[go: up one dir, main page]

TWI418345B - 羰醯胺基類鴉片化合物 - Google Patents

羰醯胺基類鴉片化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI418345B
TWI418345B TW094115467A TW94115467A TWI418345B TW I418345 B TWI418345 B TW I418345B TW 094115467 A TW094115467 A TW 094115467A TW 94115467 A TW94115467 A TW 94115467A TW I418345 B TWI418345 B TW I418345B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
compound
hydroxycyclohexyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
TW094115467A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200605871A (en
Inventor
John R Carson
Philip M Pitis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35064532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI418345(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200605871A publication Critical patent/TW200605871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI418345B publication Critical patent/TWI418345B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

羰醯胺基類鴉片化合物 相關申請案之交互參照
本案係請求2004年5月14日申請之美國臨時申請案號60/571,298之優先權。
下列所述本發明之研究與發展無受聯邦資助。
本發明係關於醫藥上可用作治療或調整中樞神經系統失調之試劑的羰醯胺基類鴉片化合物及用於治療或調整中樞神經系統失調之方法。
鹽酸曲馬多(Tramadol)，(1RS ,2RS )－2－(二甲基胺基)－甲基－1－(3－甲氧基苯基)－環己醇HCl(曲馬多)，是一種中樞作用之止痛劑，其意外地有別於嗎啡(原型純類鴉片止痛劑)。雖然曲馬多係於1970年引入臨床診療中而無預期機制不同於鴉片劑，但迄今在臨床前研究、臨床試驗、流行病報告及廣泛用於病人中所集得的數據指示差異係合宜的。
曲馬多是一種非典型中樞作用止痛劑，其效力似乎可歸因於多個作用機制。該化合物及其對應異構物對囓齒類及人類α－類鴉片受體的親和力弱且對δ－或κ－類鴉片受體之親和力不高。曲馬多的O－去甲基代謝物以比母化合物高之親和力結合，但其親和力仍遠低於嗎啡。因此，μ－類鴉片受體之活化似乎為曲馬多之作用機制組分之一，但其本身不足以解釋曲馬多的抗傷害作用及止痛效能及效力。下列數項觀察提出第二非類鴉片組分：1)在大部分動物模型及人類試驗中，納絡酮(naloxone)之不完全可逆性；2)其抗傷害及止痛作用因非類鴉片抗拮劑而降低。因此，該等結果係符合類鴉片及非類鴉片之雙重貢獻，其中主要貢獻或許係視物種、投藥路徑或病痛特質而定。假定該雙重機制之來源係源自曲馬多兩對映異構物之不同藥理學，其中曲馬多係比其他者更像類鴉片。
經由μ－類鴉片受體運作之止痛劑一般是酚類及酚醚類。其經常具有下列弱點：藉由轉化成可快速排出之葡萄糖醛酸而以新陳代謝方式去活化。已發現羰醯胺基為一特定非那唑辛(benzomorphan)及嗎啡烷(morphinan)之酚基的有效生物等體積替代物以產生具有極佳生物壽命之類鴉片(Wentland,M.P.等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001, 11 (5 ),623－6；Wentland,M.P.等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001, 11 (13 ),1717－1721；Bidlack,Jean M等人J.Pharmacol.Exp.Ther. ,2002, 302(1 ),374－380)。
特定1－芳基－(2－二烷基胺基甲基)環己烷－1－醇之製備係揭示於2003年10月10日頒予之PCT申請案WO 03/080557(Sundemann,B等人,Grnenthal GMBH Assignee)。一類曲馬多類比物係揭示於2003年6月12日頒予之PCT申請案WO 03/048113(Senanayake,C.H.等人,Seprecor Assignee)。
因此必須解決曲馬多因其羥基代謝物轉化成對應葡萄糖醛酸而新陳代謝去活化的問題。本發明係以羰醯胺基取代曲馬多之甲氧基取代基。
本發明提供式(I)之羰醯胺基類鴉片化合物及其醫藥上可接受之對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑合物及鹽類： 其中：R1 與R2 係獨立地選自氫、低碳數烷基及烷二基組成之群，其中R1 與R2 和其所連接之原子一起形成一單環；R3 與R4 係獨立地選自氫、低碳數烷基及烷二基組成之群，其中R3 與R4 和其所連接之原子一起形成一單環；Y係一獨立地選自低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵素及三氟甲基組成之群的取代基。
