JP2013231000A

JP2013231000A - ３−アミノメチルピラゾール誘導体

Info

Publication number: JP2013231000A
Application number: JP2012103619A
Authority: JP
Inventors: Tomohiro Toyoda; 知宏豊田; Eiji Yoshinaga; 英史吉永; Mitsutaka Iwata; 光貴岩田; Izumi Sasaki; 泉佐々木
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-04-27
Filing date: 2012-04-27
Publication date: 2013-11-14

Abstract

【課題】抗うつ作用および抗不安作用を有する５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤の提供。
【解決手段】下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＣ_１−６アルキル基等であり、Ｒ^５はＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）ｒ−Ｅなどでありる。］
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。具体的には、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するうつ病や不安症等の治療薬または再発予防薬に関する。

うつ病はあらゆる年齢の人に影響を与える慢性病である。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor、以下ＳＳＲＩと略すこともある）は、古典的な抗うつ薬である三環系抗うつ薬（以下、ＴＣＡと略すこともある。）と比較して副作用が少なく、安全性の高いうつ病治療薬として広く用いられているが、いくつかの問題点を有することが指摘されている。ＳＳＲＩは十分な抗うつ作用が発現するまでに３〜８週間もの長い期間を必要とする一方で、嘔気、嘔吐および下痢等の消化器系症状および、不安症状や焦燥感の惹起または悪化といった活性化障害（Activation Syndrome）と呼ばれる副作用が直ちに発現する。またＳＳＲＩ単剤による治療では寛解率が約１／３であり、ＳＳＲＩ単独では十分な治療効果を上げられないことから、服薬コンプライアンスに悪影響を与えることが多い。更に、抗うつ作用の発現が緩慢であることにより、十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（initiative）を回復することから、投与初期の自殺の危険性が高まる問題も生じる。

一方、不安症状を伴ううつ病患者の割合は高い。不安症状を伴ううつ病は症状の遷延化が生じやすく、ＳＳＲＩによる治療に抵抗性を示す患者が多いことが知られている（例えば、Psychological Medicine, (2004), 34, 1299-1308）。

セロトニンニューロンとドーパミンニューロンとの同時の賦活化による抗うつ作用増強の試みの一つとして、ＳＳＲＩとドーパミンアゴニストとの併用療法がＳＳＲＩ単独治療に対して抵抗性を示すうつ病患者に奏功することが報告されている（例えば、Biol psychiatry, (1996), 40, 152）。

ラット大脳皮質においてセロトニン２Ｃ（以下、５−ＨＴ_２Ｃと略すことがある。）受容体を拮抗することで前頭前野や海馬におけるセロトニンやドーパミンなどのモノアミンの遊離が促進されることが知られている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789(5-HT), Synapse, (2000), 36, 205-221(DA)）。また５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して逆作動性を有する化合物の方が、拮抗作用のみを有する化合物に比べてセロトニンやドーパミンなどのモノアミン遊離促進作用がより強いことが報告されている（例えばThe Journal of Neuroscience, (2004), 24, 3235-3241）。

ＳＳＲＩと５−ＨＴ_２Ｃ拮抗薬または逆作動薬を併用した場合は、ＳＳＲＩ単独投与の場合と比較して、ラット前頭前野でのセロトニンレベルを早期に上昇させることが報告されている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789）。

ＳＳＲＩは抗不安薬としても使用されている。加えて５−ＨＴ_２Ｃ拮抗薬や逆作動薬も各種不安モデル動物において抗不安様作用を示すことが報告されている（例えば、British Journal of Pharmacology, (1996), 117, 427-434, European Journal of Pharmacology, (2006), 553, 171-184）。

以上の知見から、セロトニン再取り込み阻害作用と、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物は、作用発現までの期間が短く、強力な抗うつ作用および抗不安作用を発揮することが期待できる。しかしながら、セロトニン再取り込み阻害活性と５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物の具体的な開示はされていない。

ピラゾール環の３位にアミノメチル基を有する化合物について、例えば、後記特許文献１〜５のような文献が報告されている。

特許文献１には、例えば、下記式Ｐ−１で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、特許文献１に記載の実施例化合物はいずれもピラゾール環上の４位置換基が水酸基、アルコキシ基やアミノ基等で置換されていてもよいアルキル基やシクロアルキル基等であることから、４位が水素原子である本発明化合物と構造的に相違する。そして当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み阻害作用、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。

特許文献２には、例えば、下記式Ｐ−２で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、特許文献２に記載の実施例化合物はいずれも４位置換基が置換されていてもよいアルキル基、アリールメチル基およびヘテロサイクルメチル基等であることから、本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み阻害作用、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。

特許文献３には、例えば、下記式Ｐ−３で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、特許文献３に記載の実施例化合物はいずれも４位に置換されていてもよい低級アルキル基やフェニル基を有する化合物であることから、４位が水素原子である本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ノシセプチン阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み阻害作用、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。

特許文献４には、例えば、下記式Ｐ−４で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、当該化合物は合成中間体として記載されており、当該化合物はピラゾール環の３位におけるアミノメチル基のアミノ基上にアルキル基等の置換基を有さないことから、本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献にはセロトニン再取り込み阻害作用、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用に関しては一切記載も示唆もされていない。

特許文献５および特許文献６には、例えば、下記式Ｐ−５で表される３−ピペラジニルメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール１位にビフェニル基を有することから、本発明化合物と構造的に相違する。また特許文献６には当該化合物が、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ_２Ａ拮抗作用を併せ持つことが記載されているが、セロトニン再取り込み阻害作用を有することについては一切記載も示唆もされていない。

国際公開第2004／074257号パンフレット国際公開第2002／100853号パンフレット国際公開第2007／037513号パンフレット国際公開第2009／004171号パンフレット国際公開第2003／031435号パンフレット国際公開第2004／089931号パンフレット

本発明が解決しようとする課題は、うつ病や不安症（不安障害）などの治療薬または再発予防薬として有用な、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、ピラゾール骨格を有する化合物またはその薬学上許容される塩が、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害活性を併せ持ち、うつ病や不安症の治療薬または再発予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。

［１］下記式（１）：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表し、
Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅを表し、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
ｒは０、１、２、３または４を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ^１０−を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表し、ｍは０または１を表し、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表す
（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し且つ、ｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４-８シクロアルケニル基、または置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）を表す。）。］
で表される化合物（以下、式（１）で表される化合物、化合物（１）、本発明のピラゾール化合物、または本発明の化合物と称することもある。）またはその薬学上許容される塩；
［２］Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ^４が水素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［３］Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［４］Ｌが酸素原子または硫黄原子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［５］Ｌが酸素原子である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［６］Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［７］Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素原子である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［８］Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_１−６アリール基である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［９］Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１０アリール基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１０］ｒが０、１または２である上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１１］Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基である上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１２］ｍおよびｎがいずれも整数０である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１３］ｍが１であり且つｎが整数０である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１４］ｍおよびｎがいずれも１である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１５］ｍが整数０であり且つｎが２である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１６］Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基であり、
Ｌが酸素原子であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基であり、
ｒが０、１または２であり、
ｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１である
（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し且つ、ｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表す。）
上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１７］式（１）で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[5-(4-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine；
Ｎ−メチル−１−｛１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン
N-Methyl-1-{1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine；
１−［１−（シクロブチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclobutylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclopentylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（２−エチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Ethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(3-Chlorophenoxy)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
Ｎ−メチル−１−［１−（３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[1-(3-methylbutyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
４−（｛１−（２−シクロペンチルエチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
4-({1-(2-Cyclopentylethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)benzonitrile；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−［１−シクロヘキシル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-Cyclohexyl-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；および
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
［１８］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［１９］うつ病または不安症の治療薬である上記［１８］に記載の医薬；
［２０］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤；
［２１］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物；
［２２］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。

本発明により、ピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤が提供される。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤は、抗うつ作用および抗不安作用を有しており、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。

本明細書において、例えば、Ｃ_１−６とは炭素数が１〜６であり、Ｃ_１−４とは炭素数が１〜４であり、Ｃ_６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキル基としては、Ｃ_１−４アルキル基が挙げられ、より好ましくはＣ_１−３アルキル基が挙げられる。

「Ｃ_４−７アルキル基」とは、炭素数が４〜７の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチル−２−エチルブチル基などが挙げられる。好ましいＣ_４−７アルキル基としては、Ｃ_４−６アルキル基が挙げられる。具体的には、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の単環または２環の芳香族炭化水素環基を意味し、好ましくはＣ_６またはＣ_１０のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル基、１−または２−ナフチル基などが挙げられる。

「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の芳香族複素環基を意味し（当該ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリール基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上の窒素原子が酸化されたＮ−オキシド体も当該ヘテロアリール基に含まれる。

また当該Ｃ_６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_４−８シクロアルケニル基または５〜１０員の飽和ヘテロ環基に相当する環と縮合環を形成していてもよい。この場合の縮合Ｃ_６−１０アリール基の具体例としては、下記式、

で表される基が挙げられる（式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。また当該縮合５〜１０員のヘテロアリール基の具体例としては、下記式、

で表される基が挙げられる（式中、ピリジン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。ここで当該縮合環は、後述の「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基」の置換基として例示する置換基を有しうる。

「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８の単環または２環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２，２，１］へプチル基、ビシクロ［３，２，０］へプチル基などが挙げられる。好ましいＣ_３−８シクロアルキル基としては、単環のＣ_３−６シクロアルキル基が挙げられる。

「Ｃ_４−８シクロアルケニル基」とは、１または２個の二重結合を有する炭素数が４〜８の単環または２環の不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ_５またはＣ_６のシクロアルケニル基が挙げられる。

「５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）」とは、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の飽和脂肪族複素環基を意味する（当該環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。好ましい飽和ヘテロ環基としては、５〜８員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、更に好ましくは５または６員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。５〜１０員の飽和ヘテロ環基の具体例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、及び下記式、

で表されるビシクロ環基が挙げられる（当該環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。５〜１０員の飽和ヘテロ環基としては、環内に酸素原子を１または２個含む飽和ヘテロ環基がより好ましく、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、２−オキサビシクロ［２，２，２］オクチル基が挙げられる。

