MXPA06013270A - Compuestos de opioide carboxamido. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos opioides de carboxamido que son farmaceuticamente utiles como agentes para tratar o para modular un trastorno del sistema nervioso central y metodos para tratar o para modular un trastorno del sistema nervioso central.

Description

COMPUESTOS DE OPIOIDE CARBOXAMIDO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/571 ,298 presentada el 14 de mayo del 2004, que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.

DECLARACIÓN CON RESPECTO A LA INVESTIGACIÓN O DESARROLLO FEDERALMENTE PATROCINADO La investigación y desarrollo de la invención descrita a continuación no se patrocinó federalmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Clorhidrato de tramadol, (1 RS, 2RS)-2-(dimetil-amino)-metil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol HCl (tramadol), es un analgésico que actúa centralmente que tiene una distinción no esperada de morfina, el analgésico opioide puro prototipo. Aunque el tramadol se introdujo en la práctica clínica en los años 70 sin expectativa de diferencias mecanísticas de opiatos, los datos reunidos hasta la fecha en estudios preclínicos, ensayos clínicos, reportes epidemiológicos, y uso difundido en pacientes indican que una diferenciación es apropiada. El tramadol es un analgésico atípico que actúa centralmente porque su eficacia parece ser atribuible a múltiples mecanismos de acción. El compuesto y sus enantiómeros se unen con afinidad débil a los receptores µ-opioides de humanos y roedores y con menos afinidad a receptores d- o K-opioides. El metabolito O-desmetilo del tramadol se une con afinidad superior que el compuesto de origen, pero incluso con una afinidad mucho menor que la morfina. De este modo, la activación de los receptores µi-opioides parece ser uno de los componentes del mecanismo de acción del tramadol, pero insuficiente en sí mismo para explicar la potencia y eficacia antinociceptiva y analgésica del tramadol. Un segundo componente no opioide se sugiere por varias observaciones que incluyen la capacidad reversible incompleta de naloxona en la mayoría de los modelos de animales y en ensayos de humano; y, la atenuación de su efecto antinociceptivo o analgésico mediante antagonistas no opioides. En consecuencia, los resultados son consistentes con contribuciones dobles, opioides y no opioides, con la contribución predominante a lo mejor siendo dependiente de las especies, vía de administración, o naturaleza particular del dolor. Existe la hipótesis de que la fuente de los mecanismos dobles surge de diferentes farmacologías de dos enantiómeros de tramadol, uno siendo más similar al opioide que el otro.

Los analgésicos que operan por medio del receptor µ-opioide típicamente son fenoles y éteres de fenol. Con frecuencia sufren de inconvenientes en cuanto a que se inactivan metabólicamente mediante conversión a glucuronidas, que se excretan rápidamente. Se ha encontrado que el grupo carboxamida es un sustituto bioisostérico efectivo para el grupo fenol en ciertos benzomorfanos y morfínanos, que ha conducido a una serie opioides con un tiempo de vida biológico superior (Wentland, M.P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 11(5), 623-6; Wentland, M.P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 11(13), 1717-1721 ; Bidlack M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302(1), 374-380). La preparación de ciertos 1-aril-(2-dialquilaminometil)ciclohexan-1 -oles se describe en la solicitud PCT WO 03/080557, expedida el 10 de octubre del 2003 (Sundermann, B. et al, Grünenthal GMBH Assignee.). Un género de los análogos de tramadol se describe en la solicitud PCT WO 03/048113, expedida el 12 de junio del 2003 (Senanayake, C. H. et al., Seprecor Assignee). De este modo existe la necesidad de dirigir la inactivación metabólica de tramadol que ocurre a través de la conversión de su metabolito hidroxi a la glucuronida correspondiente. La presente invención reemplaza el sustituyente metoxi de tramadol con un grupo carboxiamido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de opioide carboxamido de fórmula (I): FORMULA (I) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, y alquidiilo en donde R1 y R2 se toman juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monocíclico; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de C3-7, y alquidiilo en donde R3 y R4 se toman juntos con los átomos a los cuales se fijan para formar un anillo monocíclico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; y enantiómeros, díastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el efecto antihiperalgésico de los compuestos 3 y 4 en un modelo de radiación térmica CFA en rata de dolor inflamatorio. La figura 2 muestra el efecto analgésico del compuesto 3 en un modelo de ligadura del nervio espinal (SNL) de dolor neuropático. La figura 3 muestra los resultados de un estudio del desarrollo de tolerancia al efecto antialodínico del compuesto 3. La figura 4 muestra los resultados de un estudio del desarrollo de tolerancia al efecto antialodínico de morfina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C?-4. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I), en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 son cada uno metilo.

Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7 y alquidiilo de C?- en donde R3 y R4 se toman juntos con los átomos a los cuales se fijan para formar un anillo monocíclico. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y ciclopropilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Y es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Y es hidrógeno, metilo o metoxi. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Y es hidrógeno. Una modalidad adicional de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) como su par enantiomérico 1 R, 2R / 1 S, 2S. Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen: 3-[(1 -RS,2-SR)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexil]-benzamida; 3-[(1-RS,2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; (-)-3-[(1 R,2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; (+)-3-[(1 S,2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; 3-[(1-RS,2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-A/,?/-dietil-benzamida; ?/-ciclopropil-3-[(1 -RS,2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexilj-benzamida; y 3-[(1-RS,2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-?/-metilbenzamida. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales del compuesto de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref .International J. Pharm., 1986 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan) 66, 1, 1 ). Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Bases orgánicas o inorgánicas representativas, incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. En donde los compuestos de conformidad con esta invención son quirales, pueden asimismo existir como enantiómeros. Además, los compuestos pueden existir como diastereómeros. Debe entenderse que dichos estereoisómeros y mezclas racémicas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfas y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solventes también pretenden ser abarcados dentro del alcance de esta invención. A menos que se especifique de otra forma, el término "alquilo" se refiere a una cadena recta o ramificada saturada que consiste solamente en 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, preferiblemente 1 -6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno.

A menos que se especifique de otra forma, el término "alcoxi" se refiere a un radical de alcohol de cadena hidrocarburo recta o ramificada saturada derivada mediante la remoción del átomo de hidrógeno del oxígeno de hidróxido del alcohol. La cadena hidrocarburo consiste únicamente de 1 -8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y, más preferiblemente, 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los compuestos de opioide carboxamido novedosos de la presente invención son moduladores del receptor µ-opioide útiles. En particular, los compuestos de opioide carboxamido en cuestión son moduladores del receptor µ-opioide, útiles como analgésicos. Además, los compuestos de opioide carboxamido en cuestión son moduladores del receptor µ-opioide útiles como analgésicos con propiedades farmacocinéticas mejoradas. Ejemplos de dolor destinados a estar dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dolor centralmente mediado, dolor periféricamente mediado, dolor relacionado con lesión de tejido suave o estructural, dolor relacionado con enfermedad progresiva tal como dolor por cáncer, dolor neuropático y dolor agudo tal como el provocado por lesión aguda, trauma o cirugía y dolor crónico tal como el provocado por condiciones neuropáticas, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor post-apoplejía o dolor de cabeza en racimo o migraña. La utilidad de los compuestos en cuestión como moduladores del receptor µ-opioide puede determinarse de conformidad con los procedimientos descritos en la presente. Una modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Una modalidad adicional es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Incluso otra modalidad de la presente invención es un método para tratar dolor modulado por un ligando mu-opioide. En el método para tratar dolor modulado por un ligando µ-opioide se administra a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos como se define en la presente en una dosis terapéuticamente efectiva para modular el receptor µ-opioide. El compuesto puede administrarse a un sujeto en necesidad del tratamiento mediante cualquier vía de administración convencional incluyendo, más no limitándose a oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.). Otra modalidad de la invención es un método para tratar dolor en un sujeto ya tolerante a uno o más de los medicamentos µ-opioides diferentes a un compuesto o compuestos como se define en la presente, cuyo método comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos como se define en la presente en una dosis terapéuticamente efectiva para modular el receptor µ-opioide. El compuesto puede administrarse a un sujeto en necesidad del tratamiento mediante cualquier vía de administración convencional incluyendo, más no limitándose a oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.). Una dosis terapéuticamente efectiva para utilizar los compuestos en cuestión o una composición farmacéutica de los mismos comprende una escala de dosis de alrededor de 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg, en particular de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 500 mg o, más particularmente de alrededor 1 mg a aproximadamente 250 mg del ingrediente activo por día para un humano promedio (70 kg). Los opioides carboxamido descritos en la presente pueden administrarse en una dosis reducida con relación a sus contrapartes hidroxi como se permite por su perfil farmacocinético mejorado. Para administración oral, una composición farmacéutica preferiblemente se proporciona en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto a ser tratado. De manera útil, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para compuestos activos de la invención o una composición farmacéuticamente de la misma variarán de conformidad con el efecto deseado. Por ello, dosis óptimas a ser administradas pueden ser determinadas fácilmente y variarán con el compuesto utilizado en particular, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Adicionalmente, factores asociados con el sujeto particular siendo tratado, incluyendo edad, peso, dieta y tiempo de administración al sujeto, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y regímenes de dosificación o mediante aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que el uso de los compuestos de la invención como moduladores del receptor mu-opioide se requiera para un sujeto que lo necesite. Las abreviaciones utilizadas en la especificación de ejemplo, en particular los esquemas y ejemplos, son como siguen: Cpd o Cmpd = compuesto d = día/días DMF = dimetilformamida DPPF = 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno EtOAc = acetato de etilo EtOH etanol hora/horas HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o M = molar MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minutos rt RT temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético OTf triflato TEA trietilamina Métodos sintéticos Generales Se pueden sintetizar los compuestos representativos de la presente invención de conformidad con los métodos sintéticos generales descritos arriba y se ¡lustran más en particular en los esquemas que siguen.