本發明具體表現包括這些R1 最好選自氫與C1 － 4 烷基組成之群的式(I)化合物。更佳地R1 係選自氫與甲基組成之群。最佳係R1 為甲基。
本發明具體表現包括這些R2 最好選自氫與C1 － 4 烷基組成之群的式(I)化合物。更佳地R2 係選自氫與甲基組成之群。最佳係R2 為甲基。
本發明具體表現包括這些R1 及R2 最好皆為甲基之式(I)化合物。
本發明具體表現包括這些R3 最好選自氫、C1 － 4 烷基組成之群及與R4 一起形成一單環的式(I)化合物。更佳地R3 係選自氫、甲基組成之群並與R4 一起形成環丙基。最佳係R3 為氫。
本發明具體表現包括這些R4 最好選自氫及C1 － 4 烷基組成之群的式(I)化合物。更佳地R4 係選自氫與甲基組成之群。最佳係R4 為氫。
本發明具體表現包括這些Y最好選自氫、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基及鹵素組成之群的式(I)化合物。更佳地Y係選自氫、甲基及甲氧基組成之群。最佳係Y為氫。
本發明另一具體表現包括這些式(I)之1R,2R及1S,2S對映異構物對之化合物。式(I)化合物最好呈其(－)－1R,2R－rel之立體化學取向。本發明之示範性化合物包括3－[(1－RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺；(－)－3－[(1R,2R)－rel－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺；(＋)－3－[(1S,2S)－rel－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺；3－[(1－RS,2SR)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺；3－[(1－RS,2R,S)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－N－甲基苯甲醯胺；N－環丙基－3－[(1－RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺；及N,N－二乙基－3－[(1－RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺。
本發明化合物亦可以醫藥上可接受鹽的形式存在。對於藥物方面之用途，本發明化合物之鹽係指無毒”醫藥上可接受鹽”(參考International J.Pharm. ,1986, 33 ,201－217；J.Pharm Sci. ,1997 (1月),66,1 ,1 )。但是，其他鹽可用於根據本發明化合物或其醫藥上可接受鹽之製備中。代表性有機或無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、羥基乙烷磺酸、苯磺酸、草酸、哌酸、2－萘磺酸、對－甲苯磺酸、環己烷磺胺酸、水楊酸、醣酸或三氟乙酸。代表性有機或無機鹼包括(但不限於)鹼性或陽離子鹽類如芐星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、伸乙二胺、葡胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
根據本發明化合物為掌性時，其因此可以對映異構物形式存在。而且，該等化合物可以非對映異構物形式存在。應了解所有彼等立體異構物及其消旋混合物係涵蓋在本發明範圍內。此外，該等化合物之部分晶型可以多型形式存在並希望將其本身包含在本發明內。而且，部分化合物可與水(即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物，亦希望將彼等溶劑合物涵蓋在本發明範圍內。
除非另外指出，否則術語”烷基”係指只由1－8個氫經取代之碳原子；較佳係1－6個氫經取代之碳原子；最佳係1－4個氫經取代之碳原子所組成之飽和直鏈或分支鏈。
除非另外指出，否則術語”烷氧基”係指藉自飽和直烴鏈或分支烴鏈醇之氫氧化物氧除去氫原子衍生而成的醇基。該烴鏈只由1－8個氫經取代之碳原子；較佳係1－6個氫經取代之碳原子；最佳係1－4個氫經取代之碳原子所組成。
本發明新穎羰醯胺基類鴉片化合物是有用的μ－類鴉片受體調節劑。特別地，本發明羰醯胺基類鴉片化合物是可用作止痛劑之μ－類鴉片受體調節劑。此外，本發明羰醯胺基類鴉片化合物是具有較佳藥物動力學性質可用作止痛劑之μ－類鴉片受體調節劑。希望涵蓋在本發明範圍內之疼痛實例包括(但不限於)中樞傳介疼痛、末梢傳介疼痛、結構或軟組織傷害相關疼痛、漸進性疾病相關疼痛如癌症疼痛、神經病變疼痛及急性疼痛如急性傷害、創傷或手術所造成之疼痛及慢性疼痛如因神經病變疾病、糖尿病週邊神經病變、帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛症狀或叢發性頭痛或偏頭痛所造成之疼痛。本發明化合物作為μ－類鴉片受體調節劑之效用可根據本文所述程序測得。
本發明一具體表現是一醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物與一醫藥上可接受載劑聯用。另一具體表現是上述任一化合物與一醫藥上可接受載劑混合所製得之醫藥組合物。另一具體表現是一種製造一醫藥組合物之方法，其包括上述任一化合物與一醫藥上可接受載劑混合。本發明另一具體表現是一種治療由μ－類鴉片配位體調節之病痛的方法。
在治療由μ－類鴉片配位體調節之病痛的方法中，投予需此治療之個體治療上有效劑量之任何本文所定義化合物以調節μ－類鴉片配位體。可藉由任何慣用投藥途徑，包括(但不限於)經口、鼻、舌下、眼、穿透皮膚、直腸、陰道及非經腸(即經皮下、肌內、皮內、靜脈等)等途徑將一化合物投予需此治療之個體。
