MX2012005734A - Derivados de tetrahidroquinolina indol como inhbidores de la reabsorcion de monoamina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde m, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron aquí. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, métodos de uso, y métodos de preparación de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROQUINOLINA INDOL COMO INHIBIDORES DE LA REABSORCION DE MONOAMINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a los compuestos de tetrahidroquinolina indol y a los métodos para el uso de los mismos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades asociadas con los inhibidores de la reabsorción de monoamina.

Antecedentes de la Invención La deficiencia de monoamina ha sido relacionada desde hace tiempo con los trastornos depresivos, ansiolíticos y otros trastornos (véase, por ejemplo: Charney et al., J". Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety ,(2000) 12 (Suppl. 1) 2-19; y Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y norepinefriña son reconocidas como neurotransmisores moduladores clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores- de la reabsorción de serotonina, selectivos, (SSRIs, por sus siglas en inglés) tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram han proporcionado tratamientos para los trastornos depresivos (Masand et al., REF.230442 Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84) . Los inhibidores de la reabsorción de noradrenalina o norepinefriña tales como la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortriptilina han provisto tratamientos efectivos para los trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258).

La mejora de la neurotransmisión de la serotonina y la norepinefriña se reconoce que va a ser sinergística en la farmacoterapia de los trastornos depresivos y ansioliticos , en comparación con la mejora de solamente la neurotransmisión de la serotonina o norepinefriña solas (Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J". Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Los inhibidores de la reabsorción dobles tanto de serotonina como de norepinefriña, tales como la duloxetina, milnacipram y venlafaxina son comercializados comúnmente para el tratamiento de los trastornos depresivos y ansioliticos (Mallinckrodt et al., J". Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Los inhibidores de la reabsorción dobles de serotonina y norepinefriña también ofrecen tratamientos potenciales para la esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adicciones a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, comportamientos obsesivos-compulsivos, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de la alimentación tales como la obesidad, anorexia, bulimia y "trastornos por atracones", tensión, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos de convulsiones tales como la epilepsia, y el tratamiento de las condiciones asociadas con el daño neurológico que resulta del derrame cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión de la cabeza y hemorragia. Los inhibidores de la reabsorción doble de la serotonina y norepinefriña también ofrecen tratamientos potenciales para los trastornos y los estados de enfermedad del tracto urinario, y para el dolor y la inflamación.

Más recientemente, los inhibidores de la "reabsorción triple" ("antidepresivos de espectro amplio") que inhiben la reabsorción de la norepinefriña, serotonina, y dopamina, han sido reconocidos como útiles para el tratamiento de la depresión y otras indicaciones del SNC (Beer et al., J. Clinical Phar acology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol . (2003) 14 feb . ; 461 (23 ) : 99-104.

Los inhibidores de la reabsorción de monoamina también tienen uso en el tratamiento del dolor. La serotonina se ha encontrado que desempeña un papel en el procesamiento del dolor en el sistema nervioso periférico y para que contribuyan a la sensibilización periférica y la hiperalgesia en la inflamación y la lesión de los nervios (Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125. El inhibidor de la reabsorción de serotonina-norepinefriña de la duloxetina se ha mostrado que va a ser efectiva en el tratamiento del dolor en los modelos de animales (Iyengar et al., J". Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584) .

En consecuencia existe una necesidad de compuestos que sean efectivos como inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de la norepinefriña, inhibidores de la reabsorción de dopamina, y/o inhibidores de la reabsorción doble de serotonina, norepinefriña y/o dopamina, o inhibidores de la reabsorción triple de norepinefriña, serotonina, y dopamina, así como los métodos de fabricación y uso de tales compuestos en el tratamiento de los trastornos depresivos, ansiolíticos , genitourinarios, del dolor, y de otros trastornos. La presente invención satisface estas necesidades.

Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención proporciona los compuestos de la fórmula I: y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: m y n cada uno independientemente son desde 0 hasta 3; R1 es : hidrógeno; o alquilo de Ci-6; R2 y R3 cada uno independientemente son: hidrógeno; alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; halo; o halo-alquilo de Ci-6; R4 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6; y R5 es: hidrógeno; halo; alquilo de Ci-6; -C(0)-Ra; o -C(0)-NRbRc en donde Ra, Rb y R° cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-6.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos de uso, y métodos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta Solicitud, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. Se debe señalar que, cuando se utilice en la descripción y las . reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera.

"Agonista" se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio del receptor.

"Alquilo" significa la porción de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene desde uno hasta doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo de Ci- 6 . "Alquilo de Ci- 6 " se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y semejantes. "Alquilo ramificado" significa isopropilo, isobutilo, tere-butilo. En particular, el "alquilo de Ci-6 " es el metilo.

