NRaRb; -(CH2)m-C(0)-ORc; -NRd-C (O) -Re; -NRd-SO-Re; -O-C (O) -Re; -O-C (O) -NRaRb; -NRd-C (O) -NRaRb; o -NRd-C (O) -ORc; en donde m es 0 ó 1 y Ra, Rb, Rc, Rd y Re cada uno independientemente es hidrógeno o Ci_6alquilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido .
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es halo.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno o Ci_6alquilo, y R2 es hidrógeno o halo.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula la o Ib: en donde Ar, R1 y R2 son como se citan en la reivindicación 1.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar es indol-5-ilo opcionalmente sustituido .
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es hidrógeno o Ci_6alquilo.
10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula lia o Ilb: en donde R3 es hidrógeno; Ci-6alquilo; Ci-6alcoxi; halo; halo-Ci-6alquilo; hetero-Ci-6alquilo; Ci_6alquilsulfonilo; o ciano; R4 es: hidrógeno; Ci_6alquilo; halo; halo-Ci_6alquilo; hetero-Ci_6alquilo; -C(0)-NRaRb en donde Ra y Rb cada uno independientemente es hidrógeno o Ci-6alquilo; Ci-6alquilsulfonilo; o Ciano; R5 es : hidrógeno; o Ci-6alquilo; y R1 y R2 son como se citan en la reivindicación 1.
11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es de la fórmula lia.
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es hidrógeno o Ci_6alquilo y R2 es halo .
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R es hidrógeno.
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 5- (lH-indol-5-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina; (R) -5- (lH-indol-5-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina; (S) -5- (lH-indol-5-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina; 5- (lH-indol-5-il) -2-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepina;
19. 19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador farmacéuticamente aceptable .
20. 20. Proceso para preparar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (c) se somete a la reducción del grupo nitrilo y ciclización para formar la benzazepinona de la fórmula (d) seguido por reducción del grupo carbonilo de benzazepinona, y alquilación opcional subsiguiente del nitrógeno de benzazepina para dar el compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2 y Ar son como se definen en la reivindicación 1.
21. 21. Compuesto, caracterizado porque se prepara por el proceso de conformidad con la reivindicación 20.
22. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
23. 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es para el uso como sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones asociadas con neurotransmisión de serotonina, neurotransmisión de norepinefriña y/o neurotransmisión de dopamina.
24. 24. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones asociadas con neurotransmisión de serotonina, neurotransmisión de norepinefriña y/o neurotransmisión de dopamina.
25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos depresivos, ansioliticos y genitourinarios y dolor.