對於一普通(70公斤)人類，使用本發明化合物或其醫藥組合物之治療上有效劑量包括一每天從約0.001毫克至約1,000毫克，特別係從約0.1毫克至約500毫克，更特別地從約1毫克至約250毫克之活性成分之劑量範圍。當本文所述羰醯胺基類鴉片之較佳藥物動力學特性容許時，可投予相對於其酚氧基對應物較低劑量之羰醯胺基類鴉片。
對於經口投藥，為視症狀調整給予欲治療個體之劑量，較佳係提供錠劑形式之醫藥組合物，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克活性成分。本發明組合物較佳可以單一每日劑量方式投藥，或總每日劑量以每日兩、三或四次之分割劑量投藥。
熟諳此技者明白本發明活性化合物或其醫藥組合物之治療上有效劑量將隨所期望效果而變。因此，欲投予之最佳劑量可容易地決定並將隨所用特定化合物、投藥模式、製劑強度及疾病狀況之進展而變。而且，有關欲治療之特定個體的因素，包括個體年紀、體重、飲食及投藥時間將造成調整劑量至最適治療程度之必要性。
每當需此治療之個體需要使用本發明方法作為μ－類鴉片受體調節劑時，本發明化合物可以任何上述組合物及劑量攝取法或藉技術上已建立之彼等組合物及劑量攝取法進行投藥。
本發明專利說明書，特別是流程及實例中所用縮寫如下：BOC＝第三丁氧基羰基Cpd或Cmpd＝化合物d＝日/數日DMF＝二甲基甲醯胺DPPF＝1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小時/數小時HATU＝O－(7－吖苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’ －四甲基六氟磷酸M＝莫耳濃度MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min＝分鐘rt/RT＝室溫THF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸OTf＝三氟甲磺酸
一般合成方法
本發明之代表性化合物可依照上述一般合成方法合成得到並更特別地以下列流程中進行說明。因為該等流程是說明性，本發明不應被解釋為受所表達之化學反應及條件所限制。該等流程中所用各種起始物之製備係在熟諳此技者熟知範圍內。
在任何製備本發明化合物之製程期間，可能需要及/或希望保護任何相關分子上之敏感或反應性基。這可藉慣用保護基如彼等有機化學之保護基, J.F.W.McOmie所著,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,有機合成之保護基, John Wiley & Sons,1991中所述之保護基達到。該等保護基可於慣用後續階段利用技術上已知方法除去。
本發明之代表性化合物可藉流程A中所說明之合成順序合成得到。環己酮A1 可利用Mannich反應與甲醛及胺A2 合成獲得式A3 化合物，其中R1 及R2 係如先前所定義般。可將根據文獻(Knochel,P.等人Synlett ,2003, 6 ,885－887)所製得經Y官能化之芳基鎂試劑A4加入酮A3 中以獲得式A5 化合物。以氫氧化物處理式A5 化合物以獲得式A6 之羰醯胺基化合物。
流程B顯示另一本發明化合物之合成路徑。以可利用文獻中已知方法合成得到之曲馬多代謝物的經Y官能化衍生物B1 開始，經三氟甲磺酸酐處理可獲得式B2 化合物。式B2 化合物可在鈀觸媒及配位體如1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵的存在下利用一氧化碳氣跑吹過甲醇經由甲氧基羰基化作用轉化成式B3 化合物。利用氫氧化物將式B3 化合物皂化形成其對應羧酸B4 。式B4 化合物可藉在適合偶合劑如HATU的存在下非質子溶劑中與式B5 之胺偶合而進一步合成形成式(I)化合物。
本發明非對映異構物可藉逆相或正相色層分析法或藉分餾結晶作用而分離。本發明消旋化合物可利用由文獻(EP 786450)已知方法分離成其個別對映異構物。
本發明代表之特定化合物係按照下列實例及反應順序製得；描繪反應順序之實例及圖式係以說明方式提供以幫助本發明之了解且不應被解釋成以任何方式限制之後跟隨之申請專利範圍中所提的本發明。本發明化合物亦可用於後續實例中作為中間物以製造本發明其他化合物。未曾嘗試使任何反應所獲得之產率最佳化。熟諳此技者應瞭解如何經由反應時間、溫度、溶劑及/或試劑之例行變化增加彼等產率。
試劑係由商業來源購得。氫原子之核磁共振(NMR)光譜係在所指溶劑中以(TMS)作為內標物在Bruker Biospin公司DPX－300(300 MHz)光譜儀上量得。該等值係以離TMS低磁場方向之ppm表示。質量光譜(MS)係在Micromass Platform LC光譜儀或Agilent LC光譜儀利用電噴霧技術測得。立體異構物化合物可利用X－射線結晶學及熟諳此技者已知其他方法特徵化其消旋混合物或個別非對映異構物及對映異構物。特別地，掌性分離係利用Dynamic Axial Compression之Prochrom LC500型管柱藉由製備型HPLC完成。旋光性係利用Perkin－Elmer 241型旋光度計測得。除非另外指出，否則實例中所用物質係自容易取得商業供應商獲得或藉由熟諳化學合成技術者已知標準方法合成得到。除非另外指出，否則實例間不同之取代基為氫。
程序A
3－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈 於0℃下，將異丙基氯化鎂(5.4毫升溶於THF之2M溶液，10.9毫莫耳)逐滴加入3－碘苯甲腈(2克，8.7毫莫耳)溶於THF(20毫升)之溶液中。攪拌30分鐘後，加入2－二甲基胺基甲基－環己酮並移開冰浴。1小時後，以飽和水性氯化銨(20毫升)終止反應並加入乙酸乙酯(40毫升)。分離有機相，然後以1N鹽酸(2x20毫升)水溶液萃取之。合併酸萃取液，然後以2N氫氧化鈉溶液使其呈鹼性。然後以氯仿(3x20毫升)萃取鹼性溶液。合併有機萃取液，乾燥(K2 CO3 )之，過濾之並在低壓下濃縮之，獲得3－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈之非對映異構物混合物(1.66克，73%)。