"Alcoxi" significa una porción de la fórmula -OR , en donde R es una porción de alquilo como se definió aquí. "Alcoxi de Ci_6 " significa una porción de la fórmula -OR , en donde R es una porción de alquilo de Ci- 6 como se definió aquí. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi y semejantes.

"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR 1 en donde R y R ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo desde Ci- 6 como se definieron aq í. "Amino" por consiguiente incluye "alquilamino" (en donde uno de R y R ' es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en donde R y R ' ambos son alquilo) . Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -NH2/ - (metilo) 2, -N(H, metilo) y semejantes.

"Antagonista" se refiere a un compuesto que reduce o previene la acción de otro compuesto o sitio del receptor.

Los términos "halo" y "halógeno", que pueden ser utilizados intercambiablemente, se refieren a un substituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.

"Haloalquilo" significa alquilo como se definió aquí en el cual uno o más hidrógenos han sido reemplazados con los mismos o diferentes halógenos. "Halo-alquilo de C1-6", significa alquilo de Ci-6 como se definió aquí, en el cual uno o más hidrógenos han sido reemplazados con los mismos o diferentes halógenos. Un halógeno particular es el fluoro. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, -CF3, y semejantes.

"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo las condiciones de la reacción de substitución. Los ejemplos de los grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano o arilenosulfoniloxi , tales como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benzoiloxi substituido opcionalmente , isopropiloxi , aciloxi, y semejantes.

"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, el agonista, el antagonista, y semejantes, como se definieron aquí.

"Opcional" o "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluya los casos en donde el evento o las circunstancias ocurran y los casos en los cuales esto no suceda.

"Enfermedad" y "Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.

"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de la reacción que son descritas en conjunción con la misma, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ?,?' -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina, y semejantes. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y no indeseable biológicamente o de otra manera e incluye que sea aceptable para uso farmacéutico humano asi como veterinario.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa las sales que son aceptables farmacéuticamente, como se definieron aquí, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: i) las sales de adición ácida formadas con los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; o formados con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y semejantes; o ii) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original ya sea es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolaraina, trometamina, y semejantes. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.

Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de los solventes (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) como se definieron aquí, de la misma sal de adición acida.

"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido con el significado asociado convencionalmente con él en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención están basados en los grupos protectores para bloquear los átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" son utilizados intercambiablemente aquí y se refieren a aquellos grupos orgánicos propuestos para proteger el átomo de nitrógeno contra las reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , y semejantes. Las personas expertas sabrán como elegir un grupo para la facilidad de remoción y para la capacidad de resistir las siguientes reacciones .

"Solvatos" significa las formas de adición del solvente que contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de las moléculas del solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es el agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos' son formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las substancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos .

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos.

Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de mamíferos incluyendo, pero sin estar limitado a, los seres humanos; primates no humanos tales como los chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias; y semejantes. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros, y semejantes. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular. En particular se trata de seres humanos .

Los "estados de enfermedad" asociados con la neurotransmisión de la serotonina, norepinefriña y/o dopamina incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención tales como el ADHD, el comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de la alimentación tales como la obesidad, la anorexia, la bulimia, y "trastorno por atracones", tensión, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos de convulsiones tales como la epilepsia, y el tratamiento de las condiciones asociadas con el daño neurológico que resultan de los derrames cerebrales, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión de la cabeza, hemorragia, y los trastornos y los estados de enfermedad del tracto urinario. Los "estados de enfermedad" asociados con la neurotransmisión de la serotonina, norepinefriña y/o dopamina también incluyen las condiciones de la inflamación en un sujeto. Los compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar la artritis, incluyendo pero sin estar limitado a, la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas.

"Depresión" como se utiliza aquí incluye, pero no está limitado a, la depresión mayor, la depresión a largo plazo, la distimia, los estados mentales del humor deprimido caracterizados por los sentimientos de tristeza, desesperación, desánimo, "depresión", melancolía, los sentimientos de autoestima baja, culpa y autorreproches , el retiro del contacto interpersonal, y los síntomas somáticos tales como alteraciones en la alimentación y el sueño.

"Ansiedad" como se utiliza aquí, incluye, pero no está limitado a, estados emocionales desagradables o indeseables asociados con las respuestas psicofisiológicas a la anticipación de un peligro o perjuicio no real, imaginario o exagerado, y las características físicas concomitantes tales como la velocidad del latido cardiaco incrementado, velocidad de respiración alterada, sudoración, temblores, debilidad y fatiga, sentimientos de peligro inminente, impotencia, aprehensión y tensión.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que es tratada, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio del médico que proporciona la atención o el médico veterinario, y otros factores.

Los términos "aquellos definidos anteriormente", "aquellos definidos aquí" y "como se describieron aquí" cuando se refieren a una variable, incorporan para referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y aún más preferidas, si es que existe alguna.