当該Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_４−８シクロアルケニル基および当該５〜１０員の飽和ヘテロ環基は、Ｃ_６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基に相当する環と縮合環を形成してもよい。具体的には、下記式、

で表される基が挙げられる（式中、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_４−８シクロアルケニル基および５〜１０員の飽和ヘテロ環基における、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。ここで当該縮合環は、後述の「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基」の置換基として例示する置換基を有しうる。

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基」におけるＣ_６−１０アリール基および５〜１０員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基、Ｃ_６−１０アリールチオ基、シアノ基、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＯＳＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＲ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１２、−ＣＲ^１２＝Ｎ（ＯＲ^１１）、オキシム基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基などが挙げられる（Ｒ^１０は前記［１］に記載の定義と同義であり、Ｒ^１１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基を表し、Ｒ^１２およびＲ^１３は互いに独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基を表す。Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるＣ_６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基およびＣ_６−１０アリールチオ基はさらにハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基で置換されていてもよい。）。上記置換基のうち、好ましい置換基としてはハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、シアノ基が挙げられ、さらに好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基」および「置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基」におけるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_４−７アルキル基およびＣ_１−６アルキルオキシ基の置換基としては、例えば、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、フッ素原子、水酸基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置において、１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_４−８シクロアルケニル基」および「置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基」におけるＣ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_４−８シクロアルケニル基および５〜１０員の飽和ヘテロ環基の置換基としては、例えば、フッ素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「Ｃ_１−６アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキルオキシ基としては、Ｃ_１−４アルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換されたチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキルチオ基としては、Ｃ_１−４アルキルチオ基が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」とは、前記Ｃ_６−１０アリール基で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、フェニルオキシ基、１−または２−ナフチルオキシ基が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールチオ基」とは、前記Ｃ_６−１０アリール基で置換されたチオ基を意味し、具体的には、フェニルチオ基、１−または２−ナフチルチオ基が挙げられる。

「−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。

「−ＣＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。

「−ＣＯＲ^１２」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基が挙げられる。

「−ＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。

「−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、ブチルスルホニルアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミド基が挙げられる。

「−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、メチルウレイド基、エチルウレイド基、プロピルウレイド基が挙げられる。

「−ＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。

「−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１２」としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、１−または２−ナフトイルアミノ基が挙げられる。

「−ＯＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基が挙げられる。

「−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基が挙げられる。

「−ＣＲ^１２＝Ｎ（ＯＲ^１１）」としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシイミノエチル基、Ｎ−ヒドロキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−メトキシイミノエチル基、Ｎ−メトキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−エトキシイミノエチル基、Ｎ−エトキシ−１−イミノプロピル基が挙げられる。

式（１）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。

Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくはＲ^１およびＲ^２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ_１−３アルキル基である。

Ｒ^１およびＲ^２の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられ、Ｒ^１およびＲ^２のどちらか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。

Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ_１−３アルキル基である。
Ｒ^３およびＲ^４の具体例としては、水素原子、メチル基およびエチル基が挙げられ、Ｒ^３およびＲ^４の両方が水素原子である場合が好ましい。

Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅを表す。

Ｒ^５におけるＣ_４−７アルキル基の具体例としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチル−２−エチルブチル基などが挙げられ、好ましくは、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。

Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくはＲ^８およびＲ^９の両方が水素原子である。Ｒ^８およびＲ^９の具体例としては、水素原子、メチル基が挙げられる。

ｒが２、３または４であるときのようにＲ^８が2個以上存在する場合には、Ｒ^８はそれぞれ独立して選択される。また、同様にＲ^９が2個以上存在する場合には、Ｒ^９はそれぞれ独立して選択される。

ｒは０、１、２、３または４であり、好ましくは０、１、２または３であり、より好ましくは０、１または２であり、さらに好ましくは０または１である。

Ｅは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基である。

Ｅにおける、Ｃ_６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、（ｉ）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ｉｉ）メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基などの置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（ｉｉｉ）メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などの置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、（ｉｖ）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ_１−６アルキルチオ基、（ｖ）シアノ基、（ｖｉ）水酸基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。

Ｅの具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基（好ましくは４位が置換されたフェニル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、および下記式、

で表されるビシクロ環基が挙げられ（上記式中のビシクロ環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または下記式、

（上記式中、＊は結合位置を表し、波線はエンド体とエキソ体の混合物を表す。）
で表される基である。
本明細書中の＊で示す位置の結合方法については、＊の部分が化合物（１）の骨格に置き換わることを意味する。

Ｒ^６およびＲ^７は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくはＲ^６およびＲ^７の両方が水素原子である。Ｒ^６およびＲ^７の具体例としては、水素原子、フッ素原子、メチル基が挙げられる。

ｎが２、３または４であるときのようにＲ^６が2個以上存在する場合には、Ｒ^６はそれぞれ独立して選択される。また、同様にＲ^７が2個以上存在する場合には、Ｒ^７はそれぞれ独立して選択される。

ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、３または４である。整数ｍとｎの和が２以下（ｍ＋ｎ≦２）であることが好ましい。より好ましくはｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１であるか、ｍが１であり且つｎが整数０であるか、あるいはｍが整数０であり且つｎが２である。さらに好ましくはｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１であるか、またはｍが１であり且つｎが整数０である（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し、且つｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４-８シクロアルケニル基、または置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）を表す。）。

Ａは置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基である。当該置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基として好ましくは、置換されていてもよいＣ_６またはＣ_１０アリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ_６アリール基である。当該置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基として好ましくは、置換されていてもよい５もしくは６員または９もしくは１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基である。

Ａの好ましい具体例としては、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい１−または２−ナフチル基が挙げられ、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。

Ａにおける、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよい１−または２−ナフチル基の置換基としては、例えば、（ｉ）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ｉｉ）メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（ｉｉｉ）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基などのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、（ｉｖ）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ_１−６アルキルチオ基、（ｖ）シアノ基、（ｖｉ）水酸基および（ｖｉｉ）ジメチルアミノ基、メチルアミノ基などのＣ_１−６アルキル基で１または２個置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。また当該Ｃ_６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_４−８シクロアルケニル基または５〜１０員の飽和ヘテロ環基に相当する環と縮合環を形成していてもよい。

Ａにおける置換されていてもよいフェニル基としては、
式（１）においてｍおよびｎがいずれも整数０の場合は例えば、下記式、

（式中、Ｒ^１４はハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、シアノ基を表し、＊は結合位置を表す。）が好ましく、
式（１）においてｍおよびｎがいずれも１であるか、またはｍが整数０であり且つｎが２である場合は例えば、下記式、

（式中、Ｒ^１４は上述と同義であり、Ｒ^１５およびＲ^１６は互いに独立してハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、シアノ基を表し、＊は結合位置を表す。）が好ましく、
式（１）においてｍが１であり且つｎが整数０の場合は例えば、下記式、

（式中、Ｒ^１４は上述と同義である。）が好ましい。

Ｌは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ^１０−であり、好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。

Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基であり、好ましくは水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ_１−３アルキル基である。

Ｒ^１０の具体例としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基である。

本発明の化合物のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。

一つの好適な態様として、
Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅであり、
Ｒ^６およびＲ^７がともに水素原子であり、
Ｒ^８およびＲ^９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
ｒが０、１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、
ｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１であるか、ｍが１であり且つｎが整数０であるか、あるいはｍが整数０であり且つｎが２である化合物（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し、且つｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４-８シクロアルケニル基、または置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）を表す。）が挙げられる。

好ましくは、
Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４がともに水素原子であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅであり、
Ｒ^６およびＲ^７が水素原子であり、
Ｒ^８およびＲ^９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基であり、
ｒが０、１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１であるか、ｍが１であり且つｎが整数０である化合物（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し、且つｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４-８シクロアルケニル基、または置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）を表す。）が挙げられる。

より好ましくは、
Ｒ^１およびＲ^２のどちらか一方が水素原子であり、他方が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基（好ましくはイソブチル基、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基）または−（ＣＨ_２）ｒ−Ｅであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^７が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
ｒが０または１であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）または置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｍおよびｎがいずれも整数０であるか、ｍおよびｎがいずれも１である化合物（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し、且つｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基を表す。）が挙げられる。

また別の好適な化合物として、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[5-(4-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine；
Ｎ−メチル−１−｛１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン
N-Methyl-1-{1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine；
１−［１−（シクロブチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclobutylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(Cyclopentylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（２−エチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Ethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Chlorophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（４−ブロモフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(4-Bromophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(3-Chlorophenoxy)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
Ｎ−メチル−１−［１−（３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[1-(3-methylbutyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
４−（｛１−（２−シクロペンチルエチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
4-({1-(2-Cyclopentylethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)benzonitrile；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−［１−シクロヘキシル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-Cyclohexyl-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；および
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。

化合物（１）の製造方法
本発明における化合物（１）の製造法について説明する。
本発明のピラゾール化合物は、公知化合物から、下記製造方法または下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、または後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。

製造方法１
式（１）で表される化合物のうち、ｍおよびｎがいずれも整数０であり、Ｒ^２が水素原子ある式（Ａ−９）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡは前記［１］に記載の定義と同義であり、ＬＧはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基のような脱離基を表し、ＰＧはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表す。]

工程（ｉ）
化合物（Ａ−３）およびその塩は、化合物（Ａ−１）に適当な塩基を作用させて発生させた炭素アニオンと、化合物（Ａ−２）から発生させた活性エステルとを反応させることによって得ることができる。具体的には、化合物（Ａ−２）を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から３０℃までの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて活性エステルを発生させ、続いて化合物（Ａ−１）を適当な不活性溶媒中、約−７８℃から３０℃までの範囲の温度で例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ)やカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）などのアミド塩基やｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシドを作用させてアニオンを発生させ、それらを約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって化合物（Ａ−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉ−１）
化合物（Ａ−５）は、化合物（Ａ−３）とヒドラジン（Ａ−４）またはその塩と、適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で１０分間〜４８時間反応させることで製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉｉ）
化合物（Ａ−８−１）および化合物（Ａ−８−２）は、化合物（Ａ−５）またはその塩を、化合物（Ａ−７）と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および／または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。