實例1
3－[(1－RS,2SR)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 將呈非對映異構物混合物形式之3－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈(程序A，1.66克，6.4毫莫耳)的樣品溶於第三丁醇(20毫升)中，加入氫氧化鉀粉末(1.8克，32.1毫莫耳)並令反應混合物迴流1小時。反應混合物冷卻後，加入氯仿(50毫升)及水(50毫升)。分離有機層，乾燥(K2 CO3 )之，過濾之並濃縮獲得3－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈之非對映異構物混合物(1.6克，93%)。合併數個批次物並在逆相C－18管柱上以0.5%溶於水及乙腈之乙酸銨作為溶離液進行纯化。所溶離出之第一化合物為3－[(1－RS,2SR)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺。
實例2 3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 標題化合物係第二個自上述實驗分離中溶離出的：CIMS(M＋H)m/z ＝333；1H NMR(CDCl3 )：δ7.7－7.2(Ar,4H)；3.6及3.2(bq,4H)；2.4(dd,1H)；2.1(s,6H)；2.0－1.5(m,10H)；1.1(bt,6H)。
實例3 (－)－3－[(1－R,2R)－rel－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 然後利用Chiralpak AD管柱解析出3－[(1－RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈以獲得(－)－3－[(1R,2R)－rel－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲腈(2.25克)：MSm/z 277.0(MH＋)；[α]2 5 D －33.5(c1，CHCl3 )；分析逆相HPLC(梯度10－90% MeCN，0.1%水性TFA)tR ＝1.52分鐘,~99%；1 H NMR(CDCl3 )δ1.35－1.43(s,1H)；1.55－1.65(m,2H)；1.66－1.68(m,3H)；1.74－1.79(m,1H)；1.88(d,1H,J＝13Hz)；2.02－2.05(m,3H),2.18(s,6H),2.43－2.46(m,1H),5.69(s,1H),6.44(s,1H),7.43(t,1H,J＝7.7Hz),7.69－7.72(m,2H),8.0(s,1H)。
實例4 (＋)－3－[(1R,2R)－rel－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 (2.3克),MSm/z 277(MH＋)；[α]2 5 D ＋33.6(c1，CHCl3 )；分析逆相HPLC(梯度10－90% MeCN，0.1%水性TFA)tR ＝1.49分鐘,~99%；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.35－1.43(s,1H)；1.55－1.65(m,2H)；1.66－1.68(m,3H)；1.74－1.80(m,1H)；1.88(d,1H,J＝13.2Hz)；2.02－2.06(m,3H),2.18(s,6H),2.43－2.45(m,1H),5.75(s,1H),6.46(s,1H),7.43(t,1H,J＝7.7Hz),7.69－7.72(m,2H),8.01(s,1H)。
程序B 三氟甲烷磺酸3－[(1－RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯基酯 將1.0克60%NaH溶於油之樣品置入一燒瓶中並以己烷清洗之。將NaH懸浮在20毫升CH2 Cl2 中並在冰浴中冷卻之。加入3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－酚(6.3克，0.004莫耳)溶於CH2 Cl2 (20毫升)之樣品。攪拌1小時後，逐滴加入三氟甲磺酸酐(6毫升溶於10毫升CH2 Cl2 )溶液。除去冰浴並在室溫下攪拌反應混合物2小時。然後以水、鹽水清洗反應混合物並乾燥之(Na2 SO4 )。蒸掉溶劑以獲得11克油狀物。令殘留物通過矽膠管柱(4：1,H2 Cl2 ：MeOH)以獲得7.9克(83%)三氟甲烷磺酸3－[(1RS,2RS)－(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯基酯。MSm/z 233(M－OTf)。
程序C 3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲酸甲酯 將三氟甲烷磺酸3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯基酯(6.8克,0.018莫耳)、DMF(130毫升)、MeOH(54毫升)、DPPF(380毫克,8莫耳%)、Pd(OAc)2 (163毫克,4莫耳%)及TEA(5.4毫升)置入壓力罐中。令一氧化碳氣泡吹過反應混合物達5分鐘，緊閉壓力罐並加熱至100℃約2小時。冷卻後，將反應混合物倒入水中並以70：30 Et2 O/EtOAc(3x)萃取之。合併有機部分，以水、鹽水清洗之，乾燥之(Na2 SO4 )並過濾之。在真空中蒸掉溶劑並令殘留物通過矽膠管柱(90：10：1,CH2 Cl2 ：MeOH：NH4 OH)以獲得2.5克(48%)標題化合物。MSm/z 292(MH＋ )。1 H NMR(CDCl3 )：δ8.2－7.4(Ar,4H)；3.9(s,3H)；2.3(d,1H)；2.1(s,6H)；1.9－1.3(m,10H)。