"Tratamiento" o "medicación" de un estado de enfermedad incluye: (i) prevenir el estado de la enfermedad, es decir que provoca los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a, o predispuesto al estado de la enfermedad, pero que todavía no experimenta o exhibe los síntomas del estado de la enfermedad. (ii) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de la enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) el alivio del estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Los términos "tratamiento", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se hace referencia a los medios de la reacción química, significan la adición o el mezclado de dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que fueron agregados inicialmente , es decir, pueden existir uno o más compuestos intermedios que son producidos en la mezcla, que por último conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.

Nomenclatura y Estructuras En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Belstein para la generación de una nomenclatura sistemática de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas en inglés) . Las estructuras químicas mostradas aquí fueron preparadas utilizando la versión 2.2 de ISIS*. Cualquier valencia abierta que aparece un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras de aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

En cualquier parte en que un carbono quiral está presente en una estructura química, está propuesto que todos los estereoisómeros asociados con este carbono quiral estén abarcados por la estructura.

Todas las patentes y publicaciones identificadas aquí son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. Compuestos de la Invención La invención proporciona los compuestos de la fórmula I : y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : m y n cada uno independientemente son desde 0 hasta 3; R1 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6; R2 y R3 cada uno independientemente son: hidrógeno; alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; halo; o halo-alquilo de Ci-6; R4 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6; y R5 es: hidrógeno; halo; alquilo de Ci-6; -C(0)-Ra; o -C(0)-NRbRc en donde Ra; Rb y R° cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0 o 1. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es alquilo de Ci.e.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es metilo o cloro.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es metilo o cloro.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es metilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es halo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C(0)-Ra, en donde Ra es hidrógeno o alquilo de C1-s.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C(0)-H.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C (O) -alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C(0)-NRbRe, en donde Rb es hidrógeno o alquilo de Ci-6 y R° es hidrógeno o alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C(0) -NH2.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C (O) -N (alquilo de Ci-6)2.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es -C (O) -N(H, alquilo de Cx.6) .

En ciertas modalidades de la fórmula I los compuestos objetivo pueden estar representados por la fórmula II : en donde m, n, R1, R2 , R3, R4 y R5 son como se definieron aqui .

En ciertas modalidades de la fórmula II, m es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula II, m es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula II, n es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula II, n es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es alquilo de Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R1 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es metilo o cloro.

En ciertas modalidades de . la fórmula II, R2 es metilo. ciertas modalidades de la fórmula metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R3 es metilo o cloro.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R3 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R4 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R4 alquilo de C1-G.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R4 es metilo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R5 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R5 es alquilo de Ci-e.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R5 es halo .

En ciertas modalidades de la fórmula II, R5 es -C(0)-Ra.

En ciertas modalidades de la fórmula II, R5 es -C(0) -NRbRc.

El compuesto de la fórmula I o II como se describió aquí, que es la [1- (lH-Indol-5-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Un compuesto como se describió aquí para su uso como una substancia activa terapéuticamente.

Un compuesto como se describió aquí para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambos.

Un compuesto como se describió aquí para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión.

Un compuesto como se describió aquí para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la ansiedad.

Un compuesto como se describió aquí para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión y la ansiedad.

El uso de un compuesto como se describió aquí para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambos.

El uso de un compuesto como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambos .

Un método para el tratamiento de la depresión, la ansiedad, o ambos, el método comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto como se describió aquí.

Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambos, el método comprende administrar al sujeto que tenga la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto como se describió aquí .

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describió aquí y un portador farmacéuticamente aceptable.

Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos mostrados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos posteriormente .

Las materias primas y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están ya sea disponibles de los proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. , o son preparados por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y complementarios; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos se pueden hacer y serán sugeridos a aquellos expertos en el arte que hagan referencia a la descripción contenida en esta Solicitud.

Las materias primas y los compuestos intermedios de los esquemas de reacción sintética pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando las técnicas convencionales, incluyendo pero sin estar limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y semejantes. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo los datos espectrales y de las constantes físicas.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferentemente son llevadas a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un intervalo de la temperatura de la reacción desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, más preferentemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C, y aún más preferentemente y convenientemente aproximadamente a la temperatura de la instalación (o ambiental) , por ejemplo, aproximadamente 20 °C.

El Esquema de Reacción A posterior ilustra un procedimiento sintético que se puede utilizar para preparar los compuestos de la invención, en donde X es halo u otro grupo saliente y puede ser el mismo o diferente en cada presentación, PG es un grupo protector, y m, n, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron aquí.