Ya que los esquemas son ilustraciones, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones que se expresan. La preparación de los diferentes materiales de partida utilizados en los esquemas está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactores en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante estos protectores convencionales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & sons, 1991. Los grupos protectores pueden removerse en una etapa conveniente posterior utilizando métodos conocidos en la técnica. Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse mediante los métodos ilustrados en el esquema A. La ciciohexanona A1 puede elaborarse utilizando una reacción Mannich con formaldehído y una amina de fórmula A2 para generar un compuesto de fórmula A3, en donde R1 y R2 son como se definen previamente. Un reactivo de aril-magnesio funcionarízado con Y de fórmula A4, preparado de conformidad con la literatura (Knochel, P. et al. Synlett, 2003, 6, 885-887), puede añadirse a una cetona de fórmula A3 para dar un compuesto de fórmula A5. El tratamiento de un compuesto de fórmula A5 con un anión hidróxido proporciona compuestos carboxamida de fórmula A6.

ESQUEMA A HO ACON,|Í A6 El esquema B muestra una ruta sintética alternativa a compuestos de la presente invención. Iniciando con un derivado Y funcionalizado de un metabolito de tramadol, B1 , que puede sintetizarse utilizando métodos conocidos en la literatura, el tratamiento con anhídrido tríflico proporciona compuestos de fórmula B2.

ESQUEMA B fJa0H 82 OJ B4 B6 Compuestos de fórmula B2 puede convertirse en compuestos de fórmula B3 mediante una metoxicarbonilación utilizando gas de monóxido de carbono burbujeado a través de metanol en presencia de un catalizador de paladio y un ligando como (1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno. Los compuestos de fórmula B3 pueden saponificarse utilizando hidróxido para formar su ácido carboxílico correspondiente, B4. Los compuestos de fórmula B4, pueden elaborarse adicionalmente a los compuestos de fórmula (I) al acoplar el grupo carboxi con una amina de fórmula B5 en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, como HATU en un solvente aprótico. Los diaestereómeros de la presente invención pueden separase mediante cromatografía de fase inversa o normal o mediante cristalización fraccionada. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden separase en sus enantiómeros individuales utilizando métodos conocidos de la literatura (EP 786450).

EJEMPLOS ESPECÍFICOS Compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon conforme a los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y diagramas que ilustran las secuencias de reacción se ofrecen como ilustración para ayudar a comprender la invención y no deben interpretarse como restrictivos en forma alguna de la invención como lo establecen las reivindicaciones que siguen a esto. Los compuestos de ejemplo también pueden utilizarse como intermediarios en ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha intentado optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica sabría como incrementar tales rendimientos a través de variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los reactivos se compararon de fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) para átomos de hidrógeno se midieron en el solvente indicado con (TMS) como el estándar interno en un espectrómetro de Bruker Biospin Inc. DPX-300 (300 MHz). Los valores expresan en parte por millón al campo mas bajo a partir de TMS. Los espectros de masa (MS) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC o en un espectrómetro Agilent LC utilizando técnicas de electroaspersión. Los compuestos estereoisoméricos pueden ser caracterizados como mezclas racémicas o como diaestereómeros separados y enantiómeros de éstos utilizando cristalografía de rayos X y otros métodos conocidos por un experto en la técnica. Específicamente, las separaciones quirales se realizaron mediante HPLC preparativa utilizando una columna Prochrom LC50 de compresión axial dinámica. Las rotaciones ópticas se determinaron utilizando un polarímetro Perkin-Elmer modelo 241. A menos que se indique lo contrario, los matepales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de proveedores comercialmente disponibles o se sintetizaron mediante métodos estándares conocidos a un experto en la técnica de la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que pueden variar entre ejemplos, son de hidrógeno a menos que se indique lo contrario.

Procedimiento A 3-[(2-Dimetilamino)metin-1-hidroxiciclohexil1-benzonitrilo Cloruro de isopropilmagnesio (5.4 ml de una solución 2M en THF, 10.9 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de 3-yodobenzonitrilo (2 g, 8.7 mmoles) en THF (20 ml) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, 2-dímetilaminometil-cíclohexanona se añadió y el baño de hielo se retiró. Después de 1 hora, la reacción se extinguió mediante cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y acetato de etilo (40 ml) fue añadido. La fase orgánica fue separada y luego se extrajo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 ml). Los extractos ácidos se combinaron y luego se hicieron básicos con una solución de hidróxido de sodio 2N. La solución básica luego se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K2CO3), filtraron y concentraron bajo presión reducida para generar 3-[(2-dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexíl]-benzonitrilo como una mezcla de 4 diastereoisómeros (1.66 g, 73%).