程序D 3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲酸 令3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲酸甲酯樣品(2.5克,8.6毫莫耳)、MeOH(20毫升)及3N NaOH(9毫克)迴流1.5小時。在真空中蒸掉MeOH並以HCl(濃)使殘留物呈酸性。在真空中蒸掉溶劑並以Et2 O研製殘留物。在真空中隔夜乾燥固體，獲得2.2克(92%)3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲酸。
實例5 N,N－二乙基－3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 將3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲酸樣品(0.1克，0.36毫莫耳)、CH2 Cl2 (5毫升)及二乙基胺(0.08毫升，0.36毫莫耳)置入一燒瓶中並攪拌5分鐘。在反應物中加入HATU(0.13克，0.36毫莫耳)並持續攪拌2小時。加入水並分離有機相，再以水清洗之、乾燥(Na2 SO4 )之並過濾之。在真空中蒸發濾液並令殘留物通過一矽膠管柱(90：1：1，CH2 Cl2 ：MeOH：NH4 OH)以獲得42毫克(35%)N,N－二乙基－3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺：MSm/z 333(MH＋ )；1 H NMR(CDCl3 )：δ7.7－7.2(Ar,4H),3.6及3.2(bq,4H),2.4(dd,1H),2.1(s,6H),2.0－1.5(m,10H),1.1(bt,6H)。
實例6 N－環丙基－3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－苯甲醯胺 利用實例5之程序，以環丙基胺取代二乙基胺，以45%產率製得標題化合物。MSm/z 317(MH＋ )；1 H NMR(CDCl3 )：δ7.7－7.2(Ar,4H)；2.1(s,6H)；2.0－1.5(m,12H)；0.5(2t,4H)。
實例7 3－[(1RS,2RS)－[(2－二甲基胺基)甲基]－1－羥基環己基]－N－甲基苯甲醯胺 利用實例5之程序，以N－甲基胺取代二乙基胺，以37%產率製得標題化合物。MSm/z 291(MH＋ )；1 H NMR(CDCl3 )：δ7.7－7.2(Ar,4H),2.9(d,3H)；2.1(s,6H),2.3－1.5(m,10H)。
生物實例 μ－類鴉片受體結合之篩檢
鼠腦μ－類鴉片受體結合試驗本發明化合物作為止痛劑之活性係由下述鼠腦μ－類鴉片受體結合試驗獲得證明。
程序 以頸椎脫臼法殺死雄性Wistar鼠(150－250克，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出其腦並將其立刻放入冰冷Tris HCl緩衝液(50mM，pH 7.4)中。藉由頭顱橫切自該腦剩餘物中分離出前腦，於丘阜沿背部開始並沿腹部穿過中腦－腦橋接合處。解剖後，前腦於Teflon－玻璃均質器中Tris緩衝液裏均質化。將均質液稀釋成每100毫升Tris緩衝液中1克前腦組織之濃度並以39,000xG離心10分鐘。以數個發自Polytron均質器之短脈衝使該片再度懸浮於相同體積之Tris緩衝液中。此微粒製劑係用於μ－類鴉片受體結合試驗中。在25℃下以μ－選擇性胜肽配位體[3 H]DAMGO培養後，該管內容物係在Brandel細胞收集器上以Whatman GF/B過濾板過濾。以4毫升10mM HEPES(pH 7.4)清洗該等管及過濾器三次並在閃爍計數器中利用Formula 989閃爍流體(New England Nuclear,Boston,MA)測定過過濾環之放射性。
分析 使用該數據計算Ki值(測試一濃度範圍時)。利用GraphPad Prism計算Ki值。
表1 鼠u－類鴉片結合數據
Chung模型 動物 ：重量為145至165克(近6週齡)之雄性Sprague Dawley鼠係由Harlan Sprague DawleyI(Indianapolis,IN)獲得。任意提供食物及水並保持12小時光亮及12小時黑暗之週期。動物於特定無病源體、柵欄維護環境下群居並令其適應超過1週。然後令動物個別居住，接著在22℃及60%相對濕度下具有自動灑水裝置之實底聚碳酸酯籠中手術。所有動物接受Harland Tekland Diet＃8604。
手術 ：在感應室中(3－5%在2公升/分鐘之O2 中)利用異氟烷(Iso VetT M )吸入器誘發麻醉。一旦臥倒，移開動物並將其置入一運送吸入異氟烷(0.5－2.5%以2公升/分鐘之O2 )之鼻錐體。以氯己啶(chlorhexidine)洗滌液、70%醇及5%氯己啶溶液無菌地刮掉背腰區並清洗之。該動物以腹部仰臥方式固定在加熱墊上並進行Kim及Chung所述(1992)之手術程序。在腰椎4至薦骨2(L4－S2)之高度下自棘突分離出左脊旁肌。一旦肌群縮回，利用小骨鉗移開L6橫突。然後顯現出L4及L5脊髓神經。然後隔離L5並利用6－0絲縫合材料紮緊，自麻醉恢復前，術後立刻令其服用溫鹽水及一劑量之長效抗生素。
無意識麻醉之評估： 在手術後第8天，將動物個別放在具有鐵絲網底部之Lucite測試室中。無意識(觸覺)麻醉係根據Chaplan等人(1994)之程序係藉紀錄使受影響之腳爪自施於腳爪之腳底表面(爪墊之間)之分級刺激(Von Frey毛髮範圍係從4.0至148.1mM等於0.25至15克壓力)縮回之壓力以計算腳爪縮回限值(PWT)的方式量得。正常鼠可承受至少15克壓力而無回應。手術後鼠係回應如0.25克般低之壓力。若鼠的PWT低於4.0克，將其納入本研究中。