Esquema de Reacción A En la etapa 1 del Esquema de Reacción tetrahidroquinolina amina a es protegida con el tratamiento con el anhídrido de Boc u otro grupo protector de amina adecuado para dar una tetrahidroquinolina amina b protegida. En la etapa 2 la tetrahidroquinolina amina b protegida se hace reaccionar con el compuesto de halo indol c en una reacción del tipo de Buchwald para dar el compuesto de tetarhidroquinolina indol d protegido. El compuesto d es desprotegido en la etapa 3 para proporcionar la tetrahidroquinolina indol e. El compuesto e puede padecer opcionalmente una N-alquilación en la etapa 4 para dar un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención.

Son posibles numerosas variaciones en los procedimientos del Esquema de Reacción A y serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en el arte. Por ejemplo, la N-alquilación de la etapa 4 puede ser llevada a cabo previo a la etapa 2 de tal modo que las etapas 1 y 3 puedan ser omitidas. Los grupos R2, R3 y R4 pueden ser introducidos después de las etapas mostradas anteriormente. Los detalles específicos para producir los compuestos de la invención son descritos en la sección de los ejemplos posterior.

Utilidad Los compuestos de la invención son utilizables para el tratamiento de las enfermedades o condiciones asociadas con la neurotransmisión de la serotonina, la neurotransmisión de norepinefriña y/o la neurotransmisión de dopamina. Tales enfermedades y condiciones incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos, asi como la esquizofrenia y otras psicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención tales como ADHD, el comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de la alimentación tales como la obesidad, la anorexia, la bulimia, y "trastornos por atracones", tensión, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos de convulsiones tales como la epilepsia, y el tratamiento de las condiciones asociadas con el daño neurológico que resultan de los derrames cerebrales, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión de la cabeza, y hemorragia.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de los trastornos y los estados de enfermedad del tracto urinario tales como la incontinencia por tensión, la incontinencia imperiosa, la hipertrofia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipersensibilidad térmica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de la vejiga idiopática.

Los compuestos de la invención también poseen propiedades antiinflamatorias y/o analgésicas in vivo, y en consecuencia, se espera que encuentren utilidad en el tratamiento de los estados de enfermedad asociados con las condiciones del dolor de una amplia variedad de causas, incluyendo, pero sin estar limitado a, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o ataques de cefalea por racimos, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección parasítica o bacteriana, lesiones post-traumáticas , incluyendo fracturas y lesiones deportivas) , y el dolor asociado con los trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome de intestino irritable.

Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de la artritis, incluyendo pero sin estar limitado a, artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, osteoarritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas.

Administración y Composición Farmacéutica La invención incluye las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de los isómeros o de una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de la invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que sirven para utilidades semejantes. Los intervalos de dosificación adecuados son típicamente de 1-500 mg diariamente, preferentemente de 1-100 mg diariamente, y aún más preferentemente de 1-30 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales, como la severidad de la enfermedad que va a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación hacia la cual está, dirigida la administración, y las preferencias y la experiencia del especialista médico involucrado. Una persona experta en el arte del tratamiento de tales enfermedades, será capaz, sin experimentación indebida y basado en el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, en averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellos adecuados para administración oral (incluyendo bucal y sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción.

Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores, o diluyentes convencionales, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria propuesto que va a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de las soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo del ingrediente activo o, más ampliamente, de aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son en consecuencia formas de dosificación unitaria representativas, adecuadas.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en la forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de las tabletas, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo generalmente es mezclado con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en las proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas preferentemente contienen desde aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, peetina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. El término "preparación" está propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como el portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está en asociación con la misma. De manera semejante, los sellos y pastillas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas pueden ser las formas sólidas adecuadas para administración oral.

Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones de la forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de la forma sólida que están propuestas para ser convertidas brevemente antes de su uso a preparaciones de la forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas por la disolución del componente activo en el agua y agregando agentes colorantes, saborizantes , estabilizantes, y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas puede ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos . Las preparaciones de la forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes , y semejantes.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo por inyección en el bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en la forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, una infusión de volumen pequeño o en recipiente de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y ásteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma pulverizada, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos como una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es fundida primero y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja que se enfríen, y se solidifican.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o soluciones de rociado contienen además del ingrediente activo portadores tales como los que son conocidos en el arte que van a ser apropiados .

Los compuestos objetivo pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un frasco gotero, una pipeta o una solución de rociado. Las formulaciones pueden ser provistas en una forma de dosificación única o de dosis múltiples . En este último caso de un frasco gotero o una pipeta, esto puede ser logrado por la administración al paciente de un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de una solución de rociado, esto puede ser logrado por ejemplo por medio de una bomba de rociado de atomización dosificada.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño del orden de cinco ( 5 ) micrones o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por los medios conocidos en el arte, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo es provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula dosificadora . Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en la forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo de, empaques de gelatina o de ampollas, de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.

