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MXPA06010730A - Formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas.

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Publication number
MXPA06010730A
MXPA06010730A MXPA06010730A MXPA06010730A MXPA06010730A MX PA06010730 A MXPA06010730 A MX PA06010730A MX PA06010730 A MXPA06010730 A MX PA06010730A MX PA06010730 A MXPA06010730 A MX PA06010730A MX PA06010730 A MXPA06010730 A MX PA06010730A
Authority
MX
Mexico
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pyridin
piperazin
propyl
dioxin
benzamide
Prior art date
Application number
MXPA06010730A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Bernatchez
Ping Cai
Krishnendu Ghosh
Arwinder S Nagi
Xiaohong Pan
Melissa Lin
Leon Linberg
Eric N C Browne
Mark Lankau
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA06010730A publication Critical patent/MXPA06010730A/es

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Abstract

Esta invencion se refiere, por ejemplo, a nuevas formulaciones y metodos para la liberacion de 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4-(2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-5il)-piperazin -1-il]-propil}-N -piridin-2-il -benzamida, sales farmaceuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos; asi como al uso de estas formulaciones y metodos para tratar enfermedades.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, por ejemplo, a nuevas formulaciones y métodos para la liberación de 4-cians-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l- il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos; así como al uso de estas formulaciones y métodos para tratar enfermedades . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, entre otras cosas, formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{ (2R) ~2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, ]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, metabolitos, y combinaciones de los mismos. Los compuestos proporcionados por la presente invención incluyen 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] ioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida) ; y compuestos estructuralmente relacionados y metabolitos de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a REF.: 175701 ello, { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo (1, 4] ioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- {(2S)-2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] - propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- (2-piperazin-l-il-propil) -N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloro-piridin-2-il) -4-ciano-N- [2- (4- hidroxi-piperazin-l-il) -propil] -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloro-piridin- 2-il)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-hidroxi-2, 3- dihidrobenzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (3-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-l-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- (2R-2-piperazin-l-il-propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8- {l-[8-(4- { (1S) -2- [ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -lmetiletil} -piperazin-l- il) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il] -2-metilpropil}-2, 3- dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (1S) -2- [ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -l-metiletil}piperazin-l- il) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il]butil}-2 , 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-5-il) iperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (8- {1- [8- (4-{ (1S) -2- [ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil} piperazin-l- il) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il]hexil}-2, 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-5-il )piperazin-l-il] ropil} -N-piridin-2-il- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-( (2R) -2- [4- (8-{ [8- (4-{ (lS)-2-[ (4-ciano-benzoil) (piridina-2-il) amino] -l-metiletil}piperazin-l-il) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodio-xin-5-il]metil}-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-t (4-cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil}piperazin-l-il) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il] etil} -2 , 3-dihidro-l, 4-benzo-dioxin-5-il) piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y 4-ciano-N- [2 (R) - (4-ciano-benzamido) -propil] -N-piridin-2-il- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, los compuestos están en forma de partículas. En un aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 10 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras. Las composiciones de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4-{ (2R) - [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] ioxin- 5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida) , compuestos estructuralmente relacionados o metabolitos de la misma como aquí se describe. En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos . En algunas realizaciones, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y sus compuestos estructuralmente relacionados y/o- metabolitos- estarán presentes en la composición en forma de partículas. En un aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de 0,75 a aproximadamente 10 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras. En algunas realizaciones, los compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos incluidos en una composición con 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il}.-propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4- ( (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l- il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida) aparecen en una cantidad inferior a aproximadamente 0,1 por ciento en peso cada uno. En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenderán además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones y formas de dosificación de la presente invención comprenden 4-ciano-N{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o las formas de sal farmacéuticamente aceptables de las mismas, libres de uno o ás dímeros de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida. La frase "sustancialmente libre", como se utiliza en este contexto, se refiere a que los dímeros estarán presentes en las composiciones en una cantidad inferior a alrededor del 0,5 por ciento en peso cada uno, preferentemente en una cantidad inferior a 0,3 por ciento en peso cada uno, más preferentemente, en una cantidad inferior a alrededor de 0,2 por ciento en peso cada uno e incluso, más preferentemente en una cantidad inferior a alrededor del 0,1 por ciento en peso cada uno, en base al peso total de la composición y, en las formas de dosificación, en una cantidad inferior a alrededor del 0,5 por ciento en peso cada uno, preferentemente en una cantidad inferior a 0,3 por ciento en peso cada uno, más preferentemente, en una cantidad inferior a alrededor de 0,2 por ciento en peso cada uno e incluso, más preferentemente en una cantidad inferior a alrededor del 0,1 por ciento en peso cada uno, en base al peso total del ingrediente activo en la forma de dosificación. De esta forma, la presente invención provee formulaciones que comprenden 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] ioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está sustancialmente libre de dímeros de 4-ciano-N-{ (2R) -2 [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida y/o otros compuestos estructural mente relacionados con 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro- benzo [1, 4] ioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il- benzamida. Los dímeros representativos de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] - propil}-N-piridin-2-il-benzamida son como se ilustran en las fórmulas 7 y 8. Las formas de dosificación de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il- benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4-{ (2R) -2- [4- (2 , 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil} -N- piridin-2-il-benzamida) , compuestos estructuralmente relacionados o metabolitos como los aquí descritos . En algunas realizaciones, formas de dosificación de la presente invención comprenderán 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos. En algunas realizaciones, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y sus compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos estarán presentes in la forma de dosificación en forma de partículas . En un aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de 0,75 a aproximadamente 10 mieras. En otro aspecto, las partículas tendrán un diámetro medio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras. En algunas realizaciones, los compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos incluidos en una forma de dosificación con 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] - propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] ioxin- 5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida) aparecerá en una cantidad inferior a aproximadamente 0,1 por ciento en peso cada uno. En algunas realizaciones, el ingrediente o ingredientes activos en una forma de dosificación de la presente invención es efectivo para conseguir una concentración máxima de plasma al cabo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después de la administración. En un aspecto, el (los) ingrediente (s) activo (s) en una forma de dosificación de la presente invención será efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma al cabo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas después de la administración. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es liberado a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración de plasma que es aproximadamente un 50% de la concentración máxima de plasma al cabo de aproximadamente 15 después de la administración, preferiblemente el ingrediente activo será liberado a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración de plasma que es aproximadamente un 50% de la concentración máxima de plasma al cabo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas después de la administració . El término ingrediente activo se refiere a 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l- il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sal clorhidrato de 4-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4) dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida) , compuestos estructuralmente relacionados o metabolitos (como se muestra aquí) y sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden además del ingrediente activo (por ejemplo, 4-ciano-N- ( (2R) -2- [4- (2, 3-dihidrobenzo[l, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma) al menos un polímero para controlar la tasa y al menos un ácido orgánico. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido cítrico anihidrato, ácido cítrico monohidrato, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido málico o ácido tartárico. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido cítrico o un ácido orgánico polifuncional . En algunas realizaciones, al menos un polímero para controlar la tasa de liberación es una metilcelulosa. En algunas realizaciones, el polímero es una hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato. En algunas realizaciones, la hidroxietilcelulosa es hipromelosa 2208 o 2910 (por ejemplo, Methocel™ K4M, Methocel™ K15M, Methocel™ KI00M, Methocel™ E100M, Methocel™ E4M, Methocel™ K100LV, Methocel™ E50LV, Methocel™ E5, Methocel™ E6, o Methocel™ E15LV. En algunas realizaciones, el ácido orgánico es ácido cítrico y el polímero para controlar la tasa es hipromelosa 2208, (por ejemplo, Methocel™ K4M premium CR y/o Methocel™ K100M Premium CR) . En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden además al menos un relleno. En algunas realizaciones, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, maltodextrina, dextrosa, fructosa, maltosa, manitol, almidón o sucrosa. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es celulosa silicificada microcristalina y la lactosa es lactosa monohidrato. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden además al menos un lubricante. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, o dióxido- de silicona coloidal. Por consiguiente en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación de la presente invención comprenden, además del ingrediente o ingredientes activos, al menos un polímero para controlar la tasa, al menos un ácido orgánico, al menos un relleno, y al menos un lubricante. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación de la presente invención comprenden aproximadamente 2 a aproximadamente 45 o 46 partes de un polímero para controlar la tasa de liberación y aproximadamente 1 a aproximadamente 5 partes de un ácido orgánico por parte de ingrediente activo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden aproximadamente 0,4 a aproximadamente 10 mg de ingrediente activo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación de la presente invención comprenden aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg de polímero (s) de control de la tasa, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de ácido orgánico o ácidos orgánicos, aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg de relleno (s) y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, habrá entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50 mg de ácido orgánico o ácidos orgánicos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación de la presente invención comprenden además del ingrediente activo (por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin- 5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma) , al menos un relleno y al menos un lubricante. En algunas realizaciones, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, maltodextrina, dextrosa, fructosa, maltosa, manitol, almidón, sucrosa o una mezcla de la misma. En algunas realizaciones, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden además al menos un lubricante. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, o dióxido de silicona coloidal. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden aproximadamente 15 a aproximadamente 300 partes de relleno y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 partes de lubricante por parte de ingrediente activo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg de 4- ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprenden aproximadamente de 80 a aproximadamente 150 mg de uno o más relleno (s) y al menos aproximadamente 0,75 mg de uno o más lubricante (s) . En algunas realizaciones, la formas de dosificación de la presente invención se presentan en forma de comprimidos. En un aspecto, los comprimidos tienen una cubierta pelicular.
En algunas realizaciones, las composiciones o formas de dosificación de la presente invención se presentan en forma de una mezcla seca. La presente invención proporciona procesos para poner a disposición las composiciones y formas de dosificación de la presente invención En algunas realizaciones, las composiciones se comprimen durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido de la misma. En algunas realizaciones, los comprimidos tienen además una cubierta pelicular . La presente invención también proporciona procesos que comprenden mezclar el ingrediente activo, al menos un polímero para controlar la tasa y al menos un ácido orgánico formando de ese modo una mezcla de la misma. En algunas realizaciones, el proceso comprende además comprimir la mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido de la misma. En algunas realizaciones, los comprimidos tienen además una cubierta pelicular. La presente invención también proporciona procesos que comprenden mezclar el ingrediente activo, al menos un relleno y al menos un lubricante formando de ese modo una mezcla de la misma. En algunas realizaciones, el proceso comprende además comprimir la mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido de la misma. En algunas realizaciones, los comprimidos tienen además una cubierta pelicular. En algunas realizaciones, la formas de dosificación de la presente invención no contienen una base. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos y procesos para administrar una forma de dosificación, compuesto o composición de la presente invención a un mamífero, por ejemplo, a un ser humano. En algunas realizaciones, la formas de dosificación, compuestos o composiciones se administran por vía oral. En un aspecto, se administran por vía oral una vez cada 12 o 24 horas. En otro aspecto, se administran por vía oral una vez cada 48 horas. En algunas realizaciones particularmente preferidas, la formas de dosificación, compuestos o composiciones se administran para tratar la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, entre otras cosas, formulaciones que comprenden 4-ciano-N- [ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos. Tal y como aquí se utiliza, el término "formulaciones" se refiere a compuestos, composiciones, y formas de dosificación, como, por ejemplo, formas de dosificación de liberación inmediata y de liberación sostenida. La presente invención también proporciona procesos para preparar las formulaciones y métodos para administrarlas a un mamífero. Los compuestos preferidos para uso en la presente invención son los que actúan como agentes serotoninérgicos y tienen una actividad de unión 5-HT?A. En particular, los compuestos preferidos actúan como antagonistas de 5-HT?A. Véanse, por ejemplo, las patentes norteamericanas núms. 6.784.294, 6.713.626, 6.469.007, 6.586.436, 5.710.149, y 6.127.357, y WO 97/03982, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad a todos los efectos . Los compuestos de la presente invención, así como las composiciones que comprenden más de un compuesto de la presente invención, pueden prepararse por los expertos en la materia de síntesis orgánica utilizando métodos conocidos que emplean reactivos disponibles ya preparados y materiales de partida, véanse por ejemplo EP0512755B1, WO 97/03982, Patente U.S.A. No. 6.127.357, Patente U.S.A. No. 6.469.007, 6.713.626 y 6.784.294 y solicitud de patente U.S.A. Publicada No. 20030208075 Al cuyas descripciones se incorporan aquí a título de referencia en su totalidad a todos los efectos . Dichos métodos incluyen la alquilación de clorhidrato de 1- (2 ,3-dihidro-l, 4-benzodioxina-5-il) piperazina con sulfamato 4, 5-dihidro-5S-metil-3- (2-piridinil) - 3H[1.2.3] oxatiazol-2, 2-dióxido para obtener un intermediario de ácido sulfámico que se hidroliza en { (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}piridin-2-il-amina y luego tratar { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}piridin-2-il-amina con una base de cloruro de 4-cianobenzoilo para obtener 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida. El tratamiento de una base de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida con ácido hidroclórico da su sal de clorhidrato. En algunas realizaciones de la presente invención, las preparaciones que comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-iridin-2-il benzamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo luego se procesan y purifican. Por e emplo, en una realización, una preparación que comprende 4- ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida preparada mediante los métodos descriptos aquí, se disuelve en un solvente orgánico, se trata con gel de sílice y se filtra para poder remover estructuralmente los compuestos relacionados, por ejemplo, dímeros representados por las Fórmulas 7 y 8. El producto restante luego se puede concentrar y recristalizar para poder proporcionar, por ejemplo sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Las formulaciones preferidas de la presente invención pueden utilizarse para modular, por ejemplo, antagonizar o agonizar la actividad receptora 5-HTiA y son útiles en el tratamiento de enfermedades como trastornos del sistema nervioso central, incluyendo, pero sin limitarse a ello, la esquizofrenia (y otros trastornos psicóticos como la paranoia y la enfermedad maniaco-depresiva) , la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, la ansiedad (por ejemplo, trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, y trastornos obsesivo compulsivos) , la depresión (como debido a la potenciación de inhibidores de recaptación de serotonina e inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina) , la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Tourette, migraña, autismo, trastornos de déficit de atención e hiperactividad. Las formulaciones preferidas son útiles para el tratamiento de trastornos del sueño, fobias sociales, dolor, trastornos ter oregulatorios, trastornos endocrinos, incontinencia urinaria, vasoespasmo, ictus, trastornos de la alimentación como por ejemplo la obesidad, la anorexia y la bulimia, disfunción sexual, y el tratamiento para dejar el alcohol, las drogas y la nicotina. Las formulaciones preferidas de la presente invención también son útiles para el tratamiento de disfunciones cognitivas, incluyendo, pero sin limitarse a ello, disfunción cognitiva asociada a un discapacidad cognitiva leve (MCI) , la enfermedad de Alzheimer y otras demencias incluida la demencia de cuerpos de Lewy, demencias vasculares y demencias post-ictal. La disfunción cognitiva asociada con procesos quirúrgicos, daños cerebrales traumáticos o ictus también pueden tratarse de acuerdo con la presente invención. Además, las formulaciones preferidas son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la disfunción cognifica es un factor co-patológico, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, el autismo y los trastornos de déficit de atención. A pesar de su elevada solubilidad en agua (aproximadamente 51 mg/ml a 25°C) , el 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4-(2,3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin~5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida y sus sales se presentan preferentemente en forma icronizada. Como tal, la presente invención proporciona formulaciones que comprenden 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] ioxin-5il) -piperazin-1- il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos en forma micronizada y en forma no micronizada. Para los propósitos de la presente invención, un compuesto en forma micronizada se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras. Debe entenderse que los compeustos de la presente invención, pueden tener la forma de partículas que tienen un diámetro medio superior que alrededor de 20 micrones, por ejemplo, en la forma de partículas que tienen un diámetro medio de entre alrededor de 20 micrones y alrededor de 300 o 500 micrones. Preferentemente, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 10 mieras, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 10 mieras, todavía más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras . Los métodos de micronización o reducción del tamaño de las partículas son conocidos y por lo tanto no se describen aquí en detalle. Como se reconocerá, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida está representada por la siguiente fórmula: Fórmula 1 En la presente invención, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tal y como aquí se utiliza, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales inorgánicas y sales orgánicas . Las sales no orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos y orgánicos como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maléico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, bencenosulfónico y similares. Se prefieren, en particular, los ácidos clorhídrico, hidrobrómico, fosfórico y sulfúrico y más preferentemente la sal clorhidrato . En algunas realizaciones, las formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5il] ) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma también comprenderán uno o más compuestos estructuralmente relacionados que pueden detectarse y cuantificarse utilizando métodos conocidos. Ejemplos de tales compuestos estructuralmente relacionados incluyen, pero no están limitados a, los compuestos representados por las fórmulas 2- 9 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo, por ejemplo, { (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro- benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2S) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- (2- piperazin-1-il-propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N- [ (2R) -2-piperazin-1-il-propil] -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloro-piridin- 2-il) -4-ciano-N- [2- (4-hidroxi-piperazin-l-il) -propil] -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloropiridin-2-il) -4-ciano-N- [ (2-R) -2- (4-hidroxi-piperazin-l-il) -propil] -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloro-piridin-2-il) -4-ciano-N-{2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N- (5-cloro-piridin-2-il) -4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -pipera-zin-1-il] - propil}benz mida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (lS)-2-[ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil}piperazin-l~ il) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il]-2-metilpropil}-2, 3- dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (1S) -2- [ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil} piperazin-l- il) -2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il]butil}-2 , 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (1S) -2- [ (4- cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -l-metiletil}piperazin-l- il)-2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il]hexil}-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-i1)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{ [8-(4-( (lS)-2-[ (4-cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil} piperazin-l-il) -2,3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il]metil}-2, 3~dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (1 S)-2-[ (4-cianobenzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletil}piperazin-l-il) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il] etil} -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il )piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y 4-ciano-N- [2 (R) - (4-ciano-benzamido) -propil] -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Fopnula 3 Formula 4 .
Formula 5 Formula 6 . Formula 7 Formula 8 Fcirmulq Q donde x es -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 o -CH2CH2 CH2CH2CH3. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones , que comprenden uno o más compuestos representados por las fórmulas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos aspectos de la presente invención, las formulaciones comprenderán 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más compuestos de fórmula 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden comprender 4-ciano-N~{ (2R) -2- [4- (2 , 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] ioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 4-ciano-N-{ (2S) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] - propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones , que comprenden sal clorhidrato de 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro- benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina, y sal clorhidrato de 4-ciano-N- ( (2S) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Cuando los compuestos estructuralmente relacionados más arriba descritos están presentes en combinación con 4-ciano-N-{ (2R) -2-{4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, predominan preferentemente los primeros y los úlitmos están preferentemente presentes en la composición en una cantidad inferior a aproximadamente el 10% , más preferentemente presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 5% y todavía más preferentemente en cantidades inferiores a aproximadamente el 1% o el 0 , 1% , por ej emplo , en cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0 , 08% y aproximadamente el 0 , 27% . 4-ciano-N- {2- [4- (2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5il ) - piperazin-l-il] -propil }-N-piridin-2 -il-benzamida contiene un centro quiral - y se utiliza predominantemente como el isómero R. Las formulaciones, por ejemplo, compuestos, composiciones, o formas de dosificación, de la presente invención pueden incluir tanto isómeros R como S, y no están limitados a un único enantiómero o a una mezcla enantiomérica en particular. La presente invención también proporciona formulaciones , que comprenden metabolitos de 4-ciano-N- { ( 2R) -2 - [ 4- ( 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil }-N-piridin-2-il-benzamida. Los metabolitos incluyen, pero no están limitados a, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (8-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil }-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (3-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 4-ciano-N-{ (2R) -2-[4- (2-hidraxi-2, 3-dihidro-benzo [l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil }-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 4-ciano-N-(2R-2-piperazin-l-il-propil)-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se reconocerá, estos metabolitos están representados por las fórmulas 10-13. Como puede reconocerse estos metabolitos pueden emplearse como compuestos farmacéuticamente activos y en formas de dosificación farmacéutica por derecho propio, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Formula 10 Formula 11 Formula 12 Formula 13 La presente invención proporciona formas de dosificación de liberación inmediata y de liberación sostenida , que comprenden uno o más ingredientes activos, por ejemplo, 4-ciano N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro- benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il- benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados y metabolitos de los mismos que tienen actividad de unión de 5-HT?A. La "tasa de liberación" de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberada de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberados por hora (mg/hr) . La tasa de liberación del fármaco puede calcularse, por ejemplo, bajo condiciones de prueba de disolución de formas de dosificación in vi tro conocidas en la técnica. Tal y como aguí se utiliza, la tasa de liberación del fármaco obtenida en un momento especificado "después de la administración" se refiere a la tasa de liberación del fármaco in vi tro obtenida en el momento especificado después de la implementación de una prueba de disolución apropiada. Se conocen en la técnica métodos para realizar pruebas de disolución o ensayos de la tasa de liberación. El tiempo en el que un porcentaje especificado de fármaco dentro de una forma de dosificación ha sido liberado puede aparecer referido como el valor "Tx", donde "x" es el porcentaje de fármaco que se ha liberado. Una medida de referencia comúnmente utilizada para evaluar la liberación de fármaco de formas de dosificación orales es el tiempo en el que se ha liberado un 70% o un 90% del fármaco dentro de una forma de dosificación. Esta medida viene referida como "t70" o "T90" para la forma de dosificación. Para los fines de esta invención, el término "formulación de liberación inmediata" se refiere a formulaciones que ofrecen una liberación relativamente rápida y no gradual del compuesto activo de de la formulación; por ejemplo, formulaciones que contienen compuesto activo y un vehículo de disolución rápida que no retarda la liberación del compuesto activo de la formulación. Tales formulaciones de liberación inmediata están o bien desprovistas de polímeros para controlar la tasa de liberación u otras especies que retardan la liberación del compuesto activo de la formulación, o contienen tales polímeros o especies en cantidades que son suficientemente pequeñas para que la liberación del compuesto activo de la formulación no sufra retraso en relación con otra formulación idéntica carente de tales polímeros o especies. Un ejemplo de una formulación de liberación inmediata de este tipo es el ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos, mezclados en celulosa microcristalina, como por ejemplo la marca Avicel® de la empresa FMC, que ofrece como resultado una disolución superior al 75% del ingrediente activo en menos de 0,25 horas en una solución de HCl al 0,1 N. Tal y como aquí se utilizan, los términos "liberación sostenida", "formulación de liberación sostenida", "formulación de dosificación de liberación sostenida" y similares se refieren a formulaciones que contienen materiales que retardan la liberación del compuesto activo de la formulación en relación con una formulación de "liberación inmediata" como la descrita más arriba, por ejemplo, en relación con una formulación idéntica carente del polímero para controlar la tasa de liberación u otros materiales que retrasan la liberación. De este modo, el término "liberación sostenida" puede aplicarse a un número cualquiera de formas de liberación extendida y se considerará sustancialmente sinónimo de liberación retardada, liberación en el tiempo, liberación prolongada, liberación programada en el tiempo, liberada en el tiempo, liberación recubierta en el tiempo, liberación sostenida, acción lenta, acción rápida, acción demorada, liberación espaciada, liberación espaciada en el tiempo, acción prolongada y similares. El término "liberación lenta", "liberación media" y "liberación rápida" se emplean para referirse a formulaciones de liberación sostenida como las aquí descritas que liberan compuesto activo a una tasa que es lenta, media o rápida en relación de una con otra. Se observará que la formulaciones de liberación sostenida pueden dar como resultado una liberación del compuesto activo a partir de la forma de dosificación a una tasa efectiva para aumentar el tiempo necesario para alcanzar la la máxima concentración terapéutica en comparación con una formulación de liberación inmediata, por ejemplo y no de forma limitativa, en un período del 50% o más, 100% o más, 150% o más, o 200% o más en comparación con una formulación de liberación inmediata; por ejemplo, en comparación con cualquier otra formulación idéntica carente del polímero para controlar la tasa de liberación u otros materiales que retrasan la liberación. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden ofrecer como resultado la liberación de compuesto activo a partir de la forma de dosificación a una tasa efectiva para reducir la máxima concentración terapéutica de dicho compuesto en comparación con una formulación de liberación inmediata, por ejemplo y no de forma limitativa, en al menos 10%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, o al menos 50% en comparación con una formulación de liberación inmediata. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden ofrecer como resultado la liberación de compuesto activo a partir de la forma de dosificación a una tasa efectiva para aumentar la cantidad de tiempo que una concentración farmacéuticamente efectiva del compuesto activo se mantiene en relación con una formulación de liberación inmediata, por ejemplo y no de forma limitativa, en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 100%, o al menos 125% la cantidad de tiempo que una concentración farmacéuticamente efectiva de compuesto activo se mantiene en relación con una formulación de liberación inmediata. El cumplimiento de cualquiera de los criterios anteriores es suficiente para que una formulación sea una formulación de "liberación sostenida" . La presente invención proporciona métodos para la liberación sostenida del ingrediente activo , que comprenden administrar a un sujeto las formas de dosificación aquí divulgadas. En un aspecto, la tasa de liberación del compuesto activo a partir de las formas de dosificación es de orden cero. En otro aspecto, la tasa de liberación del ingrediente activo a partir de las formas de dosificación es ascendente. Tal y como aquí se utiliza, el término "polímero para controlar la tasa de liberación" se emplea para designar cualquier material polímero adecuado para formas de dosificación farmacéuticas que retardan la liberación de sustancias del fármaco a partir de dichas formas de dosificación. El polímero para controlar la tasa de liberación inhibirá preferentemente la liberación del fármaco en el estómago. Preferentemente, el polímero para controlar la tasa de liberación será un hidrogel que se empapa y/o absorbe fluido evitando de ese modo la liberación del fármaco en el estómago. Pueden encontrarse en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , Gennaro, ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 ejemplos de polímeros apropiados para controlar la tasa de liberación. Algunos polímeros apropiados para controlar la tasa de liberación y preferidos para su utilización en la presente invención incluyen, de forma no limitativa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosas, polimetacrilatos, ácido metacrílico-copolímeros esteres del ácido metacrílico, acetato de celulosa ftalato, etilcelulosas, hidroxietilcelulosas, hidroxipropiletilcelulosas, polivinil acetato-ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, óxidos de poli (etileno) , hidroxipropilmetilcelulosas como por ejemplo, hipromelosa 2208 y 2910 y combinaciones de dos o más de los mismos . Se pueden obtener polímeros apropiados para controlar la tasa de liberación de fuentes comerciales, como Methocel™ K4M, Methocel™ K15M, Methocel™ K100M, Methocel™ E4M, Methocel™ K100LV, Methocel™ E50LV, Methocel™' E5 , Methocel™ E6, Methocel™ E15LV y Surelease™ que se pueden adquirir de Colorcon y Eudragit™, RS Eudragit™ RL que se pueden adquirir de Rohm GmbH & Co. En algunas realizaciones, las formulaciones de la presente invención comprenderán hidroxipropilmetilcelulosa que forman matrices de alta densidad, hidroxipropilmetilcelulosa que forman matrices de baja densidad o combinaciones de las mismas. Se observará que los diferentes polímeros para controlar la tasa de liberación confieren diferentes propiedades de tasa de liberación a la formulación. Variando el tipo y la cantidad de tales polímeros en la formulación, puede conseguirse una amplia variedad de perfiles de liberación del compuesto activo. Los expertos en. la técnica están en condiciones de seleccionar los polímeros apropiados en las cantidades apropiadas para conseguir la tasa de liberación de compuesto activo deseada. Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención comprenden al menos un polímero para controlar la tasa de liberación. El rango de polímero para controlar la tasa de liberación en la formulación está comprendido preferentemente entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 75% en peso, más preferentemente entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 60% en peso. En una realización de la presente invención, la cantidad de polímero para controlar la tasa de liberación en una forma de dosificación de 250 mg está comprendida entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 mg. En algunas realizaciones, el polímero para controlar la tasa de liberación es una celulosa éter, como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa que forma matrices, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa, por ejemplo, Methocel™ K4M Premium CR o Methocel™ K100M Premium CR. Además de comprender al menos un polímero para controlar la tasa de liberación, las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención por lo general comprenden al menos un ácido orgánico. Tal y como aquí se utiliza, el término "ácido orgánico" engloba cualquier ácido que pueda ser ingerido sin peligro por un mamífero. Sin ánimo de quedar sujeto a ninguna teoría en particular, se cree que el ácido mejora la liberación del fármaco en el intestino. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados para su utilización en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina clorhidrato, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido oléico o ácido cítrico. Son ácidos orgánicos preferidos el ácido cítrico o el ácido orgánico polifuncional . El rango de ácido orgánico en la formulación es preferentemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30%, más preferentemente de aproximadamente el. 2% a aproximadamente el 10% en peso. En una realización de la presente invención, la cantidad de ácido orgánico en una forma de dosificación de 250 mg es de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de ácido orgánico es de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg. Preferentemente, las formulaciones de liberación sostenida sustancialmente no contienen una base. Tal y como aquí se utiliza, una formulación, forma de dosificación, o composición que sustancialmente no contiene una base se refiere a una formulación, forma de dosificación o composición que tiene menos de aproximadamente un 10% base, preferentemente menos de aproximadamente un 5% base, y más preferentemente menos de aproximadamente un 1% o un 0,1% base. Tal y como aquí se utiliza, el término "base" se refiere a un compuesto químico que funciona como un aceptor de protones . Además del compuesto activo y del polímero para controlar la tasa de liberación, las formulaciones de la invención pueden comprender cualquier otra variedad de materiales adicionales que confieren propiedades beneficiosas a la formulación. Tales materiales incluyen, por ejemplo, modificadores de la solubilidad como surfactantes, como por ejemplo, sodio lauril sulfato, compuestos acídicos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes quelantes, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, estabilizantes, excipientes incluyendo excipientes solubles en agua como azúcares y excipientes que dispersan el agua como por ejemplo, celulosa microcristalina, dióxido de silicona coloidal, celulosa silicificada microcristalina y almidón. En algunas realizaciones, la formulación se presenta con un pH de aproximadamente 6 o inferior, por e emplo con un pH comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6. Como ejemplos no limitativos de excipientes solubles en agua o de excipientes que dispersan el agua se incluyen la lactosa, manitol, sucrosa y similares. Los excipientes solubles en agua pueden estar presentes en una gama en por ciento en peso en función del objetivo terapéutico específico requerido. Tal y como se utilizan en la presente invención, los porcentajes y las partes se expresan como partes en peso o porcentajes en peso, a no ser que se indique lo contrario. Por lo general, el rango de los excipientes solubles en agua puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 50% o a aproximadamente un 99%, o de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 25%. Como ejemplos de excipientes que dispersan el agua se incluyen la celulosa microcristalina, dióxido de silicona coloidal, celulosa silicificada microcristalina (Prosoly™) , almidones, croscarmelosa sodio y similares . Como ejemplos no limitativos de estabilizantes se incluyen antioxidantes como BHA, BHT, ácidos ascórbicos, tocoferoles, y similares. Como ejemplos no limitativos de metales quelantes adecuados se incluyen EDTA, ácido cítrico y similares. Como ejemplos no limitativos de modificadores de pH se incluyen el ácido cítrico, el ácido fumárico y similares. Como ejemplos no limitativos de aglutinantes se incluyen almidones, PVP (polivinilpirrolidona) , HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) , HPC (hidroxipropilcelulosa) y similares. Como ejemplos no limitativos de facilitadores del flujo se incluyen el estearato de magnesio y similares. Como ejemplos no limitativos de modificadores de la solubilidad se incluyen surfactantes como sodio lauril sulfato o polisorbato (por ejemplo, Tween™ 80) y similares. En una realización preferida, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención comprenden el ingrediente activo, al menos un polímero para controlar la tasa de liberación, un ácido orgánico, al menos un relleno y al menos un lubricante. Como ejemplos de lubricantes se incluyen, pero no están limitados a, ácido esteárico, estearato de magnesio, gliceril behenato, talco, aceite mineral (en PEG) , dióxido de silicona coloidal y similares . Se apreciará no obstante que cualquier lubricante conocido en la técnica puede utilizarse en las formulaciones aquí descritas . El rango de lubricante puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 5%, en peso. En una realización de la presente invención, la cantidad de lubricante en una forma de dosificación de 250 mg es de aproximadamente 1 mg.
Como ejemplos de rellenos se incluyen, pero no están limitados a, celulosa silicificada microcristalina, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidro, carbonato de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo, anhidro dibásico) , maltodextrina, dextrosa, fructosa, maltosa, manitol, almidón, almidón (por ejemplo, preeglatinizado) , sucrosa y lactosa. Se apreciará no obstante que cualquier relleno conocido en la técnica puede utilizarse en las formulaciones aquí descritas. El rango de relleno puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 75%, o a aproximadamente un 99% en peso. En una realización de la presente invención (por ejemplo, para formulaciones de liberación sostenida, a título de ejemplo), la cantidad de relleno presente en una forma de dosificación de 250 mg es de aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención pueden comprender el compuesto activo en cualquier porcentaje y parte conveniente en relación con los demás ingredientes. Típicamente, la formulación comprende ingrediente activo en un porcentaje de aproximadamente un 0,3% a aproximadamente un 25%, preferentemente de aproximadamente un 0,3% a aproximadamente un 15%. En algunas realizaciones, la formulación comprenderá ingrediente activo en un porcentaje de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 25%, preferentemente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 15%. Por ejemplo, en una realización, las formulaciones de liberación sostenida rápida comprenden aproximadamente 10 partes de polímero para controlar la tasa de liberación, y aproximadamente 5 partes de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación sostenida media comprenden aproximadamente 25 partes de polímero para controlar la tasa de liberación, y aproximadamente 5 partes de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación sostenida lenta comprenden aproximadamente 30 partes de polímero para controlar la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 18 partes de polímero para controlar la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin- 5yl) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 46 partes de polímero para controlar la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin- 5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 5 mg de ingrediente activo, de aproximadamente 50 a 150 mg de polímero para controlar la tasa de liberación, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de ácido orgánico, de aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg de relleno y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 2 mg de ingrediente activo, de aproximadamente 50 a 150 mg de polímero para controlar la tasa de liberación, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de ácido orgánico, de aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg de relleno y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida, a título de ejemplo, comprenden, en un comprimido de 250 mg, aproximadamente 5 mg de ingrediente activo y aproximadamente 50 mg de polímero para controlar la tasa de liberación. Una formulación, a título de ejemplo, de este tipo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 169 mg de relleno, aproximadamente 25 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida, a título de ejemplo, comprenden, en un comprimido de 250 mg, aproximadamente 5 mg de ingrediente activo y aproximadamente 125 mg de polímero para controlar la tasa de liberación. Una formulación, a título de ejemplo, de este tipo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 94 mg de relleno, aproximadamente 25 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida, a título de ejemplo, comprenden, en un comprimido de 250 mg, aproximadamente 5 mg de ingrediente activo y aproximadamente 150 mg de polímero para controlar la tasa de liberación. Una formulación, a título de ejemplo, de este tipo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 89 mg de relleno, aproximadamente 5 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida, a título de ejemplo, comprenden, en un comprimido de 250 mg, aproximadamente 5 mg de ingrediente activo y aproximadamente 92 mg de polímero para controlar la tasa de liberación. Una formulación, a título de ejemplo, de este tipo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 150 mg de relleno, aproximadamente 5 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante. - En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación sostenida, - a título de ejemplo, comprenden, en un comprimido de 250 mg, aproximadamente 2 mg de ingrediente activo y aproximadamente 92 mg de polímero para controlar la tasa de liberación. Una formulación, a título de ejemplo, de este tipo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 150 mg de relleno, aproximadamente 2 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante. Las formulaciones de liberación sostenida contempladas en la presente invención pueden presentarse en cualquier forma adecuada para administrar a un mamífero y no están limitadas a los ejemplos aquí presentados. En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención se presentan en forma de pellets recubiertos o esferas. Un ejemplo no limitativo de una formulación de este tipo es una esfera que contiene un núcleo de compuesto activo en una matriz inerte, recubierto con un polímero para controlar la tasa de liberación como aquí se informa. Ejemplos no limitativos de polímeros apropiados para controlar la tasa de liberación son los polímeros dependientes o independientes del pH aquí descritos, como polimetacrilatos, Eudragit™ IVS, Eudragit™ RS/RL, acetato de celulosa ftalato, etilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, - hidroxipropiletilcelulosas y similares . En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención se presentan en forma de pellets. Como ejemplos de tales formulaciones se incluyen las que contienen pellets que contienen una capa de compuesto activo encima de un núcleo inerte, por ejemplo una esfera de azúcar y un revestimiento de superficie que contiene uno o varios polímeros para controlar la tasa de liberación. En otras realizaciones, las formulaciones se presentan en forma de cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda o dura y/o polvo. En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención se presentan en forma de comprimidos. El porcentaje en peso de compuesto activo en las formulaciones representativas de este tipo es de aproximadamente un 0,3% a aproximadamente un 25%, preferentemente de aproximadamente un 0,3% a aproximadamente un 15%. En algunas realizaciones, el porcentaje en peso de compuesto activo en las formulaciones representativas de este tipo será de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 25%, preferentemente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 15%. Ejemplos no limitativos de tales comprimidos son los comprimidos co-comprimidos, por ejemplo, "comprimído-en-comprimido" y comprimidos matriz. El comprimido co-comprimido puede incluir un núcleo y un revestimiento exterior comprimido. Tanto el núcleo como el revestimiento exterior comprimido, cada uno independiente o ambos, pueden contener compuesto activo y/o uno o varios polímeros para controlar la tasa de liberación. En algunas realizaciones, la forma de dosificación es un comprimido co-comprimido donde tanto el núcleo como el revestimiento comprimido exterior contienen compuesto activo, y al menos un polímero para controlar la tasa de liberación, uno de los cuales es preferentemente una hidroxipropilmetilcelulosa. Entre los polímeros que forman matriz preferidos se incluye la hidroxipropilmetilcelulosa seleccionada entre Methocel™ K4M, Methocel™ K15M, Methocel™ KIOOM, Methocel™ E10M, Methocel™ E100M, Methocel™ E4M, Methocel K4M, Methocel™ K100LV, Methocel™ E50LV, Methocel™ E5, Methocel™ E6, Methocel™ E15LV o una combinación de dos o más de éstas. En algunas realizaciones, el comprimido es un comprimido matriz. La composición que forma matriz puede contener ceras, gomas, óxidos de polietileno, carbapoles, hidroxipropilmetilcelulosas , hidroxipropilcelulosas , hidroxietilcelulosas, polimetacrilatos u otros polímeros para controlar la tasa de liberación como los aquí descritos. En algunas realizaciones, dichos comprimidos matriz se preparan mezclando el compuesto activo y el polímero que forma matriz conjuntamente y comprimiendo la mezcla. En algunas realizaciones, el comprimido es un comprimido matriz que incluye una cera matriz. Tales comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, derritiendo una cera como cera de carnauba, alcohol cetostearilo o ácidos grasos, o combinaciones de éstos, y añadiendo compuesto activo junto con un relleno como celulosa microcristalina así como otros excipientes, rellenos, lubricantes y similares, y dejando que la mezcla se enfríe. Las formulaciones preparadas pueden recubrirse opcionalmente con, o contener uno o varios polímeros solubles en agua o polímeros para controlar la tasa de liberación. La cera puede estar presente en la formulación en una cantidad total en peso, por ejemplo, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 60%, preferentemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 40%. Se pueden aportar a la presente invención una amplia variedad de ceras adecuadas. Como ejemplos no limitativos de tales ceras se incluyen la cera de carnauba, el alcohol cetostearilo, los ácidos grasos, o una mezcla de dos o más de éstos. El comprimido matriz también puede contener uno o más polímeros para controlar la tasa de liberación como los aquí descritos . En algunas realizaciones, el comprimido matriz es un comprimido que incluye una matriz de óxido de polietileno, por ejemplo y no como limitación, resinas de óxido de polietileno como SENTRY POLIOX™ (Union Carbide Corp.) o equivalentes . Como POLIOX adecuados se incluyen POLIOX™ WSR N-10, N-60 K, WSR-1105N, o WSR 303. El POLIOX™ puede tener un peso molecular en el rango de, por - ejemplo, 100.000 a 7.000.000 o de 900.000 a 5.000.000. El óxido de polietileno puede estar presente en la formulación en una cantidad total en peso, por ejemplo, de aproximadamente un 5% o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%, o de aproximadamente un 75%, preferentemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% de la formulación. El comprimido matriz también puede contener uno o varios polímeros para controlar la tasa de liberación como los aquí descritos. En algunas realizaciones, el comprimido matriz es un comprimido que incluye uno o varios polímeros para controlar la tasa de liberación como los aquí descritos, como el polímero que forma matriz. En algunas realizaciones, tales comprimidos incluyen una o varias hidroxipropilmetilcelulosas que forman matriz, como las aquí descritas, como el polímero que forma matriz. En algunas realizaciones preferidas, es ventajoso utilizar una hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad como Methocel™ K4M en una cantidad en peso, por ejemplo, de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 70%, preferentemente de aproximadamente un 18% a aproximadamente un 50%. También pueden utilizarse otros polímeros de alta viscosidad como, por ejemplo, Methocel™ K15M, Methocel™ K100M, o Methocel™ E4M y similares. En algunas realizaciones, puede utilizarse una hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad, como Methocel™ E50LV, Methocel™ E5, Methocel™ E6, o Methocel™ E15LV o combinaciones de la misma y similares. En algunas realizaciones, pueden utilizarse tanto una hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad como de baja viscosidad en la matriz. En algunas realizaciones, cuando la hidroxipropilmetilcelulosa de baja densidad está presente en una gama de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 70%, preferentemente de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 50%, la hidroxipropilmetilcelulosa de alta densidad está presente en una cantidad en peso de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50%. Por lo general, el compuesto o ingrediente activo puede estar contenido dentro de cualquier capa de una forma de dosificación de la invención, y liberación sostenida del compuesto activo puede conseguirse mediante la utilización de un polímero para controlar la tasa de liberación que o bien esté contenido dentro de la capa que contiene el compuesto activo, o en cualquier capa que acompañe a la capa que contiene el compuesto activo, por ejemplo un revestimiento entérico. Tal revestimiento entérico también puede aplicarse a los pellets, cuentas o esferoides que contienen el compuesto activo, o el compuesto activo puede estar contenido dentro del propio revestimiento entérico. En algunas realizaciones de las formulaciones del comprimido matriz de la invención, el compuesto activo está presente en una cantidad en peso de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 16%, preferentemente de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 4%. Los comprimidos de la invención pueden estar recubiertos con cubiertas peliculares solubles en agua, agentes colorantes, o estar recubiertos con polímeros dependientes o independientes del pH para un mayor control de la tasa de liberación del compuesto activo. En algunas realizaciones, los comprimidos están recubiertos con un subrecubrimiento, un recubrimiento entérico o un sobrerecubrimiento, o cualquier combinación de éstos. En algunas realizaciones preferidas, los comprimidos de las formulaciones de la invención tienen una cubierta pelicular. La presente invención proporciona métodos y/o procesos para preparar formulaciones de liberación sostenida , que comprenden 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos. En una realización, una composición, que comprenden el ingrediente activo con al menos un polímero para controlar la tasa y al menos un ácido orgánico se comprime durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a base de los mismos. En algunas realizaciones, el comprimido tiene además una cubierta, por ejemplo, pelicular. En otra realización, el ingrediente activo se mezcla con al menos un polímero para controlar la tasa de liberación y al menos un ácido orgánico formando de ese modo una mezcla. La mezcla puede además comprimirse durante un tiempo y bajo condiciones para formar un comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido tiene además una cubierta, por ejemplo, pelicular. En una realización preferida, la mezcla es una mezcla seca. En algunas realizaciones, las formulaciones se preparan mediante compactación por rodillos. Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos mediante granulación seguida de molienda. En algunas realizaciones, el ingrediente activo, relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) y polímero (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) se granulan y luego se muelen. Los granulos molidos se mezclan a acontinuación con excipientes adicionales, como, por ejemplo, ácido cítrico y estearato de magnesio. También se incluyen, de acuerdo con la presente invención, cualquiera de las numerosas tecnologías que existen para obtener formulaciones orales de liberación sostenida incluidas las descritas más arriba, así como micro y macroencapsulado, fibras, matrices tanto poliméricas (alta densidad y baja densidad) como no poliméricas, espumas, liposomas, micelos, geles, fármaco dispersado físicamente en matrices poliméricas, porosas, ligeramente porosas o no porosas, adsorción en resinas de intercambio de iones, mezcla con o adsorción en matrices degradables química o biológicamente y similares . El compuesto activo puede formularse de manera que el fármaco alcance una única concentración máxima o puede estar formulado de manera que el fármaco alcance dos o más niveles máximos. La administración por vía oral puede tener lugar en forma de dosificación líquida o sólida. Las formas de dosificación líquidas incluyen jarabes, suspensiones, emulsiones, elixires y similares . El vehículo líquido puede incluir una base orgánica o acuosa y puede modificarse además con aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes, tampones, preservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad del color, estabilizantes u osmoreguladores, o combinaciones de los mismos. El vehículo acuoso también puede contener, por ejemplo, sustancias poliméricas o aceites. La presente invención también proporciona formas de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención pueden comprender el ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos. Al igual que en las formulaciones de liberación sostenida, en algunas realizaciones, el ingrediente activo está micronizado. Preferentemente las formulaciones de liberación inmediata sustancialmente no contienen una base. En una realización preferida, la formulación de liberación inmediata comprende el ingrediente activo, al menos un relleno y al menos un lubricante. Las formulaciones de la invención pueden incluir adicionalmente entre una variedad de materiales que confieren propiedades beneficiosas a la formulación. Tales materiales incluyen, por ejemplo, modificadores de la solubilidad como surfactantes como, por ejemplo, sodio lauril sulfato, compuestos acídicos, rellenos, lubricantes, antioxidantes, modificadores de pH, agentes quelantes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizantes, excipientes incluidos excipientes solubles en agua como azúcares, y excipientes que dispersan el agua como celulosa microcristalina, dióxido de silicona coloidal, celulosa silicificada microcristalina y almidón. El rango de lubricante es típicamente de aproximadamente, por ejemplo, un 0,2% a aproximadamente un 5% en peso. En una realización de la presente invención, la cantidad de lubricante en una forma de dosificación de 150 mg es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mg. El rango de relleno puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 99%, en peso. En una realización de la presente invención, la cantidad de relleno en una forma de dosificación de 150 mg es de aproximadamente 80 a aproximadamente 149 mg. Las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención pueden contener el compuesto activo en cualquier porcentaje y parte conveniente en relación con los otros ingredientes. Típicamente, la formulación comprende ingrediente activo en un porcentaje de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. Por ejemplo, en una realización, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 297 partes de relleno, y aproximadamente 1,5 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 29 partes de relleno, y aproximadamente 0,15 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . En otra realización, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 148 partes de relleno, y aproximadamente 0,75 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 58 partes de relleno, y aproximadamente 0,3 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N- ( (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las formulaciones de liberación inmediata contempladas en la presente invención pueden presentar cualquier forma adecuada para su administración a un mamífero y no están limitadas a los ejemplos aquí presentados. La presente invención proporciona métodos y/o procesos para preparar formulaciones de liberación inmediata , que comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y/o metabolitos de las mismas. En una realización, una composición, que comprenden el ingrediente activo con al menos un relleno y al menos un lubricante se comprime durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a base del mismo. En algunas realizaciones, el comprimido tiene además una cubierta, por ejemplo, pelicular. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se mezcla con al menos un relleno y al menos un lubricante formando de ese modo una mezcla. La mezcla se puede comprimir asimismo durante un cierto tiempo y bajo condiciones para formar un comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido tiene además una cubierta, por ejemplo, pelicular. En algunas realizaciones, las formulaciones se preparan mediante compactación por rodillos . Las formas de dosificación de liberación inmediata, como por ejemplo las formas de dosificación de liberación sostenida pueden ser, por ejemplo, en forma de pellets recubiertos, esferas, cápsulas, polvo o comprimidos. Así, de acuerdo con la presente invención se presentan formas de dosificación de liberación sostenida y de liberación inmediata, incluidas formulaciones de dosificación de liberación sostenida por vía oral y no oral. Por consiguiente, la presente invención incluye cada una de las numerosas tecnologías existentes para formulaciones de dosificación de liberación inmediata no oral . La liberación del compuesto activo de acuerdo con la presente invención puede tener lugar por vía mucosal, vaginal, rectal, ocular, transdérmica, intrauterina, rutas y similares. La presente invención por lo tanto proporciona, entre otras cosas, formas de dosificación para 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos, métodos para la liberación inmediata de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il- benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos, y métodos para la liberación sostenida de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación tendrá lugar una vez cada 24 horas, una vez cada 12 horas, o una vez cada 6 horas. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es liberado a una tasa de liberación uniforme. Por "tasa de liberación uniforme" se entiende una tasa de liberación por hora media desde el núcleo que varía positiva o negativamente en no más de aproximadamente un 30% y preferentemente en no más de aproximadamente un 25% y más preferentemente en no más de un 10% de la tasa de liberación por hora media anterior o posterior. En alguna realización, el ingrediente activo es liberado en un período de tiempo prolongado. Por "período de tiempo prolongado" se entiende un período de tiempo continuo de al menos aproximadamente 4 horas, preferentemente 6-8 horas o más y, más preferentemente, 10 horas, 15 horas o más. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formas de dosificación de liberación sostenida aquí descritas empiezan liberando un agente terapéutico a una tasa de liberación uniforme en aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, o aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración y la tasa de liberación uniforme, como se define más arriba, continúa durante un período de tiempo prolongado de aproximadamente un 25% hasta que al menos aproximadamente un 75% y preferentemente al menos aproximadamente un 85% del fármaco es liberado a partir de la forma de dosificación. La liberación del agente terapéutico continúa posteriormente durante varias horas más, aunque la tasa de liberación se ralentiza algo por lo general a partir de la tasa de liberación uniforme. En algunas realizaciones, la forma de dosificación está formulada para liberar el ingrediente activo a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la forma de dosificado se formulará para liberar el ingrediente activo a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la forma del dosificado se formulará para liberar el ingrediente antivo a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración de plasma del 50% aproximadamente de la concentración máxima de plasma en aproximadamente 15 horas después de la administración, preferiblemente en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas después de la administración. En otras realizaciones, la forma de dosificación está formulada para liberar el ingrediente activo a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma en aproximadamente 6 o aproximadamente 12 horas después de la administración. La "concentración del fármaco en plasma" o "concentración en plasma" se refiere a la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, generalmente expresada como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. La concentración del fármaco en plasma en cualquier momento después de la administración del fármaco aparece referida como Ctiepo, como en Cc,h o C24h. Los expertos en la técnica aprecian que las concentraciones del fármaco obtenidas en sujetos individuales variará debido a la variabilidad entre pacientes en los muchos parámetros que afectan a la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por esta razón, a menos que se indique lo contrario, los valores medios obtenidos a partir de grupos de sujetos se utilizan aquí con el propósito de comparar datos de concentración del fármaco en plasma y para analizar relaciones entre las tasas de disolución de la forma de dosificación in vi tro y las concentraciones del fármaco en plasma in vivo . Las formulaciones de dosificación aquí descritas facilitan la liberación inmediata o sostenida de compuestos activos en un mamífero a través de múltiples vías, incluida la administración oral. En algunas realizaciones preferidas, las formulaciones incluyen el compuesto 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N- piridin-2-il-benzamida, preferentemente la sal clorhidrato de la misma. Ejemplos Ejemplo 1: Identificación de metabolitos de 4-ciano-N-{ (2R) - 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] - propil}-N-piridin~2-il-benzamida Cuatro metabolitos referidos como M8, Mil, M12, y M13 se aislaron mediante extracción en disolvente (etil acetato conteniendo un 10% de metano) seguida de HPLC semipreparativa. La separación HPLC semipreparativa se llevó a cabo en una columna xTerra C18 (7,8 x 300 mm, 10 µm) , y como fase móvil se utilizó un gradiente de acetonitrilo/agua conteniendo 10 mM de acetato de amonio (pH=4,5) . Las estructuras de los metabolitos se determinaron en base a una RMN y a los datos del espectro de masa. Para la RMN, todas las muestras se disolvieron en CD3CN. Para la muestra Mil, se añadió aproximadamente un 10% D20 para incrementar la solubilidad. Se obtuvieron los datos del protón y COSY en todas las muestras. Para las muestras que contenían Mil y M12, se adquirieron también los datos HSQC y HMBC para determinar las estructuras . Los metabolitos Mil, M12 y M13 se formaron mediante hidroxilación en la estructura dihidrobenzo- [1, 4] dioxin- piperacina. Se realizaron estudios de RMN para determinar la ubicación de la hidroxilación en estos metabolitos y para confirmar la estructura de M8. Mil: El espectro del protón ID de Mil mostró dos protones aromáticos de la estructura 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin en lugar de 3 como en el compuesto original, lo que indica que la hidroxilación se produjo en el anillo de benceno. Las señales de los dos protones son dobletes que sugieren que la hidroxilación ha tenido lugar en las posiciones C6 o C8. Para distinguir los dos isómeros regio se llevó a cabo un experimento ID NOE toda vez que son previsibles unas correlaciones NOE relativamente fuertes entre el protón H6 de benceno y los protones de piperacina para la hidroxilación en C8, pero no para la hidroxilación en Ce- Tales correlaciones NOE se han observado asimismo en el experimento ID NOE . Por lo tanto la estructura de Mil es la que se muestra más abajo donde el grupo hidroxilo se encuentra en Cs de la estructura 2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin.
M12 : El espectro del protón ID de M12 resultó más complicado de lo previsto para el metabolito. Un análisis minucioso del espectro, sin embargo, sugiere que la muestra contenía isómeros . La comparación del espectro del protón del metabolito M12 con el del compuesto original indica que las estructuras aromáticas y la estructura piperacina están intactas en M12. Los protones del anillo 1,4-dioxin, sin embargo, son muy diferentes. Se observan tres señales de metina a 5.5, 5.15 y 5.1 ppm. Estos protones de metina están integrados en un protón equivalente para la muestra. Los datos HSQC muestran que los desplazamientos de carbono de estos grupos metina están entre 80 y 88 ppm, lo que sugiere la hidroxilación en uno de los dioxin metilenos. El espectro COSY muestra que el protón de metina descendente está correlacionado con los protones de metileno del anillo de dioxano, confirmando la hidroxilación en el anillo de dioxano. El hecho de que se hayan observado más de dos juegos de señales indica que en la muestra existían isómeros quirales. No está claro el que los isómeros quirales hayan sido generados por las enzimas o por la racemización en las fases de purificación de la muestra. Tomando como base los resultados de la RMN, la estructura de M12 es la que se muestra a continuación: M13 : La comparación del espectro del protón de M3 con el de M12 sugiere que M12 y M13 son muy similares . Todos los protones aromáticos observados en el compuesto original se observaron en M13 lo que sugiere que las estructuras aromáticas están intactas en el metabolito. Parece ser que en M13 , la hidroxilación se produjo también en el anillo dioxin. De manera similar al M12 el M13 contenía isómeros indicados por cuatro protones de metina observados a 5.5, 5.19, 5.10 y 4.86 ppm. Se ha observado que a lo largo del tiempo la intensidad de estas cuatro señales de metina cambiaba lo que sugiere que se había modificado la relación entre los isómeros. Se observaron cambios similares en M12. Combinado con los resultados del análisis de M12 parece ser que los espectros observados en la RMN de M12 y M13 podrían no representar los componentes originales . El análisis de la RMN indicó que M12 y M13 se produjeron por hidroxilación del anillo de dioxano, correspondiendo a 2 y 3 posiciones, respectivamente. Lamentablemente M12 y M13 se pueden reorganizar y ambos pueden ser racemizados.
M8: Se obtuvieron para esta muestra los espectros del protón y de COSY de M8. Los datos son consistentes con la estructura propuesta para M8 en base al análisis MS/MS realizado por DSM. La estructura piridina, la estructura piperacina y las estructuras ciano-propil benzamida están todas ellas intactas. Comparadas con el compuesto original, el único grupo que falta es la estructura 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin.
Ejemplo 2: Identificación de compuestos estructuralmente relacionados con 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5il) -piperazin-l-il) -propil} -N-piridin-2-il-benzamida Se identificaron compuestos estructuralmente relacionados representados por las Fórmulas 2-9. Los compuestos estructuralmente relacionados se aislaron a partir de una preparación, que comprenden 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1 , ] dioxin-5il ) -piperazin-l-il] -propil } -N- piridin-2-il-benzamida mediante cromatografía preparativa en cantidades de aproximadamente 1 mg con una pureza de aproximadamente 90% . Las estructuras se establecieron mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de ionización de masa por electronebulización y determinación del número de protones intercambiables . Una preparación, que comprenden sal de clorhidrato de 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzamida se procesó de la siguiente manera. Se convirtió el material de partida en base mediante el tratamiento con hidróxido de osdio acuoso y acetato de etilo. La solución de acetato de etilo resultante se secó azeotrópicamete, se diluyó con heptano para obtener una mezcla 3 : 1 acetato de etilo heptano y se trató con gel de sílice. La mezcla resultante se filtró y concentró repetidas veces para remover el heptano. Se trató la base con una solución de acetato de etilo con 1 , 0 equivalente de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo . Se disolvió el producto en etanol desnaturalizado caliente. Se filtró la mezcla y se concentró. Se cristalizó el producto enfriando y aislando mediante filtración. Se secó la torta húmeda final . Este proceso redujo los niveles de impurezas diméricas de 4-ciano-N-{ (2R) -2-[ 4- ( 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2 -il-benzamida .
Ejemplo 3: Formulaciones de liberación sostenida representativas de la presente invención a: Puede resultar necesario ajustar la cantidad de ingrediente activo en función de su potencia de liberación Ejemplo 4: Formulaciones de liberación sostenida representativas de la presente invención a: Puede resultar necesario ajustar la cantidad de ingrediente activo en función de su potencia de liberación Ejemplo 5: Formulaciones de liberación inmediata representativas de la presente invención. Comprimidos de 0,5 mg Ingrediente Reivindicación Contenido (mg) Peso/Peso ( g/comprimido) Ingrediente activo 0,5 0,33 0,50 micronizadoa,b Lactosa Monohidrato, 79,17 118,75 NF13 Celulosa 20,00 30,00 microcristalina, NF Estearato de 0,50 0,75 magnesio, NF Total 100,0 150,00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-1-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. a: La porción de la estructura activa (sin base) representa teóricamente el 93% de la sustancia del fármaco clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2, 3-dihidro- benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida. Las cantidades reales añadidas están basadas en la potencia de la sustancia del fármaco clorhidrato. Los contenidos relacionados en la tabla anterior se basan en el peso del ingrediente activo, b: Si la sustancia del fármaco clorhidrato no alcanza el 100% de potencia, deberá efectuarse un ajuste del contenido de la sustancia del fármaco con el correspondiente ajuste del contenido de lactosa monohidrato. c: Incluye una cantidad en exceso. La cantidad teórica es de 0,075 Kg. Comprimidos de 1,0 mg, Ingrediente Reivindicació % Contenido (mg) Peso/Peso (mg/comprimido) Ingrediente activo 1,0 0,67 1,0 micronizado3'13 Lactosa Monohidrato, 78,89 118,25 NF5 Celulosa 20,00 30,00 microcristalina, NF Estearato de magnesio, 0,50 0,75 NF Total 100,0 150,00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4-(2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin- 5 il) -piperazin-l-il] -propil }-N- piridin-2-il-benzami a. a: La porción de la estructura activa (sin base) representa teóricamente el 93% de la sustancia del fármaco clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida. Las cantidades reales añadidas están basadas en la potencia de la sustancia del fármaco clorhidrato. Los contenidos relacionados en la tabla anterior se basan en el peso del ingrediente activo. b: Si la sustancia del fármaco clorhidrato no alcanza el 100% de potencia, deberá efectuarse un" ajuste del contenido de la sustancia del fármaco con el correspondiente ajuste del contenido de lactosa monohidrato . c: Incluye una cantidad en exceso. La cantidad teórica es de 0, 075 Kg. Comprimidos de 2 , 5 mg Ingrediente Reivindicación % Contenido (mg) Peso/Peso (mg/comprimido) Ingrediente 2,5 1,67 2,50 activo micronizado, Ingrediente Reivindicación % Contenido (mg) Peso/Peso ( g/comprimido) Lactosa 77,83 116,75 Monohidrato, NF Celulosa 20,00 30,00 microcristalina, NF Estearato de ,50 0,75 magnesio, NF Total 100,0 150,00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. a: La porción de la estructura activa (sin base) representa teóricamente el 93% de la sustancia del fármaco clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1, 4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida. Las cantidades reales añadidas están basadas en la potencia de la sustancia del fármaco clorhidrato . Los contenidos relacionados en la tabla anterior se basan en el peso del ingrediente activo. b: Si la sustancia del fármaco clorhidrato no alcanza el 100% de potencia, deberá efectuarse un ajuste del contenido de la sustancia del fármaco con el correspondiente ajuste del contenido de lactosa monohidrato . c : Incluye una cantidad en exceso . La cantidad teórica es de 0,075 Kg. Comprimidos de 5,0 mg Ingrediente Reivindicación % Contenido (mg) Peso/Peso (mg/comprimido) Ingrediente activo 5,0 3,33 5,0 micronizadoa, Lactosa 76,17 114,25 Monohidrato, NFb Celulosa 20,00 30,00 microcristalina, NF Estearato de ,50 0,75 magnesio, NF Total 100,0 150,00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. a: La porción de la estructura activa (sin base) representa teóricamente el 93% de la sustancia del fármaco clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1, ]dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil) -N- piridin-2-il-benzamida. Las cantidades reales añadidas están basadas en la potencia de la sustancia del fármaco clorhidrato . Los contenidos relacionados en la tabla anterior se basan en el peso del ingrediente activo . b: Si la sustancia del fármaco clorhidrato no alcanza el 100% de potencia, deberá efectuarse un ajuste del contenido de la sustancia del fármaco con el correspondiente ajuste del contenido de lactosa monohidrato . c: Incluye una cantidad en exceso. La cantidad teórica es de 0, 075 Kg. Ejemplo 6: Instrucciones de fabricación representativas para comprimidos de liberación inmediata representativos 1. Dispensar la lactosa monohidrato y la celulosa microcristalina en recipientes adecuados. 2. Dispensar el clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida en una cuba de mezcla de tambor de tamaño adecuado . Añadir una pequeña porción de la lactosa monohidrato dispensada y mezclarla en un mezclador de tambor. 3. Pasar la mezcla previa del paso 2, seguida de la celulosa microcristalina, a través de un tamiz de 500 µm a una cuba de mezcla de tambor de tamaño adecuado. Mezclar. 4. Transferir la mezcla previa del paso 3 a una cuba de mezcla de tambor de tamaño adecuado. Pasar la lactosa monohidrato restante a través de un tamiz de 500 µm a la cuba de mezcla. Mezclar. 5. Pesar la mezcla y calcular la cantidad de estearato de magnesio requerida para el lote. Dispensar el estearato de magnesio en un recipiente adecuado y mezclarlo con una porción de la mezcla del paso 4. 6. Pasar esta mezcla previa a través de un tamiz de 500 µm y en la mezcla remanente en la cuba de mezcla. Mezclar la mezcla final. 7. Comprimir la mezcla del paso 6 utilizando una máquina de compresión adecuada equipada con los accesorios apropiados para producir comprimidos con el peso y la dureza requeridos. 8. Eliminar el polvo, comprobar el peso e inspeccionar visualmente los comprimidos terminados . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (113)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque es 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l- il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente, aceptable de la misma en forma de partículas con un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque esta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 10 mieras .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque esta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras .
  4. 4. Una composición, caracterizada porque comprende 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida que está sustancialmente libre de dímeros de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
  5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende menos que alrededor del 0,1 por ciento en peso de cada uno de los dímeros de 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l- il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida .
  6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizada porque los dímeros se seleccionan del grupo formado por la Fórmula 7 y la Fórmula : Formula 7 donde Rl Formulas [2CH3 O -CH2CH2 CH2CH2CH3.
  7. 7. Una composición, caracterizada porque comprende { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende además 4-ciano-N-{ (2R) -2-[4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  9. 9. Una composición, caracterizada porque comprende 4- ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  11. 11. Una composición, caracterizada porque comprende: 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5- il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y 4-ciano-N-{ (2S)-2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende: Sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida; { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-amina; y Sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2S) -2- [4- (2 , 3-dihidro- benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida .
  13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende: aproximadamente 0,1 por ciento en peso de dicha {(2R)-2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] propil}-N-piridin-2-il-amina; aproximadamente 0,1 por ciento en peso de dicha sal clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida; y un resto de dicha sal clorhidrato de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
  14. 14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque comprende además al menos un polímero para controlar la tasa de liberación y al menos un ácido orgánico.
  15. 15. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es liberada a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después de la administración.
  16. 16. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la 4-ciano-N- {(2R)- 2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es liberada a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración de plasma que es aproximadamente un 50% de dicha concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas después de la administración.
  17. 17. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es liberada a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración de plasma que es aproximadamente un 50% de una concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas después de la administración.
  18. 18. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidrohenzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es liberada a una tasa que es efectiva para conseguir una concentración máxima de plasma en aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después de la administración.
  19. 19. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende : 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un polímero para controlar la tasa de liberación; y al menos un ácido orgánico.
  20. 20. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque está sustancialmente libre de dímeros de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
  21. 21. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende menos que alrededor del 0,1 por ciento en peso de cada uno de los dímeros de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida.
  22. 22. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizada porque los dímeros se seleccionan del grupo formado por la fórmula 7 y la fórmula 8 : Fprnpila 7 Formula 8 donde Ri es -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 o -CH2CH2 CHCHCH .
  23. 23. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, dicho al menos un polímero para controlar la tasa de liberación y dicho al menos un ácido orgánico, están mezclados entre sí.
  24. 24. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende entre alrededor de 2 y alrededor de 46 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y entre alrededor de 0,4 y alrededor de 10 partes de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  25. 25. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor de 10 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y alrededor de 5 partes de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- ( , 3-dihidro-benzo [1, 4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  26. 26. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 , caracterizada porque comprende alrededor de 25 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y alrededor „ de 5 partes de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2, 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  27. 27. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor de 30 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y alrededor de 1 parte de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  28. 28. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor de 18 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y alrededor de 1 parte de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) - piperazin-1-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  29. 29. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor de 46 partes de dicho polímero para controlar la tasa de liberación y alrededor de 1 parte de dicho ácido orgánico por cada parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  30. 30. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor 5 mg de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3- dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  31. 31. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque comprende alrededor 2 mg de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  32. 32. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende entre alrededor de 50 y alrededor de 150 mg de dicho, al menos, un polímero para controlar la tasa de liberación y entre alrededor de 5 mg y alrededor de 50 mg de dicho, al menos, un ácido orgánico.
  33. 33. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende entre alrededor de 50 y alrededor de 150 mg de dicho, al menos, un polímero para controlar la tasa de liberación y entre alrededor de 2 mg y alrededor de 50 mg de dicho, al menos, un ácido orgánico .
  34. 34. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 33, caracterizada porque es donde dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4) dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida está micronizada.
  35. 35. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 34, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 mieras.
  36. 36. La dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 35, caracterizada porgue la 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 10 mieras.
  37. 37. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 37, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mieras.
  38. 38. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 37, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro— benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2- il-benzamida esta presente en forma de su sal clorhidrato.
  39. 39. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 38, caracterizada porque sustancialmente no contiene una base.
  40. 40. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 39, caracterizada porque el ácido orgánico es ácido cítrico.
  41. 41. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 40, caracterizada porque al menos un polímero para controlar la tasa de liberación es una metilcelulosa.
  42. 42. La forma de dosificación de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 40, caracterizada porque al menos un polímero para controlar la tasa de liberación es una hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato .
  43. 43. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque al menos un polímero para controlar la tasa de liberación es una hidroxipropilmetilcelulosa.
  44. 44. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 43, caracterizada porque comprende además al menos un relleno.
  45. 45. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque al menos un relleno es celulosa microcristalina.
  46. 46. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 45, caracterizada porque comprende además al menos un lubricante.
  47. 47. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque al menos un lubricante es estearato de magnesio.
  48. 48. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende alrededor de 5 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alrededor de 50 mg de dicho un polímero para controlar la tasa de liberación, y alrededor de 25 mg de dicho ácido cítrico y, además, comprende alrededor de 169 mg del relleno y alrededor de 1 mg de lubricante.
  49. 49. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende alrededor de 5 mg de 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alrededor de 125 mg de dicho un polímero para controlar la tasa de liberación, y alrededor de 25 mg de dicho ácido cítrico y, además, comprende alrededor de 94 mg del relleno y alrededor de 1 mg de lubricante.
  50. 50. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende alrededor de 5 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] ioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2- il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alrededor de 150 mg de dicho un polímero para controlar la tasa de liberación, y alrededor de 5 mg de dicho ácido cítrico y, además, comprende alrededor de 89 mg del relleno y alrededor de 1 mg de lubricante.
  51. 51. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende alrededor de 5 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alrededor de 92 mg de dicho un polímero para controlar la tasa de liberación, y alrededor de 5 mg de dicho ácido cítrico y, además, comprende alrededor de 146 mg del relleno y alrededor de 1 mg de lubricante.
  52. 52. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende alrededor de 2 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2- il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alrededor de 92 mg de dicho un polímero para controlar la tasa de liberación, y alrededor de 2 mg de dicho ácido cítrico y, además, comprende alrededor de 152 mg del relleno y alrededor de 1 mg de lubricante.
  53. 53. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 52, caracterizada porque tiene la forma de un comprimido .
  54. 54. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 53, caracterizada porque tiene la forma de un comprimido revestido con una película.
  55. 55. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto se libera a una tasa que es efectiva para lograr una máxima concentración en plasma entre alrededor de 1 hora y 12 horas después de la administración.
  56. 56. La forma de dosificación de la reivindicaicón 19, caracterizada porque el compuesto se libera a una tasa que es efetiva para lograr una concentración en plasma entre alrededor del 50 % de la concentración máxima en plasma en alrededor de 1 y alrededor de 10 horas después de la administración.
  57. 57. Un proceso, caracterizado porque comprende administrar una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 56, para un mamífero.
  58. 58. El proceso de la reivindicaicón 57, caracterizado porque la forma de dosificaicón se administra a dicho mamífero aproximadamente una vez cada 24 horas.
  59. 59. El proceso de la reivindicaicón 57, caracterizado porque la forma de dosificación se administra a dicho mamífero aproximadamente dos veces cada 24 horas.
  60. 60. Una composición, caracterizada porque comprende: 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un polímero para controlar la tasa de liberación; y al menos un ácido orgánico.
  61. 61. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque sustancialmente no contiene una base.
  62. 62. La composición de conformidad con la reivindicación 60 ó 61, caracterizada porque se presenta en forma de una mezcla seca.
  63. 63. Un proceso, caracterizado porque comprende poner a disposición una composición según una de las reivindicaciones 60 a 62 y comprimir dicha composición durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a partir de la misma.
  64. 64. El proceso de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque además comprende aplicar un recubrimiento al comprimido.
  65. 65. El producto caracterizado porque es del proceso de conformidad con la reivindicación 63 o 64.
  66. 66. Un proceso, caracterizado porque comprende mezclar 4-ciano-N- ( (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un polímero para controlar la tasa de liberación; y al menos un ácido orgánico, formando de ese modo a una mezcla de la misma.
  67. 67. El proceso de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque comprende además comprimir dicha mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a partir de la misma.
  68. 68. El proceso de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porgue comprende además aplicar a dicho comprimido una cubierta pelicular.
  69. 69. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende : 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un relleno; y al menos un lubricante.
  70. 70. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la 4-ciano-N- {(2R)- 2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está micronizada.
  71. 71. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de no más de aproximadamente 10 mieras.
  72. 72. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la 4-ciano-N- {(2R)-2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 20 mieras.
  73. 73. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2-[4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presenta en forma de partículas con un diámetro medio de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 10 mieras.
  74. 74. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 73, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin- 5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida está presente en forma de su sal clorhidrato.
  75. 75. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 74, caracterizada porque sustancialmente no contiene una base.
  76. 76. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 75, caracterizada porque al menos un relleno es una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa.
  77. 77. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 76, caracterizada porque al menos un lubricante es estearato de magnesio.
  78. 78. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 77, caracterizada porque la 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, dicho al menos un relleno, y dicho al menos un lubricante están mezclados entre sí.
  79. 79. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 15 a aproximadamente 300 partes de dicho relleno y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 partes de dicho lubricante por parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4]dioxin-5- il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  80. 80. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 297 partes de dicho relleno y aproximadamente 1,5 partes de dicho lubricante por parte de dicha 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  81. 81. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 29 partes de dicho relleno y aproximadamente 0,15 partes de dicho lubricante por parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  82. 82. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 148 partes de dicho relleno y aproximadamente 0,75 partes de dicho lubricante por parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  83. 83. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 58 partes de dicho relleno y aproximadamente 0,3 partes de dicho lubricante por parte de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5- il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una. sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  84. 84. La forma de dosificación de conformidad con caulquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprende aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  85. 85. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 150 mg de dicho al menos un relleno.
  86. 86. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 84 u 85, caracterizada porque comprende aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  87. 87. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprenden aproximadamente 0,1 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 149 mg de dicho al menos un relleno, y aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  88. 88. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprenden aproximadamente 0,5 mg de dicha 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 148 mg de dicho al menos un relleno, y aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  89. 89. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprenden aproximadamente 1,0 mg de dicha 4-ciano-N-{ (2R) -2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 148 mg de dicho al menos un relleno, y aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  90. 90. La forma _ de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprenden aproximadamente 2,5 mg de dicha 4-ciano-N-( (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 146 mg de dicho al menos un relleno, y aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  91. 91. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 78, caracterizada porque comprenden aproximadamente 5,0 mg de dicha 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2,3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 144 mg de dicho al menos un relleno, y aproximadamente 0,75 mg de dicho al menos un lubricante.
  92. 92. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 91, caracterizada porque se presenta en forma de un comprimido.
  93. 93. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 92, caracterizada porque se presenta en forma de un comprimido con cubierta pelicular.
  94. 94. Un proceso, caracterizado porque comprende administrar una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 93 a un mamífero.
  95. 95. El proceso de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque la forma de dosificación es administrada a dicho mamífero aproximadamente dos veces cada 24 horas.
  96. 96. El proceso de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque la forma de dosificación es administrada a dicho mamífero aproximadamente cuatro veces cada 24 horas .
  97. 97. Una composición, caracterizada porque comprenden : 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil ) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un relleno; y al menos un lubricante.
  98. 98. Una composición, caracterizada porque comprende : aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 5 mg de 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] -propil } -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente de 140 a aproximadamente 150 mg de al menos un relleno; y aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 1,0 mg de al menos un lubricante.
  99. 99. La composición de conformidad con la reivindicación 97 ó 98, caracterizada porque sustancialmente no contiene una base.
  100. 100. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97 a 99, caracterizada porque se presenta en forma de una mezcla seca.
  101. 101. Un proceso,, caracterizado porque comprende poner a disposición una composición según las reivindicaciones 97 a 100 y comprimir dicha composición durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a partir de la misma .
  102. 102. El proceso de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque comprende además aplicar un revestimiento a dicho comprimido.
  103. 103. El producto caracterizado porque es del proceso de conformidad con la reivindicación 101 ó 102.
  104. 104. Un proceso, caracterizado porque comprende mezclar 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- ( 2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil }-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos un relleno; y al menos un lubricante,' formando de ese modo una mezcla entre sí. 105. El proceso de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque comprende además comprimir dicha mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar un comprimido a partir de la misma.
  105. 105. El proceso de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque además comprende comprimir dicha mezcla durante un tiempo y en condiciones efectivas como para formar un comprimido.
  106. 106. El proceso de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque comprende además aplicar a dicho comprimido una cubierta pelicular .
  107. 107. Un compuesto caracterizado porque es 4-ciano-N-{(2R)-2-[4- (8-hidroxi-2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin- 5-il) -piperazin-l-il] -propil } -N-piridin-2 -il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  108. 108. Un compuesto caracterizado porque es 4-ciano-N-{(2R)-2-[4- (3 -hidroxi-2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin- 5-il) -piperazin-l-il] -propil } -N-piridin-2 -il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  109. 109. Un compuesto caracterizado porque es 4-ciano-N-{(2R)-2-[4- (2 -hidroxi-2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil } -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  110. 110. Un compuesto caracterizado porque es 4-ciano-N- (2R-2 -piperazin-1-il-propil ) -N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  111. 111. Un procedimiento, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 107 a 110 a un mamífero.
  112. 112. Una forma de dosificado, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 107 a 110, por lo menos un polímero que controla la tasa liberadora, y al menos un ácido orgánico.
  113. 113. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 110, al menos un polímero para controlar la velocidad de liberación y, al menos, un ácido orgánico.
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