以各化合物進行Von Frey測試： 在手術後2週後及手術後8週前，將動物用於進行化合物測試。測試當天，總是預先測試動物之基線神經病變性疼痛行為並禁食16小時。在30毫克/公斤P.O以2毫升/公斤給動物服用化合物。在30分鐘、1小時、2小時及4小時之時間點下以Von Frey毛髮測試動物。在劑量－回應研究中，基於該單一篩選劑量結果，選擇單一最大時間及劑量。所有研究係以雙盲方式進行。
統計分析 ：正規化數據並以藥物之%MPE(最大可能效果)表示結果。
R1 及R2 為甲基和R3 及R4 為氫之(＋)－反化合物在鼠中此無意識麻醉(ED5 0 17毫克/公斤po)模型裏顯現2小時最大效果之極佳活性。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1 與R2 係獨立地選自氫、C1-6 烷基及其中R1 與R2 和其所連接之原子一起形成一單環的烷二基組成之群；R3 與R4 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基及其中R3 與R4 和其所連接之原子一起形成一單環的烷二基組成之群；Y係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或三氟甲基；及其醫藥上可接受之對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑合物及鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 係獨立選自氫與C1-4 烷基組成之群。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 係獨立選自氫與甲基組成之群。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 各為甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 及R4 係獨立係選自氫、C1-4 烷基、C3-7 環烷基及其中R3 與R4 與其相連接之原子一起形成一單環的C1-4 烷二基組成之群。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 及R4 係獨立係選自氫、甲基及環丙基組成之群。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 及R4 各為氫。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵素。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y係氫、甲基或甲氧基。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為氫。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中以其之1R,2R/1S,2S對映體對。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列各物質組成之群之化合物，3-[(1-RS,2-SR)-2-[(二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺；3-[(1-RS,2-RS)-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺；(-)-3-[(1R,2R)-rel-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺；(+)-3-[(1S,2S)-rel-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺；3-[(1-RS,2-RS)-2-[(二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-N,N-二乙基-苯甲醯胺；N-環丙基-3-[(1-RS,2-RS)-2-[(二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺；及3-[(1-RS,2-RS)-2-[(二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-N-甲基苯甲醯胺。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列各物質組成之群之化合物，(-)-3-[(1R,2R)-rel-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺，及 (+)-3-[(1S,2S)-rel-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為(+)-3-[(1S,2S)-rel-[(2-二甲基胺基)甲基]-1-羥基環己基]-苯甲醯胺。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及一醫藥上可接受載劑。
  16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該申請專利範圍第1項之化合物為申請專利範圍第14項之化合物。
  17. 一種用於治療個體之病痛的醫藥組合物，其包含治療上有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。
  18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該申請專利範圍第1項之化合物為申請專利範圍第14項之化合物。