Cuando sea deseable, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento por el paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico son fijados frecuentemente al soporte del sólido adhesivo a la piel . El compuesto de interés también puede ser combinado con un mejorador de la penetración, por ejemplo, la Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble a los lípidos, por ejemplo, de caucho de silicona, o un polímero biodegradable , por ejemplo, el ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en las formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas, y polvos empaquetados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, tableta, sello, o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada.

Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones son descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19/a. edición, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas posteriormente .

Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos están dados para hacer posible que aquellos expertos en el arte entiendan y practiquen más claramente la presente invención. Los mismos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino solamente que son ilustrativos y representativos de los mismos. Las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas en los ejemplos.

Abreviaturas AcOH Ácido acético Bn Bencilo (BOC)20 dicarbonato de di-terc-butilo t-BuLi terc-butil-litio t-BuOH alcohol terc-butílico m-CPBA ácido 3 -cloroperoxibenzoico DCM Diclorometano/cloruro de metileno DEA Dietilamina DIPEA Diisopropiletilamina DIBALH Hidruro de diisobutilaluminio DMF N, N-dimetilformamida DMP Peridionano de Dess Martín (éster 1, l-diacetoxi-3-oxo-llambda*5*-ioda-2-oxa-indan-l-ílico del ácido acético) Dppf 1,1' -Bis (dífenilfosfino) ferroceno EDC Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EtOAc Acetato de etilo CLAR Cromatografía líquida de alta presión HOBt 1-hidroxibenzotriazol LAH Hidruro de litio y aluminio LHMDS Bis (trimetilsilil) amida de litio MeOH Metanol MsCl Cloruro de metanosulfonilo NBS N-bromosuccinimida PFBSF Fluoruro de perfluorobutanosulfonilo TBAF Fluoruro de tetrabultilamonio TBAHS Sulfato ácido de tetrabutil amonio TBDMS terc-Butildimetilsililo TMSI Yodotrimetilsilano TEA Trietilamina TIPS Triisopropilsililo TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMAF Fluoruro de tetrametilamonio T S Trimetilsililo Ejemplo 1 [1- (lH-indol-5-il) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina El procedimiento sintético descrito en este Ejempl fue llevado a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en e Esquema de Reacción B.

Esquema de Reacción B Etapa 1 Ester terc-butílico del ácido [1- (lH-indol-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -carbámico El éster terc-butílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il) -carbámico fue preparado por el tratamiento de la 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamina disponible comercialmente (JW Pharmaceutical #7578-79-2) con anhídrido de BOC. El éster terc-butílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il) -carbámico (1.28 g, 5.15 mraol) , junto con el 5-bromoindol (0.67 g, 3.44 mmol) , Pd2dba3 (0.063 g, 0.069 mmol), XPHOS (0.082 g, 0.17 mmol), carbonato de potasio (1.2 g, 8.6 mmol) y terc-butanol (10 mi) fueron combinados en un tubo de 50 mi. El tubo fue sellado y calentado hasta a 100 °C con agitación durante 18 horas. El tubo fue enfriado entonces a temperatura ambiente y los contenidos fueron repartidos entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica fue separada y se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (0 % hasta 25 % de EtOAc/hexanos) . Para dar 1.3 g del éster terc-butílico del ácido [1- (lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -carbámico .

Etapa 2 [l- (lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina El éster terc-butílico del ácido [1- (lH-indol-5-il) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-4-il] -carbámico (1.2 g, 4.3 mmol) se disuelve en 30 mi de THF y la mezcla se enfría a 0 °C. El hidruro de litio y aluminio (0.70 g, 4.6 mmol) suspendido en 5 mi de THF fue agregado, y la mezcla se calienta a temperatura ambiente con agitación, y luego se calienta a reflujo durante tres horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con THF (25 mi) , y luego se enfría a 0 °C, Se agrega lentamente sulfato de sodio hidratado (36 g) con agitación, y la me2cla se agita durante 30 minutos, luego se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía por desorción súbita (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar 0.064 g de la [1- (lH-indol-5-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina, MS (M+H) = 278.

Ejemplo 2 Formulaciones Las formulaciones farmacéuticas para el suministro por varias rutas son formuladas como es mostrado en las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" como se utiliza en las Tablas significa uno o más de los compuestos de la fórmula I .

Composición para administración oral Los ingredientes son mezclados y distribuidos en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula podría aproximarse a una dosificación diaria total. Composición para administración oral Los ingredientes son combinados y granulados utilizando un solvente tal como metanol . La formulación es secada entonces y conformada en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina tabletadora apropiada.

Composición para administración oral Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para administración oral.

Formulación Patenteral El ingrediente activo es disuelto en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente del cloruro de sodio es agregada entonces con agitación para hacer isotónica a la solución. La solución se compone hasta su peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrones y se empaca bajo condiciones estériles .