EJEMPLO 1 3-fd-RS, 2-SR)-2-[(Dimetilamino)metill-1-hidroxiciclohexill- benzamida, compuesto 1 i Una muestra de 3-[(2-dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzonitrilo (procedimiento A, 1.66 g, 6.4 mmoles) como una mezcla de diaestereómeros se disolvió en terc-butanol (20 ml), hidróxido de potasio en polvo (1.8 g, 32.1 mmoles) se añadieron y la reacción se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la reacción, cloroformo (50 ml) y agua (50 ml) fueron añadidos. La capa orgánica se separó, secó (K2C03), filtró y concentró para dar 3-[(2- 3dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida como una mezcla diaestereomérica (1.6 g, 93%). La mezcla se purificó en una columna de C-18 de fase inversa con acetato de amonio al 0.5 % en agua y acetonitrilo como eluyentes. El compuesto 1 , 3-[(1-RS, 2-SR)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexilj-benzamida, eluyó primero. El siguiente en eluir fue el compuesto 2, 3-[(1 -RR,2-SS)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexil]-benzamida. Un método alternativo para la separación de los compuestos 1 y 2 usa una columna de C-18 y sulfato de sodio 0.01 M en agua (ajustado a pH 2.5 con ácido sulfúrico)/ metanol: mezcla isocrática 85/15, y lavado con metanol puro entre corridas. Las fracciones puras del compuesto 2 separado y las fracciones puras del compuesto 1 separado fueron tratadas igual pero por separado: los solventes fueron evaporados, y la mezcla resultante (isómero puro + agua + acetato de amonio 0.01 M en agua (ajustado a pH=2.5 con ácido sulfúrico)) se inyectó en una Columba de C-18prelavada con agua para remover cualesquiera sales. Posteriormente, la mezcla diaestereomérica pura se lavó de la columna con un gradiente de agua y metanol.

EJEMPLO 2 3-f(1 -RS,2-RSH(2-Dimetilamino)metill-1 -hidroxiciclohexill- benzamida, compuesto 2 El compuesto del título eluyó en segundo lugar a partir de la separación descrita en el ejemplo 1. CIMS (M+H) m/z = 277.

EJEMPLO 3 (-)-3-f(1 R,2R)-rel-f(2-Dimetilamino)met¡n-1-hidroxiciclohexill- benzamida, Compuesto 3 La 3-[(1-RS, 2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexil]-benzamida fue entonces dureducida usando una columna Chiralpak AD column con acetonitrilo al 100 % como eluyente y con etanol al 100% para enjuagar la columna entre cada inyección, para dar (-)-3-[(1 R, 2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]- benzamida (2.25 g). MS m/z 277.0 (MH+) ;[[alfa]]25D-33.5 (c 1 , CHCI3); HPLC de fase inversa analítica (gradiente 10-90% MeCN, TFA acuoso al 0.1 %) tR = 1.52 min, -99%; 1H NMR(CDC13) # 1.35-1.43 (s, 1 H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 3H), 1.74-1.79 (m, 1 H), 1.88 (d, 1 H, J = 13 Hz), 2.02-2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.43-2.46 (m 1 H), 5.69 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.69- 7.72 (m, 2H), 8.0(s, 1 H).

EJEMPLO 4 (+)-3-r(1 S, 2S)-rel-r(2-Dimetilamino)metill-1-hidroxiciclohexill- benzamida, compuesto 4 El segundo compuesto para eluir a partir de la resolución descrita en el ejemplo 3 fue (+)-3-[(1 S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1 -hidroxiciclohexirj-benzamida, (2.3 g), MS m/z 277 (MH+); [a] 25 + 33.6 (c 1 , D CHCI3); HPLC de fase inversa analítica (gradiente MeCN al 10-90%, TFA acuoso al 0.1 %) tR = 1.49 min, -99%; 1H RMN (CDCI3) d 1.35-1.43 (s, 1 H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.66- 1.68 (m, 3H), 1.74-1.80 (m, 1 H), 1.88 (d, 1 H, J=13.2 Hz), 2.02-2.06 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.43-2.45 (m 1 H), 5.75 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H, J=7.7 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.01 (s, 1 H).

