DE112004001502T5

DE112004001502T5 - Neurobeschützende und Anti-Proliferationsverbindungen

Info

Publication number: DE112004001502T5
Application number: DE112004001502T
Authority: DE
Inventors: James B. Pincourt Jaquith; John W. Baie d'Urfe Gillard; Alain Montreal Laurent
Original assignee: Aegera Therapeutics Inc
Current assignee: Aegera Therapeutics Inc
Priority date: 2003-08-11
Filing date: 2004-08-11
Publication date: 2006-10-19
Also published as: US7129250B2; WO2005014584A8; US20060199835A1; WO2005014584A9; US20040220202A1; WO2005014584A1; GB0604137D0; GB2420780A; CA2534528A1

Abstract

Eine pharmazeutisch aktive Verbindung dargestellt durch die Formel III

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon wobei:
X¹–X³ unabhängig C oder N sind; X⁴ ist CH oder N wobei nicht mehr als zwei von X¹–X⁴ N sind, wenn X⁵ N ist, R⁵ ist Einzelpaar, X¹⁰ ist CH und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Doppelbindung; wenn X⁵ CH ist, ist R⁵ H, X¹⁰ ist CH₂ und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Einfachbindung; wenn X⁵ C ist, kann R⁵ wie nachstehend definiert werden, X¹⁰ ist CH und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Doppelbindung; X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N; X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind; R¹-R³ und R⁶–R⁸ stellen ein Einzelpaar oder O dar, wenn jeder von X¹–X³ und X⁶–X⁸ N ist, und wenn X¹–X³ und X⁶–X⁸ C ist, sind jeder Rest R¹–R³ und...

Description

Diese Anmeldung ist eine Teilfortsetzungsanmeldung (Continuation-in-Part) und beansprucht die Priorität der US Patentanmeldung Nr. 10/276,803 (angemeldet am 18. Mai 2001) und wird durch Bezugnahme einbezogen. Die US-Patentanmeldung 10/276,803 ist die nationale Phase der Anmeldung von PCT/CA01/00718 (angemeldet am 18. Mai 2001) die durch Bezugnahme einbezogen wird. Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der kanadischen Patentanmeldung Nr. 2,308,994 (angemeldet am 19. Mai 2000), die durch Bezugnahme einbezogen wird.
Erfindungsbereich
Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die nützlich zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und Entzündungen sind durch Induzieren der Apoptose in proliferierenden Zellen.
Hintergrund der Erfindung
Krebs ist eine der führenden Todesursachen in Nordamerika. Krebszellen können grob charakterisiert werden als schnell vervielfältigende und invasive Zellen, die im ganzen Körper wachsen und wandern. Lokalisierte Bereiche von zellulärer Proliferation werden als Tumore bezeichnet, die reguläre Organfunktionen zerstören können und in Organfehlfunktion und Tod enden. Diese Zellen haben den internen Todessignalmechanismus überwunden, der normalerweise ihre Population, Wachstum und Beweglichkeit regulieren würde. Alternativ haben diese Zellen verschiedene Überlebensmechanismen hochreguliert, die die Zelle von der Initiierung der Apoptose schützt. In verschiedenen Fällen sind die zytotoxischen Eigenschaften der Indolocarbazole, wie Staurosporin, UNC 01, Rebeccamycin und NB 506 ausgenutzt worden zur therapeutischen Behandlung von Krebs.
Verschiedene Krebse und Krebszelllinien, einschließlich Darm, Lunge und Brust zeigen erhöhte Spiegel von Inhibitoren des Apoptoseproteins (IAPs), einschließlich HIAP1,2 und XIAP, entweder auf mRNA und/oder Proteinebene ( US 5,919,912 ). Die Herunterregulierung der IAPs in Krebszellen kann effektiv die chemotherapeutische Dosiswirkung verändern, die erforderlich ist, um solche Krebszellen zu töten im Fall von HAIP1 oder um Krebszellen gänzlich zu töten im Fall von XIAP. Verbindungen, die die Expression dieser Gene und/oder Proteine herunterregulieren, würden daher für die Behandlung von Krebs nützlich sein.
Krankheiten wie MS und ALS sind charakterisiert durch fortschreitende neuronale Zerstörung und Zellverlust in den zentralen und periphären Nervensystemen (ZNS und PNS). Es wird angenommen, dass die Pathologie von MS die Autoimmunerkennung von Selbst-Antigenen durch autoreaktive T-Lymphozyten involviert (Antel J. J. Neuroimmunol. (1999), 98, 45). Die Kontrolle über die Entwicklung und die relativen Populationen der T-Lymphozyten läuft über den apoptotischen Zelltod ab. Anormale autoreaktive T-Lymphozytenpopulationen können zur neuronalen Demyelisierung und Krankheitsentwicklung führen. Kürzlich ist beobachtet worden, dass diese „potentiell pathogenen autoreaktiven T-Lymphozyten" der regulären apoptotischen Kontrolle durch Hochregulieren der IAPs entkommen (Shareif M. K. et al., J. Neuroimmunology (2002), 129, 159; 224). Daher stellen Therapien, die die Apoptose der autoreaktiven T-Lymphozyten induzieren, neue Therapien für Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten wie MS dar.
Die Stimulation der Proteine der Tumornekrosefaktorrezeptorfamilie (TNF) wie CD95 (Fas/APO-1), TNFR1 und DR5 mit ihren dazugehörigen Liganden Fas, TNF-α und TRAIL resultiert in der Initiation der Apoptose über das Kaspase-8 vermittelte Todessignal. Störungen in diesem Signalmechanismus können zu zellulären Populationen führen, die die normale apoptotische Signalübertragung überwunden haben, das zu unkontrollierten zellulären Proliferationen führt, wie gesehen bei verschiedenen entzündlichen Krankheiten, bei anormalen autoreaktiven T-Lymphozytenpopulationen im Zusammenhang mit MS und bei Tumorbildung und Krebs. Die bis-Indolmaleimide Bis VIII und Bis IX sind bekannte PKC-Inhibitoren (Davies P.D. et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 994). Für diese Verbindungen wurde kürzlich gezeigt, dass verschiedene Fas, TNF-α und/oder TRAIL-resistente Krebszelllinien bezüglich der TNF rezeptorvermittelten Apoptose sensibilisiert werden (Zhou, T. et al., Nature Medicine, (1999), 5, 42). Es wird vorgeschlagen, dass diese Sensibilisierung unabhängig von der PKC Aktivität ist. Verbindungen, die die Apoptose, vermittelt durch die TNF Rezeptorfamilie, erhöhen, werden nützlich sein in der Behandlung von unkontrolliertem Zellwachstum. Die Anmelder haben kürzlich die Synthese einer Reihe von 3-(Indol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen und 3-(benzimidazol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen, dargestellt durch die Formel I in PCT/CA01/00718 berichtet. Diese Verbindungen werden durch eine neue Zyklisierungsreaktion hergestellt zur Bereitstellung von neurobeschützenden und Antikrebsverbindungen.
Der Anmelder beschreibt hierin die Herstellung und Verwendung einer Serie von 3-Indol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen and 3-(Benzimidazol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen, die am R⁴ and/oder R⁵ mit Alkylthioamidin verwandten Resten (Formel I) funktionalisiert wurden. Zusätzlich werden 3-(Indolin-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dione, dargestellt durch die Formel II, offenbart.
Verbindungen der Formeln I und II induzieren Apoptose, wie durch den Anmelder gezeigt, entweder allein oder synergistisch mit anti-Fas, um Apoptose in verschiedenen Krebszellen, einschließlich Jurkats, zu induzieren. Jurkats werden oft als Modell für autoreaktive T-Lymphozyten verwendet, und die Fähigkeit Jurkats zu zerstören, wird oft mit der Wirksamkeit in Modellen der Autoimmunkrankheit korreliert. Diese Verbindungen sind nützlich für die Behandlung und Vorbeugung von Krebs und Entzündungen.
3-(1-Indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist zuerst durch Davies et al. (J. Med. Chem., 1992, 35, 177) als Inhibitor der PKC beschrieben worden. Diese Verbindung ist hergestellt worden unter Verwendung einer anderen Chemie als die des Anmelders. Keine anderen Berichte oder Verwendungen dieser Verbindungen sind beschrieben worden.
Die offenbarten Verbindungen ähneln den Indolkarbazolalkaloiden Staurosporin und K252a, aber zeigen deutlich abweichende biologische Profile. Verschiedene Derivate dieser natürlichen Produkte sind zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten beschrieben worden ( US 6,013,646 ; WO 96/31515, WO 97/46565 und WO 97/49406). Andere Indolkarbazolderivate sind offenbart worden bei Glicksman, M. A. et al (WO 95/07911), Lewis, M. E. (WO 94/ 02488), Lewis, M. E. et al. (US Patents Nr.
5,756,494, Nr. 5,741,808, and Nr. 5,621,101). Indolkarbazolderivate sind auch für die Behandlung von Krebs beschrieben worden ( EP 0 323 171 , EP 0 643 966 , US 4,923,986 , US 4,877,776 , WO 94/27982, WO 99/47522), als antimikrobiologische Agentien (Prudhomme et al., J. Antibiotics 1994, 47, 792) und für die Behandlung von Bluthochdruck (Hachisu et al., Life Sciences 1989, 44, 1351).
Eine Vielzahl von synthetischen Verfahren ist in der Literatur beschrieben worden für die Herstellung von bis(Indolyl)pyrrol-2,5-dionen und Indolkarbazolen. Siehe z. B. Bit et al., J. Med. Chem., 1993, 63, 21; Bergman et al, Tetrahedron Lett., 1987,28, 4441; Davis et al., Tetrahedron Lett., 1990,31, 2353, 5201; Faul, M. M. et al., Tetrahedron Lett, 1999,40, 1109; Faul M.M. et al. US Patents Nr. 5,859,261, Nr. 5,919,946 und Nr. 6,037,475. Für Syntheseuntersuchungen siehe Wood, J. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 9641; und Danishefsky, S. et al J. Am. Chem. Soc. 1996,118,2825.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel I und II bereit (definiert als Unterkategorien einer größeren Gruppe von Verbindungen der Formel III). Die hier beschriebenen Verbindungen sind nützlich für die Vorbeugung und Behandlung von Störungen und physiologischen Bedingungen, charakterisiert durch den Verlust von Wachstum und zellulärer Differenzierungskontrolle, wie beispielsweise Krebs und Entzündung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf einen allgemeinen synthetischen Weg, der die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II, die unterschiedlich sind von der Indolkarbazolklasse der Verbindungen und der synthetischen Vorläufer, die dargestellt werden durch 3-(Indol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen und 3-(Benzimidazol-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dionen, dargestellt durch Formel I, und 3-(Indolin-1-yl)-4-(indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion, dargestellt durch Formel II.
Bereitgestellt werden auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formeln I und II:
Diese sind Subkategorien einer breiteren Gruppe von Verbindungen der Formel III:
Die Formeln I, II und III haben funktionelle Gruppen, die als A¹, A², B¹, B², X¹–X⁹ und R¹–R⁸ bezeichnet werden, wie im Weiteren definiert.
Beschreibung der Abbildungen
Die Erfindung wird im folgenden beschrieben durch Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen.
1 zeigt die Abtötung von DU145 Prostata-Krebszellen mit der Verbindung 136 (beschrieben im Beispiel 136). Eine Überlebenskurve für DU145 nach sieben Tagen der Behandlung mit der Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen ist gezeigt.
2 zeigt die Abtötung von Jurkats mit den Verbindungen 167 und 168 (beschrieben in den Beispielen 167 und 168) mit und ohne anti-Fas über 19 Stunden. Aufgetragen ist das Überleben gegen die Konzentration.
Detaillierte Beschreibung
Ring-Substitution und strukturelle Derivate der Verbindungen der Formeln I, II und III.
Beschrieben werden pharmazeutisch aktive Ring-Substitution und strukturelle Derivate, dargestellt durch die Formeln I, II und III;
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei:
X¹–X³ sind unabhängig C oder N;
X⁴ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X¹–X⁴ N sind;
X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N;
X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind;
R¹–R³ und R⁶–R⁸ stellen ein Einzelpaar oder O dar, wenn jeder X¹–X³ und X⁶–X⁸N ist;
und
wenn X¹–X³ oder X⁶–X⁸ C ist, jedes einzelne R¹–R³ und R⁶–R⁸ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

a) H, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Halogen, Azido, Cyano, Nitro, oder NR²¹R²², wobei R²¹ H oder C(1-8) Alkyl ist, und R²² H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes ArylCarbonyl, Heterozyklus, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylaminocarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylaminocarbonyl;
b) OR²³, wobei R²³ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylcarbonyl;
c) SR²³, wobei R²³ definiert ist wie unter b);
d) O(CH₂)_j-R²⁴, O(CH₂)_jO-R²⁴, oder 0(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j eine ganze Zahl von 1 to 8 ist, und R²⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl;
e) S(CH₂)_jR²⁴, S(CH₂)_j-O-R²⁴, oder S(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j und R²⁴ definiert sind wie in d);
f) C≡C-R²⁵, C≡C-OR²⁵, oder C≡C-CO₂R²⁵, wobei R²⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, oder substituiertes Heteroaryl ist;
g) CH=CH-R²⁵, CH=CH-OR²⁵, oder CH=CH-CO₂R²⁵, mit einer Stereochemie von E oder Z, und R²⁵ ist, wie definiert unter f);
h) C≡C-NR²⁵R²⁶ oder C≡CCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ wie unter f) definiert ist, und R²⁶ wie bei R²⁵ definiert ist und R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt werden;
i) CH=CH-NR²⁵R²⁶ oder CH=CHCONR²⁵R²⁶, mit einer Stereochemie von E oder Z, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig sind, wie definiert unter h);
j) (CH₂)_kR²⁵, (CH₂)_k-COOR²⁵, oder (CH₂)_k-OR²⁵, wobei k eine ganze Zahl ist von 2 bis 6 und R²⁵ wie unter f) definiert ist;
k) (CH₂)_kNR²⁵R²⁶, (CH₂)_kCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind und R²⁵ und R²⁶ wie bei R²⁵ unter f) definiert sind;
l) CH₂XR²⁷, wobei X O oder S ist und R²⁷ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
m) H substituierten oder unsubstituierten C(1-8) Alkyl
n)
wobei X=O, S, oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist; R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt sind von der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R₅₁ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, subsituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
o) einem Einzelpaar wenn X⁵ N ist; wenn X⁵ C ist, ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
p) H, substituiertem und unsubstituiertem C(1-8) Alkyl oder
q)
wobei X=O, S oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, einem substituierten oder unsubstituierten C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert werden, um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden, oder wobei die Formel I, wenn A¹ und A², und B¹ und B², kombiniert werden, um ein Sauerstoff zu bilden, R¹–R³ und R⁵–R⁸ H sind, und R⁴ H oder CH₃ ist, mindestens einer von X¹–X⁹ ein Ringmitglied anders als Kohlenstoff ist.

Insbesondere können innerhalb der Struktur der Formel I oder II bis zu 2 der äußeren Ringmitglieder des Indol/Indolin Benzolrings, an den Positionen X¹ bis X⁴ und X⁶ bis X⁹ N sein. Deshalb kann jeder der zwei Indol/Indolin Benzolringe null, eins oder zwei N in einer der äußeren vier Positionen haben.
Die allgemeine Form der Formel III ist:
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei:
X¹–X³ unabhängig C oder N sind;
X⁴ CH oder N ist, wobei nicht mehr als zwei X¹–X⁴ N sind;
X⁵ N ist, R⁵ ein Einzelpaar ist, X¹⁰ CH ist und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ eine Doppelbindung ist (wie im Benzimidazolringsystem);
wenn X⁵ CH ist, R⁵ H ist, X¹⁰ CH₂ ist und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ eine Einzelbindung ist (wie im Indolinringsystem);
wenn X⁵ C ist, kann R⁵ kann wie unten stehend definiert sein, X¹⁰ ist CH und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Doppelbindung (wie im Indolringsystem); X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N;
X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind;
R¹–R³ und R⁶–R⁸ sind ein Einzelpaar oder O, wenn jeder von X¹–X³ und X⁶–X⁸ N ist;
und das Gleichgewicht der Definitionen gleich ist wie vorstehend.
Pharmazeutisch verträgliche Salze
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Formeln I, II und III können beliebige Salze sein, wie ein saures Salz, ein basisches Salz oder ein neutrales Salz. Z. B. kann ein Salz hergestellt werden durch direkte Protonation eines Stickstoffs, an einer der Positionen X¹–X⁹ in den Formeln I, II und III mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder durch Protonation eines basischen Stickstoffs an einer der Positionen R¹–R⁹ der Formeln I, II und III mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz. Diese basischen Stickstoffe werden beispielhaft erläutert durch primäre, sekundäre oder tertiäre Amine und Heteroarylreste enthalten Stickstoff, beispielhaft ein Pyridyl- und Quinolinyl-Ringsystem.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Formeln I, II und III können hergestellt werden durch Behandlung eines sauren Rests an einer der Positionen R1–R9 der Formel I, II bis III mit einer pharmazeutisch verträglichen Base. Diese sauren Reste werden beispielhaft dargestellt durch Salz-, Methansulfon-, Carboxyl-, Sulfon- und Bohr-Säuren.
Pharmazeutisch verträgliche saure und basische Salze werden hier beispielhaft dargestellt.
Substituenten Definitionen
In den Definitionen der Gruppen der Formeln I, II und III bedeutet C(1-8) Alkyl eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, n-Butyl, Iso-Butyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Peetyl, Iso-Amyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl und Octyl. Der C(1-8) Alkylrest von C(1-8) Alkoxy, C(1-8) Alkylsulfonyl, C(1-8) Alkoxylcarbonyl, C(1-8) Alkylaminocarbonyl hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert für C(1-8) Alkyl. Der C(1-8) Alkylcarbonylrest bedeutet eine unverzweigte Kette oder eine verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propanoyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl und Hexanoyl und Arylcarbonylgruppen beschrieben nachstehend, oder eine Heteroarycarbonylgruppe vorstehend beschrieben. Der Arylrest der Aryl, der Arylcarbonyl und Arylaminocarbonylgruppen bedeutet eine Gruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, oder Pyrenyl. Der Heteroarylrest von Heteroaryl-, Heteroaryicarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylgruppen beinhaltet mindestens ein Heteroatom von O, N und S, wie beispielsweise (nicht einschränkend) Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrroleyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Benzothienyl, Imidazolyl, Triazolyl, Quinolyl, Iso-quinolyl, Benzoimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Oxazolyl und Indolyl. Der Aralkylrest von Aralkyl und den Aralkyloxygruppen hat 7 bis 15 Kohlenstoffatome, wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Naphthylmethyl. Der Heteroaralkylrest von Heteroaralkyl und der Heteroaralkyloxygruppen hat 7 bis 15 Kohlenstoffatome, wie Pyridylmethyl, Quinolinylmethyl, und Iso-Quinolinylmethyl. Die substituierte C(1-8) Alkylgruppe hat 1 bis 3 unabhängige Substituenten wie (nicht einschränkend) Hydroxyl, C(1-8) Alkoxy, Carboxyl, C(1-8) Alkylcarbonyl, Nitro, Amino, Mono- oder di-niedrigere Alkylamino, Dioxolane, Dioxane, Dithiolane und Dithione. Der C(1-8) Alkylrest des substituierten C(1-8) Alkyl und des C(1-8) Alkylrest von C(1-8) Alkoxy, der C(1-8) Alkoxycarbonyl und der Mono- und Di-niedrigeren Alkylamino in den Substituenten des substituierten C(1-8) Alkylgruppe hat die gleiche Bedeutung wie C(1-8) Alkyl vorstehend definiert. Die substituierten Aryl, die substituierten Heteroaryl, das substituierte Aralkyl und die substituierten Heteroaralkylgruppen haben jeweils 1 bis 5 unabhängig ausgewählte Substituenten wie C(1-8) Alkyl, Hydroxy, C(1-8) Alkoxy, Carboxy, (nicht einschränkend) C(1-8) Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono oder Di-C(1-8) Alkylamino, Azido und Halogen. Der C(1-8) Alkylrest von C(1-8) Alkyl, des C(1-8) Alkoxy, der C(1-8) Alkylamino und der Mono- und Di-C(1-8) Alkylaminogruppen unter den Substituenten haben die gleiche Bedeutung wie vorstehend für C(1-8) Alkyl beschrieben. Die heterozyklische Gruppe, gebildet mit einem Stickstoffatom, schließt Ringe ein (nicht einschränkend) wie Pyrrolyl, Piperidinyl, Piperidin, Morpholinyl, Morpholin, Thiomorpholin, N-Methylpiperazinyl, Indolyl und Isoindolyl. Der Zykloalkylrest bedeutet eine Zykloalkylgruppe der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, enthaltend einen oder mehrere Ringe irgendwo in der Struktur, wie beispielhaft Zykloalkylgruppen Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Norbornyl, 1-Adamantyl und dergleichen einschließen. Der Fluoroalkylrest bedeutet eine niedere Fluoroalkylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der korrespondierenden C(1-8) Alkylgruppen, wie vorstehend definiert, ersetzt ist durch ein Fluoratom, wie CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃ und CH₂CH₂CF₃.
Einige der hier beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und führen zu diasteromeren und optischen Isomeren. Die vorliegende Erfindung umfasst Diasteromere genau so wie razemische, aufgelöste und enantiomerische reine Formen und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
Einige der hier beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und wenn nicht anders angegeben, schließen sie sowohl E und Z Isomere ein.
Wie hier verwendet, bezeichnen die folgenden Begriffe die funktionellen Gruppen: Me = Methyl, Bn = Benzyl, Ph = Phenyl, ^tBu = t-Butyl, Ac = Acetyl, Ts = Tosyl, Pyr = Pyruvat, Phth = Phthalat, Et = Ethyl, Boc = tert-Butoxycarbonyl.
Wie hier verwendet, bezeichnen die folgenden Begriffe die folgenden Reagenzien: NaH = Natriumhydrid; DMF = Dimethylformamid; TBS = tert-Butyldimethylsilyl; KO^tBu = Kalium tert-Butoxid; THF = Tetrahydrofuran; Ms₂O = Methansulfonanhydrid; Ms = Methansulfonyl; TsOH = p-Tolensulfonsäure, Ph₃P = Triphenylphosphin; HCl = Salzsäure; DIBAL = Diisobutylaluminumhydrid; pyr = Pyridine.
Der Begriff "Subjekt" oder "Patient", wie her verwendet, bezieht sich auf jeden Säuger, einschließlich Menschen, Primaten, Pferde, Kühe, Schweine, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen und Nager.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden an Subjekte verabreicht, so, dass die Verbindung der Formeln I, II und III in einer effektiven Menge abgegeben wird. Eine effektive Menge bedeutet eine Menge, die notwendig ist, um den Ausbruch zu verzögern, den Fortschritt zu inhibieren, den Ausbruch oder Fortschritt völlig anzuhalten oder diagnostiziert den jeweiligen Zustand oder die Symptome des jeweiligen Zustandes der zu behandeln ist. Im Allgemeinen bedeutet eine effektive Menge zur Behandlung einer Entzündungskrankheit, die Menge, die notwendig ist, um ein beliebiges Symptom oder einen beliebigen Indikator des Zustandes in situ zu beeinflussen. Im Allgemeinen wird eine effektive Menge zur Behandlung von Krebs, die Menge sein, die notwendig ist, um vorteilhaft das Wachstum der Säugerkrebszellen in situ zu beeinflussen. Wenn eine Verabreichung an ein Subjekt erfolgt, wird die effektive Menge von dem zu behandelnden Zustand; der Schwere des Zustandes; der individuellen Patientenparameter; einschließlich Alter; physischen Zustandes; Größe und Gewicht; gleichzeitiger Behandlung; Häufigkeit der Behandlung und der Art der Verabreichung abhängen. Diese Faktoren sind dem Fachmann bekannt und können durch Routineversuche bestimmt werden. Vorteilhafterweise wird eine maximale Dosis verwendet, das ist die höchste, sicherste Dosierung gemäß vernünftiger, medizinischer Beurteilung.
Eine Vielzahl von Verabreichungswegen ist verfügbar. Der im Einzelfall ausgewählte Weg hängt ab von dem zu behandelnden Zustand, der bestimmten ausgewählten Verbindung, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der erforderlichen Dosierung für eine wirksame Therapie. Die Verfahren der Erfindung können praktiziert werden durch jede Art der Verabreichung, das ist jede verträgliche Art, das bedeutet, jede Art, die effektive Mengen der Verbindungen von einer der Formeln I, II und III hervorbringt, ohne klinisch nicht akzeptable Beeinträchtigungen zu bewirken. Solche Arten der Verabreichung schließen ein: oral, rektal, sublingual, topikal, nasal, transdermal, intradermal oder parenteral. Der Begriff „parenteral" schließt subkutan, intravenös, intramuskulär oder Infusion mit ein. Orale Verabreichungen sind vorteilhaft aufgrund der Einfachheit, mit der ein Subjekt die orale Dosierungsform aufnehmen kann. Dosierungsmengen können entsprechend angepasst werden, um die gewünschten Mengen der Verbindung der Formeln I, II und III entweder lokal oder systemisch zu erzielen. Im Allgemeinen wird eine tägliche orale Dosis der Verbindung der Formel I, II und III von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis 1000 mg/kg/Tag reichen. Mehrfache tägliche Dosen sind effektiv, falls sie von dem Subjekt toleriert werden. In dem Fall, dass eine Antwort in dem Subjekt nicht ausreichend bei solchen Dosen ist, können höhere Dosen (oder effektiv höhere Dosen durch eine andere, mehr lokale Verabreichungsform) zum Einsatz gebracht werden, zu dem Ausmaß, dass die Toleranz des Subjektes dies zulässt.
Die Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen gemäß der Erfindung können in geeigneter Weise in einheitlichen Dosierungsformen bereitgestellt werden und können hergestellt werden durch bekannte Verfahren der Pharmazie. Alle Verfahren beinhalten den Schritt des In-Kontakt-Bringens der Verbindungen der Erfindung mit einem Carrier, gebildet durch einen oder mehrere Hilfsstoffe. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt durch gleichmäßiges und nahes Zusammenbringen der Verbindungen mit einem flüssigen Träger, einem feingeteilten, festen Träger oder beiden und nach folgendem In-Form-Bringen des Produktes, falls notwendig.
Zusammensetzungen, geeignet für die orale Verabreichung können dargestellt werden als einzelne Einheiten wie Kapseln, Stärkekapseln, Tabletten oder Pastillen, jeweils enthalten eine vorbestimmte Menge der Verbindung der Formel I, II und III. Andere Zusammensetzungen schließen Suspensionen in wässrigen Flüssigkeiten oder nicht wässrigen Flüssigkeiten wie einem Sirup, einem Elexir oder einer Emulsion ein.
Andere Abgabesysteme können Zeitabgabe, verzögerte Abgabe oder anhaltende Abgabesysteme einschließen. Solche Systeme können die wiederholte Verabreichung der Verbindungen der Formeln I, II und III vermeiden und dadurch die Bequemlichkeit für das Subjekt und den Mediziner erhöhen. Viele Typen von Abgabesystemen sind verfügbar und dem Fachmann bekannt. Diese schließen Polymer-basierte Systeme ein, wie polylaktische und polyglykolische Säure, polyanhydrierte und polykaprolaktone, nicht-polymer Systeme, die Lipide sind, einschließlich Sterol, wie Cholesterin, Cholesterinester und Fettsäuren oder neutrale Säuren, wie Mono, Di- und Triglyzeride; Hydrogel-Abgabesysteme, Silikon-Kunststoffsysteme, peptid-basierte Systeme, Wachsbeschichtungen, komprimierte Tabletten mit gewöhnlichen Bindemitteln und Hilfsstoffen, teilweise fusionierte Implantate und dergleichen. Zusätzlich kann ein pumpenbasiertes Abgabesystem verwendet werden, einige sind angepasst für die Implantation.
Ein lang anhaltendes Abgabe-Implantat kann ebenfalls verwendet werden. „Langzeit" Abgabesystem wie hier verwendet, bedeutet, dass das Implantat konstruiert und arrangiert ist, um therapeutische Mengen der aktiven Substanz für mindestens 30 Tage und vorzugsweise 60 Tage abzugeben. Langzeit-Abgabeimplantate sind dem Fachmann bekannt und schließen einige der vorstehend genannten Abgabesysteme ein. Solche Implantate können insbesondere nützlich sein für die Behandlung von festen Tumoren durch Platzierung des Implantates nah dem oder direkt innerhalb des Tumors, wodurch hohe Dosierungen der Verbindungen der Erfindung lokal wirksam werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verabreicht werden, können sie andere pharmazeutisch verträgliche Verbindungen enthalten. Solche Zusammensetzungen können enthalten: Salze, Puffer, Konservierungsstoffe, verträgliche Träger, und optional andere therapeutische Inhaltsstoffe. Wenn in der Medizin verwendet, sollten die Salze pharmazeutisch verträglich sein, aber nicht pharmazeutisch verträgliche Salze können in Synthese-Reaktionen zur Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen verwendet werden und sind nicht vom Schutzbereich ausgeschlossen. Solche Salze schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein, die die hergestellt sind von den folgenden Säuren: Salz-, Hydrobromische-, Schwefel-, Salpeter, Phosphor-, Malein-, Essig-, Salicyl-, p-Toluensulfon-, Wein-, Zitronen-, Methansulfonische-, Ameisen-, Malon-, Bernstein-, Naphtalen-2-Sulfon- und Benzolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch hergestellt werden von Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen, wie Natrium-, Kalium-, oder Kalziumsalzen.
Geeignete Puffer schließen ein: Essigsäure und Salze hiervon (1–2% W/V); Zitronensäure und Salze hiervon (1–3% W/V) und Phosphorsäure und Salze hiervon (0,8–2% W/V), und weitere dem Fachmann bekannte. Geeignete Konservierungsstoffe schließen ein Benzalkoniumchlorid (0,003–0,03% W/V), Chlorbutanol (0,3–0,9% W/V), Paraben (0,01–0,25% W/V) und Thimerosal (0,004–0,02% W/V) und weitere dem Fachmann bekannte Konservierungsstoffe. Geeignete Träger sind pharmazeutisch verträgliche Träger. Der Begriff pharmazeutisch verträglicher Träger bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, oder Verkapselungssubstanzen, die zur Verabreichung an einen Menschen oder einen anderen Säuger geeignet sind. Der Begriff „Träger" bedeutet einen organischen oder anorganischen Inhaltsstoff, natürlich oder synthetisch, mit dem der aktive Inhaltsstoff kombiniert wird, um die Verabreichung zu erleichtern. Die Komponenten der pharmazeutisch verträglichen Träger sind in der Lage sich mit den Molekülen der Verbindungen der Formel I, II und III der vorliegenden Erfindung und mit sich selber zu mischen, in einer Art und Weise, dass keine Interaktion die gewünschte pharmazeutische Wirksamkeit im Wesentlichen beeinflusst. Geeignete Trägerformulierungen für die orale, subkutane, intravenöse und intramuskulare Verabreichung sind bekannt.
Die Verbindungen der Erfindung können verabreicht werden mit anderen therapeutischen Mitteln. Die Erfindung schließt auch die Verabreichung von einer der Verbindungen der Formeln I, II und III mit anderen Verbindungen ein, die bekannt sind nützlich für die Behandlung von Entzündungskrankheiten und Krebs zu sein.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III induzieren nachgewiesenerweise in verschiedenen Krebszellinien und in Jurkat-Zellen, Apoptose, welche als Serogate für autoreaktive T-Lymphozyten angesehen werden können.
Im Falle von Entzündungskrankheiten und Krebs werden die Verbindungen dargestellt durch die Formeln I, II und III entweder getrennt als Monotherapie oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln verabreicht. Jedes wird verabreicht zu einem wirksamen Zeitintervall während einer überlappenden Periode der Behandlung um die bekannten Effekte der chemotherapeutischen Mittel wie (nicht einschränken) 5-Fluor-Uracil (5-FU), Dideoxyinosin, Zisplatin, Etopsid, Vincristin oder Taxol zu erhöhen.
Im Fall von Krebs werden die Verbindungen separat verabreicht, oder in Form von Antikrebscocktails. Ein Antikrebscocktail ist ein Gemisch von jeweils einer der Verbindungen der Formeln I, II oder III mit einem anderen Antikrebsmittel wie einem Antikrebsarzneimittel, einem Zytokin und/oder einem Hilfs-Potenzierungsmittel (N). Die Verwendung von Cocktails in der Behandlung von Krebs ist Routine. In dieser Ausführungsform kann ein gemeinsames Verabreichungsmittel, zum Beispiel eine Pille, eine Tablette, ein Implantat, eine injizierbare Lösung usw. sowohl eine Verbindung der Formel I, II oder III und das Antikrebsarzneimittel und/oder das Hilfs-Potenzierungsmittel enthalten. Daher sind Cocktails vom Schutzbereiche der Erfindung umfasst, die Verbindungen der Formeln I, II und III und andere Verbindungen umfassen. Vebindungen mit antineoplastischen Eigenschaften schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Antineoplastik, Acivicin; Aclarubicin; Acodazol Hydrochlorid; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamin; Ambomycin; Ametantron Azetat; Arnmoglutethimid; Amsacrin; Anastrozol; Anthramycin; Asparaginas; Asperlin; Azacitidin; Azetepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamide; Bisantren Hydrochlorid; Bisnafid Dimesylat; Bizelesin; Bleomycin Sulfat; Brequinar Natrium; Bropirimin; Busulfan; Cactinomycin; Calusteron; Caracemid; Carbetimer; Carboplatin; Carmustin; Carubicin Hydrochlorid; Carzelesin; Cedefingol; Chlorambucil; Cirolemycin; Cisplatin; Cladribin; Crisnatol Mesylat; Cyclophosphamid; Cytarabin; Dacarbazin; Dactinomycin; Daunorubicin Hydrochlorid; Decitabin; Dexormaplatin; Dezaguanin; Dezaguanin Mesylat; Diaziquon; Docetaxel; Doxorubicin; Doxorubicin Hydrochlorid; Droloxifen; Droloxifen Citrat; Dromostanolon Propionat; Duazomycin; Edatrexat; Eflornithin Hydrochlorid ; Elsamitrucin; Enloplatin; Enpromat; Epipropidin; Epirubicin Hydrochlorid; Erbulozol; Esorubicin Hydrochlorid; Estramustin; Estramustin Phosphat Natrium; Etanidazol; ethiodisiertes Öl 1131; Etoposid; Etoposid Phosphat; Etoprin; Fadrozol Hydrochlorid; Fazarabin; Fenretinid; Floxuridin; Fludarabin Phosphat; Fluorouracil; Flurocitabin; Fosquidon; Fostriecin Natrium; Gemcitabin; Gemcitabin Hydrochlorid; Gold Au 198; Hydroxyharnstoff Idarubicin Hydrochlorid; Ifosfamid; Imofosin; Interferon Alfa-2a, Interferon Alfa-2b ; Interferon Alfa-n1; Interferon Alfan3; Interferon Beta-1a; Interferon Gamma-1b; Iproplatin; Irinotecan Hydrochlorid; Lanreotide Acetat; Letrozol; Leuprolid Acetat; Liarozol Hydrochlorid; Lometrexol Natrium; Lomustin; Losoxantron Hydrochlorid; Masoprocol; Maytansin; Mechlorhamin Hydrochlorid; Megestrol Acetat; Melengestrol Acetat; Melphalan; Menogaril; Mercaptopurin; Methotrexat; Methotrexat Natrium; Metoprin; Meturedepa; Mitindomit; Mitocarcin; Mitocromin; Mitogillin; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantron Hydrochlorid; Mycophenolsäure; Nocodazol; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxisuran; Paclitaxel; Pegaspargas; Peliomycin; Pentamustin; Peplomycin Sulfat; Perfosfamid; Pipobroman; Piposulfan; Piroxantron Hydrochlorid; Plicamycin; Plomestan; Porfimer Natrium; Porfiromycin; Prednimustin; Procarbazin Hydrochlorid; Puromycin; Puromycin Hydrochlorid; Pyrazomrin; Riboprin; Rogletimid; Safingol; Safingol Hydrochlorid; Semustin; Simtrazen; Sparfosat Natrium; Sparsomycinl, Spirogermanium Hydrochlorid; Spiromustin; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozocin; Strontium Chlorid Sr 89; Sulofenur; Talisomycin; Taxan; Taxoid; Tecogalan Natrium; Tegafur; Teloxantron Hydrochlorid; Temoporfin; Tenyposid; Teroxiron; Testolacton; Thiamiprin; Thioguanin; Thiotepa; Tiazofurin; Tirapazarnin; Topotecan Hydrochlorid; Toremifen Zitrat; Trestolone Acetat; Triciribin Phosphat; Trimetrexat; Trimetrexat Glucuronat; Triptorelin; Tubulozol Hydrochlorid; Uracil Mustard; Uredepa; Vapreotid; Verteporfin; Vinblastin Sulfat; Vincristin Sulfat; Vindesin; Vindesine Sulfat; Vinepidin Sulfat; Vinglycinat Sulfat; Vinleurosin Sulfat; Vinorelbin Tartrate; Vinrosidin Sulfat; Vinzolidin Sulfat; Vorozol; Zeniplatin; Zinostatin; Zorubicin Hydrochlorid.
Andere anti-neoplatische Verbindungen schließen ein: 20-epi-1,25 DihydroxyvitaminD3; 5-ethynyluracil; Abirateron; Aclarubicin; Acylfulven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK Antagonisten; Altretamin; Ambamustine; Amidox; Amifostin; Amminolevulinsäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolide; Angiogenese Inhibitoren; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; anti-dorsalisierendes morphogenetisches Protein-1; Antiandrogen, Prostatakarzinom; Antiestrogen; Antineoplaston; Antisense Oligonukleotide; Aphidicolin-Glycinat; Apoptose-Gen Modulatoren; Apoptose Regulatoren; Apurinsäure; ara-CDP-DL-PTBA; Arginin-deaminase; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III Derivat; Balanol; Batimastat; BCR/ABL Antagonisten; Benzochlorin; Benzoylstaurosporin; Beta-lactam Derivate; beta-Alethin; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF Inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridimylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Breflat; Bropirimin; Budotitan; Buthionin sulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin Derivate; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamid-Anino-Triazol; Carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; Cartilage abgeleiteter Inhibitor; Carzelesin; Casein, Kinase Inhibitoren (ICOS); Castanospermin; CecropinB; Cetrorelix; Chlorine; Chloroquinoxalin Sulfonamid; Cicaprost; Cis-Porphyrin; Cladribin; Clomifen Analog; Clotrimazol; Coilismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin Analog; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A Derivate; Curacin A; Cyclopentanthraquinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabin Ocfosfat; Zytolytischer Faktor; Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; DehydrodidemninB; Deslorelin; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diaziquon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-S-Azacytidin; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Diphenyl Spiromustin; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemen; Emitefur; Epirubicin; Epristerid; Estramustin Analog; Estrogen Agonist; Estrogen Antagonist; Etanidazol; Etoposid Phosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluorodaunorunicin Hydrochlorid; Forfenimex; Formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadolinium Texaphyrin; Gallium Nitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatine Inhibitoren; Gemcitabin; Glutathion Inhibitoren; Gleevec; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylen Bisacetamid; Hypericin; Ibandronsäure; Idarubicin; Idoxifen; Idramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridon; Imiquimod; Immunostimulierte Peptide; Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; Interferon Agonisten; Interferon; Interleukine; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Irinotecan; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalide F; Lamellarin-N TriAcetat; Lanreotid; Leinamycin; Lenograstim; Lentinan Sulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukemia inhibiting factor; Leukocyt Alpha Interferon; Leuprolid + Estrogen + Progesteron; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; Lineares Polyamin Analog; Lipophiles Disaccharid Peptide Lipophile Platin Verbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lombricin; Lometrexol; Lonidamin; Iosoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetium Texaphyrin; Lysofyllin; Lytische Peptide; Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin Inhibitoren; Matrix Metalloproteinase Inhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramid; MIF Inhibitor; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostiin; Mismatched double stranded RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycin Analoge; Mitonafid; Mitotoxin -fibroblast Wachstumsfaktor-saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; monoklonaler Antikörper, menschliches chorionisches Gonadotrophin; Monophosphoryl Lipid A+myobacterium Zellwand sk; Mopidamol; Multiple drug resistance Gen Inhibitor; Multiple tumor Suppressor 1-basierende Therapie; Mustard Antikrebsmittel; Mycaperoxid B; mycobacterieller Zellwandextrakt; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-substituierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxone + Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronische Säure; neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Stickoxid Modulatoren; Nitroxid Antioxidant; Nitrllyn; 06-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonukleotide; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; oral Cytokine Inducer; Ormiaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel Analoge; Paclitaxel Derivate; Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamidronische Säure; Panaxytriol; Paranomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargase; Peldesin; Pentosan-polysulfat Natrium; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillylalkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphataseinhibitoren; Picibanil; Pilocarpin Hydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogenaktivator Inhibitor; Platin Komplex; Platin Verbindungen; Platin-triamin Komplex; Porfimer Natrium; Porfiromycin; Propyl bis-Acridon; Prostaglandin J2; Proteasom Inhibitor; Protein A-basierender Immunmodulator; Protein Kinase C Inhibitor; Protein Kinase C Inhibitoren, Microalgal; Protein-tyrosin Phosphatase-Inhibitor; Purin-nucleosid Phosphorylase Inhibitor; Purpurin; Pyrazoloacridin; Pyridoxyliertes Hämoglobinpolyoxyethylen Konjugat; raf Antagonist; Raltitrexed; Ramosetron; ras Farnesyl Proteintransferase Inhibitoren; ras Inhibitoren; ras-GAP Inhibitor; dimethyliertes Retelliptine; Rhenium-Re-186-etidronat; Rhizoxin; Ribozyme; RII Retinamid; Rogletimid; Rohitukin; Romurtid; Roquinimex; RubiginonB 1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi-1-mimetics; Semustin; Senescence abgeleiteter Inhibitor 1; Sense Oligonukleotide; Signaltransduktionsinhibitor; Signaltransduktionsmodulator; Single-chain Antigenbindingsprotein; Sizofiran; Sobuzoxan; Natriumborocaptat; Natriumphenylacetat; Solverol; Somatomedinbindungsprotein; Sonermin; Sparfosische Säure; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzellen Inhibitor; Stammzellteilungsinhibitor; Stipiamid; Stromelysin Inhibitoren; Sulfinosin; superaktiver-vasoaktiver intestinaler Peptidantagonist; Suradista; Suramin; Swainsonin; synthetisches Glycosaminoglycan; Tallimustin; Tamoxifen-methiodid; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalan Natrium; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomeraseinhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Tenyposid; Tetrachlorodecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thalidomid; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietin mimetic; Thymalfasin; Thymopoietinrezeptoragonist; Thymotrinan; Thyroid-stimulierendes Hormon; Zinn-Ethyletiopurpurin; Tirapazamin; Titanocendichlorid; Topotecan; Topsentin; Toremifen; totipotenter Stammzellfaktor; Translationsinhibitoren; Tretinoin; Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosinkinase Inhibitoren; Tyrphostine; UBC Inhibitor; Ubenimex; Umgenital-sinus-abgeleiteter Wachstums-Inhibitorfaktor; Urokinase Rezeptor Antagonisten; Vapreotid; Variolin B; Vektorsystem, Erythrozyten Gen Therapie; Velaresol; Veramin; Verdin; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb; Zinostatin stimalamer.
Antikrebspotenzierende Hilfsmittel schließen ein: trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Desipramin, Amitryptylin, Clomipramin, Trimipramin, Doxepin, Nortriptylin, Protriptylin, Amoxapin und Maprotilin); nicht trizyklische Antidepressiva (z.B., Sertralin, Trazodon und Citalopram); Ca²⁺ Antagonisten (z.B. Verapamil, Nifedipin, Nitrendipin und Karoverin); Calmodulin Inhibitoren (z.B., Prenylamin, Trifluoroperazin und Clomipramin); Amphotericin B; Triparanol Analog (z.B., Tamoxifen); Antiarrhythmische Arzneimittel (z.B., Quinidin); antihypertensive Arzneimittel (z.B, Reserpin); Thiol-depleter (z.B., Buthionin und Sulfoximin) und Multiple Drug Resistance reduzierende Mittel wie Cremaphor EL.
Die Verbindungen der Erfindung können auch verabreicht werden mit Zytokinen, wie Granolyzyten, koloniestimulierendem Faktor oder anti-sense Oligonukleotiden wie (nicht einschränken) Bcl-2, HIAP1, HIAP2, XIAP oder Survivin.
Die Konjugate der Erfindung sind auch nützlich im Allgemeinen für die Behandlung von Säugerzellproliferationsstörungen anders als Krebs, einschließlich Psoriasis, Strahlenkeratose, Entzündungen usw. Die Verwendung von einer der Verbindungen mit der Struktur der Formel I, II und III für die Behandlung von Krebs, Entzündungen oder Symptomen verwandt hierzu ist ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Allgemeine Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte chemische Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Nichtsdestotrotz werden im Folgenden allgemeine Herstellungsverfahren dargestellt, um den Leser die Synthese der Verbindungen der Formeln I, II und III zu erleichtern. Die Substitutionsmuster sind minimiert worden, außer wo eine Klarstellung erforderlich ist. Jedoch sind alle Kombinationen von Substitutionen in den nachfolgenden dargelegten Verfahren mit eingeschlossen. Die Erfindung umfasst Intermediate zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, II und III wie hierin beschrieben. Gemische einschließlich isomerischer Gemische können auch resultieren abhängig von der Symmetrie der Ausgangsmoleküle. Solche Gemische sind mit umfasst. Um alle Verbindungen der Erfindung herzustellen ist nur die nachfolgend beschriebene Chemie sowie das allgemeine Fachwissen erforderlich. Insbesondere können Modifikationen der Kernstrukturen unter Verwendung von Routinemethoden wie hierin beschrieben, ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren
Verbindung 121 wurde hergestellt unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das zuvor in PCT/CA01/00718 beschrieben wurde. Das n-substituierte Indol 3-Glyoxylat B121 wurde hergestellt durch Alkylierung des Intermediats B1 mit (3-Brompropoxy)-Tert-Butyldimethylsilan unter Verwendung von NaH in DMF. Die Kondensatinn von Glyoxylat B121 und Azetamit C1 mittels 3.0 Equivalenten von 1.0 M Kalium Teer-Butoxid in THF, gefolgt von dem Quenschen der Reaktion mit
konzentrierter HCl ermöglichte 121 in guten Mengen.
Die Verbindung 121 kann direkt an der Alkoholposition funktionalisiert werden durch Mesylierung, um Mesylat 121 (MES 121) zu bilden und Behandlung mit einer Vielzahl von Nukleophilen wie (nicht einschränken) Aziden, mono- und disubstituierten Aminen, Thioharnstoff und 2-Imidazolidon.
Auf diese Weise kann eine Vielzahl von substituierten Derivaten hergestellt werden, verkörpert durch Verbindungen wie Verbindung 133, 143 und 156.
Die Staudinger Reduktion des Acids 161 mit Triphenylphosphin-Wasser führt zum primären Amin 162 wie nachstehend gezeigt.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt und die Besonderheiten der funktionellen Gruppen sind in Tabelle 15 angegeben. Tabelle 15: Beispielhafte Verbindungen

d: = Doppelpaar,
s: = Einzelpaar

Die Einführung eines 3-Hydroxypropyl Restes an der C3 Position der rechten Hand „reverses Indol" wurde in der folgenden Weise durchgeführt. Methyl-3-indolepropionat wurde mit DIBA1 reduziert zum korrespondierenden Alkohol, silyliert mit TBDMSC1 und konvertiert zu Acetamid C163 in gewöhnlicher Weise mit NaH und Iodazetamid.
Basen vermittelte Zyklisierung von B1 und C163 mittels KO'Bu in THF stellt Verbindung 163 bereit.
Wie zuvor, stellt die Funktionalisierung der Verbindungen 163 und 164 mit Methan sulfonischem Anhydrid die Intermediate MES 163 und MES 164 bereit. Die Verdrängung des Mesylats mit verschiedenen Nukleophilen führt zu einer Vielzahl von substituierten Derivaten.
Diese Verbindungen sind nachstehen zusammengefasst und Beispiele sind in der Tabelle 16 aufgeführt.
Die Dimethylaminoverbindungen wurden vorgelegt als freie Basen, wohingegen die Thioamidino und die Z Verbindungen als Methansulfonsäuresalze vorgelegt wurden. Bevorzugte Ausführungsformen schließen diese Verbindungen substituiert am Rest R⁵ mit einem Alkylthioamidino Rest, wie dargestellt bei den Verbindungen 166, 167 und 168, ein.
Anti-Krebs-Aktivität
Verschiedene Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit verschiedene Krebszelllinien zu töten, getestet. Zusätzlich untersuchten wir die Fähigkeit dieser Verbindungen, Krebszelllinien für die Apoptose zu sensibilisieren in der Gegenwart von Todesliganden. Prostatakrebs ist oft resistent gegenüber traditionellen Chemotherapien. DU145 ist eine repräsentative Prostatakrebszelllinie. DU145 Zellen wurden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung 136 kultiviert. Verbindung 136 tötet 100% der Zellen bei 10 μM, mit einen IC₅₀ von ungefähr 7 μM.
H460 ist eine repräsentative Brustkrebszelllinie. H460 Zellen wurden in der Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen der Verbindung 167 kultiviert und zeigten einen IC₅₀ von ungefähr 3 μM nach einer 24 ständigen Behandlung.
Ein Mechanismus der zellulären Apoptose ist reguliert durch extrazelluläre Ligand/Rezeptor Interaktionen. Die Todesrezeptoren der Tumornekrosefaktorrezeptorfamilie (TNFR) schließt TNFR1, FAS (CD95), DR3/WSL, und die TRAIL/APO-2L Rezeptoren (TRAIL-R1/DR1, TRAIL-R2/DR5) ein. Die Bindung der Todesrezeptoren durch ihre entsprechenden Liganden TNF oder Lymphotoxin , Fas-Ligand/Fas-L, DR3 oder TRAIL/APO-2L signalisieren die Aktivierung des entsprechenden apoptotischen Mechanismus. Mehrere Krebszelllinien sind resistent geworden bezüglich der TNFR vermittelten Apoptose. Jurkats ist eine T-Zell abgeleitete Lymphomazelllinie, die den Fas-Rezeptor und Fas-L exprimiert. Diese Zellen sind jedoch nur leicht sensitiv gegenüber der Fas-L/Anti-Fas induzierten Apoptose. Ausgewählte Verbindungen wurden getestet für ihre Fähigkeit Jurkats zu töten. Zusätzlich untersuchten wir die Fähigkeit von ausgewählten Verbindungen Jurkats bezüglich der Anti-Fas vermittelten Apoptose zur sensibilisieren.
Wie in Tabelle 18 gezeigt töten ausgewählte Verbindungen dieser Klasse Jurkats bei einer Konzentration von 3–10 μM. Anit-Fas (5 ng/mL) tötet 48% der Zellen nach 19 Stunden. Wenn kultiviert in der Gegenwart der Verbindung und Anti-Fas (5 ng/mL) wurden gesteigerte Raten der Apoptose bei niedrigeren Konzentrationen der Verbindungen beobachtet. Diese 2–3 fache Verschiebung in der Dosis/Wirkung stellt einen synergistischen Effekt der Verbindung und der Anti-Fas dar, was nahe legt, dass die Verbindung den Fas vermittelten Todesweg verstärkt. 2 zeigt die Tötung von kultivierten Jurkats mit Verbindungen 167 und 168 (+/- Anti-Fas) und weitere Daten sind in der Tabelle 18 gezeigt.
Zusammengefasst zeigen die vorstehenden Ergebnisse dass die Verbindungen, dargestellt durch die Formeln I, II und III potenzielle Anitkrebsmittel sind. Ausgewählte Verbindungen dieser Klasse töten Prostatakrebs- und Brustkrebszellen. Zusätzlich töten oder sensibilisieren Verbindungen dieser Klasse Jurkats zur Apoptose, induziert durch Anti-Fas in einer Dosis abhängigen Weise. Diese Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Krebs und Entzündungen.
Experimentelle Verfahren
Ausgewählte Indolglyoxylat (B) – und Indolazetamid (C) – Intermediate wurden hergestellt wie zuvor beschrieben (PCT/CA01/00718).
Beispiel 121: 3-(1-(3-Hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Schritt 1
Das B1 Zwischenprodukt (5.24 g, 25.9 mmol) wurde zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von NaH (1.13 g, 28.4 mmol) in OMF (100 mL) gegeben. Nach 1 h wurde (3-bromopropoxy)-tert-butyldimetylsilan (6.40 g, 26.0 mmol) hinzu gegeben und die resultierende Mischung bei RT für 12 h gerührt. Eine gesättigte wässerige Ammoniumchlorid und Ethylacetat Lösung wurde hinzu gegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan, lieferte das Zwischenprodukt B121 als gelben Feststoff.
Schritt 2
Zwischenprodukte B121 (5.24 g, 13.97 mmol) und Zwischenprodukt C1 (1.21g, 6.98 mmol) wurden in THF (100 mL) gelöst und mit einer 1.0 M THF Lösung von ¹BuOK (21.0 mL, 21.0 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde für 12 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl (5 ml) zum Halten gebracht und mit Ethylacetat verdünnt. Wasser wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit wässerigem NaHCO₃ und Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan, lieferte das Zwischenprodukt 121 als orangen Feststoff ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.06 (s, 1H), 7.53–7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73–6.98 (m, 5H), 6.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.36 (J = 5.6Hz, 2H), 1.91–1.83 (m, 2H).
Verbindungen 124 bis 132 wurden gemäß Verbindung 121 unter Verwendung der korrespondierenden Zwischenprodukte B und C hergestellt.
Beispiel 124:
3-(5-Benzyloxy-1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35–7.26 (m, 4H), 7.17–7.10 (m, 3H), 7.05–6.92 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.5 5 (s, 1H), 4.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.38–331 (m, 2H), 1.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
Beispiel 125: 3-(1-(3-Hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(3-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.99 (s, 1H), 7.49–7.34 (m, 3H), 6.99–6.92 (m, 2H), 6.85–6.75 (m, 2H), 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38–3.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
Beispiel 126: 3-(5-Benzyloxyindol-1-yl)-4-(1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.01 (s, 1H), 7.49–7.24 (m, 8H), 7.12–6.79 (m, 3H), 6.64–6.49 (m, 2H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37–3.30 (m, 2H), 1.92–1.85 (m, 2H).
Beispiel 127: 3-(1-(3-Hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(2methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.21 (s, 1H), 7.46–7.41 (m, 2H), 7.02–6.85 (m, 4H), 6.54–6.45 (m, 2H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36–3.27 (m, 2H), 1.90–1.79 (m, 2H)
Beispiel 128: 3-(Benzimidazol-1-yl)-4-(1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H(200 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,20–7.10 (m, 1H), 7.04–6.98 (m, 3 H), 6.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37–3.30 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H)
Beispiel 129: 3-(5-Benzyloxy-1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(3-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.10 (s, 1H), 7.54–7.28 (m, 6H), 7.19–7.14 (m, 2H), 7.03–6.85 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.40–3.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
Beispiel 130: 3-(7-Azaindol-1-yl)-4-(1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05–6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35–3.31 (m, 2H), 1.96–1.81 (m, 2H).
Beispiel 131: 3-(5-Benzyloxy-1-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-4-(2-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H(200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.24 (s, 1), 7.47–7.13 (m, 7H), 7.01–6.97 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37–3.29 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96–1.81 (m, 2H).
Beispiel 132: 3-(5-Fluoroindol-1-y)-4-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00–6.86 (m, 2H), 6.72–6.48 (m, 2H), 6.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36–3.29 (m, 2H), 1.96–1.83 (m, 2H).
Beispiel 133: 3-(1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Schritt Eins:
Eine Lösung von Verbindung 121 (250 mg, 0.65 mmol) in THF (10 mL) wurde mit Pyridin (157 μL, 1.94 mmol) und Methansulfonanhydrid (136 mg, 0.78 mmol) zur Reaktion gebracht und für 12 h bei RT gerührt. Gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) lieferte das Zwischenprodukt MES121 als orangen Feststoff
Schritt zwei:
Dimethylamin (2.8 mL, 5.6 mmol, 2.0 M in THF) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts MES 121 (150 mg, 0.32 mmol) in THF (5 mL) gegeben und der Reaktionsansatz wurde für 4 Tage bei RT gerührt. Gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid (20 mL) mit Ethylacetat wurden hinzu gegeben, die Schichten getrennt, die wässerige Schicht mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lauge getrocknet, über MgSO₄ gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Aufreinigung mittels flash-Chromatography (Kieselgel, Ethylacetat) lieferte die erwartete Verbindung als einen orangen Feststoff.
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.03 (s, 1H), 7.57–7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99–6.73 (m, 5H), 6.52–6.47 (m, 1H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.88–1.79 (m, 2H).
Verbindungen 136 bis 142 wurden gemäß Verbindung 133 unter Verwendung des korrespondierenden Alkohols hergestellt.
Beispiel 136: 3-(5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37–7.27 (m, 2H), 7.17–6.93 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.30–4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.13–2.02 (m, 2H), 1.85–1.75 (m, 2H).
Beispiel 137: 3-(1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-4-(3-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 Mhz, DMSO-d⁶) δ 7.95 (s, 1H), 7.49–7.34 (m, 3H), 6.99–6.91 (m, 2H), 6.81–6.72 (m, 2H), 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.08–2.03 (m, 2H), 1.86–1.76 (m, 2H).
Beispiel 138: 3-(5-Benzyloxyindol-1-yl)-4-(1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.97 (s, 1H), 7.49–7.30 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64–6.46 (m, 3H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), (s, 2H), 4.30–4.25 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.08–2.01 (m, 6H), 1.85–1.78 (m, 2H).
Beispiel 139: 3-(1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-4-(2-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.16 (s, 1H), 7.45–7.41 (m, 2H), 7.03–6.81 (m, 4H), 6.55–6.45 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.08–1.99 (m, 2H), 1.96–1.85 (m, 2H).
Beispiel 140: 3-(Benzimidozol-1-yl)-4-(1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16–6.96 (m, 4H), 6.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.08–2.01 (m, 2H), 1.88–1.75 (m, 2H).
Beispiel 141: 3-(3-Methylindol-1-yl)-4-(5-benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37–7.28 (m, 5H), 7.20–7.16 (m, 2H), 7.02–6.90 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J -2.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09–1.99 (m, 2H), 1.88–1.80 (m, 2H); ¹³C NMR (50 MHz, DMSO-d⁶) δ 196.1, 194.5, 178.1, 162.1, 159.3, 155.9, 153.7, 153.5, 152.8, 152.6, 151.5, 151.2, 150.3, 147.2, 145.5, 143.7, 138.7, 138.3, 136.8, 136.4, 127.9, 127.7, 93.8, 80.5, 70.1, 68.9, 52.3,34.4.
Beispiel 142: 3-(7-azaindol-1-yl)-4-(1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05–6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 6H), 2.09–2.01 (m, 2H), 1.85–1.78 (m, 2H).
Beispiel 143: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Das Zwischenprodukt MES 121 (464 mg, 1 mmol) und Thioharnstoff (114 mg, 1.5 mmol) in Ethanol (10 mL) wurden unter Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand durch Rekristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt, um Verbindung 143 als einen orangen Feststoff darzustellen.
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.95 (s, 1H), 7.47–7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01–6.70 (m, 5H), 6.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38–4.21 (m, 2H), 3.05–2.88 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18–1.98 (m, 2H).
Verbindungen 146 bis 155 und 159, 160 wurden gemäß Verbindung 143, unter Verwendung der korrespondierenden Mesylate, dargestellt.
Beispiel 146: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(3-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.07 (s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.49–7.33 (m, 3H), 7.02–6.93 (m, 2H), 6.81–6.76 (m, 2H), 6.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38–4.22 (m, 2H), 3.10–2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10–2.02 (m, 2H).
Beispiel 147: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.05 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.49–7.27 (m, 7H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64–6.48 (m, 3 H), 6.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40–4.25 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15–2.01 (m, 2H).
Beispiel 148: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-benzyloxyindol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.05 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38–7.27 (m, 5H), 7.15–7.12 (m, 3H), 7.06–6.91 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.38–4.28 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10–2.02 (m, 2H).
Beispiel 149: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-benzyloxyindol-3-yl)-4-(3-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.06 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36–7.28 (m, 4H), 7.19–7.15 (m, 2H), 7.03–6.86 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35–4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18–2.02 (m, 2H).
Beispiel 150: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-benzyloxyindol-3-yl)-4-(2-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.03 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.45–7.30 (m, 5H), 7.20–7.13 (m, 3H), 7.01–6.96 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.36–4.30 (m, 2H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09–3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.12–2.02 (m, 2H).
Beispiel 151: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(2-methylindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
s¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.06 (s, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.48–7.43 (m, 2H), 7.05–6.80 (m, 4H), 6.58–6.46 (m, 2H), 6,00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38–4.25 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08–1.99 (m, 2H).
Beispiel 152: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(7-azaindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.03 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04–6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35–4.30 (m, 2H), 3.10–3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10–2.02 (m, 2H).
Beispiel 153: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-methoxyindol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08–6.88 (m, 4H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.35–4.30 (m, 2H), 3.10–3.01 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10–2.00 (m, 2H).
Beispiel 154: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-fluoroindol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.03 (s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.54–7.44 (m, 3H), 6.96–6.76 (m, 5H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38–4.23 (m, 2H), 3.15–2.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08–1.98 (m, 2H).
Beispiel 155: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(5-fluoroindol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.08 (s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00–6.90 (m, 2H), 6.73–6.50 (m, 3H), 6.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42–4.25 (m, 2H), 3.15–2.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07–1.99 (m, 2H).
Beispiel 156: 3-(3-((dihydroimidazol-2-yl)thio)propyl)-5-((phenylthio)methoxy)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Eine Mischung aus dem Zwischenprodukt MES 121 (464 mg, l mmol) und Imidazolidinon (123 mg, 12 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde unter Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand durch Rekristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt.
¹NMR(200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.02 (s, 1H), 7.55–7.42 (m, 3H), 7.03–6.71 (m, 5H), 6.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42–4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.18–3.06 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20–2.10 (m, 2H).
Beispiel 159: 3-(3-((Amidiothio)propyl)indol-3-yl)-4-(indolin-1-yl)-pyrrol-2,5-dion LCSM(m/z) M + 1 = 446.
Beispiel 160: 3-(3-((Amidiothio)propyl)-5-((phenylthio)methoxy)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion

LCSM(in/z) M + 1= 566.

Beispiel 161: 3-(3-(Azido)propyl)-5-((phenylthio)methoxy)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Eine Mischung aus dem Zwischenprodukt MES 121 (928 mg, 2 mmol) und Natriumazid (260 mg, 4 mmol) in DMF (10 mL) wurde unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt wurde durch Filtration aufgereinigt um Zusammensetzung 161 als orangen Feststoff darzustellen.
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.00 (s, 1H), 7.60–7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00–6.72 (m, 5H), 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00–1.92 (m, 2H).
Beispiel 162: 3-(3-Aminopropyl)-5-((phenylthio)methoxy)indol-3-yl)-4-(indol-1-yl)-pyrrol-2,5-dion
Triphenylphosphin (469 mg, 1.79 mmol) wurde einer Lösung von Verbindung 161 (670 mg, 1.63 mmol) in THF (10 mL) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h bei RT gerührt, danach wurde Wasser (55 μl, 3.06 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren für 12 h bei RT wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand durch Rekristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt um Zusammensetzung 162 als einen orangen Feststoff darzustellen.
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.03 (s, 2H), 7.60–7.44 (m, 4H), 6.98–6.71 (m, 5H), 6.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 9d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42–3.96 (m, 2H), 2.75–2.68 (m, 2H), 2.10–2.01 (m, 2H).
Beispiel 163: 3-(3-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl)-4-(1-H-indol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Schritt Eins:
3-Indolpropionsäure (5 g) wurde in MeOH (50 mL) gelöst und mit conc. HCl (5 mL) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, um Methyl 3-Indolpropionat in quantitativer Menge darzustellen. Das crude Methyl 3-Indolpropionat (4.70 g, 23.2 mmol) wurde in auf 0° C gekühltem THF (50 mL) gelöst und mit DIBAL-H (69.5 mL, 69.5 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde für 2 h bei 0° C gerührt, die Reaktion dann durch langsame Zugabe von einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchlorid Lösung zum Halten gebracht und mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan, lieferte das 3-(3-hydroxypropyl)indol als einen gelben Feststoff ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15–6.92 (m, 4H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92–1.76 (m, 2H).
Schritt Zwei:
Immidazol (748 mg, 11 mmol) und TBSCl (1.66 g, 11 mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 3-(3-hydroxypropyl)indole (1.75 g, 10 mmol) in Dichloromethane hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 h bei RT gerührt. Eine gesättigte, wässerige NaHCO₃ Lösung wurde zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:4 Acetat/Hexan, lieferte das 3-(3-(tert-Butyldimethylsiloxy)propyl)indol als einen gelben Feststoff. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15–6.92 (m, 4H), 3.65 (t J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t J = 8.0 Hz, 2H), 1.92–1.76 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
Schritt Drei:
3-(3-(tert-Butyldimethylsiloxy)propyl)indol (2.60 g, 8.99 mmol) wurde zu einer gekühlten NaH (395 mg, 9.89 mmol) in DMF (30 mL) Lösung gegeben. Nach Rühren für 1 h bei 0 °C wurde Iodoacetamid (1.83 g, 9.89 mmol) hinzu gegeben und die resultierende Mischung bei RT für 12 h gerührt. Das DMF wurde in vacuo entfernt und der Rückstand in Ethylacetet gelöst, Wasser wurde hinzu gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:4 Ethylacetat/Hexan, lieferte das Zwischenprodukt C161 als einen gelben Feststoff ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12–6.97 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.90–1.74 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
Schritt Vier:
tert-BuOK (8.6 mL, 1.0 M in 8.6 mmol) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt C163 (1.16 g, 5.73 mmol) und Zwischenprodukt B1 (990 mg, 2.86 mmol) hinzu gegeben und die resultierende Mischung wurde bei RT für 12 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl (5 mL) zum Halten gebracht und mit Ethylacetat verdünnt. Wasser wurde hinzu gegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit wässerigem NaHCO₃ und Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie, Elution mit 1:4 Ethylazetat/Hexan, lieferte das Zwischenprodukt 163 als einen orangen Feststoff.
¹H NMR (200 Mhz, DMSO-d⁶) δ 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96–6.79 (m, 4H), 6.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J-8.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50–3.40 (m, 2H), 2.78–2.70 (m, 2H), 1.82–1.70 (m, 2H).
Beispiel 164: 3-(3-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Verbindung 164 wurde gemäß Verbindung 161 unter Verwendung von 3-(N-methylindol)glyoxylat anstelle des Zwischenprodukts B1 dargestellt um einen Feststoff bereit zu stellen.
¹HNMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.01 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36–7.31 (m, 2H), 7.00–6.82 (m, 4H), 6.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49–3.43 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82–1.70 (m, 2H).
Beispiel 166: 3-(3-(Amidinothio)propyl)indol-1-yl)-4-(1-H-indol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Schritt Eins:
Eine Lösung von Zwischenprodukt 163 (574 mg, 1.49 mmol) in THF (10 mL) wurde mit Pyridin (361 μL, 4.47 nmol) und Methansulfonanhydrid (311 mg, 1.78 mmol) zur Reaktion gebracht und für 12 h bei RT gerührt. Gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Aufreinigung mittels flash-Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) lieferte das Zwischenprodukt MES 163 als einen orangen Feststoff.
¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00–6.84 (m, 4H), 6.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J – 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05–1.94 (m, 2H).
Zwischenprodukt MES163 (477 mg, 1 mmol) und Thioharnstoff (114 mg, 1.5 mmol) in Methanol (10 mL) wurden unter Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand durch Rekristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt um Verbindung 166 darzustellen. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) δ 9.03 (s, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05–6.85 (m, 4H), 6.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.15–3.10 (m, 2H), 2.90–2.80 (m, 2H), 2.02–1.92 (m, 2H).
Beispiel 167: 3-(3-(Amidinothio)propyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Verbindung 167 wurde gemäß Verbindung 166 unter Verwendung von Zwischenprodukt MES164 und Thioharnstoff dargestellt. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) 6 9.04 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98–6.85 (m, 4H), 6.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15–3.05 (m, 2H), 2.25–2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02–1.90 (m, 2H).
Beispiel 168: 3-(3-(Amidinothio)propyl)indol-1-yl)-4-(5-benzyloxy-1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion

LCMS (m/z) M + 1= 550.2

Beispiel 169: 3-(3-(Dimethylamino)propyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Dimethylamin (20 mL, 40 mmol, 2.0 M in THF) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt MES 164 (954 mg, 2 mmol) in THF gegeben und die Lösung für 4 Tage bei RT gerührt. Gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid (20 ml) und Ethylacetat wurden hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und unter reduziertem Druck konzentriert. Aufreinigung mit Flash-Chromatrographie (Kieselgel, Ethylacetat) lieferte die erwartete Verbindung als orangen Feststoff ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02–6.78 (m, 4H), 6.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.75–1.65 (m, 15 2H).
Beispiel 170: 3-(3-((Dihydroimidazol-2-yl)thio)propyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Eine Mischung aus dem Zwischenprodukt MES 164 (477 mg, 1 mmol) und Imidazolidinon (123 mg, 1.2 mmol) wurde in Ethanol (10 mL) unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde durch Rekristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt.
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38–7.29 (m, 2H), 7.03–6.82 (m, 4H), 6.44 (t, J = 8.0 Hz, 1IH), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.20–3.10 (m, 2H), 2.85–2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.08–1:84 (m, 2H).
Beispiel 171: 3-(3-(Azidopropyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion
Eine Mischung aus dem Zwischenprodukt MES 164 (1.30 g, 2.72 mmol) und Natrium (354 mg, 5.45 mmol) wurde in DMF (10 mL) unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt durch Filtration isoliert und ein oranger Feststoff dargestellt. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, IH), 7.01–6.83 (m, 4H), 6.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96–1.77 (m, 2H).
Beispiel 172: 3-(3-(Aminopropyl)indol-1-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-4-pyrrol-2,5-dion.
Zu einer Lösung der Verbindung 171 (650 mg, 1.53 mmol) in THF (10 mL) wurde Triphenylphophin hinzugefügt. Die sich ergebenden Lösung wurde für 2 Stunden bei RT gerührt und dann wurde Wasser hinzugegeben (55 μL, 3.06 mmol). Nach 12-stündigen Rühren bei RT, wurde die Lösung in vacuo entfernt und die Verbindung durch Kristallisation aus Ethylacetat aufgereinigt um Verbindung 172 als orangen Feststoff darzustellen. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d⁶) 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.98–6.83 (m, 4H), 6.50–6.43 (m, 1H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.84–2.76 (m, 4H), 1.98–1.89 (m, 2H).
Beispiel 173: Antikrebs Effektivität bei Prostata Tumorzellen
Humane Prostata DU 145 Zellen wurden in 96er Nocken Schalen kultivier. Die Zehen wurden mit verschiedenen Konzentration der Testverbindungen für 7 Tage behandelt. Das Medium wurde dann entfernt und mit frischem Alamar Blau enthaltenden Medium ersetzt. Die Zellen wurden für weitere 4 Stunden inkubiert und Alamar Blau und Konversion mittels Fluoreszenz bestimmt. Die Verbindungs-Effektivität wurde ermittelt durch Bestimmung der Reduktion der Alamar Blau Biokonversion nach 7 Tagen Behandlung.
Beispiel 174: Sensitivierung gegenüber Fas vermittelter Tötung in Jurkat Zelllinien
Humane Jurkat Lymphomzellen wurden in Lösung in 24er Nockenplatten kultiviert. Jurkat Zellen wurden mit Testverbindungen entweder mit oder ohne suboptimalen Mengen von anti-Fas Antikörper behandelt. Nach 18 Stunden Behandlung wurde der Zelltod über Facs bestimmt. Die Zellen wurden mit Propidiumjodid inkubiert und der Anteil der Zellen, die die Färbung aufgenommen hatten, mit Facs gezählt.
Beispiel 175: Antikrebs Effektivität bei Lungen Tumorzellen
Humane Lungen H460 Zellen (7000 Zellen/Nocke) wurden in 96er Nockenplatten kultiviert. Die Zellen wurden mit verschiedenen Konzentration der Testverbindungen für 24 Stunden behandelt. Das Medium wurde dann entfernt und mit frischem Alamar Blau enthaltenden Medium ersetzt. Die Zellen wurden für weitere 4 Stunden inkubiert und Alamar Blau und Konversion mittels Fluoreszenz bestimmt. Die Verbindungs-Effektivität wurde ermittelt durch Bestimmung der Reduktion der Alamar Blau Biokonversion nach 24 Tagen Behandlung.
Zusammenfassung
Die Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (I), (II) und (II) zur Verfügung, die nützlich für die Behandlung von proliferativen Störungen sind, charakterisiert durch den Verlust von Wachstums- und zellulärer Differenzierungskontrolle einschließend (nicht einschränkend) Krebs und Entzündung. Die Formeln (I), (II) und (II) haben funktionelle Gruppen, die als A¹, A², B¹, B², X¹–X⁹ und R¹–R⁸ bezeichnet werden, die im Weiteren definiert werden.

Claims

Eine pharmazeutisch aktive Verbindung dargestellt durch die Formel III
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon wobei: X¹–X³ unabhängig C oder N sind; X⁴ ist CH oder N wobei nicht mehr als zwei von X¹–X⁴ N sind, wenn X⁵ N ist, R⁵ ist Einzelpaar, X¹⁰ ist CH und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Doppelbindung; wenn X⁵ CH ist, ist R⁵ H, X¹⁰ ist CH₂ und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Einfachbindung; wenn X⁵ C ist, kann R⁵ wie nachstehend definiert werden, X¹⁰ ist CH und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ ist eine Doppelbindung; X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N; X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind; R¹-R³ und R⁶–R⁸ stellen ein Einzelpaar oder O dar, wenn jeder von X¹–X³ und X⁶–X⁸ N ist, und wenn X¹–X³ und X⁶–X⁸ C ist, sind jeder Rest R¹–R³ und R⁶–R⁸ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) H, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Halogen, Azido, Cyano, Nitro, oder NR²¹R²², wobei R²¹ H oder C(1-8) Alkyl ist, und R²² H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylcarbonyl, Heterozyklus, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylarrrinocarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylaminocarbonyl; b) OR²³, wobei R²³ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylcarbonyl; c) SR²³, wobei R²³ definiert ist wie unter b); d) O(CH₂)_j-R²⁴, O(CH₂)_jO-R²⁴, oder O(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, und R²⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, substituierten oder unsubstituierten Heteroaryl; e) S(CH₂)_jR²⁴, S(CH₂)_j-O-R²⁴, oder S(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j und R²⁴ definiert sind wie in d); f) C≡C-R²⁵, C≡C-OR²⁵, oder C≡C-CO₂R²⁵, wobei R²⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, oder substituiertes Heteroaryl ist; g) CH=CH-R²⁵, CH=CH-OR²⁵, oder CH≡CH-CO₂R²⁵, mit einer Stereochemie von E oder Z, und R²⁵ ist, definiert wie unter f); h) C=C-NR²⁵R²⁶ oder C≡CCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ wie unter f) definiert ist, und R²⁶ wie bei R²⁵ definiert ist und R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt werden; i) CH=CH-NR²⁵R²⁶ oder CH=CHCONR²⁵R²⁶, mit einer Stereochemie von E oder Z, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig sind, wie definiert unter h); j) (CH₂)_kR²⁵, (CH₂)_k-COOR²⁵, oder (CH₂)_k-OR²⁵, wobei k eine ganze Zahl ist von 2 bis 6 und R²⁵ wie unter f) definiert ist; k) (CH₂)_kNR²⁵R²⁶, (CH₂)_kCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind und R²⁵ und R²⁶ wie bei R²⁵ unter f) definiert sind; l) CH₂XR²⁷, wobei X O oder S ist und R²⁷ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: m) H substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl n)
wobei X=O, S, oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist; R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt sind von der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, subsituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: o) einem Einzelpaar wenn X⁵ N ist; wenn X⁵ C ist, ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: q) H, substituiertem und unsubstituiertem C(1-8) Alkyl oder q)
wobei X=O, S oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist, R⁵¹ und R⁵³ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H; einem substituierten oder unsubstituierten C(1-8)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert werden, um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden, oder wenn A¹ und A² , und B¹ und B², kombiniert werden, um Sauerstoff zu bilden, R¹–R³ und R⁵–R⁸ H sind, und R⁴ H oder CH₃ ist, mindestens einer von X¹–X⁹ ein Ringmitglied anders als Kohlenstoff ist.
Eine pharmazeutisch aktive Verbindung dargestellt durch die Formel I
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei: X¹–X³ sind unabhängig C oder N; X⁴ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X¹–X⁴ N sind; X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N; X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind; R¹–R³ und R⁶–R⁸ stellen ein Einzelpaar oder O dar, wenn jeder X¹–X³ und X⁶–X⁸ N ist; und wenn X¹–X³ oder X⁶–X⁸ C ist, jeder Rest R¹–R³ und R⁶–R⁸ ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, Halogen, Azido, Cyano, Nitro, oder NR²¹R²², wobei R²¹ H oder C(1-8) Alkyl ist, und R²² H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylcarbonyl, Heterozyklus, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkylaminocarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylaminocarbonyl; b) OR²³, wobei R²³ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylcarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylcarbonyl; c) SR²³, wobei R²³ definiert ist wie unter b); d) O(CH₂)_j-R²⁴, O(CH₂)_jO-R²⁴, oder O(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, und R²⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl; e) S(CH₂)_jR²⁴, S(CH₂)_j-O-R²⁴, oder S(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j und R²⁴ definiert sind wie in d); f) C≡C-R²⁵, C≡C-OR²⁵, oder C≡C-CO₂R²⁵, wobei R²⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, oder substituiertes Heteroaryl ist; g) CH=CH-R²⁵, CH=CH-OR²⁵, oder CH≡CH-CO₂R²⁵, mit einer Stereochemie von E oder Z, und R²⁵ ist, wie definiert unter f); h) C≡C-NR²⁵R²⁶ oder C≡CCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ wie unter f) definiert ist, und R²⁶ ist wie bei R²⁵ definiert und R²⁵ und R²⁶ werden unabhängig ausgewählt; i) CH=CH-NR²⁵R²⁶ oder CH=CHCONR²⁵R²⁶, mit einer Stereochemie von E oder Z, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig sind, wie definiert unter h); j) (CH₂)_kR²⁵, (CH₂)k-COOR²⁵, oder (CH₂)_k-OR²⁵, wobei k eine ganze Zahl ist von 2 bis 6 und R²⁵ wie unter f) definiert ist; k) (CH₂)_kNR²⁵R²⁶, (CH₂)_kCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind und R²⁵ und R²⁶ wie bei R²⁵ unter f) definiert sind; l) CH₂XR²⁷, wobei X O oder S ist und R²⁷ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: m) H; substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl n)
wobei X=O, S, oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist; R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt sind von der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl. Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: o) einem Einzelpaar wenn X⁵ N ist; wenn X⁵ C ist, ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: p) H, substituiertem und unsubstituiertem C(1-8) Alkyl oder
wobei X=O, S oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, einem substituierten oder unsubstituierten C(1-8)Alkyl, Aryl, substituierten Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert werden, um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden, oder wobei in Formel I, wenn A¹ und A², und B¹ und B², kombiniert werden, um Sauerstoff zu bilden, R¹–R³ und R⁵–R⁸ H sind, und R⁴ H oder CH₃ ist, mindestens einer von X¹–X⁹ ein Ringmitglied anders als Kohlenstoff ist.
Eine pharmazeutisch aktive Verbindung dargestellt durch die Formel II
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei: X¹–X³ sind unabhängig C oder N; X⁴ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X¹–X⁴ N sind; X⁶–X⁸ sind unabhängig C oder N; X⁹ ist CH oder N, wobei nicht mehr als zwei von X⁶–X⁹ N sind; R¹–R³ und R⁶–R⁸ stellen ein Ionenpaar oder O dar, wenn jeder X¹–X³ und X⁶–X⁸N ist; und wenn X¹–X³ oder X⁶–X⁸ C ist, ist jeder Rest R¹–R³ und R⁶–R⁸ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, Halogen, Azido, Cyano, Nitro, oder NR²¹R²², wobei R²¹ H oder C(1-8) Alkyl ist, und R²² H ist, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylcarbonyl, Heterozyklus, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkylaminocarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylaminocarbonyl; b) OR²³, wobei R²³ H ist, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylcarbonyl; c) SR²³, wobei R²³ definiert ist wie unter b); d) O(CH₂)_j-R²⁴, O(CH₂)_jO-R²⁴, oder O(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, und R²⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C(1-8) Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl; e) S(CH₂)_jR²⁴, S(CH₂)_j-O-R²⁴, oder S(CH₂)_j-S-R²⁴, wobei j und R²⁴ definiert sind wie in d); f) C≡C-R²⁵, C≡C-OR²⁵, oder C≡C-Co₂R²⁵, wobei R²⁵ H, substituierter oder unsubstituierter C(1-8) Alkyl, Aryl, substituierter Aryl, Heteroaryl, oder substituierter Heteroarylrest ist; g) CH=CH-R²⁵, CH=CH-OR²⁵, oder CH=CH-CO₂R²⁵, mit einer Stereochemie von E oder Z, und R²⁵ ist, wie definiert unter f); h) CBC-NR²⁵R²⁶ oder C≡CCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ wie unter f) definiert ist, und R²⁶ ist wie bei R²⁵ definiert und R²⁵and R²⁶ werden unabhängig ausgewählt; i) CH≡CH-NR²⁵R²⁶ oder CH=CHCONR²⁵R²⁶, mit einer Stereochemie von E oder Z, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig sind, wie definiert unter h); j) (CH₂)_kR²⁵, (CH₂)_k-COOR²⁵, oder (CH₂)_k-OR²⁵, wobei k eine ganze Zahl ist von 2 bis 6 und R²⁵ wie unter f) definiert ist; k) (CH₂)_kNR²⁵R²⁶, (CH₂)_kCONR²⁵R²⁶, wobei R²⁵und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind und R²⁵ und R²⁶ wie bei R²⁵ unter f) definiert sind; l) CH₂XR²⁷, wobei X O oder S ist und R²⁷ H ist, substituiertes oder unsubstituiertes C(1-8) Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: m) H substituierten oder unsubstituierten C(1-8) Alkyl n)
wobei X=O, S, oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist; R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt sind von der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituierten Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: o) einem Einzelpaar wenn X⁵ N ist; wenn X⁵ C ist, ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: s) H, substituierten und unsubstituierten C(1-8) Alkyl; oder Q)
wobei X = O, S oder NH, n = 1 bis 4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, einem substituierten oder unsubstituierten C(1-8)Alkyl, Aryl, substituierten Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert werden, um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroarylringsystem zu bilden, oder wobei in Formel I, wenn A¹ und A², und B¹ und B², kombiniert werden, um ein Sauerstoff zu bilden, R¹–R³ und R⁵–R⁸ H sind, und R⁴ H oder CH₃ ist, mindestens einer von X¹–X⁹ ein Ringmitglied anders als Kohlenstoff ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X⁵ C ist, X¹⁰ CH ist und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ eine Doppelbindung ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X⁵ N ist, R⁵ ein Einzelpaar ist, X¹⁰ CH ist und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ eine Doppelbindung ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X⁵ CH ist, R⁵ H ist, X¹⁰ CH₂ ist und die Bindung zwischen X⁵ und X¹⁰ eine Einzelbindung ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁴ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituierten Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl, oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 7 wobei R^51–53 H sind .
Eine Verbindung gemäß Anspruch 4 wobei R⁴ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl, oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R^51–53 H ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5 wobei R⁴ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 11 wobei R^51–53 H sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R⁴ ist:
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 13 wobei R^51–53 H sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 4 wobei R⁴ Methyl ist und R⁵ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R²3 unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl Heteroaryl, substituierten Heteroaryl oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 15 wobei R^51–53 H sind.
Verbindungen 143, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 159, 160, 166, 167, 168, 170.
Eine Verbindung dargestellt durch die Verbindung 1 wie definiert in Anspruch 2, wobei R⁴ Methyl ist, X⁵ Kohlenstoff ist und R⁵ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl, oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R^51–53 H sind.
Eine Verbindung dargestellt durch die Formel I wie beschrieben in Anspruch 2, wobei R⁴ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl, oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 20, wobei R^51–53 H sind.
Eine Verbindung dargestellt durch die Formel II wie beschrieben in Anspruch 3 wobei R⁴ ist
wobei X=O, S, oder NH, n = 1–4 und R⁵¹ H ist, R⁵² und R⁵³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, substituierten Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituierten Heteroaryl, oder R⁵¹ und R⁵² kombiniert sind um ein Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Ringsystem zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 22, wobei R^51–53 H sind.
Verbindungen 167 und 168.
Ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustandes resultierend von Verlust der Wachstums- und zellulären Differenzierungskontrolle wie Krebs durch Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–24 an einen zu behandelnden Patienten.
Ein Verfahren zur Behandlung gemäß Anspruch 25, wobei die Verbindung kombiniert wird mit einem anti-neoplastischen, anti-neurotoxischen oder einer antisense Verbindung.
Pharmazeutische Verbindung umfassend eine pharmazeutische effiziente Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–24 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Verbindung gemäß Anspruch 27 zusätzlich umfassend eine anti-neoplastische, anti-neurotoxische, eine anti-Depressiva oder eine antisense Verbindung.
Verfahren zur Behandlung von Krebs oder entzündlichen Krankheiten umfassend Verabreichung an ein zu behandelndes Subjekt eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–24.
Verwendung von einer der Verbindungen 133–142 und 169 als ein Antikrebsmittel.