Formulación para supositorio Los ingredientes son fundidos conjuntamente y se mezclan sobre un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5 g del peso total.

La totalidad de los ingredientes, excepto el agua, son combinados y calentados hasta aproximadamente 60 °C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60 °C es agregada entonces con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y se agrega agua en una c.s. hasta aproximadamente 100 g.

Formulaciones para solución de rociado nasal Varias suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0.025-0.5 por ciento del compuesto activo son preparadas como formulaciones de rociado nasal. Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y semejantes. El ácido clorhídrico puede ser agregado para ajustar el pH. Las formulaciones para una solución de rociado nasal pueden ser suministradas por medio de una bomba dosificadora de la solución para rociado nasal que suministra típicamente aproximadamente 50-100 microlitros de la formulación por accionamiento. Un programa de dosificación típico es de 2-4 rociados cada 4-12 horas.

Ejemplo 3 Selección de los antagonistas del Transportador de Serotonina Humana (hSERT) Utilizando un Ensayo de Proximidad de Centelleos (SPA) El ensayo de selección de este ejemplo fue utilizado para determinar la afinidad de los ligandos en el transportador de hSERT por la competición con [3H] -Citalopram.

El ensayo de proximidad por centelleos (SPA, por sus siglas en inglés) trabaja llevando el radioligando dentro de una proximidad estrecha con respecto a los centelleos de las perlas para estimular la emisión de luz. En este ensayo, las membranas que contienen el receptor fueron pre-unidas a las perlas de SPA y la aglutinación del radioligando apropiado al transportador fue medida. La emisión de la luz fue proporcional a la cantidad del radioligando aglutinado. El radioligando no aglutinado no produjo una señal como resultado de la proximidad distante a los centelleos (falta de transferencia de energía) .

Las células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol . 1997, 30, 249-258) que expresan establemente el hSERT recombinante fueron mantenidas con el medio (glucosa con alto contenido de DMEM con 10 % de FBS, 300 µg/ml de G418 y L-Glutamina 2 mM) y se incuba a 37 °C con C02 al 5 % . Las células fueron liberadas de los recipientes del cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. Las células fueron centrifugadas subsiguientemente a 1000 g durante 5 minutos y se resuspendió en PBS previo a que sea utilizado en la preparación de la membrana.

Las membranas de las células se prepararon utilizando un amortiguador de preparación de la membrana de TRIS 50 mM (pH 7.4) . Las membranas de las células fueron preparadas a partir de un solo cubo (7.5 x 109 células totales) . Las células fueron homogeneizadas utilizando un aparato Polytron (medio de ajuste para una ráfaga de 4 segundos) . El material homogéneo fue centrifugado entonces a 48,000xg durante 15 minutos, el sobrenadante fue removido subsiguientemente y se desecha, y las pelotillas resuspendidas con amortiguador fresco. Después de una segunda centrifugación, las pelotillas fueron re-homogeneizadas y llevadas hasta un volumen final determinado durante el ensayo. Típicamente, las porciones de la membrana fueron convertidas en alícuotas en 3 mg/ml (p:v) y se almacenan a -80 °C.

Para la determinación de la IC50/Ki del ensayo de proximidad de centelleos, se utilizaron los amortiguadores de Tris-HCl 50 mM y NaCl 300 mM (pH 7.4). Los compuestos de la invención fueron diluidos desde 10 mM hasta 0.1 nM de FAC (curvas de 10 puntos, disoluciones log completa/semi-log) por medio de un aparato Biomek 2000 de Beckman utilizando un protocolo de disolución en serie. Los compuestos de prueba fueron transferidos entonces (20 µ?/cavidad) y el radioligando de [3H] -Citalopram fue agregado a 50 µ?/cavidad. La membrana y las perlas fueron preparadas a una proporción de 10 µg : 0.7 mg, con 0.7 mg de perlas de PVT/WGA Amersham (Cat# RPQ0282V) agregada por cavidad. Se agregan 130 µ? de la mezcla de la membrana : perla a la placa de ensayo. Las mezclas se deja que reposen a temperatura ambiente durante una hora, y luego fueron contadas sobre un aparato LCS de Packard TopCount, en el ensayo de proximidad de centelleos genérico que toma en cuenta los ajustes del protocolo (Intervalo de Energía: Bajo, Modo de eficiencia: Normal, Región A: 1.50-35.00, Región B: 1.50-256.00, Tiempo del conteo (min.): 0.40, Substrato del fondo: ninguno, Corrección de la vida media; ninguna, Indicador de apagado: tsis, resta del modelo de Platemap: ninguna, reducción de la diafonía: Desconectado) .