TW094115467A 2004-05-14 2005-05-13 羰醯胺基類鴉片化合物 TWI418345B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57129804P 2004-05-14 2004-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200605871A TW200605871A (en) 2006-02-16
TWI418345B true TWI418345B (zh) 2013-12-11

Family

ID=35064532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094115467A TWI418345B (zh) 2004-05-14 2005-05-13 羰醯胺基類鴉片化合物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7244866B2 (zh)
EP (1) EP1748978B1 (zh)
JP (1) JP5420170B2 (zh)
KR (1) KR101204751B1 (zh)
CN (1) CN1984879B (zh)
AR (1) AR049276A1 (zh)
AU (1) AU2005245403B2 (zh)
BR (1) BRPI0511137A (zh)
CA (1) CA2566601C (zh)
CR (1) CR8811A (zh)
EA (1) EA013261B1 (zh)
EC (1) ECSP067008A (zh)
ES (1) ES2485867T3 (zh)
IL (1) IL179196A (zh)
MX (1) MXPA06013270A (zh)
NO (1) NO20065768L (zh)
NZ (1) NZ551288A (zh)
TW (1) TWI418345B (zh)
UA (1) UA90432C2 (zh)
WO (1) WO2005113486A1 (zh)
ZA (1) ZA200610446B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2566601C (en) * 2004-05-14 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Carboxamido opioid compounds
US20060254029A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Conrad Swenson Pocket loss prevention device
RU2470011C2 (ru) * 2007-05-31 2012-12-20 Сепракор Инк. Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов
EP2408303A4 (en) * 2009-03-19 2012-07-25 Alkermes Inc MORPHINANE DERIVATIVES HAVING HIGH ORAL BIOLOGICAL AVAILABILITY
LT2506712T (lt) * 2009-12-04 2019-06-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Morfinano dariniai, skirti narkotinių medžiagų perdozavimo gydymui
EP3446565B1 (en) 2010-08-23 2023-11-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
WO2012138888A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
EA030609B8 (ru) 2011-12-15 2018-10-31 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции бупренорфина и антагонистов мю-опиоидных рецепторов
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
US9133125B2 (en) 2013-05-24 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
WO2014190271A2 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limted Methods for treating depressive symptoms
CN104940709A (zh) * 2015-07-22 2015-09-30 张秋英 一种镇痛麻醉喷雾剂
CN105055756A (zh) * 2015-09-18 2015-11-18 张秋英 一种阴部挫伤用镇痛气雾剂
KR102603671B1 (ko) 2017-01-17 2023-11-17 메비아스 디스커버리 인코포레이티드 치환된 3-디알킬아미노메틸-피페리딘-4-일-벤즈아미드 및 이를 제조 및 사용하는 방법
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048113A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05503517A (ja) * 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