相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子、臭素原子や、ヨウ素原子などのハロゲン原子および、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基や、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。

工程（ｉｉ−２）
また、化合物（Ａ−８−１）および化合物（Ａ−８−２）は、化合物（Ａ−３）と化合物（Ａ−６）を工程（ｉｉ−１）に記載の方法と同様にして反応させることによっても製造することができる。

工程（ｉｖ）
前工程で得られた望ましい異性体である化合物（Ａ−８−１）のアミノ基の保護基ＰＧを適当な方法により脱保護することで目的化合物（Ａ−９）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。アミノ基の保護基ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）である場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、塩酸や硫酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

ＰＧがベンジルオキシカルボニル基を表す場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて水素添加反応を行うことで脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造方法２
式（１）で表される化合物のうち、ｍが１であり、ｎが１、２、３または４であり、Ｒ^２が水素原子である式（Ａ−１４）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａ、Ｌ、ＬＧおよびＰＧは前記と同義であり、ｎ_ａは１、２、３または４を表す。]

工程（ｉ）
化合物（Ａ−１３）は化合物（Ａ−１０）と化合物（Ａ−１１）を、例えば光延反応させることによって得ることができる。具体的には、化合物（Ａ−１０）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から約３０℃までの範囲の温度において、トリフェニルホスフィンおよび、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）あるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などとともに化合物（Ａ−１１）と反応させることによって得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

また化合物（Ａ−１３）は、化合物（Ａ−１０）を化合物（Ａ−１２）に変換させた後に、化合物（Ａ−１１）と適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で１０分間〜４８時間反応させることでも製造することができる。ＬＧがメタンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基の場合は、化合物（Ａ−１０）を適当な不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドやｐ−トルエンスルホニルクロライドなどと反応させることによって化合物（Ａ−１２）を得ることができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。（Ａ−１２）と化合物（Ａ−１１）との反応における適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉ）
化合物（Ａ−１３）において、製造方法１の工程（ｉｖ）と同様にしてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−１４）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。

製造方法３
式（１）で表される化合物のうち、ｍが整数０であり、ｎが２、３または４であり、Ｒ^２が水素原子である式（Ａ−２０）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａは前記と同義である。ＰＧ^１はＢｏｃ基、ピバロイル基やベンゾイル基などを表し、ｎ_ｂは０、１または２を表し、波線はシス体、トランス体の混合物を表す。]

工程（ｉ）
製造方法２に記載の化合物（Ａ−１０）においてｎ_ａが１であり、Ｒ^７が水素原子である化合物（Ａ−１５）を、例えばスワン酸化や三酸化硫黄・ピリジン錯体などを用いるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）酸化、デス−マーチン試薬などの超原子価ヨウ素試薬やクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）およびニクロム酸ピリジニウムＰＤＣなどのクロム（ＶＩ）試薬および二酸化マンガンを用いる酸化反応などをおこなうことにより、化合物（Ａ−１６）を得ることができる。

工程（ｉｉ）
化合物（Ａ−１６）とホスホン酸エステル（Ａ−１７−１）またはホスホニウム塩（Ａ−１７−２）を適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（Ａ−１８）に変換することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉｉ）
化合物（Ａ−１８）を接触還元することにより化合物（Ａ−１９）に変換することができる。還元反応の触媒としてはパラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒や、酸化白金や白金炭素などの白金触媒、ルテニウム炭素やロジウム炭素などを用い、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、適当な不活性溶媒中で０℃〜５０℃にて反応させることにより行うことができる。適当な不活性溶媒としては酢酸エチルや、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｖ）
アミノ基の保護基ＰＧ^１がＢｏｃ基である場合は、製造方法１の工程（ｉｖ）と同様にしてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２０）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。ＰＧ^１がピバロイル基やベンゾイル基である場合は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールおよび、水もしくは、これらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの無機塩基や、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシドを約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、目的化合物（Ａ−２０）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。

製造方法４
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＣ_１−６アルキル基および／またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、ｍが１であり、ｎが整数０であり、Ｒ^２が水素原子である式（Ａ−２６）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＰＧは前記と同義である。Ｌ^ａは酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒは水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基およびシアノ基を表す。Ｒは複数個が互いに独立してベンゼン環上に置換していてもよい。]

工程（ｉ−１）および工程（ｉ−２）
化合物（Ａ−２３−１）または（Ａ−２３−２）は、化合物（Ａ−２１）と、ニトロ基のオルト位にフッ素基が置換した化合物（Ａ−２２−１）またはニトロ基のパラ位にフッ素基が置換した化合物（Ａ−２２−２）を適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で１０分間〜４８時間反応させることで製造することができる。適当な塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどの無機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシドが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉ−１）および工程（ｉｉ−２）
化合物（Ａ−２３−１）または（Ａ−２３−２）をパラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いた接触水素添加反応や、塩酸水溶液や酢酸中で鉄や亜鉛を用いて還元することで化合物（Ａ−２４−１）または（Ａ−２４−２）を得ることができる。

工程（ｉｉｉ）
化合物（Ａ−２４−１）または（Ａ−２４−２）を亜硝酸ナトリウムや、イソアミルナイトライトなどの低級アルキル亜硝酸エステルと反応させることでジアゾニウム塩とした後に、亜リン酸と反応させることによって化合物（Ａ−２５）を得ることができる。

工程（ｉｖ）
製造方法１の工程（ｉｖ）と同様にしてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２６）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。

製造方法５
式（１）で表される化合物において、Ａがベンゼン環であり、ＬがＮＲ^１０であり、ｍが１であり、ｎが整数０であり、Ｒ^２が水素原子である化合物のうち、Ｒ^１０が水素原子である式（Ａ−３１−１）およびＲ^１０がＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基である(Ａ−３１−２)で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡおよびＰＧは前記と同義であり、Ｒ^１０ａはＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表す。]

工程（ｉ）
後述の製造方法１２に記載の化合物（Ａ−２７）と置換されていてもよいアリールホウ酸（Ａ−２８）を、例えば酢酸銅（ＩＩ）などの触媒を用いて、適当な塩基の存在下で、また必要に応じてモレキュラーシーブス３Aの存在下で、適当な不活性溶媒中または無溶媒で、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で１０分間〜４８時間反応させることによって化合物（Ａ−２９）を得ることができる。適当な塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉ）
後述の製造方法６、８および９に記載の方法により、Ｒ^１０ａに対応するアルキル化剤、アルデヒドおよびカルボン酸と反応させることによって化合物（Ａ−３０）を得ることができる。

工程（ｉｉｉ−１）および工程（ｉｉｉ−２）
化合物（Ａ−２９）または化合物（Ａ−３０）を、製造方法１の工程（ｉｖ）と同様にしてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−３１−１）、（Ａ−３１−２）またはそれらの薬学上許容される塩を得ることができる。

製造方法６
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬＧは前記と同義である。]

化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、化合物（Ａ−３２）またはその塩を化合物（Ａ−３３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。

製造方法７
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^２が水素原子である式（Ａ−３６−１）および式（Ａ−３６−２）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ＬＧ、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは前記と同義である。ＰＧ^２は、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表す。また同一窒素原子上に２個のＰＧ^２基が存在する場合には、２つのＰＧ^２基が窒素原子とともに環を形成して、フタル酸イミドやコハク酸イミドを形成してもよい。]

工程（ｉ）
化合物（Ａ−３５−１）、化合物（Ａ−３５−２）またはそれらの塩は、化合物（Ａ−３２）またはその塩を化合物（Ａ−３４−１）、化合物（Ａ−３４−２）またはそれらの塩とそれぞれ反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。

工程（ｉｉ）
化合物（Ａ−３５−１）または化合物（Ａ−３５−２）において、製造方法１の工程（ｉｖ）と同様にしてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって、目的化合物である（Ａ−３６−１）、（Ａ−３６−２）またはそれらの薬学上許容される塩を得ることができる。同一窒素原子上に存在する２個のＰＧ^２基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを形成する場合の脱保護は、ヒドラジン１水和物やメチルアミンなどのアミノ化合物と適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造方法８
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である式（Ａ−３９）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａ、Ｌ、ｍおよびｎは前記と同義である。Ｒ^ｂは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。]

工程（ｉ）
化合物（Ａ−３８）またはその塩は、化合物（Ａ−３７）またはその塩を化合物（Ａ−３３）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。Ｒ^ｂが水素原子を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−３７）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて活性化後、化合物（Ａ−３３）と反応させることにより行うことができる。またＲ^ｂがＣ_１−６アルキル基を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−３７）と化合物（Ａ−３３）またはその塩を、必要に応じ適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの無機酸、塩化アルミニウムなどのルイス酸が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉ）
化合物（Ａ−３８）を適当な還元剤を用いて適当な不活性溶媒中で約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。

製造方法９
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子である式（Ａ−４１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａ、Ｌ、ｍおよびｎは前記と同義である。] 目的化合物（Ａ−４１）またはその薬学上許容される塩は、化合物（Ａ−４０）と化合物（Ａ−３３）またはその塩を適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な酸の存在下、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当な還元剤を用いて還元的アミノ化条件で反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸や水、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としてはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。適当な還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。化合物（Ａ−４０）と化合物（Ａ−３３）またはその塩をそのまま混合して反応を行ってもよく、あるいはあらかじめイミンを形成させてから反応させてもよい。

製造方法１０（アミノ基への置換基の導入）
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^２がＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基である式（Ａ−４２）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａ、Ｌ、ｍおよびｎは前記と同義であり、Ｒ^２ａはＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表す。]

製造方法７に記載の化合物（Ａ−３６−１）に対して、Ｒ^２ａに対応するアルキル化剤、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびエステルを上記の製造方法６、８および９に記載の方法と同様にして反応させることによって、化合物（Ａ−４２）またはその薬学上許容される塩を製造することができる。

製造方法１１
製造方法４に記載の化合物（Ａ−２１）（式（Ａ−２１）において、Ｌ^ａが酸素原子を表す場合は下記の化合物（Ａ−２１−ａ）であり、Ｌ^ａが硫黄原子を表す場合は下記の化合物（Ａ−２１−ｂ）である）は以下のようにして製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＰＧは前記と同義であり、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、およびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表し、Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル基を表す。]

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
化合物（Ｂ−３）は例えば文献記載の方法（Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848）と同様にして化合物（Ｂ−１）またはその塩と化合物（Ｂ−２）から製造できる。具体的には化合物（Ｂ−１）を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から３０℃までの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、続いて適当な酸や塩基存在下で、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−２）と反応させることによって、化合物（Ｂ−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としては塩化マグネシウムが挙げられる。化合物（Ｂ−３）と化合物（Ｂ−４）を適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ａ−２１−ａ）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程（ｉｉｉ）
化合物（Ａ−２１−ａ）を適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、ローソン試薬と反応させることで化合物（Ａ−２１−ｂ）を製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。

製造方法１２
製造方法５に記載の化合物（Ａ−２７）は文献記載の方法（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 39）を参考に以下の方法によって製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＰＧおよびＲ^ａは前記と同義である。]

工程（ｉ）
化合物（Ｂ−５）に対して、適当な不活性溶媒中、約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、アセトニトリルに適当な塩基を作用させて発生させたアニオンを反応させることによって化合物（Ｂ−６）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。

工程（ｉｉ）
化合物（Ａ−２７）は、製造方法１１の工程（ｉｉ）と同様に、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−４）を反応させることにより得ることができる。

製造方法１３
製造方法６、７に記載の化合物（Ａ−３２）、製造方法８に記載の化合物（Ａ−３７）および製造方法９に記載の化合物（Ａ−４０）において、ｍが１であり、ｎが１、２、３または４である化合物は、それぞれ化合物（Ｂ−１７）、化合物（Ｂ−１３）および化合物（Ｂ−１４）であり、これらの化合物は以下のようにして製造することができる。

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ＬＧ、Ｒ^ａ、Ａおよびｎ_ａは前記と同義である。ＰＧ^３はメトキシメチル基、メトキシ基やニトロ基で置換されていてもよいベンジル基および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基やｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの置換シリル基を表す。]

工程（ｉ）
化合物（Ｂ−７）を適当な不活性溶媒中、約−７８℃から約３０℃までの範囲の温度で、適当な塩基を作用させて発生させたアニオンと、化合物（Ｂ−８）を約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることで化合物（Ｂ−９）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。

工程（ｉｉ）
化合物（Ｂ−９）から、製造方法１の工程（ｉｉ−１）および工程(ｉｉｉ)、または工程（ｉｉ−２）に記載の方法により、化合物（Ｂ−１１−１）および（Ｂ−１１−２）を得ることができる。

工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉ）で得られた化合物（Ｂ−１１−１）における水酸基の保護基を脱保護することによって化合物（Ｂ−１２）を得ることができる。保護基がベンジル基の場合はパラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いた接触水素添加反応によって脱保護することができる。一方、保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基やｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの置換シリル基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を作用させるか、または酢酸や塩酸などの適当な酸と反応させることによって脱保護することができる。

工程（ｉｖ）
製造方法２の工程（ｉ）に記載の方法によって化合物（Ｂ−１３）を得ることができる。

工程（ｖ）〜（ｉｘ）
化合物（Ｂ−１３）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ｂ−１４）、化合物（Ｂ−１５）、化合物（Ｂ−１６）および化合物（Ｂ−１７）に変換することができる。

製造方法１４
製造方法６、７に記載の化合物（Ａ−３２）、製造方法８に記載の化合物（Ａ−３７）および製造方法９に記載の化合物（Ａ−４０）において、ｍおよびｎがいずれも０である化合物は、それぞれ化合物（Ｂ−２５）、化合物（Ｂ−２１−１）および化合物（Ｂ−２４）であり、これらの化合物は以下のようにして製造することができる。

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＬＧ、Ｒ^ａおよびＡは前記と同義である。]

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
化合物（Ｂ−１８）を用いて、製造方法１３の工程（ｉ）〜（ｉｉ）記載の方法によって、化合物（Ｂ−２１−１）および化合物（Ｂ−２１−２）を製造することができる。

工程（ｉｉｉ）〜（ｖｉｉ）
工程（ｉｉ）で得られた化合物（Ｂ−２１−１）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ｂ−２２）、化合物（Ｂ−２４）および、化合物（Ｂ−２５）に変換することができる。

製造方法１５
製造方法２に記載の化合物（Ａ−１０）は以下のようにして製造することができる。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ａ、ＬＧ、ＰＧ、ＰＧ^３およびｎ_ａは前記と同義である。]

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
製造方法１３に記載の化合物（Ｂ−１１−１）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ｂ−２７）に変換することができる。

工程（ｉｉｉ）
製造方法６に記載の方法によって化合物（Ｂ−２７）と化合物（Ｂ−２８）を反応させることによって化合物（Ｂ−２９）を得ることができる。

工程（ｉｖ）
アミノ基の保護は、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。

工程（ｖ）
製造方法１３の工程（ｉｉｉ）に記載の方法によって水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ−１０）を得ることができる。

前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。

前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどの置換シリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシム等をあげることができる。
保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、下記式などが挙げられる。

本発明は、当該互変異性体を含め、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。例えば、式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、それぞれの光学異性体も式（１）に包含される。これらの異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの公知の合成手法、分離手法により分離・精製することができる。また、この明細書の本文中、参考例および実施例に記載の化合物に不斉点が存在する場合は、特に断りのない限りラセミ体を示しており、上記の可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

化合物（１）の各光学異性体への分離は、当業者に公知の光学分割法を用いればよく、例えば光学活性な酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学活性な酸としては、例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

式（１）で表される化合物には、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなどの同位元素で標識された化合物および、^１Ｈが^２Ｈ（Ｄ）に変換された重水素置換体も包含される。

式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。製造方法に記載の「その塩」においても上記と同様の塩が挙げられる。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトンなどの溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。
また、式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。

本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用および５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に逆作動性を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬または再発予防薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、（ｉ）大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、（ｉｉ）うつ病、または（ｉｉｉ）季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。さらに（ｉｖ）双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安（不安障害）の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安（不安障害）としては、（ｖ）パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、（ｖｉ）物質誘発性不安障害を含む不安障害、（ｖｉｉ）広場恐怖症、（ｖｉｉｉ）社会的恐怖症、（ｉｘ）回避的人格異常、または（ｘ）心身症などが挙げられる。また、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；統合失調症;アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全などの治療または再発予防にも有用である。

本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。

本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。

医薬上許容される担体である製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。

錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。

本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、該製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

本発明の化合物の製剤は、例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。

本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略号を使用することがある。

ｎ−：一級（直鎖）の
ｔｅｒｔ−：三級（分岐鎖）の
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｂｎ：ベンジル
ＴＦＡ:トリフルオロ酢酸
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子の分子量

化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。

ヒドラジン化合物の製造：
参考例１
（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン二塩酸塩
(Cyclohexylmethyl)hydrazine dihydrochloride

工程（ｉ）
シクロヘキシルアルデヒド（３８ｇ，３３９ｍｍｏｌ）のメタノール（６７７ｍＬ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（４４．８ｇ，３３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にヘキサン（１００ｍＬ）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取することで化合物（Ｉａ）（５５．９ｇ）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、濃縮残渣にｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄することで化合物（Ｉａ）（１４．３ｇ，合計７０．２ｇ，９１％）を白色固体として得た。

工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）
水素化シアノホウ素ナトリウム（１２．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）のメタノール（４３０ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）溶液に、氷浴で冷却して内温１５℃以下に保ちながら化合物（Ｉａ）（４２．８ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、反応混合物を３０分間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら３０分間攪拌した。再び氷浴で冷却しながら２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ８に調整してクロロホルム（３００ｍＬおよび５０ｍＬの２回）で抽出した。全有機層を飽和重曹水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（ＩＩａ）（４６．３ｇ）の粗生成物を油状物として得た。これを精製することなくメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、５５℃で濃塩酸（１００ｍＬ）を３０分間で滴下した。反応混合物を５５〜６０℃で１時間攪拌後、室温に冷却して溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にメタノール（２００ｍＬ）を加えて減圧留去することを２回行った後、濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて室温で攪拌し、生じた沈殿をろ取することで標記化合物（ＩＩＩａ）（３９．４ｇ）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.90 (2H, br dd, J = 22.6, 11.7 Hz), 1.09-1.26 (3H, m), 1.55-1.78 (6H, m), 2.72 (2H, br d, J = 4.4 Hz).

参考例２
（１−シクロヘキシルエチル）ヒドラジン二塩酸塩
(1-Cyclohexylethyl)hydrazine dihydrochloride

シクロヘキシルメチルケトンを用いて、参考例１と同様の方法によって製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.85-1.32 (8H, m), 1.53-1.80 (6H, m), 2.92 (1H, dq, J = 6.8, 5.4 Hz), 8.37 (5H, br s).

参考例３
（シクロペンチルメチル）ヒドラジン二塩酸塩
(Cyclopentylmethyl)hydrazine dihydrochloride

シクロペンチルメチルアルコール（５１．１ｇ，０．５１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２．６ｇ，０．８２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５１０ｍＬ）溶液に１０℃以下を保ちながらメタンスルホニルクロライド（６７．２ｇ，０．５９ｍｏｌ）を５５分間で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。水（３８０ｍＬ）を内温１０℃以下に保ちながら加え、混合溶液をトルエン（７６５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ｉｂ）の粗生成物（８６．９ｇ）を得た。化合物（Ｉｂ）の粗生成物（５０ｇ，０．２８ｍｏｌ）とヒドラジン・一水和物（８４．３ｇ，１．７ｍｏｌ）をエタノール（２８１ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を４５〜５５℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、水（９４ｍＬ）を加えてクロロホルム（５６２ｍＬ）で抽出した。有機層を水（９４ｍＬ）で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液に内温１０℃以下で濃塩酸（８５ｇ）を加え、メタノール（１９０ｍＬ）を加えて固形物の溶解を確認後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣を２−プロパノール（２３４ｍＬ）を加えて溶媒を減圧留去することを４回繰り返した。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（８５ｍＬ）を加え、混合溶液を４０℃に加温してｎ−ヘキサン（１７０ｍＬ）を４０℃で３０分間滴下し、混合溶液を４０℃で１時間攪拌した。続いて、１時間かけて１０℃まで冷却後、内温１０℃以下で１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を冷やしたｎ−ヘキサン／２−プロパノール（２：１）混合溶液（３６ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（ＩＩｂ）（３３．６ｇ，６４％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.12-1.26 (2H, m), 1.42-1.65 (4H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.84 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (5H, br s).

参考例４および５に記載の化合物は、参考例３と同様の方法によって製造した。

参考例４
（２−シクロペンチルエチル）ヒドラジン二塩酸塩
(2-Cyclopentylethyl)hydrazine dihydrochloride

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.05 (2H, m), 1.38-1.63 (6H, m), 1.65-1.82 (3H, m), 2.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.73 (5H, br s).

参考例５
（３−メチルブチル）ヒドラジン二塩酸塩
(3-Methylbutyl)hydrazine dihydrochloride

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (2H, tt, J = 6.5, 3.0 Hz), 1.61 (1H, dq, J = 26.8, 6.6 Hz), 2.89-2.94 (2H, m), 6.47 (5H, s).

ピラゾール化合物の製造：
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclopentylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

工程（ｉ）
化合物（Ｉｃ）（５０ｇ，２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に２２−２４℃でＣＤＩ（４７ｇ，２９１ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、塩化マグネシウム（３２．７g，３４３ｍｍｏｌ）とエチルカリウムマロネート（５８．４g，３４３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、内温２０℃以下に保ちながら水（１．５Ｌ）を加えた。溶液をトルエン（１．５Ｌ）で抽出し、全有機層を５％炭酸カリウム（７５０ｍL）、水（７５０ｍＬ）、５％硫酸水素カリウムおよび水（７５０ｍＬ）の順で洗浄した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（ＩＩｃ）（４８．６ｇ，７１％）を黄褐色油状物として得た。

工程（ｉｉ）
参考例３に記載のシクロペンチルメチルヒドラジン・２塩酸塩（５．００ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を８０℃で攪拌し均一溶液になったことを確認後、化合物（ＩＩｃ）（６．９３g，２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５７ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、５％硫酸水素カリウム（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜２：８）で精製することで化合物（ＩＩＩｃ）（３．９４ｇ，４８％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.19-1.77 (17H, m), 2.32 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.11 (2H, br s).

参考例７〜１１に記載のピラゾール化合物は参考例６に記載の方法と同様にして製造した。
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛［１−（３−メチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(3-methylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (3H, m), 2.87 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.66 (2H, br t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, br s).

参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(2-cyclopentylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.12 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.47-1.88 (9H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, s).

参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.05-1.52 (13H, m), 1.54-1.89 (6H, m), 2.84 (3H, brs), 3.21 (2H, s), 3.91-4.15 (3H, m).

参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（１−シクロペンチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(1-cyclohexylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 0.88-1.06 (2H, m), 1.07-1.23 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.88 (5H, m), 2.86 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.89-4.00 (1H, m), 4.11 (2H, s).

参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclohexylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 0.87-1.06 (2H, m), 1.10-1.31 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.61-1.81 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, s).

参考例１２
エチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ethyl 1-(cyclohexylmethyl)-5-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylate

オキサル酢酸ジエチルナトリウム（５．２２ｇ，２５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）混合溶液に、参考例１に記載の化合物（ＩＩＩａ）（５．００ｇ，２５ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌後、６０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣にトルエン／ｎ−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させ、沈殿をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（２．０２ｇ，３２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 0.80-2.00 (14H, m), 3.86 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 5.97 (1H, s).

参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（シクロペンチルメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclopentylmethyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
ジエチルオキサレート（８．９ｇ，６１ｍｍｏｌ）および化合物（Ｉｄ）（１０ｇ，６１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶液（２８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得られた化合物（ＩＩｄ）の粗生成物(１７．２ｇ)を、さらに精製することなくエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でヒドラジン・１水和物（８５％，５．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製することで化合物（ＩＩＩｄ）（３．８９ｇ，２４％）を得た。

工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩＩｄ）（２３ｇ，８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（２．５ｇ）を加えて、５５℃で５日間、中圧水素添加反応（５５ｐｓｉ）を行った。セライトろ過で触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で再結晶することで化合物（ＩＶｄ）（１３ｇ，８７％）を白色固体として得た。

工程（ｉｖ）
化合物（ＩＶｄ）（２５ｇ，１４７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルヨーダイド（２２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液を１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液に水（１．５Ｌ）を加えて酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜６：１）で精製することで望ましい異性体化合物（Ｖｄ−１）（１３ｇ，３５％）を淡黄色油状物として得、化合物（Ｖｄ−２）（１５ｇ，４０％）を白色固体として得た。

工程（ｖ）〜（ｖｉ）
化合物（Ｖｄ−１）（１５．５ｇ，６２ｍｍｏｌ）を２５％メチルアミン水溶液（６０ｍＬ）に加え、７０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させて得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物（ＶＩｄ）の粗生成物（１４ｇ，９６％）を得た。これをさらに精製することなくテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１３．５ｇ，３５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁溶液に０℃以下に保ちながら滴下し、反応混合物を３時間加熱還流した。０℃に冷却しながら水（１３．５ｇ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｇ）および水（４０．５ｇ）の順に滴下し、析出物をろ別した。ろ液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（ＶＩＩｄ）（１２．８ｇ，９７％）を黄色油状物として得た。

工程（ｖｉｉ）
化合物（ＶＩＩｄ）（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温でＢｏｃ_２Ｏ（３．５５ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製することで化合物（ＶＩＩＩｄ）（２．２ｇ，４２％）を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.20-1.67 (8H, m), 1.41 (9H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.71 (3H, br s), 3.90 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, br s), 4.58 (2H, s), 6.04 (1H, s).

以下の参考例１４〜１６に記載のピラゾール化合物は参考例６と同様の方法によって製造した。
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(2-cyclopentylethyl)-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 0.60-0.85 (2H, m), 1.20-1.67 (9H, m), 1.41 (9H, s), 2.89 (3H, br s), 4.03 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 4.28 (2H, br s), 4.57 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.00 (1H, s).

参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.41 (9H, s), 2.77 (3H, br s), 4.32 (2H, br s), 4.46 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.08 (1H, br s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.26 (3H, m).

参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-cyclohexyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ： 6.05 (s, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.37 (s, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.21 (m, 2H).

参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛［５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
化合物（Ｉｅ）を用いて、参考例１３の工程（ｉ）〜（ｉｉ）に記載と同様の方法によって化合物（ＩＩＩｅ）を得た。

工程（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）
化合物（ＩＩＩｅ）（１．００ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に室温で水素化リチウムアルミニウム（２５４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に０℃で水（０．２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）の順で加え、生じた沈殿をセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物（ＩＶｅ）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。化合物（ＩＶｅ）（３３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（３３０ｍｇ）を加え、室温で１夜間攪拌し、さらに５０℃で５時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物（Ｖｅ）（２４８ｍｇ，７６％）を得た。

工程（ｖ）〜（ｖｉ）
化合物（Ｖｅ）（２４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液，８９０μＬ，１．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた化合物（ＶＩｅ）の粗生成物（３１４ｍｇ）をさらに精製することなくトリエチルアミン（３３１μＬ，２．４ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、室温でＢｏｃ_２Ｏ（２５９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することで化合物（ＶＩＩｅ）（２７８ｍｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.87 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 5.09 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.95-7.05 (4H, m), 7.25-7.35 (1H, m).

実施例１
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
カリウムヘキサメチルジシラザン（０．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１００ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で化合物（Ｉａａ）（６．２５ｇ，４２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を２５分間で滴下し、−７８℃で１時間撹拌した（溶液１）。一方、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルサルコシン（３．３１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に室温でＣＤＩ（７．４３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した（溶液２）。溶液１に−７８℃で２０分間かけて溶液２を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で１時間および０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温し１５時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物（ＩＩａａ）（４．０２ｇ，３０％）を油状物として得た。

工程（ｉｉ）
化合物（ＩＩａａ）（４．０２ｇ，１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（２．６０ｇ，１９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン塩酸塩（１．２９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物（ＩＩＩａａ）（２．６４ｇ，６６％）を油状物として得た。

工程(ｉｉｉ)
水素化ナトリウム（５５％ｉｎｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ，１１２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁溶液に、０℃で化合物（ＩＩＩａａ）（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、シクロヘキシルメチルブロミド（１１２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、９６時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、先に溶出する化合物（ＩＶａａ−２）（１５ｍｇ，１１％）を油状物として得た。また後に溶出する望ましい化合物（ＩＶａａ−１）（４４ｍｇ，３３％）を油状物として得た。

工程(ｉｖ)
化合物（ＩＶａａ−１）（４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸メタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて生じた固体をろ取することで、化合物（Ｖａａ）（３６ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.37 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (brd, 2H, J = 12.2 Hz), 1.22 - 1.00 (m, 3H), 0.88 - 0.70 (m, 2H).

実施例２〜１１：
実施例１と同様の方法によって表１に示すとおり実施例２〜１１の化合物を製造した。

実施例２
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 0.70-0.85 (2H, m), 1.00-1.18 (3H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.52-1.68 (3H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.76 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.40-7.55 (5H, m).

実施例３
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.49 (dd, 2H, J = 8.5, 5.1 Hz), 7.25 (dd, 2H, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.76 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (brd, 2H, J = 12.0 Hz), 1.21 - 1.01 (m, 3H), 0.87 - 0.71 (m, 2H).

実施例４
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.44 (brd, 2H, J = 12.2 Hz), 1.19 - 1.02 (m, 3H), 0.86 - 0.73 (m, 2H).

実施例５
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.67 (dd, 2H, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 5.9, 3.3 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.99 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 3H), 0.90-0.71 (m, 2H).

実施例６
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclohexylmethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.33 (s, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.44 (brd, 2H, J = 11.7 Hz), 1.19 - 1.00 (m, 3H), 0.85 - 0.71 (m, 2H).

実施例７
１−{１−（シクロヘキシルメチル）−５−[ ４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.76 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 3H), 1.45 (brd, 2H, J = 12.0 Hz), 1.21-1.02 (m, 3H), 0.80-0.72 (m, 2H).

実施例８
１−{１−（シクロヘキシルメチル）−５−[ ４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.76 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (brd, 2H, J = 12.2 Hz), 1.21-1.02 (m, 3H), 0.88-0.72 (m, 2H).

実施例９
１−{１−（シクロヘキシルメチル）−５−[４−（メチルスルファニル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ： 7.36 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.44 (brd, 2H, J = 12.2 Hz), 1.22-1.02 (m, 3H), 0.89-0.71 (m, 2H).

実施例１０
４−｛１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
4-{1-(Cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}benzonitrile hydrochloride
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 9.91 (brs, 2H), 7.74 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.78 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.93 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 0.95 (m, 3H), 0.85 - 0.65 (m, 2H).

実施例１１
４−｛１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン二塩酸塩
4-{1-(cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}-N,N-dimethylaniline dihydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.37 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.45 (brd, 2H, J = 11.5 Hz), 1.21-1.01 (m, 3H), 0.88-0.70 (m, 2H).

実施例１２〜５８：
実施例１と同様の方法によって表２および表３に示すとおり実施例１２〜５８の化合物を製造した。場合によっては化合物の精製は、塩酸塩として得た粗生成物を中和することによって得たフリー塩基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えばクロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで行うことも可能であり、その場合は化合物をフリー塩基として得た。

表２および表３のＱにおける置換基を以下に示す。式中、＊は結合位置、すなわち＊の部分が化合物（１）におけるリンカー部分の炭素原子と置き換わることを意味する。

実施例２６
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Bromophenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例２９
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン塩酸塩
N-Methyl-1-[5-(4-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine hydrochloride

実施例３３
Ｎ−メチル−１−［１−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine hydrochloride

実施例４０
１−［１−（シクロブチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclobutylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例４１
１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclopentylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例５０
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例５９〜６５：
実施例１に記載の方法と同様にして、表４に示すとおり実施例５９〜６５の化合物を製造した。

表４のＲにおける置換基を以下に示す。式中、＊は結合位置、すなわち＊の部分が化合物（１）のピラゾール１位の窒素原子と置き換わることを意味する。

実施例５９
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.72 (ttt, 1H, J = 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 1.20 - 1.08 (m, 4H), 0.71 (t, 6H, J = 6.8 Hz).

実施例６０
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (s, 9H).

実施例６１
１−｛１−（２−エチルブチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.76 (s, 3H), 1.72 (ttt, 1H, J = 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 1.20 - 1.10 (m, 4H), 0.70 (t, 6H, J = 7.4 Hz).

実施例６２
１−｛１−（３，３−ジメチルブチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(3,3-Dimethylbutyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 0.85 (s, 9H).

実施例６３
１−［１−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.58 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.75 (tt, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19 (tq, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 0.81 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

実施例６４
１−［１−（２−エチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(2-Ethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.42 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (ttt, 1H, J = 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 1.22 - 1.08 (m, 4H), 0.70 (t, 6H, J = 7.6 Hz).

実施例６５
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (s, 9H).

実施例６６
１−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Chlorophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例７に記載の化合物（Ｉｂｂ）（２．５０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液に、パラフルオロニトロベンゼン（１．４３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１００分撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、化合物（ＩＩｂｂ）（２．９５ｇ，８４％）を黄色油状物として得た。

工程(ｉｉ)
化合物（ＩＩｂｂ）（２．９５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、メタノール（１８ｍＬ）および水（７．０ｍＬ）混合溶液に、鉄（１．９７ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１３ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、不溶物をセライトろ過でろ別し、ろ液を濃縮することで得られた濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物（ＩＩＩｂｂ）の粗生成物（２．９３ｇ）を精製することなく次の反応に用いた。

工程(ｉｉｉ)
化合物（ＩＩＩｂｂ）の粗生成物（８００ｍｇ，２．０６mmol相当）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、塩化銅（ＩＩ）（３３２ｍｇ，２．４７mmol）およびｎ−アミルナイトライト（３９１μＬ，３．０９mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製することで化合物（ＩＶｂｂ）（６０８ｍｇ，７２％）を茶色油状物として得た。

工程 (ｉｖ)
化合物（ＩＶｂｂ）（６０８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３．７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、２−プロパノール（０．２ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（５ｍＬ）を加えて生じた固体をろ取することで、標記化合物（Ｖｂｂ）（２１９ｍｇ，３１％）を淡黄色固体として得た。
Obs MS [M+1]: 308.6

実施例６７〜７１：
実施例６６に記載の方法と同様にして、表５に示すとおり実施例６７〜７１の化合物を製造した。

表５のＲにおける置換基を以下に示す。式中、＊は結合位置、すなわち＊の部分が化合物（１）におけるピラゾール１位の窒素原子と置き換わることを意味する。

実施例６７
Obs MS [M+1]: 354.5

実施例６８
Obs MS [M+1]: 354.3

実施例６９
Obs MS [M+1]: 338.4

実施例７０
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0.72-1.25 (6H, m), 1.36 (3H, d, J = 6 Hz), 1.50-1.85 (5H, m), 2.50 (3H, br t, J = 9 Hz), 3.96-4.08 (3H, m), 5.91 (1H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.95 (2H, br s).

実施例７１
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0.62-1.27 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6 Hz), 1.50-1.82 (5H, m), 2.53 (3H, br t, J = 6 Hz), 3.95-4.06 (3H, m), 6.04 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9 Hz), 9.07 (2H, br s).

実施例７２
１−［５−（４−ブロモフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Bromophenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
実施例６６に記載の化合物（ＩＩＩｂｂ）および臭化銅（Ｉ）を用いて、実施例６６の工程（ｉｉｉ）に記載の方法に準じて化合物（Ｉｃｃ）を得た。

工程（ｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして標記化合物（ＩＩｃｃ）を得た。
Obs MS [M+1]: 352.4

実施例７３
１−［５−（４−エチルフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Ethylphenoxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
実施例７２に記載の化合物（ＩＩｃｃ）（３２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ），１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエタノール（１．４μＬ，０．０１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でジエチル亜鉛（１．０５ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液，１４０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）で精製することで化合物（Ｉｄｄ）（２３ｍｇ，８１％）を得た。

工程（ｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして標記化合物（ＩＩｄｄ）を得た。
Obs MS [M+1]: 302.5

実施例７４
１−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(3-Chlorophenoxy)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine

工程（ｉ）
参考例１２に記載の化合物（Ｉｅｅ）および４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを用いて、実施例６６の工程（ｉ）と同様の方法によって化合物（ＩＩｅｅ）を得た。

工程（ｉｉ）
化合物（ＩＩｅｅ）（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、２０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を用いてメタノール（１．１ｍＬ）中で３時間常圧水素添加反応を行った。セライトろ過することで触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで化合物（ＩＩＩｅｅ）の粗生成物を得た。

工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩＩｅｅ）（０．３７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３５％，０．７４ｍＬ）水溶液に氷冷下で亜硝酸ナトリウム（３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の水（０．１８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を３０分間攪拌後、さらに亜リン酸（３０％水溶液，１．１ｍＬ）を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６５：３５）で精製することで化合物（ＩＶｅｅ）（６４ｍｇ，４８％）を得た。

工程（ｉｖ）〜（ｖ）
化合物（ＩＶｅｅ）（６４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷冷下で１時間攪拌した。水（１滴）を加え、引き続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（２滴）を加えて１時間攪拌し、生じた沈殿をろ別後、ろ液を減圧濃縮することで化合物（Ｖｅｅ）の粗生成物（５９ｍｇ）を得た。これを精製することなくトリエチルアミン（７４μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）とともにジクロロエタン（０．７ｍL）に溶解させて、氷冷下でメタンスルホニルクロライド（２７μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。引き続き４０％ジメチルアミンメタノール溶液（０．６ｍL）を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製することで標記化合物（ＶＩｅｅ）（２７ｍｇ，４６％）を得た。
Obs MS [M+1]: 334.2

実施例７５
１−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(3-Chlorophenoxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）
参考例９に記載の化合物（Ｉｆｆ）および２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを用いて、実施例７４の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）と同様の方法によって化合物（ＩＶｆｆ）を得た。

工程（ｉｖ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして、標記化合物（Ｖｆｆ）を得た。
Obs MS [M+1]: 321.3

実施例７６〜８０：
実施例７５に記載の方法と同様にして、表６に示すとおり実施例７６〜８０の化合物を製造した。表６中のＷ、ＸＡおよびＹＡは前記表５のＲにおける各種置換基の定義と同じである。

実施例７６
Obs MS [M+1]: 286.7

実施例７７
Obs MS [M+1]: 320.6

実施例７８
Obs MS [M+1]: 304.2

実施例７９
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0.75-1.28 (6H, m), 1.37 (3H, d, J = 6 Hz), 1.50-1.85 (5H, m), 2.51 (3H, br t, J = 9 Hz), 3.92-4.10 (3H, m), 5.89 (1H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 9.06 (2H, br s).

実施例８０
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0.72-1.30 (6H, m), 1.36 (3H, d, J = 6 Hz), 1.50-1.82 (5H, m), 2.54 (3H, br t, J = 6 Hz), 3.96-4.07 (3H, m), 5.99 (1H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.47 (1H, t like, J = 9 Hz), 8.98 (2H, br s).

実施例８１
Ｎ−メチル−１−［１−（３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン塩酸塩
N-Methyl-1-[1-(3-methylbutyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例７に記載の化合物（Ｉｂｂ）（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンゾニトリル（２１４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４．５時間および１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、５％硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、化合物（Ｉｇｇ）（８５ｍｇ，１３％）を黄色油状物として得た。

工程（ｉｉ）
化合物（Ｉｇｇ）（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（４８ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。引き続いてギ酸アンモニウム（４８ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。触媒をセライトでろ別し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製することで標記化合物（ＩＩｇｇ）（２５ｍｇ，５２％）を黄色油状物として得た。

工程（ｉｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして、標記化合物（ＩＩＩｇｇ）の塩酸塩を得た。これを飽和重曹水に加えてクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）で精製することで化合物（ＩＩＩｇｇ）を得た。
Obs MS [M+1]: 288.1

実施例８１に記載の方法と同様にして、以下の実施例８２〜８３の化合物を製造した。
実施例８２
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(2-Cyclopentylethyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

Obs MS [M+1]: 314.4

実施例８３
１−［１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(1-Cyclohexylethyl)-5-(4-methylphenoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

Obs MS [M+1]: 328.6

以下の実施例８４〜８６の化合物は、実施例８１の工程（ｉ）に記載の方法と同様にして得た対応するニトリル体を、実施例８１の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして脱保護することで得た。
実施例８４
４−（｛１−（シクロペンチルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
4-({1-(Cyclopentylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)benzonitrile

Obs MS [M+1]: 311.2

実施例８５
４−（｛１−（２−シクロペンチルエチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
4-({1-(2-Cyclopentylethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)benzonitrile

Obs MS [M+1]: 325.6

実施例８６
４−（｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
4-({1-(1-Cyclohexylethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)benzonitrile hydrochloride

Obs MS [M+1]: 339.3

実施例８７
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例１６に記載の化合物（Ｉｈｈ）（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と２−クロロフェノール（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製することで化合物（ＩＩｈｈ）（６８ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た。

工程（ｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして、標記化合物（ＩＩＩｈｈ）（５３ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 9.02 (brs, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.00 (ddd, 1H, J = 8.6, 6.0, 2.8 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.27 (brs, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 1H).

実施例８８〜１２５：
実施例８７に記載の方法と同様の方法によって、表７および表８に示すとおり実施例８８〜１２５の化合物を製造した。化合物の精製は必要に応じて、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）やＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）または逆相液体クロマトグラフィーによって行った。逆相液体クロマトグラフィーは例えば以下の条件にて実施した。
装置：ＰａｒａｌｌｅｘＦｌｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ）
カラム：ＹＭＣＣｏｍｂｉｐｒｅｐＯＤＳ−Ａ５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．
移動層Ａ液：０．０７％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸−Ｈ_２Ｏ
Ａ液とＢ液の混合比がＡ：Ｂ＝１：９９で開始し、１１分でＡ：Ｂ＝９５：５となるようにＡ液の比率を１分間に８．５５％ずつ上昇させた。
移動層流速：４０ｍＬ／分

表７および表８中のＲにおける置換基ＷおよびＸＡは、前記表５のＲにおける各種置換基の定義と同じであり、Ｚは下記の構造を示す。式中、＊は結合位置、すなわち＊の部分が化合物（１）におけるピラゾール１位の窒素原子と置き換わることを意味する。

実施例８８
１−［１−シクロヘキシル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-Cyclohexyl-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride]

実施例８９
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例９５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamin hydrochloride

実施例９６
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例９７
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例９９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１００
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１１０
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate

実施例１１１
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine

実施例１１２
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１１３
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１１４
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(3-Chlorophenoxy)methyl]-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate

実施例１１６
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(3-methylphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１２１
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate

実施例１２６〜１３７：
実施例８７に記載の方法と同様の方法によって、表９に示すとおり実施例１２６〜１３７の化合物を製造した。

実施例１３８
１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-(Cyclopentylmethyl)-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例１７に記載の化合物（ＶＩＩｅ）（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に室温でシクロペンチルメチルヨーダイド（７９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１日間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製することで、Ｒｆ値のより大きい低極性異性体として化合物（Ｉｋｋ−２）（１７ｍｇ，３３％）およびＲｆ値のより小さい高極性異性体として望ましい化合物（Ｉｋｋ−１）（１９ｍｇ，３８％）を得た。

工程（ｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして、標記化合物（ＩＩｋｋ）を白色固体として得た。
Obs MS [M+1]: 300.3

実施例１３９〜１４６：
実施例１３８に記載の方法と同様にして、表１０に示すとおり実施例１３９〜１４６の化合物を製造した。表１０中の置換基ＱにおけるＣ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＨＨおよびＷは、前記表２、表３および表５の置換基Ｒにおける各種置換基の定義と同じである。

実施例１４７
１−［１−ベンジル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-Benzyl-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine

工程（ｉ）
参考例１７に記載の化合物（ＩＩＩｅ）（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロマイド（１１６μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。水を加えて酢酸エチル／トルエン（１：１）混合溶液で抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製することで、Ｒｆ値のより大きい低極性異性体として化合物（Ｉｍｍ−２）（１５３ｍｇ，５６％）を無色油状物として得た。また、Ｒｆ値のより小さい高極性異性体として望ましい化合物（Ｉｍｍ−１）（１１８ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。

工程（ｉｉ）
参考例１７の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして、化合物（ＩＩｍｍ）を無色油状物として得た。

工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩｍｍ）（８８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８３μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷しながらメタンスルホニルクロライド（２５μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷冷下で１時間攪拌した。引き続いて４０％メチルアミンメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら６時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することで化合物（ＩＩＩｍｍ）（５４ｍｇ，５９％）を褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ： 2.49 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 6,94-7.01 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.20-7.32 (5H, m).

実施例１４７に記載の方法と同様にして、以下に示す実施例１４８〜１５０の化合物を製造した。

実施例１４８
Ｎ−メチル−１−［５−（フェノキシメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[5-(phenoxymethyl)-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ：2.50 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.79 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6,94-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (5H, m).

実施例１４９
Ｎ−メチル−１−［５−（フェノキシメチル）−１−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[5-(phenoxymethyl)-1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ：2.15-2.30 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.92 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 6,95-7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (7H, m).

実施例１５０
Ｎ−メチル−１−［１−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanamine

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ：2.50 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 6,93-7.02 (1H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.73-7.83 (2H, m).

実施例１５１
１−［１−（２−フルオロベンジル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[1-(2-Fluorobenzyl)-5-(phenoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine

工程（ｉ）
参考例１７に記載の化合物（ＩＩＩｅ）（８．１ｇ，３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃で水素化リチウムアルミニウム（６．１ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温まで昇温させながら１６時間攪拌した。再び０℃に冷却して、水（８．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（８．１ｍＬ）および水（２４．３ｍＬ）の順に滴下した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）で精製することで化合物（ＩＶｅ）（６．５ｇ，８５％）を黄色油状物として得た。

工程（ｉｉ）
化合物（ＩＶｅ）（５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、室温で２−フルオロベンジルブロミド（５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することで、先に溶出する低極性異性体として化合物（Ｉｎｎ−２）を得、続いて後に溶出する高極性異性体として化合物（Ｉｎｎ−１）を得た。

工程（ｉｉｉ）
実施例１４７の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして化合物（ＩＩｎｎ）を得た。
Obs MS [M+1]: 326.1

実施例１５２〜１６９：
実施例１５１に記載の方法と同様にして、表１１に示すとおり実施例１５２〜１６９の化合物を製造した。化合物の精製は必要に応じて、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）やＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によって行い、フリー塩基として化合物を得るか、または逆相液体クロマトグラフィーによって行った。逆相液体クロマトグラフィーは例えば実施例８８〜１２５に記載の条件によって行った。上記の精製方法によって得られたフリー塩基を、例えばクロロホルムに溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジエチルエーテル溶液を加えた後、溶媒を減圧留去することによって塩酸塩を得た。

実施例１７０
Ｎ−メチル−１−［５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン
N-Methyl-1-[5-(phenoxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]methanamine

工程（ｉ）
参考例１７に記載の化合物（ＩＩｅ）（１．３２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン（５７０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、先に溶出する低極性異性体として化合物（Ｉｐｐ−２）（２３２ｍｇ）を得、続いて後に溶出する高極性異性体として化合物（Ｉｐｐ−１）（２３３ｍｇ）を得た。

工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）
化合物（Ｉｐｐ−１）を用いて、実施例１４７の工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）に記載の方法によって化合物（ＩＩＩｐｐ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ： 2.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.87-7.03 (3H, m), 7.25-7.47 (5H, m), 7.53-7.60 (2H, m).

実施例１７１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(2,5-difluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例１３に記載の化合物（ＶＩＩＩｄ）（４．７２ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４６ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（７．６１ｇ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。さらに二酸化マンガン（５．０７ｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させて、溶液をシリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮することで化合物（Ｉｑｑ）（４．４１ｇ，９４％）を無色油状物として得た。
工程（ｉｉ）
化合物（Ｉｑｑ）（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ）溶液に室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで化合物（ＩＩｑｑ）（２６５ｍｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
工程（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）
化合物（ＩＩｑｑ）（２４４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加えて、常圧水素添加反応を室温で１夜間行った。触媒をセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させてシリカゲルでろ過することで化合物（ＩＩＩｑｑ）の粗生成物を得た。これをクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させて、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えて生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで化合物（ＩＶｑｑ）（１８５ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
Obs MS [M+1]: 334.5

実施例１７２〜１８８：
実施例１７１と同様の方法によって表１２に示すとおり実施例１７２〜１８８の化合物を製造した。

実施例１７５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１８８
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

実施例１８９
１−｛１−ベンジル−５−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-Benzyl-5-[(phenylsulfanyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
参考例１５に記載の化合物（Ｉｒｒ）（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５２μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（２２μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を水で洗浄後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をさらに精製することなくＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させて、チオフェノール（２９μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０）で精製することで化合物（ＩＩｒｒ）（７７ｍｇ，８８％）を得た。

工程（ｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして化合物（ＩＩＩｒｒ）を得た。
Obs MS [M+1]: 324.4

実施例１９０
１−［１−ベンジル−５−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[1-Benzyl-5-(2-phenoxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
化合物（Ｉｓｓ）を用いて、参考例１３の工程（ｉ）〜（ｉｉ）に記載と同様の方法によって化合物（ＩＩＩｓｓ）を得た。

工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩＩｓｓ）（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．００ｇ，４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）混合溶液を１時間加熱還流した。引き続いてギ酸アンモニウム（３．００ｇ，４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えて１時間加熱還流し、さらにギ酸アンモニウム（３．００ｇ，４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。触媒をセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８５：１５）で精製することで化合物（ＩＶｓｓ）（２３２ｍｇ，定量的）を得た。

工程（ｉｖ）〜（ｖ）
化合物（ＩＶｓｓ）（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（７５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜３０：７０）で精製することで化合物（Ｖｓｓ−１）と化合物（Ｖｓｓ−２）の混合物（２１ｍｇ）を得た。これをフェノール（７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製することで、よりＲｆ値の大きい低極性異性体として望ましい化合物（ＶＩｓｓ）（１１ｍｇ，８％）を得た。

工程（ｖｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして化合物（ＶＩＩｓｓ）を得た。
Obs MS [M+1]: 322.4

実施例１９１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(4-fluorophenyl)sulfanyl]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride

工程（ｉ）〜（ｉｉ）
参考例１１に記載の化合物（Ｉｔｔ）（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２０６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた化合物（ＩＩｔｔ）の粗生成物を、さらに精製することなく２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１５１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とともにジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を６０℃で１夜間、さらに８０℃で１．５日間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜５７：４３）で精製することで化合物（ＩＩＩｔｔ）の粗生成物（２６５ｍｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）
実施例７４の工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして化合物（Ｖｔｔ）を得た。

工程（ｖ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして、化合物（ＶＩｔｔ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.80-1.90 (11H, m), 2.50 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.95 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.45 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.07-7.15 (2H, m).
Obs MS [M+1]: 334.2

実施例１９２〜１９７：
実施例１９１と同様の方法によって表１３に示すとおり実施例１９２〜１９７の化合物を製造した。

実施例１９８
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン二塩酸塩
N-(3-Chlorophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-amine dihydrochloride

工程（ｉ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．９０ｇ，８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０mＬ）懸濁溶液に０℃でアセトニトリル（３．６２ｇ，８８ｍｍｏｌ）を加えて反応溶液をゆっくり室温に昇温させながら３０分間攪拌した。再び０℃に冷却して化合物（Ｉｕｕ）（１３．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら２時間攪拌した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を４時間攪拌後、５０℃で３０分攪拌した。溶液を０℃に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで化合物（ＩＩｕｕ）（１０．２ｇ，７２％）を黄色油状物として得た。

工程（ｉｉ）
参考例１に記載のシクロヘキシルメチルヒドラジン二塩酸塩（９４８ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に室温で化合物（ＩＩｕｕ）（１．００ｇ，４，７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌後、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで化合物（ＩＩＩｕｕ）（９２３ｍｇ，６１％）を淡黄色固体として得た。

工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩＩｕｕ）（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルホウ酸（７３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０８μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス３Ａ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液を、室温で１夜間攪拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）で精製することで化合物（ＩＶｕｕ）（６４ｍｇ，９５％）を得た。

工程（ｉｖ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして化合物（Ｖｕｕ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.80-1.80 (11H, m), 2.54 (3H, t like, J = 8 Hz), 3.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, br d, J = 4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.20 (1H, t like, J = 8 Hz), 8.35 (1H, s), 9.01 (2H, br s).

実施例１９８に記載の方法と同様にして、以下に示す実施例１９９および実施例２００の化合物を製造した。

実施例１９９
１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン二塩酸塩
1-(Cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-N-phenyl-1H-pyrazol-5-amine dihydrochloride

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.80-1.15 (5H, m), 1.45-1.70 (5H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 2.53 (3H, br s), 3.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, br s), 6.15 (1H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.19 (1H, t like, J = 8 Hz), 8.04 (1H, br s), 9.01 (2H, br s).

実施例２００
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン二塩酸塩
N-(4-Chlorophenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-amine dihydrochloride

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.80-1.20 (5H, m), 1.40-1.70 (5H, m), 1.71-1.85 (1H, m), 2.52 (3H, br s), 3.83 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, br s), 6.19 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, br s), 9.13 (2H, br s).

実施例２０１
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
1-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylethanamine hydrochloride

工程（ｉ）
４−クロロアセトフェノンとＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを用いて、実施例１の工程（ｉ）に記載の方法と同様にして化合物（Ｉｗｗ）を得た。

工程（ｉｉ）
フェニルエチルヒドラジン・２塩酸塩を用いて、実施例１７０の工程（ｉ）に記載の方法と同様にして化合物（ＩＩｗｗ）を得た。

工程（ｉｉｉ）
実施例１の工程（ｉｖ）に記載の方法と同様にして化合物（ＩＩＩｗｗ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.55 (3H, d, J = 8 Hz), 2.46 (3H, br s), 3.01 (2H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8 Hz), 4.31-4.41 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 7.10-7.20 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 9.02 (1H, br s), 9.16 (1H, br s).

試験例１：ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための［ ^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍｂｉｎｄｉｎｇ試験

１−１．使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍＬｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）にて培養し、ＳＥＲＴｂｕｆｆｅｒ（１２０ｍｍｏｌ/ＬＮａＣｌおよび５ｍｍｏｌ/ＬＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００ｘｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を用いて、ＤｙｅＲｅａｇｅｎｔＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。

１−２．ｈ−ＳＥＲＴ結合実験
［^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法（Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)）に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴｂｕｆｆｅｒで希釈した［^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎｍｏｌ/Ｌ）５０μＬ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴｂｕｆｆｅｒ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ、（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（ＮａｔｉｏｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１μｍｏｌ/Ｌｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ_５０値の算出はＨｉｌｌ解析（Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。

試験例２：ヒト５−ＨＴ _２Ｃ受容体に対する親和性を評価するための［ ^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇ試験

２−１．使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬＺｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含むＵｌｔｒａＣＨＯＬｉｐｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養し、５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００ｘｇ、２５ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、ＤｙｅＲｅａｇｅｎｔＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。

２−２．５−ＨＴ _２Ｃ受容体結合実験
５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）で希釈した［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎＭ）５０μＬ、ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として２０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を３７℃で３０分間反応させた後、１％ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（ＮａｔｉｏｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの非特異的結合は１０μｍｏｌ/ＬＳＢ２０６５５３（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ_５０値の算出はＨｉｌｌ解析^２）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。５−ＨＴ_２Ｃ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン２Ｃ受容体に対する親和性が高いことを意味する。

試験例３：５−ＨＴ _２Ｃ受容体作動性試験

３−１．使用細胞および細胞播種
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬＺｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製）を含むＵｌｔｒａＣＨＯＬｉｑｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養した。使用前日に、２５０μｇ／ｍＬＴｒｙｐｓｉｎ溶液（ナカライテスク製）にて剥離・採取した細胞を、９６ｗｅｌｌｆｌａｔｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍｂｌａｃｋｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅＴＣ−ｔｒｅａｔｅｄｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）に４００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／６０μＬで播種し、５％ＣＯ_２インキュベーター中で１６〜２４時間インキュベーションを行った。

３−２．５−ＨＴ _２Ｃ受容体作動性実験
５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動性の評価は、ＦＬＩＰＲＣａｌｃｉｕｍ４Ａｓｓａｙｋｉｔ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を用いて行った。すなわち、細胞を播種したｐｌａｔｅにＦＬＩＰＲＣａｌｃｉｕｍ４ＡｓｓａｙｋｉｔのＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡを、１００ｍLのＨＨＢＰｂｕｆｆｅｒ（１×Ｈａｎｋｓｂｕｆｆｅｒ，２０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ（いずれもＧｉｂｃｏ製）で溶解したものを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、５％ＣＯ_２インキュベーター中で１時間インキュベーションした。その後、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ製）にセットし、ＨＨＢＰｂｕｆｆｅｒ，２．５ｍｍｏｌ/ＬＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ製））で希釈した被験物質（添加後の濃度１０μｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、蛍光を測定した。続いて、被験物質の拮抗作用を確認するため、５−ＨＴ溶液（Ｓｉｇｍａ製、最終濃度０．１ｎｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌでさらに添加し、蛍光を測定した。
各被験物質の５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動性は、１０μｍｏｌ/Ｌの５−ＨＴによる蛍光増強を１００％としたときの増強率として算出した。また、５−ＨＴ_２Ｃ受容体逆作動性は１０μｍｏｌ/ＬのＳＢ２０６５５３（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）による減弱率を−１００％としたときの減弱率として算出した。被験物質の５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動性の数値が低いほど拮抗作用が高いことを示し、特に被験物質の５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動性の数値が０％以下である場合は５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して逆作動作用を持つことを表す。

実施例で得た本発明のピラゾール化合物について、上記の試験例１、２および３の試験を行い、結果を表１４に記した。これらの試験結果から本発明のピラゾール化合物またはその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用およびヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する結合親和性を併せ持ち、ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対しては逆作動作用を持つことが明らかとなった。

本発明化合物は、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤であり、それぞれ単独の作用を持つ化合物に比べて治療効果の発現が早くなることが期待できる。

本発明の化合物は、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ_２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤であり、強力な抗うつ作用および抗不安作用を有し、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。

Claims

下記式（１）：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表し、
Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ−Ｅを表し、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
ｒは０、１、２、３または４を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ^１０−を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表し、ｍは０または１を表し、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表す
（但し、ｍおよびｎがいずれも整数０を表し、且つｒが１を表す場合には、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を表す。またｍ、ｎおよびｒがいずれも整数０を表す場合には、Ｅは置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４-８シクロアルケニル基、または置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）を表す。）。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ^４が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ａが置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｌが酸素原子または硫黄原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｌが酸素原子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素原子である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_１−６アリール基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｅが置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１０アリール基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ｒが０、１または２である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４−７アルキル基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ｍおよびｎがいずれも整数０である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ｍが１であり且つｎが整数０である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ｍおよびｎがいずれも１である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ｍが整数０であり且つｎが２である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
式（１）で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン；
Ｎ−メチル−１−｛１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；
１−［１−（シクロブチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−（２−エチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（４−ブロモフェノキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［１−（３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンアミン；
１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
４−（｛１−（２−シクロペンチルエチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［１−シクロヘキシル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；および
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
うつ病または不安症の治療薬である請求項１７に記載の医薬。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。