El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [ (Conteos del compuesto por minuto (CPM, por sus siglas en inglés) a una concentración máxima - CMP no específico) /CPM Total * 100]. La concentración que produce el 50 % de inhibición (IC50) se determina utilizando una técnica de ajuste de la curva no lineal, iterativa, con la Actividad de la Base/Xlfit utilizando la siguiente ecuación: y = max ~ min + min 1 + (IC50/x)n en donde max = aglutinación total, min = aglutinación no específica, x = concentración (M) del compuesto probado y n = pendiente de Hill. La constante de disociación de la inhibición (Ki) de cada compuesto fue determinada de acuerdo con el método de Cheng-Prusoff y luego se convierte en el logaritmo negativo (pKi) de la Ki .

Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención se encontró que tienen afinidad hacia el transportador de la serotonina humana. Por ejemplo, la [1- (lH-indol-5-il) -1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina exhibió una pKi de aproximadamente 7.48 utilizando el ensayo anterior.

Ejemplo 4 Selección de los compuestos activos en el Transportador de Norepinefriña Humana (hNET) Utilizando un Ensayo de Proximidad de Centelleos (SPA) Este ensayo se utilizó para determinar la afinidad de los ligandos hacia el transportador de Norepinefriña Humana (hNET, por sus siglas en inglés) por la competición con [3H] -Nisoxetina. Como en el ensayo de hSERT del ejemplo anterior, las membranas que contienen el receptor, fueron pre-unidas a las perlas de SPA y se midió la aglutinación del radioligando apropiado al transportador. La emisión de luz fue proporcional a la cantidad del radioligando unido, con el radioligando no unido que no produce ninguna señal.

Las células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expresan establemente el hNET (Clon: HEK-hNET #2), recombinante , fueron mantenidas con el medio (DMEM con un contenido elevado de glucosa con 10 % de FBS, 300 µg/ml de G418 y L-Glutamina 2 mM) y se incuban a 37 °C con 5 % de C02. Las células fueron liberadas de los frascos del cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. Las células fueron centrifugadas subsiguientemente a 1000 g durante 5 minutos y se resuspenden en PBS previo a que sean utilizadas en la preparación de la membrana.

Las membranas de la célula fueron preparadas utilizando un amortiguador para la preparación de la membrana de TRIS 50 mM (pH 7.4). Las membranas de las células fueron preparadas a partir de un solo cubo (7.5xl09 células totales) . Las células fueron homogeneizadas utilizando un aparato Polytron (medio de ajuste para una ráfaga de 4 segundos) . El material homogéneo fue centrifugado entonces a 48,000 xg durante 15 minutos, el sobrenadante se removió subsiguientemente y se desechó, y las pelotillas se resuspendieron con el amortiguador fresco. Después de la segunda centrifugación, las pelotillas fueron re-homogeneizadas y se llevaron hasta un volumen final determinado durante el ensayo. Típicamente, las porciones de la membrana fueron convertidas en alícuotas en 3-6 mg/ml (p:v), y se almacenaron a -80 °C.

El radioligando de 3 [H] Nisoxetina (Amersham Cat . # TRK942 o Perkin Elmer Cat. # NET1084, actividad específica: 70-87 Ci/mmol, concentración de la materia prima: l.22e-5 M, concentración final: 8.25e-9 M) , y fueron utilizados los amortiguadores Tris-HCl 50 mM, NaCl 300 mM, (pH 7.4) para la determinación de la IC50/Ki del Ensayo de Proximidad por Centelleos. Los compuestos de la invención fueron diluidos desde 10 mM hasta 0.1 nM de FAC (curvas de 10 puntos, disoluciones de log total/semi-log) por medio de un aparato Beckman Biomek 2000 utilizando un protocolo de disolución en serie. Los compuestos de prueba fueron transferidos entonces (20 ul/cavidad) y el radioligando fueron agregados a 50 ul/cavidad. La membrana y las perlas fueron preparadas a una proporción de 10 µg : 0.7 mg, con 0.7 mg de las perlas PVT-WGA de Amersham (Cat# RPQ0282V) agregadas por cavidad. 130 µg de la mezcla de membrana : perlas fueron agregadas a la placa de ensayo. Las mezclas se deja que permanezcan a temperatura ambiente durante una hora, y luego se contaron sobre un aparato Packard TopCount LCS, un SPA genérico que cuenta los ajustes del protocolo (Intervalo de energía: Bajo, Modo de Eficiencia: Normal, Región A: 1.50-35.00, Región B: 1.50-256.00, Tiempo de Conteo (min.): 0.40, Sustracción del Fondo: Ninguna, Corrección del Tiempo de Vida Media: ninguna, Indicador de Apagado: tSIS, Sustracción del blanco de Platemap: Ninguna, Reducción de la Diafonía: Desconectado) .

El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [(CPM del compuesto a una concentración máxima -CMP no específico) /CPM Total * 100] . La concentración que produce el 50 % de inhibición (IC50) se determina utilizando una técnica de ajuste de la curva no lineal, iterativa, con la actividad de la base/Xlfit utilizando la siguiente ecuación: max - min y = + min 1 + (IC50/x)n en donde max = aglutinación total, min = aglutinación no específica, x = concentración (M) del compuesto probado y n = pendiente de Hill. La constante de disociación de la inhibición (Ki) de cada compuesto fue determinada de acuerdo con el método de Cheng-Prusoff y luego se convierte en el logaritmo negativo (p i) de la Ki .

Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención se encontró que tienen afinidad hacia el transportador de la norepinefriña humana. Por ejemplo, la [1- (lH-indol-5-il) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin-4 -il] -metil-amina exhibió una pKi de aproximadamente 7.81 utilizando el ensayo anterior.

Ejemplo 5 Selección de los compuesto activos en el Transportador -de Dopamina Humana Utilizando un Ensayo de Proximidad de Centelleos (SPA) Este ensayo se utilizó para determinar la afinidad de los ligandos hacia el transportador de dopamina por la competición con [3H] -Vanoxerina.

Las células HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expresan establemente el hDAT recombinante fueron mantenidas con el medio (DMEM con un contenido elevado de glucosa con 10 % de FBS, 300 µg/ml de G418 y L-Glutamina 2 mM) y se incuban a 37 °C con 5 % de C02. Las células fueron colocadas en placas cuatro horas previo al experimento por la colocación de aproximadamente 30,000 células por cavidad (en PBS) sobre placas de 96 cavidades recubiertas con Cell-Tak, opacas, blancas. El amortiguador extra fue retirado de las placas de las células utilizando un lavador de placas ELx405.

El radioligando de 3 [H] vanoxerina (GBR 12909), actividad específica de aproximadamente 59 Ci/mmol, concentración de la materia prima: 400 nM, los amortiguadores Tris-HCl 50 mM, NaCl 300 mM, (pH 7.4), fueron utilizados para la determinación de la IC50/Ki del Ensayo de Proximidad por Centelleos. Los compuestos de la invención fueron diluidos desde 10 mM hasta 0.1 nM de FAC (curvas de 10 puntos, disoluciones de log total/semi-log) por medio de un aparato Beckman Biomek 2000 utilizando un protocolo de disolución de 10 puntos. Las mezclas se deja que permanezcan a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se contaron sobre un aparato Packard TopCount LCS, un SPA genérico que cuenta los ajustes del protocolo, Tiempo de Conteo (min.): 0.40, Sustracción del Fondo: Ninguna, Corrección del Tiempo de Vida Media: ninguna, Indicador de Apagado: tSIS, Sustracción del blanco de Platemap: Ninguna, Reducción de la Diafonía: Desconectado).

El % de inhibición se calculó para cada compuesto probado [(CPM del compuesto a una concentración máxima -CMP no específico) /CPM Total * 100] . La concentración que produce el 50 % de inhibición (IC50) se determina utilizando una técnica de ajuste de la curva no lineal, iterativa, con la actividad de la base/Xlfit utilizando la siguiente ecuación : y = max - min + min 1 + (IC50/x)n en donde max = aglutinación total, min = aglutinación no específica, x = concentración (M) del compuesto probado y n = pendiente de Hill. La constante de disociación de la inhibición (Ki) de cada compuesto fue determinada de acuerdo con el método de Cheng-Prusoff y luego se convierte en el logaritmo negativo (pKi) de la Ki .

Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención se encontró que tienen afinidad hacia el transportador de la dopamina humana. Por ejemplo, la [1- (lH-indol-5-il) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-4 - il] -metil-amina exhibió una pKi de aproximadamente 7.85 utilizando el ensayo anterior.

Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y los equivalentes pueden ser substituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para la adaptación a una situación, un material, una composición de la materia, un proceso, una etapa o etapas de proceso, particulares, al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones están propuestas para que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a las mismas .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: m y n cada uno independientemente son desde 0 hasta 3; R1 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-?; R2 y R3 cada uno independientemente son: hidrógeno; alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; halo; o halo-alquilo de Ci-6; R4 es: hidrógeno; o alquilo de Ci-6; y R5 es: hidrógeno; halo; alquilo de Ci-6; -C(0)-Ra; o -C(0)-NRbRc en donde Ra, Rb y R cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-6.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque n es 0.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-g.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 es metilo.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 es metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo .

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R4 es hidrógeno .

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R5 es hidrógeno .

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque es de la fórmula II: en donde m, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es la [1- (1H-indol-5-il) -1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolin-4-il] -metil-amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque se utiliza como una substancia terapéuticamente activa.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambas.

14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambas .

15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, la ansiedad, o ambas.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador f rmacéuticamente aceptable.