Procedimiento B Ester 3-f(1-RS, 2-RS)-2-f(dimetilamino)metil1-1-hidroxiciclohexil-fenílico del ácido trifluorometansulfónico Una muestra de 1.0 g de NaH al 60% en aceite se colocó en un matraz y se lavó con hexanos. El NaH se suspendió en 20 mL de CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una muestra de 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]fenol (6.3 g, 0.024 mol) en CH2CI2 (20 ml). Después de agitación durante 1 hora, se añadió por goteo una solución de anhídrido tríflico (6 mL en 10 mL de CH2CI2). Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la reacción se lavó con agua, salmuera, y se secó (Na2SO ). El solvente se evaporó para dar 11 g de un aceite. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice (4:1 , CH2CI2:MeOH) para dar 7.9 g (83%) de éster 3-[(1 -RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-fenílico del ácido trifluorometansulfónico. MS m/z = 233 (M-OTf).

Procedimiento C 3-íd-RS, 2-RS)-2-f(dimetilamino)metill-1-hidroxiciclohexin-benzoato de metilo En una botella a presión se colocó éster 3-[(1-RS, 2-RS)-2- [(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (6.8 g, 0.018 mol), DMF (130 mL), MeOH (54 mL), DPPF (380 mg, 8% molar), Pd(OAc)2 (163 mg, 4% molar), y TEA (5.4 mL). Se burbujeó monóxido de carbono gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y la botella se cerró y calentó a 100°C durante 2 horas.

Después de enfriamiento, la reacción se vertió en agua y se extrajo con 70:30 Et2O/EtOAc (3x). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO ) y se filtraron. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice (90:10:1 CH2CI2:MeOH;NH4OH) para dar 2.5 g (48%) del compuesto del título. MS m/z ) 292 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d 8.2-7.4 (Ar, 4H); 3.9 (s, 3H); 2.3 (d, 1 H); 2.1 (s, 6H); 1.9-1.3 (m, 10H).

Procedimiento D Acido 3-íd-RS, 2-RSH(2-Dimetilamino)metill-1-hidroxiciclohexin-benzoico Una muestra de 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)rnetil]-1-hidroxiciclohexilj-benzoato de metilo (2.5 g, 8.6 mmol), MeOH (20 mL), y 3N NaOH (9 mL) se sometió a reflujo durante 1.5 horas. El MeOH se evaporó in vacuo y el residuo se hizo ácido con HCl (conc). El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con Et2O. El sólido se secó durante la noche in vacuo para dar 2.2 g (92%) de ácido 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexilj-benzoico.

EJEMPLO 5 3-r(1-RS, 2-RS)-2-r(dimetilamino)metin-1-hidroxiciclohexin-?/,?/-dietil- benzamida, Compuesto 5 Una muestra de ácido 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexílj-benzoico (0.1 g, 0.36 mmol), CH2CI2 (5 mL), y dietilamina (0.08 mL, 0.36 mmol) se colocó en un matraz y se agitó durante 5 minutos. A la reacción se añadió HATU (0.13 g, 0.36 mmol) y la agitación continuó durante 2 horas. Se añadió agua y se separó la fase orgánica, se lavó nuevamente con agua, se secó (Na2SO4), y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice (90: 10: 1 , CH2CI2: MeOH: NH4OH) para dar 42 mg (35%) de 3-[(1 -RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-?/,?/-d¡etil-benzamida: MS m/z = 333 (MH+); 1H RMN (CDCI3) d 7.7-7.2 (Ar, 4H), 3.6 y 3.2 (bq, 4H), 2.4 (dd, 1 H), 2.1 (s, 6H), 2.0-1.5 (m, 10H), 1.1 (bt, 6H).

EJEMPLO 6 N-ciclopropil-3-rd RS, 2-RS)-2-r(dimetilamino)metiH-1-hidroxiciclohexiH- benzamida, Compuesto 6 Utilizando el procedimiento del ejemplo 5, sustituyendo ciclopropilamina por dietilamina, se preparó el compuesto del título en 45% de rendimiento. MS m/z =317 (MH+); 1H RMN (CDCI3) d 7.7-7.2 (Ar, 4H); 2.1 (s, 6H); 2.0-1.5 (m, 12H); 0.5 (2t, 4H).

EJEMPLO 7 3-fd-RS, 2-RS)-2-r(Dimetilamino)metip-1-hidroxic?clohexiH-N- metilbenzamida Utilizando el procedimiento del ejemplo 5, sustituyendo N-metilamina por dietilamina, se preparó el compuesto del título en 37% de rendimiento. MS m/z =291 (MH+); 1H RMN (CDCI3) d 7.7-7.2 (Ar, 4H), 2.9 (d, 3H); 2.1 (s, 6H), 2.3-1 .5 (m, 10H). Los compuestos 1 a 7 de formula (I) en el cuadro 1 se sintetizaron utilizando los procedimientos antes descritos.

CUADRO 1 EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 Ensayo de unión al receptor opioide Mu y Delta de cerebro de rata La actividad de los compuestos de la invención como opioides se demuestra a través del ensayo de unión al receptor opioide mu y delta de cerebro de rata según lo descrito más adelante.

Procedimiento Ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, Charles Ríver, Kingston, NY) se sacrificaron mediante dislocación cervical y sus cerebros se retiraron y colocaron inmediatamente en regulador de pH de Tris HCl enfriado en hilo (50 mM, pH 7.4). Los prosencéfalos se separaron del resto del cerebro a través de una transección coronal iniciando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través de la unión de cerebro medio-pontino. Después de disección, los prosencéfalos se homogenizaron en regulador de pH de Tris en un homogenizador de vidrio Teflón®. El homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de prosencéfalo por 100 ml de regulador de pH de Tris y se centrifugó a 39,000 X G durante 10 minutos. La pella se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH de Tris con varios impulsos breves a partir de un homogenizador Polytron. Esta preparación en partículas se utilizó para los ensayos de unión al receptor opioide. Después de incubación con el ligando peptídico selectivo de opioide mu [3H]DAMGO o el ligando selectivo opioide delta [3H]DPDPE a 25°C, el contenido de los tubos se filtró a través de hojas de filtro Whatman GF/B en un cosechador celular Brandel. Los tubos y filtros se enjuagaron tres veces con 4 ml de 10 mM de HEPES (pH 7.4) y la radioactividad asociada con los círculos de filtro se determinó utilizando fluido de escintilación Fórmula 989 (New England Neclear, Boston, MA) en un contador de escintilación.

Análisis Los datos se utilizaron para calcular un valor Ki, utilizando GraphPad Prism.

EJEMPLO 2 Ensayo de unión a f35S]GTP?S en membranas celulares de opioide mu- CHO de humano Preparación de membranas Las membranas celulares mu-CHO de humano se adquirieron de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana se suspendió en 10 mM de TRIS-HCI, pH 7.2, 2 mM de EDTA, sacarosa al 10%.

Las membranas se mantuvieron a 4-8°C. Se añadió 1 ml de membranas a 15 ml de regulador de pH de ensayo frío, que contiene 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EDTA. La suspensión de membrana se homogeneizó 2 veces con un Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante posteriormente se centrífugo a 18,000 rpm durante 20 minutos. La pella se resuspendió en 10 ml de regulador de pH de ensayo con un Polytron.

Procedimiento de incubación Las membranas de pellas (20 µg/ml) se preincubaron con perlas de Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA, 10 mg/ml) a 25°C durante 45 minutos en el regulador de pH de ensayo. Las perlas de SPA (5 mg/ml) acopladas con membranas (10 µg/ml) posteriormente se incubaron con 0.5 nM de [35S]GTP?S en el mismo regulador de pH de HEPES que contiene 50 µM de GDP en un volumen total de 200 µl. Se utilizó una gama de concentraciones de agonistas de receptor para estimular la unión a [35S]GTP?S. La unión basal se analizó en ausencia de agonista y la unión no específica se analizó en presencia de 10 µM de GTP?S no marcado. La radioactividad se cuantificó en un Packard TopCount.

Datos Los datos se calcularon de la siguiente manera: % de basal = (estimulado-no específico) *100/ (basal - no específico). % de inhibición = (% de basal de 1 µM de DAMGO - % de basal de compuesto) *100 /(% Basal de 1 µM de DAMGO -100) Ensavo de unión a [35SlGTP?S en membrana celular NG108-15 Preparación de membranas Las membranas celulares NG108-15 se adquirieron de Applied Cell Sciences (Rockville, MD). Una porción de 8 mg/mL de proteína de membrana se suspendió en 10 mM de TRIS-HCI, pH 7.2, 2 mM de EDTA, sacarosa al 10%. Las membranas se mantuvieron a 4-8°C. Se añadió una porción de 1 ml de membrana a 10 ml de regulador de pH de ensayo frío, que contiene 50 mM de Tris, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EGTA. La suspensión de membrana se homogeneizó 2 veces con un Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante posteriormente se centrifugó a 18,000 rpm durante 20 minutos. La pella se resuspendió en 10 ml de regulador de pH de ensayo utilizando un Polytron.

Procedimiento de incubación Las membranas de pella (75 µg/ml) se preincubaron con perlas de SPA (10 mg/ml) a 25°C durante 45 minutos en el regulador de pH de ensayo. Las perlas de SPA (5 mg/ml) acopladas con membranas (37.5 µg/ml) posteriormente se incubaron con 0.1 nM de [35S] GTP?S en el mismo regulador de pH de Tris que contiene 100 µm de GDP en un volumen total de 200 µl. Se utilizó una gama de concentraciones de agonistas de receptor para estimular la unión a [35S] GTP?S. La unión basal se analizó en ausencia de agonista y la unión no específica se analizó en presencia de 10 µM de GTP?S no marcado. La radioactividad se cuantificó en un Packard TopCount.

Datos Los cálculos realizaron de la siguiente manera: % de basal = (estimulado - no específico) * 100/ (basal - no específico). Los valores EC5o se calcularon utilizando el programa Prism.

CUADRO 2 Parámetros del receptor opioide mu y delta in vitro EJEMPLO 3 Modelo de calor radiante de CFA de rata del dolor inflamatorio La inyección intraplanar del adyuvante completo de Freund (CFA) en roedores da como resultado una fuerte reacción inflamatoria de larga duración, caracterizada por hiperalgesia crónica y pronunciada tanto para estímulos térmicos como mecánicos. Estos efectos llegan a su máximo entre 24 y 72 horas después de la inyección, y pueden durar desde varios días a unas cuantas semanas. Para estimar la capacidad de los compuestos para revertir la hiperalgesia térmica, se les proporcionó a ratas Dprague-Dawley macho (200-350 g) una inyección intraplanar de CFA (1 :1 CFA:salina 100 µl) en su pata izquierda. Después de un periodo de incubación de 24 horas, se obtuvieron las latencias en el estimulador RAdiant Heat Paw (RH) y se compararon las latencias de la línea de base (pre-CFA). El dispositivo RH registró automáticamente el levantamiento de la pata de la superficie del vidrio. Solamente las ratas que exhibieron por lo menos un 25% de reducción en la latencia de respuesta desde la línea de base (es decir hiperalgesia) fueron incluidas en un análisis adicional. Después de la estimación de latencia posterior a CFA, se les administró una dosis oral a las ratas (2.5 ml/kg) con el compuesto de prueba o el vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC). Se calculó la inversión de porcentaje de hiperalgesia para cada animal como (respuesta al tratamiento - respuesta postCFA)/( respuesta preCFA -respuesta postCFA) x 100. Por lo tanto, se definió un retorno a los umbrales pre-CFA normales como un 100% de eficacia, mientras que, cuando no hubo cambio desde los umbrales post-CFA, la eficacia fue de 0%. Un % de retorno promedio de hiperalgesia se calculó entonces para cada grupo de tratamiento (n=6-8 ratas/grupo). Los compuestos 3 y 4 fueron antihiperalgésicos en este modelo (ver figura 1 ).

EJEMPLO 4 Modelo de ligadura a nervio espinal (SNL) del dolor neuropático Animales: Se obtuvieron ratas macho Spragyue Dawley que pesaban de 145 a 165 g (aproximadamente 6 semanas de edad) de Harían (Indianápolis, IN). Se les proporcionó alimento y agua necesario y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Los animales fueron alojados en un medio ambiente específico libre de patógenos, y con barrera, y se les dejó aclimatarse durante no menos de una semana. Después de la cirugía, los animales se alojaron individualmente en jaulas de policarbonato con fondo sólido, con dispositivos automáticos de agua a 22°C y una humedad relativa del 60%. Todos los animales recibieron Harland Tekland Diet #8604.

Cirugía: La anestesia se indujo utilizando un inhalante de isoflurano (IsoVet™) en una cámara de inducción (3-5% en 2 L/min de O2). Una vez que estuvo recostado, el animal fue removido y se colocó en un cono nasal que le suministraba isoflurano inhalado (0.5-2.5% a 2 L/min de O2). Se le rasuró el área pélvica dorsal y se frotó asépticamente con una fibra de clorhexidina, alcohol al 70%, y una solución de clorhexidina al 5%. El animal se mantuvo recostado sobre la región ventral en una almohadilla de calentamiento, y se realizó el procedimiento quirúrgico descrito por Kim y cheng (1992). Se separaron los músculos paraespinales izquierdos de los procesos espinosos al nivel del lumbar 4 al sacro 2 (L4-S2). Una vez que fue retraída la musculatura, el proceso transversal L6 fue removido utilizando un pequeño roedor. Entonces se pudieron visualizar los nervios espinales L4 y L5. Después se aisló L5 y se ligo utilizando un material de sutura de seda 6-0. Se administró una solución salina caliente y una dosis de antibiótico de larga duración inmediatamente después de la operación antes de la recuperación de la anestesia.

Evaluación de alodina mecánica: Por lo menos una semana después de la cirugía, los animales se colocaron individualmente en una cámara de prueba Lucite con fondo de malla de alambre, se midió la alodina mecánica (táctil) registrando la presión bajo la cual la garra afectada era retraída del estímulo graduado (cabellos Von Frey que variaban de 4.0 a 148.1 mN equivalente a 0.25 a 15g de presión) aplicado a la superficie plana de la garra (entre las yemas de las patas) de acuerdo con el procedimiento de Chaplan et. Al (1994) para calcular el umbral de retracción de la garra (PWT). Las ratas normales soportaron por lo menos 15g de presión sin responder. Las ratas SNL pueden responder a tampoco como 0.25g de presión. Las ratas fueron incluidas en este estudio solamente si su PWT era de menos de 4.0 g.

Prueba de Von Frev de los compuestos: Los animales fueron utilizados para la prueba del compuesto entre 2 semanas y 8 semanas después de la operación. Siempre se probaron a los animales previamente para el umbral de retracción de la línea de base el día de la prueba. Después de 16 horas de ayuno, se evaluó el PWT a 30 min., 1 h, 2 h y a 4 h después de la dosificación. Se llevaron a cabo estudios de respuesta a la dosis en el momento del efecto pico. Los estudios se llevaron a cabo de una manera ligada.

Análisis estadístico: Los datos se normalizaron y los resultados fueron presentados como % MPE (efecto máximo posible) del fármaco. n ^or x g/fuerza - línea de base g/fuerza % MPE = x 100 15 g/fuerza - línea de base g/fuerza El efecto de los compuestos de ejemplo se presenta en el cuadro 3, y Cpd 3 tuvo un valor ED50 de 17 mg/kg a 2 horas (ver figura 2).

CUADRO 3 Efectos de los compuestos en el modelo de ligación al nervio espinal EJEMPLO 5 Investigación del desarrollo de tolerancia El desarrollo de tolerancia del efecto analgésico de los compuestos opioides mu es bien conocido. Se investigó el desarrollo de tolerancia del efecto antiallodínico del compuesto 3 administrando el compuesto ratas ligadas del nervio espinal durante 5 días. Se evaluó el efecto antiallodiníco del compuesto en los días 1 y 5. La dosificación durante 5 días no afectó el efecto antialodinico del compuesto; el efecto del compuesto fue el mismo o se incrementó ligeramente por la dosificación repetida (ver figura 3). En contraste, se desarrolló rápidamente la tolerancia al efecto antialodínico de la típica morfina opioide mu, después de 5 días de dosificación permaneció poco efecto o ningún efecto antialodínico (ver figura 4).

EJEMPLO 6 Estabilidad metabólica Se investigó la estabilidad metabólica del compuesto 3 utilizando varias aproximaciones. El compuesto fue incubado con microsomas de hígado de ratón, rata, perro y humano, y se cuantificó el porcentaje del compuesto que permanecía después de 10 minutos. El compuesto fue metabolitamente robusto en todas las especies probadas. Notablemente no se observó ningún metabolismo del compuesto bajo estás condiciones de prueba en los microsomas de hígado humano.

CUADRO 4 Estabilidad metabólica in vitrio de Cpd3 en varias especies (% del comp. gue permaneció después de 10 minutos de incubación con microsomas de hígado) En un estudio de seguimiento en microsomas de hígado humano, se determinó el porcentaje del compuesto que permanecía, en varios tiempos de incubación (30, 60 y 90 min.). Se determinó que la vida media in vitrio del compuesto era de >100 minutos. En un estudio utilizando isoformas P450 humanas recombinantes, el compuesto fue solamente un inhibidor débil (IC50 > 10 µM) de las isoformas probadas 3A4, 2D6, 2C9, 2C9, 2C19, y 1A2. En un estudio in vitrio utilizando microsomas de hígado humano, no se detectó ninguna glucucornidación del compuesto. Tomados juntos, estos distintos estudios in vitrio del metabolismo resaltan la inusual estabilidad metabólica del compuesto.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende un compuesto de la fórmula

FORMULA (I) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, y alquildiilo, en donde R1 y R2 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de C3-7, y alquildiilo, en donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o trifluorometilo; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C?-4.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno metilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3.7, y alquildiilo de C?- , en donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y ciclopropilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es hidrógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?. , o halógeno.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es hidrógeno, metilo o metoxi.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es hidrógeno.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque existe como su par enantiomérico 1 R, 2R / 1 S, 2S.

12.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 3-[(1 -RS, 2-SR)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida; 3-[(1 -RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida; (-)-3-[(1 R, 2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida; (+)-3-[(1S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida; 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-?/,?/-dietil-benzamída; A/-ciclopropil-3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; y 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hídroxiciclohexil]-?/-met¡lbenzamida.

13.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:(-)-3-[(1 R, 2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida y (+)-3-[(1 S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxíciclohexil-benzamida.

14.- El compuesto (+)-3-[(1 S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil-benzamida.

15.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor en un sujeto.

17.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor en un sujeto.