EP1353909B1 (en) * 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
CA2503155A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
CN102786476B (zh) 2004-03-15 2017-01-18 詹森药业有限公司 作为阿片受体调节剂的化合物
CA2566601C (en) * 2004-05-14 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Carboxamido opioid compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048113A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7745492B2 (en) 2010-06-29
EA200602115A1 (ru) 2007-04-27
CA2566601C (en) 2013-04-09
JP2007537278A (ja) 2007-12-20
CN1984879B (zh) 2011-07-27
KR20070015613A (ko) 2007-02-05
KR101204751B1 (ko) 2012-11-27
EP1748978B1 (en) 2014-06-04
ZA200610446B (en) 2008-07-30
IL179196A (en) 2012-10-31
EA013261B1 (ru) 2010-04-30
TW200605871A (en) 2006-02-16
AR049276A1 (es) 2006-07-12
CR8811A (es) 2009-01-14
US20080280990A1 (en) 2008-11-13
HK1101246A1 (zh) 2007-10-12
CN1984879A (zh) 2007-06-20
NZ551288A (en) 2010-10-29
BRPI0511137A (pt) 2007-11-27
MXPA06013270A (es) 2007-04-23
NO20065768L (no) 2007-02-07
IL179196A0 (en) 2007-03-08
AU2005245403B2 (en) 2012-04-19
ES2485867T3 (es) 2014-08-14
JP5420170B2 (ja) 2014-02-19
CA2566601A1 (en) 2005-12-01
AU2005245403A1 (en) 2005-12-01
ECSP067008A (es) 2006-12-29
UA90432C2 (uk) 2010-04-26
EP1748978A1 (en) 2007-02-07
US7244866B2 (en) 2007-07-17
WO2005113486A1 (en) 2005-12-01
US20050256203A1 (en) 2005-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI418345B (zh) 羰醯胺基類鴉片化合物
EP0825991B1 (en) Diaryldiamine derivatives and their use as delta opioid (ant)-agonists
AU716122B2 (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders
AU723349B2 (en) Coumpounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
JP3158436B2 (ja) 抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体
UA79659C2 (en) Substituted alkylamidopiperidines
US20030229145A1 (en) Pain treatment methods and compositions
JP2022553833A (ja) エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態
MX2008000680A (es) Inhibidor de la retoma dual de norepinefrina y serotonina altamente selectivo y su uso.
NZ525250A (en) Use of amino acids for treating pain
US20070244194A1 (en) Carboxamido opioid compounds
AU770292B2 (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
KR100786315B1 (ko) 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체
WO1999009001A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
HK1101246B (zh) 羧酰胺类阿片类化合物
AU2004202114A1 (en) Compounds Active at a Novel Site on Receptor-operated Calcium Channels Useful for Treatment of Neurological Disorders and Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees