MX2008003295A - Formas y composiciones de dosificaciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con, por ejemplo, formulaciones novedosas y métodos para el suministro de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables deéstas, compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos;asícomo también con el uso de estas formulaciones y métodos para tratar enfermedades.

Description

FORMAS Y COMPOSICIONES DE DOSIFICACIONES FARMACÉUTICAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud U.S. No. 60/715,417, presentada en septiembre 9, 2005, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona, por ejemplo, con formulaciones y métodos novedosos para el suministro de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de ésta, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos; así como también con el uso de estas formulaciones y métodos para tratar enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Datos recientes han sugerido que el receptor 5-HT1A está involucrado en procesamiento cognitivo. Ver, por ejemplo, Schechter, L.E., et al., "Lecozotán (SRA-333): A Selective Serotonin 1A Receptor Antagonist That Enhances the Stimulated Reléase of Glutamate and Acetylcholine in the Hippocampus and Possesses Cognitive-Enhancing Properties," JPET 314:1274-1289, 2005. El antagonista receptor de 5-HT1A, clorhidrato de 4-ciano-N-[(2R)-[4-(2,3-dihidrobenzo [1 ,4] dioxin-5-il) piperazin-1-il] propil]-N-pirídin-2-il-benzamida (lecozotán) se ha caracterizado en múltiples ensayos farmacológicos in vitro e in vivo como un fármaco para tratar la disfunción cognitiva. Las determinaciones de la actividad de unión e intrínsecas in vitro demostraron que el lecozotán es un antagonista receptor del 5-HT?A potente y selectivo. Utilizando micro diálisis in vivo, el lecozotán (0.3 mg/kg se) antagonizó la disminución en el 5-HT extracelular del hipocampo inducida por una dosis de exposición (0.3 mg/kg se) de 8 OH-DPAT y no tuvo efecto solo a dosis 10 veces mayores. El lecozotán potencia significativamente la liberación estimulada por cloruro de potasio de glutamato y acetilcolina en la circunvolución dentada del hipocampo. La administración crónica de lecozotán no indujo tolerancia o des-sensibilización al receptor 5-HT1A en un modelo de comportamiento indicativo de la función del receptor 5-HT?A. En estudios de discriminación de fármaco, el lecozotán (0.01 mg/kg im) no se sustituyó por 8-OH-DPAT y produjo un bloqueo relacionado con la dosis de la cola de estímulo discriminativo agonista de 5-HT1A. En monos rhesus viejos, el lecozotán produjo una mejora significativa en la eficiencia de desempeño de tarea a una dosis óptima (1 mg/kg po). El déficit de aprendizaje inducido por el antagonista glutamatérgico MK-801 (evaluado por el complejo mediante la discriminación espacial perceptualmente compleja y visual) y por las lesiones colinérgicas específicas del hipocampo (evaluadas mediante discriminación espacial visual) se reversaron por lecozotán (2 mg/kg im) en monos tití. La naturaleza heterosináptica de los efectos del lecozotán imbuye este compuesto este compuesto con un mecanismo novedoso de acción dirigido a las patologías bioquímicas que subyacen la pérdida cognitiva en la enfermedad de Alzheimer.

En razón a que el 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (lecozotán) y sus sales farmacéuticamente aceptables, compuestos estructuralmente relacionados, metabolitos, y combinaciones de éstos son importantes en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, es importante suministrar formulaciones de estos ingredientes activos que suministren biodisponibilidad y eficacia óptima. La invención está dirigida a éstos, así como también otras importantes necesidades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra, inter alia, formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, también denominada como lecozotán, sales farmacéuticamente aceptables de ésta, compuestos estructuralmente relacionados, metabolitos y combinaciones de éstos.

Los compuestos suministrados por la presente invención incluyen: 4-cíano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de ésta (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida) y compuestos estructuralmente relacionados y metabolitos de éste, que incluyen, pero no están limitados a: {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-?/-(2-piperazin-1-il)-?/-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; ?/-(5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-?/-[2-(4-hidroxi-piperazin-1-il)-propil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; ?/-(5-cloro-píridin-2-il)-4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il]-propil}-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(3-h¡droxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propilJ-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-(2R-2-piperazin-1-il-propil)-N-piridin-2-il-benzam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1 -[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1 -metiletil}piperazin-1 -il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡l]-2-metilpropil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propíl}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]butil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazín-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]hexil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-píridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}p¡perazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡l)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1 -[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1 -metiletil}piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]etil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y 4-ciano-N-[2(R)-(4-ciano-benzimido)-propil]-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En una modalidad, los compuestos están en la forma de partículas. En un aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde aproximadamente 0.75 a aproximadamente 10 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 micrómetros. Las composiciones de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida), compuestos estructuralmente relacionados o metabolitos de éste como se describe aquí. En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste y uno o más compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos. En algunas modalidades, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste y sus compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos están presentes en la composición en forma de partículas. En un aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde aproximadamente 0.75 a aproximadamente 10 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 micrómetros. En algunas modalidades, los compuestos estructuralmente relacionados y/o metabolitos, cuando se suministran en una composición con 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida) están en una cantidad de menos de aproximadamente 0.1 por ciento en peso cada uno. En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención comprenden además un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas modalidades, las composiciones y formas de dosis de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste están sustancíalmente libres de uno o más dímeros de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. "Sustancialmente libre", como se utiliza en este contexto, significa que los dímeros estarán presentes en las composiciones en una cantidad de menos de aproximadamente 0.5% cada una, en peso, preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.3% cada una, en peso, más preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.2% cada una, en peso, y aún más preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.1 % cada una, en peso, con base en el peso total de la composición, y en las formas de dosis en una cantidad de menos de aproximadamente 0.5% cada una, en peso, preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.3% cada una, en peso, más preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.2% cada una, en peso, y aún más preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.1% cada una, en peso, con base en el peso del ingrediente activo en la forma de dosis. De acuerdo con esto, la presente invención suministra formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste están sustancialmente libres de los dímeros de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il- benzamida y/o otros compuestos estructuralmente relacionados de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Los dímeros representativos de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida son como se muestra en las fórmulas 7 y 8.

Las formas de dosis de la presente invención comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida), compuestos estructuralmente relacionados o los metabolitos como se describe aquí. En algunas modalidades, las formas de dosis de la presente invención comprenderán 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste y uno o más compuestos y/o metabolitos estructuralmente relacionados. En algunas modalidades, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste y sus compuestos y/o metablitos estructuralmente relacionados están presentes en la forma de dosis en la forma de partículas. En un aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde 0.75 a aproximadamente 10 micrómetros. En otro aspecto, las partículas tienen un diámetro medio de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 micrómetros. En algunas modalidades los compuestos y/o metabolitos estructuralmente relacionados cuando se suministran en una forma de dosis con 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N- piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida) está en una cantidad de menos de aproximadamente 0.1 %, en peso, con base en el peso total de la forma de dosis.

El término ingrediente activo se refiere a 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste (por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida), compuestos o metabolitos estructuralmente relacionados (como se muestra aquí) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas y/o las formas de dosis comprenden además del ingrediente activo (por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-¡l-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste) por lo menos un polímero que controla la tasa y por lo menos un ácido orgánico. En algunas modalidades, el ácido orgánico es anhidrato de ácido cítrico monohidrato de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido málico o ácido tartárico. En algunas modalidades, el ácido orgánico es ácido cítrico o un ácido orgánico polifuncional. En algunas modalidades, el por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación es una metilcelulosa. En algunas modalidades, el polímero es un hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa o hidroxpropilmetilcelulosa eftalato. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa es hipromelosa 2208 o 2910 (por ejemplo, Metocel™ K4M, Metocel™ K15M, Metocel™ K100M, Metocel™ E10M, Metocel™ E4M, Metocel™ K100LV, Metocel™ E50LV, Metocel™ E5, Metocel™ E6, o Metocel™ E15LV. En algunas modalidades, el ácido orgánico es ácido cítrico y el polímero que controla la tasa es hipromelosa 2208 (por ejemplo, Metocel™ K4M Premium CR y/o Metocel™ K100M Premium CR).

En algunas modalidades, las composiciones y/o formas de dosis farmacéuticas comprenden además por lo menos un relleno. En algunas modalidades, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, maltodextrina, dextrosa, fructosa, maltosa, manitol, almidón, o sacarosa. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada y la lactosa es monohidrato de lactosa. En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas comprenden además por lo menos un lubricante. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, o dióxido de silicio coloidal. De acuerdo con esto en algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas de la presente invención comprenden, además del ingrediente o ingredientes activos, por lo menos un polímero que controla la tasa, por lo menos un ácido orgánico, por lo menos un relleno, y por lo menos un lubricante.

En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas de la presente invención comprenden aproximadamente 2 a aproximadamente 45 o 46 partes de un polímero que controla la tasa de liberación y aproximadamente 1 a aproximadamente 5 partes de un ácido orgánico por parte de ingrediente activo. En algunas modalidades, las composiciones y/o formas de dosis farmacéuticas comprenden aproximadamente 0.4 a aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, las composiciones y/o formas de dosis farmacéuticas de la presente invención comprenden aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg de el o los polímeros que controlan la tasa, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de el o los ácidos orgánicos, aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg de el o los rellenos y aproximadamente 1 mg de lubricante. En algunas modalidades, existe desde aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de ácido o ácidos orgánicos.

En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas de la presente invención comprenden además del ingrediente activo (por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste), por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante. En algunas modalidades, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, maltodextrina, dextrosa, fructosa, maltosa, manitol, almidón, sacarosa o una mezcla de éstas. En algunas modalidades, el relleno es celulosa microcristalina, lactosa, o una mezcla de éstos. En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas comprenden además por lo menos un lubricante. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, o dióxido de silicio coloidal. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas comprenden aproximadamente 15 a aproximadamente 300 partes de relleno y aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 partes de lubricante por parte de ingrediente activo. En algunas modalidades, las composiciones y/o formas de dosis farmacéuticas comprenden aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg de 4-ciano- N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas modalidades, las composiciones y/o las formas de dosis farmacéuticas comprenden aproximadamente 80 a aproximadamente 150 mg de uno o más relleno(s) y por lo menos aproximadamente 0.75 mg de uno o más lubricante(s).

En algunas modalidades, las formas de dosis de la presente invención están en la forma de tabletas. En un aspecto, las tabletas están recubiertas con película.

En algunas modalidades, las composiciones o formas de dosis de la presente invención están en la forma de una mezcla seca.

La presente invención suministra procesos de suministrar las composiciones y formas de dosis de la presente invención. En algunas modalidades, las composiciones están comprimidas durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar una tableta de éste. En algunas modalidades, las tabletas están recubiertas adicionalmente con película.

La presente invención también suministra procesos que comprenden mezclar el ingrediente activo, por lo menos un polímero que controla la tasa y por lo menos un ácido orgánico formando de esta manera una mezcla de éste. En algunas modalidades, el proceso comprende además comprimir la mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar una tableta de éste. En algunas modalidades, las tabletas están además recubiertas con película.

La presente invención también suministra procesos que comprenden mezclar el ingrediente activo, por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante formando de esta manera una mezcla de éste. En algunas modalidades, el proceso comprende además comprimir la mezcla durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar una tableta de éste. En algunas modalidades, las tabletas están además recubiertas con película.

En algunas modalidades, las formas de dosis de la presente invención están libres de base. En algunas modalidades, la presente invención suministra métodos y procesos de administrar una forma de dosis, el compuesto o la composición de la presente invención a un mamífero, por ejemplo, un humano. En algunas modalidades, las formas de dosis, compuestos, o composiciones se administran oralmente. En un aspecto, ellas se administran oralmente una vez cada 12 o 24 horas. En otro aspecto, ellas se administran oralmente una vez cada 48 horas. En algunas modalidades particularmente preferidas, las formas de dosis, compuestos, o composiciones se administran para tratar la Enfermedad de Alzheimer.

En ciertos aspectos, la presente invención suministra métodos para administrarle a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrarle a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima del plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma a las 24 horas (C24) en un paciente, en donde la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En ciertas modalidades, la proporción media de Cmax/C24 va desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1 , o desde aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1. En ciertos aspectos, los valores Cmax y C2 se miden después de la administración de una dosis simple de la forma de dosis oral a un paciente. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán. En ciertos aspectos, el tmax media en la población de pacientes es de aproximadamente 3.5 horas o mayor o aproximadamente 5 horas o mayor. En ciertos aspectos, el Cmax media en la población de pacientes es de aproximadamente 100 ng/ml o menos. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración de lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, estos métodos incluyen una etapa de identificar una paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; y posteriormente administrar la forma de dosis oral al paciente. En ciertos aspectos, el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinítus, o una combinación de éstos.

En algunas modalidades, los métodos paraadministrar lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración máxima en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma a las 24 horas (C24) en un paciente, en donde la proporción media de Cma?/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1. En ciertas modalidades, la proporción media de Cmax/C2 va de aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1 , de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 , de aproximadamente 1.9:1 a aproximadamente 1.1 :1 o de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En ciertos aspectos, los valores Cma? y C24 se miden a situación de equilibrio en una población en ayunas. En algunas modalidades, aproximadamente 10 mg de lecozotán se suministran diariamente al paciente. En ciertos aspectos, el Cmax media en la población de pacientes es de aproximadamente 350 ng/ml. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración de lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, estos métodos incluyen una etapa de identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; y administrar posteriormente la forma de dosis oral al paciente. En ciertos aspectos, el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

La presente invención también suministra métodos que comprenden administrar a una paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración media máxima en el plasma (Cmax) en una población de pacientes y una concentración en el plasma a las 24 horas (C24) en una población de pacientes, en donde la proporción de Cma? media /C2 media en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0.5:1. En ciertos aspectos la proporción del Cma? media/C24 media va de aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 , o desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En ciertos aspectos, los valores Cmax y C2 se miden después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral a un paciente. En otros aspectos, los valores de Cmax y C24 se miden en situación de equilibrio en una población en ayunas En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración de lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, estos métodos incluyen una etapa de identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; y administrar posteriormente la forma de dosis oral al paciente. En ciertos aspectos, el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

La presente invención también suministra métodos que comprenden administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración media máxima en el plasma (Cmax) en una población de pacientes y una concentración media a las 12 horas en el plasma (C?2) en una población de pacientes, en donde la proporción de Cmax media /C2 media va de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 0.5:1. En ciertas modalidades, la proporción del Cmax media/C24 media va de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 o desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración de lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración del lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, estos métodos incluyen una etapa de identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración del lecozotán; y administrar posteriormente la forma de dosis oral al paciente. En ciertos aspectos, el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

En algunas modalidades, la presente invención suministra métodos para administrar lecozotán a un paciente que comprende administrar al paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la forma de dosis exhibe un perfil de disolución in vitro cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP a 50 rpm, en 900 ml de amortiguador de fosfato pH 6.8 USP a 37°C y se utiliza un grabador para cada forma de dosis, en donde no más de 40% de lecozotán se libera en aproximadamente 2 horas de la medición en dicho aparato; y desde aproximadamente 50% a aproximadamente 85% de lecozotán se libera en aproximadamente doce horas de la medición en dicho aparato.

En algunas modalidades, la presente invención suministra métodos para administrar lecozotán a un paciente que comprende administrar una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente y (i) lograr una Cma? media en una población de pacientes que es menos que la Cmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tma? media en una población de pacientes que es mayor que la tma? obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) logar una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral logra una Cmax media de aproximadamente 100 ng/ml o menos y/o una tmax media de desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas y/o un AUC media que va desde aproximadamente 2000 a aproximadamente 2500 ng h/mL. En un aspecto, estas mediciones se hacen después de administrar una dosis única de la forma de dosis oral, por ejemplo, una dosis única de 5 mg de lecozotán. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral logra una Cma? media de menos de 400 ng/mL, por ejemplo una Cmax media de aproximadamente 350 ng/mL, y/o una media de desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas y/o una AUC media que va desde aproximadamente 5500 a aproximadamente 6300 ng h/mL. En ciertos aspectos, estas mediciones se hacen en situación de equilibrio en una población en ayunas. En ciertos aspectos, 10 mg de lecozotán se administran diariamente al paciente. En algunas modalidades, la administración de estas formas de dosis minimiza un efecto colateral adverso asociado con la administración del lecozotán a un paciente. En algunas modalidades, estos métodos incluyen una etapa de identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración del lecozotán; y posteriormente administrar la forma de dosis oral al paciente. En ciertos aspectos, el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1 presenta una gráfica que muestra la concentración media de lecozotán durante el tiempo para tres formulaciones de liberación sostenida y una formulación de liberación inmediata después de una dosis única de 5 mg de lecozotán.

FIGURA 2 presenta una gráfica que muestra la concentración media del lecozotán en el plasma versus los perfiles de tiempo en pacientes de Alzheimer que reciben dosis orales múltiples de liberación inmediata (5 mg dos veces al día) y formulaciones de liberación sostenida (10 mg una vez al día).

FIGURA 3 presenta una gráfica que muestra la concentración de lecozotán en el plasma versus el perfil de tiempo en pacientes de Alzheimer que reciben dosis orales únicas y múltiples (QD) dosis de 10 mg de la formulación de liberación sostenida de lecozotán como se describe en la parte 2 del ejemplo 8. Los datos para el Día 1 muestran desde 0 a las 24 horas. Los datos para el Día 28 muestran desde 0 a las 72 horas.

FIGURA 4 presenta una gráfica que muestra una comparación de las concentraciones medias de lecozotán en el plasma versus los perfiles de tiempo en pacientes de Alzheimer que reciben dosis orales múltiples de formulaciones IR (5 mg) y SR (10 mg QD).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra, inter alia, formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos. Como se utiliza aquí, el término "formulaciones" se refiere a compuestos, composiciones, y formas de dosis, tales como, por ejemplo, formas de dosis de liberación inmediata o liberación sostenida.

La presente invención también suministra procesos para elaborar las formulaciones y métodos para administrarlos a un mamífero.

Las formulaciones preferidas para uso en la presente invención son aquellas que actúan como agentes serotonérgicos y tienen una actividad de unión de 5-HT1A. En particular, los compuestos preferidos actúan como antagonistas de 5-HT1A. Ver, por ejemplo, US-B-6,784,294, US-B-6,713,626, US-B US-B-6,469,007, US-B-6,586,436, US-A-5,710,149, y US-A-6, 127,357, y WO 97/03982, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Los compuestos de la presente invención, así como también las composiciones que comprenden más de un compuesto de la presente invención, se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica empleando métodos conocidos que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida, ver, por ejemplo, EP-B-0512755, WO 97/03982, US-B-6, 127,357, US-B-6,469,007, US-B-6,713,626, y US-B-6,784,294, y US-A-20030208075A1 , cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Tales métodos incluyen alquilatar clorhidrato de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)pieparazina con 4,5-dihidro-5S-metil-3-(2-piridinil)-3H[1.2.3]oxatiazol-2,2-dioxido sulfamato para dar un intermedio de ácido sulfámico que se hidroliza a {(2R)-2-[4-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}piridin-2-il-amina y luego tratar {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}piridin-2-il-amina con cloruro de 4-cianobenzoilo para dar una base de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. El tratamiento de la base de4-ciano- N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida con ácido clorhídrico da su sal de clorhidrato.

En algunas modalidades de la presente invención, las preparaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N7piridin-2-il-benzamida y sus sales farmacéuticamente aceptables se procesas y purifican adicionalmente. Por ejemplo, en una modalidad, una preparación que comprende p4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida preparada por los métodos descritos aquí se disuelve en disolvente orgánico, tratado con silica gel, y filtrado con el fin de remover los compuestos estructuralmente relacionados, por ejemplo, los dímeros representados por las Fórmulas 7 y 8. El producto restante se puede concentrar luego y re-cristalizar con el fin de suministrar, por ejemplo, sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.

Las formulaciones preferidas de la presente invención se pueden utiliza para modular, por ejemplo, antagonizar o agonizar, la actividad del receptor 5-HT1A y son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como afecciones del CNS, incluyendo, pero no estando limitado a, esquizofrenia, (y otros trastornos sicóticos tales como paranoia y enfermedad mano depresiva), enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, ansiedad (por ejemplo, trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, y trastornos obsesivo compulsivo), depresión (tal como mediante la potenciación de los inhibidores de retoma de serotonina y los inhibidores de retoma de norepinefrina de serotonina), enfermedad de Alzheimer, síndrome de Tourette, migraña, autismo, trastornos de déficit de atención y trastornos de hiperactividad. Las formulaciones preferidas son útiles para el tratamiento de trastornos del sueño, fobías sociales, dolor, trastornos de termoregulación, trastornos endocrinos, incontinencia urinaria, vasoespasmo, ataques, trastornos de la alimentación tales como por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia, disfunción sexual, y tratamiento de abstinencia de alcohol, drogas y nicotina.

Las formulaciones preferidas de la presente invención también son útiles para el tratamiento de disfunción cognitiva que incluye pero no está limitada a la disfunción cognitiva asociada con daño cognitivo medio (MCI), enfermedad de Alzheimer y otras demencias que incluyen Cuerpo de Lewy, vascular, y demencias post ataque. La disfunción cognitiva asociada con los procedimientos quirúrgicos, el daño o ataque al cerebro traumáticos se pueden tratar de acuerdo con la presente invención. Además, las formulaciones preferidas son útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales la disfunción cognitiva es co-morbílidad tal como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, autismo y trastornos de déficit de atención.

A pesar de su alta solubilidad en agua (aproximadamente 51 mg/ml a 25°C), 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida y sus sales se suministran preferiblemente en forma micronizada. Como tal, la presente invención suministra formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos en forma micronizada y no micronizada. Para los propósitos de la presente invención, un compuesto en forma micronizada está en la forma de partículas que tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 20 micrómetros. Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de partículas que tienen un diámetro medio mayor de aproximadamente 20 micrómetros, por ejemplo en la forma de partículas que tienen un diámetro medio de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 300 o aproximadamente 500 micrómetros. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 10 micrómetros, más preferiblemente un diámetro medio de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 10 micrómetros, aún más preferiblemente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 micrómetros. Los métodos de micronización o reducción de tamaño de partícula son conocidos y no están descritos aquí en detalle.

Como se reconocerá, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-p¡perazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida se representa por la siguiente fórmula: Dentro de la presente invención, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales inorgánicas, y sales orgánicas. Las sales no orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, benzenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maléico, mandélico, metanosulfónico, músico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico; sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Particularmente se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, y sulfúrico, y más preferiblemente es la sal de clorhidrato.

En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-pihdin-2-il-benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de éste también comprenderán uno o más compuestos estructuralmente relacionados que se pueden detectar y cuantificar utilizando métodos conocidos. Ejemplos de tales compuestos estructuralmente relacionados incluyen, pero no están limitados a, aquellos compuestos representados por las Fórmulas 2-9 y a sales farmacéuticamente aceptables de éste, que incluyen por ejemplo: {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-?/-(2-pieprazin-1-il]-propil)-?/-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-?/-[(2R)-2-piperazin-1-il-propil]-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; ?/-(5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-?/-[2-(4-hidroxi-piperazin-1-il)-propil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; ?/-(5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-?/-[(2R)-2-(4-hidroxi-piperazin-1-il)-propil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; ?/-(5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-?/-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1-il)-propil}-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; /-(5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-?/-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}pieprazin-1 -il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]-2-metilpropil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletilJpieprazin-l-i ^.S-dihidro-l ^-benzodioxin-d-illbutilJ^.S-dihidro-l ^-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}pieprazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]hexil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(1S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}pieprazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]metil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-pihdin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1 S)-2-[(4-cianobenzoil)(piridin-2-il)amino]-1-metiletil}pieprazin-1-il)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il]etil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y 4-ciano-N-[2(R)-(4-ciano-benzamido)-propil]-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 15 Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 9 en donde R, es -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 o CH CH Cp2CH2Cp3.

En algunas modalidades, la presente invención suministra formulaciones que comprenden uno o más compuestos representados por las Fórmulas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 o una sal farmacéuticamente aceptables de éste. En algunos aspectos de la presente invención, las formulaciones comprenderán 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y uno o más compuestos de Fórmula 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. En algunas modalidades, por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden comprender 4-ciano-N- {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-p¡ridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y 4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. De acuerdo con esto, la presente invención suministra formulaciones que comprenden sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina, y sal de clorhidrato de 4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Cuando los compuestos estructuralmente relacionados descritos anteriormente están presentes en combinación con 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el anterior preferiblemente predomina y el último preferiblemente está presente en la composición en una cantidad de menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente presente en una cantidad de menos de aproximadamente 5% y aún más preferiblemente en cantidades de menos de aproximadamente 1% o 0.1%, por ejemplo, en cantidades desde entre aproximadamente 0.08% y aproximadamente 0.27%.

La 4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida contiene un centro quiral y se utiliza predominantemente como el isómero R. Las formulaciones, por ejemplo, compuestos, composiciones, o formas de dosis, de la presente invención pueden incluir tanto los isómero R como S, y no están limitados a un enantiómero único o a mezcla entantiomérica particular.

La presente invención también suministra formulaciones que comprenden metabolitos de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-íl)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridín-2-il-benzamida. Los metabolitos incluyen, pero no están limitados a, 4- ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(3-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y 4-ciano-N-(2R-2-piperazin-1-il-propil)-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Como se reconoce, estos metabolitos están representados por las Formulas 10-13. Se reconocerá que estos metabolitos se pueden emplear como compuestos farmacéuticamente activos en formas de dosis farmacéutica por su propio derecho, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.

Fórmula 10 Fórmula 11 Fórmula 12 Fórmula 13 La presente invención suministra formas de dosis de liberación inmediata y de liberación sostenida que comprenden uno o más ingredientes activos, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, compuestos estructuralmente relacionados y metabolitos de éste que tienen la actividad de unión del 5-HT1A.

Una "tasa de liberación" de droga se refiere a la cantidad de droga liberada de una forma de dosis por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de droga liberados por hora (mg/hr). Las tasas de liberación de droga se pueden calcular, por ejemplo, bajo condiciones de prueba de disolución de la forma de dosis in vitro conocida en la técnica. Como se utiliza aquí, una tasa de liberación de droga obtenida en un tiempo específico "luego de la administración" se refiere a la tasa de liberación de droga in vitro obtenida en el tiempo especificado luego de la implementación de una prueba de disolución apropiada. Los métodos para desarrollar las tasas de disolución o los ensayos de tasa se conocen en la técnica. El tiempo en el cual el porcentaje especificado de la droga dentro de la forma de dosis se ha liberado se puede referenciar como el valor "Tx", donde "x" es el porcentaje de droga que se ha liberado. Una medición de referencia comúnmente utilizada para evaluar la liberación de la droga de las formas de dosis orales es el tiempo en el cual el 70% o el 90% de la droga dentro de la forma de dosis se han liberado. Esta medición se denomina como "T70" o "T90" para la forma de dosis.

Para los propósitos de esta invención, los términos "formulación de liberación inmediata" se refieren a las formulaciones que suministran una liberación relativamente rápida y no gradual del compuesto activo de la formulación; por ejemplo, las formulaciones que contienen compuesto activo y un portador que se disuelve rápidamente que no retarda la liberación del compuesto activo proveniente de la formulación. Tal formulación de liberación inmediata están exentas de polímero que controlan la tasa de liberación u otras especies que retardan la liberación del compuesto activo proveniente de la formulación, o contengan tales polímero o especies en cantidades que sean suficientemente pequeños de tal forma que la liberación del compuesto activo proveniente de la formulación no se retarda con relación a una formulación idéntica a la que le falte tales polímero o especies. Un ejemplo de tal formulación de liberación inmediata es el ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, la sal farmacéuticamente aceptable de éste, los compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos, mezclados en celulosa microcristalina, tal como la marca Avicel® de FMC Corporation, que da como resultado más del 75% de la disolución del ingrediente activo en menos de 0.25 horas en una solución de HCl 0.1 N.

Como se utiliza aquí, los términos "liberación sostenida", "formulación de liberación sostenida", "formulación de dosis de liberación sostenida" y similares se refiere a formulaciones que contengan los materiales que retarden la liberación del compuesto activo proveniente de la formulación con relación a una formulación de "liberación inmediata" como se describió anteriormente, por ejemplo, con relación a una formulación de otra manera idéntica a la que le falta el polímero que controla la tasa de liberación u otros materiales que retardan la liberación. Así, el término "liberación sostenida" puede aplicar a cualquier número de formas de liberación extendida y se considera sustancialmente sinónima con liberación retrasada, liberación en el tiempo, liberación prolongada, liberación programada en el tiempo, liberación en el tiempo, liberación con cubrimiento en el tiempo, liberación sostenida, acción lenta, acción larga, acción retrasada, liberación espaciada, liberación espaciada en el tiempo, actuación extendida, acción extendida, y similares.

Los términos "liberación lenta", "liberación media", y "liberación rápida" pretenden referirse a las formulaciones de liberación sostenida como se describió aquí que liberan el compuesto activo a una tasa que es una tasa lenta, media o rápida con relación uno al otro.

Se aprecia que las formulaciones de liberación sostenida pueden dar como resultado una liberación del compuesto activo proveniente de la forma de dosis a una tasa efectiva para incrementar el tiempo que a éste le toma alcanzar la concentración terapéutica máxima como comparada con una formulación de liberación inmediata, por ejemplo, y sin limitación, por un período de 50% o más, 100% o más, 150% o más, o 200% o más comparado con la formulación de liberación inmediata; por ejemplo, comparado con una formulación de otra manera idéntica a la que le falta el polímero que controla la tasa de liberación u otros materiales que retardan la liberación. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden dar como resultado la liberación del compuesto activo proveniente de la forma de dosis a una tasa efectiva para disminuir la concentración terapéutica máxima de dicho compuesto comparado con una formulación de liberación inmediata, por ejemplo y sin limitación, por lo menos 10%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, o por lo menos 50% comparado con la formulación de liberación inmediata. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden dar como resultado la liberación del compuesto activo proveniente de la forma de dosis a una tasa efectiva para incrementar la cantidad de tiempo que una concentración farmacéuticamente efectiva del compuesto activo se mantiene con relación a una formulación de liberación inmediata, por ejemplo, y sin limitación, en por lo menos 25%, por lo menos 50%, por lo menos 75%, por lo menos 100%, o por lo menos 125% la cantidad de tiempo que una concentración farmacéuticamente activa del compuesto activo se mantiene con relación a una formulación de liberación inmediata. La satisfacción de cualquiera de los criterios precedentes es suficiente para hacer una formulación de "liberación sostenida".

La presente invención suministra métodos para la liberación sostenida del ingrediente activo que comprende administrar al sujeto las formas de dosis descritas. En un aspecto, la tasa de liberación del compuesto activo proveniente de las formas de dosis es de orden cero. En otro aspecto, la tasa de liberación del ingrediente activo proveniente de las formas de dosis es ascendente.

Como se utiliza aquí, el término "polímero que controla la tasa de liberación" pretende denotar cualquier material de polímero adecuado para las formas de dosis farmacéuticas que retardan la liberación de las sustancias de droga tales como las formas de dosis. El polímero que controla la tasa de liberación inhibirá preferiblemente la liberación de la droga en el estómago. Preferiblemente, el polímero que controla la tasa de liberación es un hidrogel que embebe y/o absorbe el fluido evitando de esta manera la liberación de la droga en el estómago. Ejemplos de polímero que controlan la tasa de liberación adecuada se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.

Algunos polímeros que controlan la tasa de liberación preferidos para uso en el presente invención incluyen, sin limitación, hidroxipropil celulosas, metilcelulosas, polimetacrilatos, copolímeros de éster de ácido metracrílico-ácido, acetato eftalato de celulosa, etil celulosas, hidroxietil celulosas, hidroximetilcelulosas, hidroxipropiletil celulosas, polivinil acetato-ftalato, eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxidos de p?li(etileno), hidroxipropilmetilcelulosa tales como, por ejemplo, hipromelosa 2208 y 2910 y combinaciones de dos o más de éstas. Los polímero que controlan la tasa de liberación adecuada están disponibles de fuentes comerciales, tales como Metocel™ K4M, Metocel™ K15M, Metocel™ K100M, Metocel™ E4M, Metocel™ K100LV, Metocel™ E50LV, Metocel™ E5, Metocel™ E6, Metocel™ E15LV y Surelease™ disponible de Colorcon y Eudragit™, RS Eudragit™ RL disponible de Rohm GMBH & Co. En algunas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenderán hidroxipropilmetilcelulosa que forma la matriz de alta densidad, hidroxipropilmetilcelulosa que forma la matriz de baja densidad, o combinaciones de éstas.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención comprenden por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación. El rango del polímero que controla la tasa de liberación en la formulación es preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% en peso, más preferiblemente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso. En una modalidad de la presente invención, la cantidad del polímero que controla la tasa de liberación en una forma de dosificación de 250 mg va de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg. En algunas modalidades, el polímero que controla la tasa de liberación es un éter de celulosa, tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa que forma la matriz, hidroxipropilmetilcelulosa, o hidroxietil celulosa, por ejemplo, Metocel™ K4M Premium CR o Metocel™ K100M Premium CR.

Además de comprender por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación, las formas de liberación sostenida de la presente invención comprenden generalmente por lo menos un agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino, por ejemplo, un ácido orgánico. Para los usos aquí, el término "ácido orgánico" comprende cualquier ácido que pueda ser ingerido de manera segura por un mamífero. Aunque no se quiere estar ligado por ninguna teoría particular, se cree que el ácido mejora la liberación del producto de droga en el intestino. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados para el uso en la presente invención incluye, pero no están limitados a, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido glutámico, hidrocloruro de glicina, ácido atípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido oléico o ácido cítrico. Los ácidos orgánicos preferidos son ácido cítrico o ácido orgánico polifuncional. El rango del ácido orgánico en la formulación es preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso. En una modalidad de la presente invención, la cantidad de ácido orgánico en una forma de dosis de 250 mg es de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, la cantidad de ácido orgánico es de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg.

Preferiblemente, las formulaciones de liberación sostenidas están sustancialmente libres de base. Para el uso aquí, una formulación, una forma de dosis, o composición que sea sustancialmente de base se refiere a una formulación, forma de dosis, o composición que tenga menos de aproximadamente 10% de base, preferiblemente menos de aproximadamente 5% de base y más preferiblemente menos de aproximadamente 1% o 0.1% de base. Como se utiliza aquí, el término "base" se refiere a un compuesto químico que funcione como un aceptador de protón.

Además del compuesto activo y el polímero que controla la tasa de liberación, las formulaciones de la invención pueden comprender cualquiera de una variedad de materiales adicionales que le confieran propiedades benéficas a las formulación. Tales matepales incluyen, por ejemplo, modificadores de solubilidad tales como tensoactivos tales como, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, compuestos ácidos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes quelantes, rellenos desintegrantes, ligadores, lubricantes, estabilizadores, excipientes que incluyen excipientes solubles en agua tales como azúcares y excipientes que dispersan el agua tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina silicificada y almidón. En algunas modalidades, la formulación se suministra a un pH de aproximadamente 6 o menos, por ejemplo a un pH de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 6.

Ejemplos no limitantes de excipientes solubles en agua o excipientes que dispersan el agua incluyen lactosa, manitol, sacarosa, y similares. Los excipientes solubles en agua pueden estar presentes en un rango en porcentajes en peso que dependen del objetivo terapéutico particular requerido. Para uso en la presente invención, los porcentajes y partes se expresan como partes en peso o porcentajes en peso, a menos que se anote otra cosa. En general, el rango de los excipientes solubles en agua puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% o a aproximadamente 99%, o desde aproximadamente 2% a aproximadamente 25%. Ejemplos de excipientes dispersables en agua incluyen celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina silicificada (Prosolv™), almidones, croscarmelosa sodio y similares.

Ejemplos no limitantes de estabilizadores incluyen antioxidantes tales como BHA, BHT, ácidos ascórbicos, tocoferoles, y similares. Ejemplos no limitantes de quemadores de metal adecuados incluyen EDTA, ácido cítrico y similares. Ejemplos no limitantes de modificadores de pH incluyen ácido cítrico, ácido fumárico, y similares. Ejemplos no limitantes de ligadores incluyen almidones, PVP (polivinilpirrolidona), HPMC (hidroxipropil metilcelulosa), HPC (hidroxipropil celulosa) y similares. Ejemplos no limitantes de ácidos de flujo incluyen estearato de magnesio y similares. Ejemplos no limitantes de modificadores de solubilidad incluyen tensoactivos tales como lauril sulfato de sodio o polisorbato (por ejemplo, Tween™ 80) y similares.

En una modalidad preferida, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención comprenden el ingrediente activo, por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación, un ácido orgánico, por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante.

Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no están limitados a, ácido esteárico, estearato de magnesio, gliceril behenato, talco, aceite mineral (en PEG), dióxido de silicio coloidal y similar. Se aprecia sin embargo que cualquier lubricante conocido en la técnica se puede utilizar en las formulaciones descritas aquí. El rango de lubricante puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, en peso. En una modalidad de la presente invención, la cantidad de lubricante en una forma de dosis de 250 mg en de aproximadamente 1 mg.

Ejemplos de rellenos incluyen, pero no están limitados a, celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, carbonato de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo, anhidro dibásico), maltodextrina, dextrisam fructosa, maltosa, manitol, almidón, almidón (por ejemplo, pregelatinizado), sacarosa, y lactosa. Se aprecia, sin embargo, que cualquier relleno conocido en la técnica se puede utilizar en las formulaciones descritas aquí. El rango del relleno puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75%, o a aproximadamente 99% en peso. En una modalidad de la presente invención (por ejemplo, para formulaciones de liberación sostenida de ejemplo), la cantidad del relleno presente en una forma de dosis de 250 mg es de aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg.

Las formas de dosis de liberación sostenida de la presente invención pueden comprender el compuesto activo en cualquier porcentaje y parte conveniente en relación con los otros ingredientes. Típicamente, la formulación comprende el ingrediente activo en porcentaje de desde aproximadamente 0.3% a aproximadamente 25%, preferiblemente desde aproximadamente 0.3% a aproximadamente 15%. En algunas modalidades, la formulación comprenderá el ingrediente activo en porcentaje de desde aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, preferiblemente desde aproximadamente 2% a aproximadamente 15%.

En una modalidad preferida, las formulaciones de liberación sostenida comprenderán desde aproximadamente 2 a aproximadamente 46 partes del polímero de control relacionado con la liberación y aproximadamente 0.4 a aproximadamente 10 partes de un agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino por parte de ingrediente activo. Más preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 46 partes del polímero que controla la tasa de liberación y aproximadamente 1 a aproximadamente 5 partes de un agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino por parte de ingrediente activo.

Por ejemplo, en una modalidad, las formulaciones de liberación sostenida rápida comprenden aproximadamente 10 partes de polímero que controla la tasa de liberación, y aproximadamente 5 partes de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación sostenida media comprenden aproximadamente 25 partes de polímero que controla la tasa de liberación, y aproximadamente 5 partes de ácido orgánico por parte del ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación sostenida lentas comprenden aproximadamente 30 partes de polímero que controla la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte de ácido orgánico por parte del ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 18 partes de polímero que controla la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte de ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 46 partes de polímero que controla la tasa de liberación, y aproximadamente 1 parte del ácido orgánico por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 5 mg del ingrediente activo, desde aproximadamente 50 a 150 mg del polímero que controla la tasa de liberación, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ácido orgánico, desde aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg del relleno y aproximadamente 1 mg del lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida comprenden aproximadamente 2 mg del ingrediente activo, desde aproximadamente 50 a 150 mg del polímero que controla la tasa de liberación, desde aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de ácido orgánico, desde aproximadamente 85 a aproximadamente 179 mg de relleno y aproximadamente 1 mg de lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida de ejemplo comprenden, en una tableta de 250 mg, aproximadamente 5 mg del ingrediente activo y aproximadamente 50 mg del polímero que controla la tasa de liberación. Tal formulación de ejemplo puede además comprender, por ejemplo, aproximadamente 169 mg de relleno, aproximadamente 25 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida de ejemplo comprenden, en una tableta de 250 mg, aproximadamente 5 mg del ingrediente activo y aproximadamente 125 mg del polímero que controla la tasa de liberación. Tal formulación de ejemplo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 94 mg del relleno, aproximadamente 25 mg del ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida de ejemplo comprenden, en una tableta de 250 mg, aproximadamente 5 mg del ingrediente activo y aproximadamente 150 mg del polímero que controla la tasa de liberación. Tal formulación de ejemplo puede comprender además, por ejemplo, aproximadamente 89 mg del relleno, aproximadamente 5 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida de ejemplo comprenden, en una tableta de 250 mg, aproximadamente 5 mg del ingrediente activo y aproximadamente 92 mg del polímero que controla la tasa de liberación. Tal formulación de ejemplo puede además comprender, por ejemplo, aproximadamente 150 mg de relleno, aproximadamente 5 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida de ejemplo comprenden, en una tableta de 250 mg, aproximadamente 2 mg del ingrediente activo y aproximadamente 92 mg del polímero que controla la tasa de liberación. Tal formulación de ejemplo puede además comprender, por ejemplo, aproximadamente 150 mg de relleno, aproximadamente 2 mg de ácido orgánico (u otro agente para mejorar la tasa de liberación en el intestino) y aproximadamente 1 mg de lubricante.

Las formulaciones de liberación sostenida contempladas por la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración a un mamífero y no están limitadas a los ejemplos presentados aquí.

En algunas modalidades, las formulaciones de la invención están en la forma de pelmazos o esferas recubiertas. Un ejemplo no limitante de tal formulación es una esfera que contiene un núcleo del compuesto activo en una matriz inerte, recubierta con un polímero que controla la tasa de liberación como se describió aquí. Ejemplos no limitantes de polímeros que controlan la tasa de liberación adecuados son polímeros dependientes o independientes de pH descritos aquí, tales como polimetacrilatos, Eudragit™ IVS, Eudragit™ RS/RL, acetato eftalato de celulosa, etil celulosas, hidroxipropil metilcelulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil etil celulosas y similares.

En algunas modalidades, las formulaciones de la invención están en la forma de pelmazos. Ejemplos de tales formulaciones incluyen aquellas que contienen pelmazos que contienen una capa del compuesto activo en la parte superior de un núcleo inerte, por ejemplo, una esfera de azúcar, y un recubrimiento de superficie que contiene uno o más polímeros que controlan la tasa de liberación. En otras modalidades, las formulaciones están en la forma de cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o suave y/o polvo.

En algunas modalidades, las formulaciones de la invención están en la forma de tabletas. El porcentaje en peso del compuesto activo en las formulaciones representativas de este tipo va de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 25%, preferiblemente desde aproximadamente 0.3% a aproximadamente 15%. En algunas modalidades, el porcentaje en peso del compuesto activo en las formulaciones representativas de este tipo son de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%. Ejemplos no limitantes de tales tabletas son las tabletas co-comprimidas, por ejemplo, "tableta en tableta" y tabletas de matriz.

La tableta co-comprimida puede incluir un núcleo y un recubrimiento comprimido exteriormente. Cualquiera o ambos del núcleo y el recubrimiento comprimido exteriormente pueden contener el compuesto activo y/o uno o más polímeros que controlan la tasa de liberación. En algunas modalidades, la forma de dosis es una tableta co-comprimida en donde tanto el núcleo como el recubrimiento comprimido exteriormente contienen el compuesto activo, y por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación, uno de los cuales es preferiblemente una hidroxipropilmetilcelulosa. Los polímeros que forman la matriz preferida incluyen una hidroxipropilmetilcelulosa seleccionada de Metocel™ K4M, Metocel™ K15M, Metocel™ K100M, Metocel™ E10M, Metocel™ E10M, Metocel™ E4M, Metocel™ K4M, Metocel™ K100LV, Metocel™ E50LV, Metocel™ E5, Metocel™ E6, Metocel™ E15LV o una combinación de dos o más de éstos.

En algunas modalidades, la tableta es una tableta de matriz. La composición formadora de matriz puede contener ceras, gomas, óxidos de polietileno, carbapoles, hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxietilcelulosas, polimetacrilatos u otros polímeros que controlan la tasa de liberación como se describió aquí. En algunas modalidades, tales tabletas de matriz se preparan al mezclar el compuesto activo y el polímero formador de matriz, y comprimir la mezcla.

En algunas modalidades, la tableta es una tableta de matriz que incluye una matriz de cera. Tales tabletas se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar una cera tal como cera carnauba, cetostearil alcohol o ácidos grasos, o combinaciones de éstos y agregar el compuesto activo junto con un relleno, tal como celulosa microcristalina así como también otros excipientes, rellenos, lubricantes y similares, y permitirle a la mezcla enfriarse. Las formulaciones preparadas se pueden recubrir opcionalmente con o contener uno o más de los polímeros de liberación de control solubles en agua o que controlan la tasa de liberación. La cera puede estar presente en la formulación en una cantidad total en peso de, por ejemplo, desde aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, preferiblemente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 40%. Una amplia variedad de ceras adecuadas es adecuada para la presente invención. Ejemplos no limitantes de tales ceras incluyen cera carnauba, cetostearil alcohol, ácidos grasos, o una mezcla o dos o más de éstos. La tableta de matriz también puede contener uno o más polímeros que controlan la tasa de liberación como se describe aquí.

En algunas modalidades, la tableta de matriz es una tableta que incluye una matriz de óxido de polietileno, por ejemplo y sin limitación, resinas de óxido de polietileno tales como SENTRY POLYOX™ (Union Carbide Corporation) o equivalentes. Los POLYOX adecuados incluyen POLYOX™ WSR N-10, N-60 K, WSR-1105N, o WSR 303. El POLYOX™ puede tener un peso molecular en el rango de, por ejemplo, 100,000 a 7,000,000, o 900,000 a 5,000,000. El óxido de polietileno puede estar presente en la formulación en una cantidad total en peso de, por ejemplo, desde aproximadamente 5% o aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, o aproximadamente 75% preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40% o desde aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de la formulación. La tableta de matriz también puede contener uno o más polímeros que controlan la tasa de liberación como se describe aquí.

En algunas modalidades, la tableta de matriz es una tableta que incluye uno o más polímero que controlan la tasa de liberación como se describió aquí como el polímero formador de matriz. En algunas modalidades, tales tabletas incluyen una o más hídroxipropilmetilcelulosas formadoras de matriz como se describió aquí como el polímero formador de matriz. En algunas modalidades preferidas, es ventajoso utilizar una hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad tal como Metocel™ K4M en una cantidad en peso de, por ejemplo, desde aproximadamente 15% a aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 18% a aproximadamente 50%. Otros polímeros de alta viscosidad también se pueden utilizar tales como, por ejemplo, Metocel™ K15M, Metocel™ K100M, o Metocel™ E4M y similares. En algunas modalidades, se puede utilizar una hidroxipropilmetílcelulosa de baja viscosidad, tal como Metocel™ E5OLV, Metocel™ E5, Metocel™ E6, o Metocel™ E15LV o combinaciones de estos y similares. En ciertas modalidades, tanto una hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad como la de baja viscosidad se pueden utilizar en la matriz. En algunas modalidades, cuando está presente la hidroxipropilmetilcelulosas de baja densidad en un rango de desde aproximadamente 15% a aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, la hidroxipropilmetilcelulosa de alta densidad está presente en una cantidad en peso de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 50%.

En general, el compuesto o ingrediente activo puede estar contenido dentro de cualquier capa de una forma de dosis de la invención, y la liberación sostenida del compuesto activo se puede lograr mediante el uso de un polímero que controla la tasa de liberación sea contenido dentro de la capa que contiene el compuesto activo, o en cualquier capa que comprenda la capa que contenga el compuesto activo, por ejemplo un recubrimiento entérico. Tal recubrimiento entérico también se puede aplicar a pelmazos, glóbulos o esferoides que contienen el compuesto activo, o el compuesto activo puede estar contenido dentro del recubrimiento entérico mismo.

En algunas modalidades de las formulaciones de tableta de matriz de la invención, el compuesto activo está presente en una cantidad en peso de desde aproximadamente 0.02% a aproximadamente 16%, preferiblemente desde aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4%.

Las tabletas de la invención se pueden recubrir con el o los recubrimientos de película solubles en agua, agentes colorantes, o recubiertas con polímeros dependientes de pH o independientes de pH para el control adicional de la tasa de liberación del compuesto activo. En algunas modalidades, las tabletas están recubiertas con un sub-recubrimiento, un recubrimiento entérico o un sobre recubrimiento, o cualquier combinación de éstos. En algunas modalidades preferidas, las tabletas de las formulaciones de la invención están recubiertas con película.

La presente invención suministra métodos y/o procesos para preparar formulaciones de liberación sostenida que comprenden 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, compuestos estructuralmente relacionados, y/o metabolitos. En una modalidad, una composición que comprende el ingrediente activo con por lo menos un polímero que controla la tasa y por lo menos un ácido orgánico está comprimido durante un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar una tableta de éste. En algunas modalidades, la tableta está además recubierta, por ejemplo, con película.

En otra modalidad, el ingrediente activo se mezcla con por lo menos un polímero que controla la tasa de liberación y por lo menos un ácido orgánico formando de esta manera una mezcla. La mezcla se puede comprimir además durante un tiempo y bajo condiciones para formar una tableta. En algunas modalidades, la tableta se recubre además, por ejemplo, con la película. En una modalidad preferida, la mezcla es una mezcla seca.

En algunas modalidades, las formulaciones se preparan mediante compactación con rodillo. Por ejemplo, las tabletas se pueden preparar mediante granulación seguida por molido. En algunas modalidades, el ingrediente activo, relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) y el polímero (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) se granulan y luego se muelen. Los granulos molidos se mezclan entonces con excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, ácido cítrico y estearato de magnesio.

También incluidos de acuerdo con la presente invención están cualquiera de las numerosas tecnologías que existen para lograr formulaciones orales de liberación sostenida que incluyen aquellas descritas anteriormente, así como también micro y macro-encapsulación, fibras, matrices tanto poliméricas (alta densidad y baja densidad) como no poliméricas, espumas, liposomas, micelas, geles, drogas físicamente dispersadas en matrices poliméricas, porosas, ligeramente porosas o no porosas, resinas de adsorción o intercambio de ion, mezcladas con o en adsorción sobre matrices química o biológicamente degradables y similares. El compuesto activo se puede formular de tal manera que la droga logra una concentración máxima única o se puede formular de tal forma que la droga se pulsa en dos o más picos. El suministro oral puede ser por vía de la forma de dosis líquida o de sólida. Las formas de dosis líquidas incluyen jarabes, suspensiones, emulsiones, elíxires, y similares. El portador líquido puede incluir una base orgánica o acuosa y se puede además modificar con aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmoreguladores, o combinaciones de éstos. El portador acuoso también puede contener, por ejemplo, sustancias poliméricas o aceites.

La presente invención también suministra formas de dosis de liberación inmediata. Las formas de dosis de liberación inmediata de la presente invención pueden comprender el ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, compuestos estructuralmente relacionados, o metabolitos. Como en las formulaciones de liberación sostenida, en algunas modalidades, el ingrediente activo se microniza. Preferiblemente, las formulaciones de liberación inmediata están sustancialmente libres de base.

En una modalidad preferida, la formulación de liberación inmediata comprende el ingrediente activo, por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante. Las formulaciones de la invención adicionalmente pueden incluir cualquiera de una variedad de materiales que confieren propiedades benéficas a la formulación. Tales materiales incluyen, por ejemplo, modificadores de solubilidad tales como tensoactivos tales como, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, compuestos ácidos, rellenos, lubricantes, antioxidantes, modificadores de pH, agentes quelantes, desintegrantes, ligadores, estabilizadores, excipientes que incluyen excipientes solubles en agua tales como azúcares, y excipientes dispersantes en agua tales como celulosa microcristalina, dióxido de silicona colidal, celulosa microcristalina silicificada y almidón. El rango de lubricante es típicamente desde aproximadamente, por ejemplo, 0.2% a aproximadamente 5% en peso. En una modalidad de la presente invención, la cantidad de lubricante en una forma de dosis de 150 mg va de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 mg. El rango del relleno puede estar, por ejemplo, desde aproximadamente 70% a aproximadamente 99%, en peso. En una modalidad de la presente invención, la cantidad de relleno en una forma de dosis de 150 mg va de aproximadamente 80 a aproximadamente 149 mg.

Las formas de dosis de liberación inmediata de la presente invención pueden contener el compuesto activo en cualquier porcentaje conveniente y parte en relación con los otros ingredientes. Típicamente, la formulación comprende el ingrediente activo en porcentaje de desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%.

Por ejemplo, en una modalidad, las formulaciones de liberación inmediata comprende aproximadamente 297 partes de relleno, y aproximadamente 1.5 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 29 partes de relleno, y aproximadamente 0.15 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 148 partes de relleno, y aproximadamente 0.75 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, las formulaciones de liberación inmediata comprenden aproximadamente 58 partes de relleno, y aproximadamente 0.3 partes de lubricante por parte de ingrediente activo, por ejemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Las formulaciones de liberación inmediata contempladas por la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración a un mamífero y no están limitadas a los ejemplos presentados aquí. La presente invención suministra métodos y/o procesos para preparar formulaciones de liberación inmediata que comprende 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, sales farmacéuticamente aceptables de éste, y/o metabolitos de éste. En una modalidad, una composición que comprende el ingrediente activo con por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante se comprime durante un tiempo y bajo las condiciones efectivas para formar una tableta de éste. En algunas modalidades, la tableta se recubre además, por ejemplo, con película.

En algunas modalidades, el ingrediente activo se mezcla con por lo menos un relleno y por lo menos un lubricante formando de esta manera una mezcla. La mezcla se puede además comprimir durante un tiempo y bajo condiciones para formar una tableta. En algunas modalidades, la tableta se recubre además, por ejemplo, con película.

En algunas modalidades, las formulaciones se preparan mediante compactación con rodillo.

Las formas de dosis de liberación inmediata como las formas de dosis de liberación sostenida pueden estar, por ejemplo, en la forma de glóbulos, esferas, cápsulas, polvos, o tabletas recubiertos.

Así, de acuerdo con la presente invención se suministran formas de dosis de liberación sostenida y liberación inmediata, que incluyen formulaciones de dosis de liberación sostenida oral y no oral. De acuerdo con esto, la presente invención incluye cada una de las numerosas tecnologías que existen para las formulaciones de dosis no oral de liberación inmediata. El suministro del compuesto activo de acuerdo con la presente invención puede ser por vía de mucosa, vaginal, rectal, ocular, transdérmica, intrauterina, rutas y similares.

La presente invención suministra por lo tanto, inter alia, las formas de dosis para 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il- benzamida, las sales farmacéuticamente aceptables de éste, los compuestos estructuralmente relacionados, y/o los metabolitos, los métodos para la liberación inmediata de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, las sales farmacéuticamente aceptables de éste, los compuestos estructuralmente relacionados, y/o los metabolitos, y los métodos para la liberación sostenida de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, las sales farmacéuticamente aceptables de éste, los compuestos estructuralmente relacionados, y/o los metabolitos durante un período extendido de tiempo. En algunas modalidades, la administración de la forma de dosis es una vez cada 24 horas, una vez cada 12 horas, o una vez cada 6 horas.

Las formas de dosis descritas aquí facilitan la liberación inmediata o sostenida de los compuestos activos en un mamífero a través de muchas rutas, incluyendo la administración oral. En algunas modalidades preferidas, las formas de dosis incluyen el compuesto 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, preferiblemente la sal de clorhidrato de éste, comúnmente denominada como lecozotán.

En las modalidades preferidas de la presente invención, se suministran las formas de dosis de liberación sostenida que comprenden la droga lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, las formas de dosis de liberación sostenida que comprenden lecozotán, tal como aquellas descritas aquí, poseen perfiles farmacocinéticos mejorados comparados con las formas de dosis de liberación inmediata. Cuando se administra a un población de pacientes, las forms de dosis oral que comprenden lecozotán logran una concentración media máxima en el plasma (por ejemplo, pico) (Cmax) de lecozotán en la población de pacientes y una concentración media mínima en el plasma (Cmm) de lecozotán en la población de pacientes. Las formas de dosis de liberación sostenida preferidas de la presente invención minimizarán la varianza entre los niveles de plasma Cmax y Cm?n en la población de pacientes. En particular, las formas de dosis de liberación sostenida preferidas de la presente invención minimizarán la varianza entre los niveles de plasma máximo y mínimo en la población de pacientes.

Como se utiliza aquí el pico o concentración máxima (Cmax) de un ingrediente activo, tal como el lecozotán, en el plasma sanguíneo, área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) de un ingrediente activo, tal como el lecozotán, en el plasma sanguíneo, y el tiempo para la concentración máxima en el plasma (tmax) de un ingrediente activo, tal como el lecozotán, en el plasma sanguíneo son parámetros farmacocinéticos conocidos por un experto en el técnica. (Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Capítulo 7; Scargle and Yu, 4ta edición, 1999). A menos que se indique otra cosa, los parámetros farmacocinéticos se miden en situación de equilibrio en una población en ayunas. La curva de concentración versus tiempo mide la concentración del ingrediente activo en el suero sanguíneo de un sujeto versus el tiempo después de la administración oral de una forma de dosis. "Cmax" es la concentración máxima del ingrediente activo en el suero sanguíneo de un sujeto después de la administración de la forma de dosis al sujeto. "tmax" es el tiempo para alcanzar la concentración máxima del ingrediente activo en el suero sanguíneo de un sujeto luego de la administración de la forma de dosis al sujeto. La concentración de droga en el plasma en cualquier momento uego de la administración de la droga se denomina como C,?empo como en C9h o C24h. "Cmim o" se refiere a la concentración de droga en el plasma al final del intervalo de dosificación. La "concentración de droga en el plasma" o "concentración en el plasma" es, generalmente expresada como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que las concentraciones de droga en el plasma obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad interpaciente en los muchos parámetros que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la droga. Por esta razón, a menos que se indique otra cosa, los valores medios obtenidos de los grupos de pacientes ("poblaciones de pacientes") se utilizan aquí.

Como se utiliza aquí, el área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) del ingrediente activo, por ejemplo, lecozotán, en el plasma sanguíneo se calcula de acuerdo a la regla trapezoidal lineal hacia arriba / log hacia abajo. La "tasa de liberación" o "tasa de absorción" se estima mediante la comparación del tiempo (tma?) para alcanzar la concentración máxima (Cmax). Tanto Cmax como tma? se analizan utilizando métodos no paramétricos. Las comparaciones de las farmacocinéticas de las formulaciones de liberación inmediata y sostenida se desarrollan mediante el análisis de varianza (ANOVA). P <0.05 se considera significativo. Los resultados se dan como valores medios +/- SEM. La equivalencia de un parámetro farmacocinética se refiere generalmente al 90% de intervalo de confianza de la proporción de los valores centrales del parámetro farmacocinética de la formulación de prueba a la formulación de referencia que está contenida dentro de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.25.

En un aspecto de la presente invención, las formulaciones de liberación sostenida lograrán un Cma? en un paciente y un C24 en un paciente en donde la proporción media de Cma C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En algunas modalidades preferidas, la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes va desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1 o aún desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 o desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1. De acuerdo con esto, en ciertas modalidades, la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes es de aproximadamente 5. En otras modalidades, la proporción media de Cma?/C2 en una población de pacientes es de aproximadamente 3, aproximadamente 2.8, aproximadamente 2.5 o aún aproximadamente 2.3, aproximadamente 2, o aproximadamente 1.5. En ciertas modalidades, estos valores Cma? y C2 se midien después de la administración de una dosis única de la droga a un paciente. En algunas modalidades, se administra una dosis única de 5 mg de la droga. En otras modalidades, estos valores Cmax y C24 se miden en situaciones de equilibrio en una población en ayunas. En un aspecto de la presente invención, las formulaciones de liberación sostenida lograrán un Cmax en un paciente y un C24 en un paciente en donde la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 1.9 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1 o desde aproximadamente 1.25:1 a aproximadamente 1.1 :1. De acuerdo con esto, en ciertas modalidades, la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes es de aproximadamente 2.3. En otras modalidades, la proporción media de Cma?/C24 en una población de pacientes es aproximadamente 2, aproximadamente 1.9, aproximadamente 1.5 o aún aproximadamente 1.25. En un estos valores Cmax y C24 se miden en condiciones de equilibrio en una población en ayunas, por ejemplo, después de 28 dosis diarias de la droga a un paciente. En algunas modalidades, la droga se administra a una dosis diaria de 10 mg. En otras modalidades, estos valores Cma? y C 4 se miden después de la administración de una dosis única de la droga a un paciente.

En algunas modalidades, la variación entre Cmax y C12 o C24 en una población de pacientes se puede caracterizar como una variación porcentual. Por ejemplo, en ciertos aspectos, la proporción media de Cmax/C2 o Cmax/C12 en una población de pacientes a la que se le ha administrado lecozotán variará no más de aproximadamente 250%. En otras modalidades, la proporción media de Cma?/C2 o Cma C?2 en una población de pacientes variará no ma's de aproximadamente 100%, aproximadamente 50%, aproximadamente 30%, o aún aproximadamente 25%. En algunas modalidades, el Cma? y C?2 o C24 se miden en condiciones de equilibrio. En otras modalidades, el Cma? y el Cm?n se miden después de la administración de una dosis única de la droga al paciente.

En ciertos aspectos de la presente invención, las formulaciones de liberación sostenida lograrán un Cma? medio en una población de pacientes y un C24 media en una población de pacientes en donde la proporción de Cma? media/C2 media va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1. En algunas modalidades preferidas, la proporción de Cmax media/C24 media va de aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2:4 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2.3 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1 o aún desde aproximadamente 1.25:1 a aproximadamente 1.1 :1. De acuerdo con esto, en ciertas modalidades, la proporción del Cma? media/C24 va de aproximadamente 5, aproximadamente 2.8, aproximadamente 2.4, aproximadamente 2.3, aproximadamente 2, aproximadamente 1.5, o aún aproximadamente 1.25. En un aspecto, estos valores de Cma? y C2 se miden después de la administración de una dosis única de la droga a un paciente. En algunas modalidades, se administra una dosis única de 5 mg de la droga. En un aspecto, estos valores de Cmax y C2 se miden en condiciones de equilibrio en una población en ayunas, por ejemplo, después de 28 dosis diarias de la droga a un paciente.

En un aspecto de la presente invención, las formulaciones de liberación sostenida lograrán una Cma? media en una población de pacientes y una C12 media en una población de pacientes en donde la proporción de la Cmax media/C?2 media va de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.1 :1. En algunas modalidades preferidas, la proporción de Cmax media/C24 media va de aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 1.9 a aproximadamente 1.1 :1 , desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1 , o desde aproximadamente 1.25:1 a aproximadamente 1.1 :1. De acuerdo con esto, en ciertas modalidades, la proporción del Cmax media/C12 media es aproximadamente 2.3. En otras modalidades la proporción del Cmax media/C24 media es de aproximadamente 2, aproximadamente 1.9, aproximadamente 1.75 o aún aproximadamente 1.5, aproximadamente 1.4, aproximadamente 1.3, aproximadamente 1.25, aproximadamente 1.2, o aún aproximadamente 1.1. En algunas modalidades, el Cma? y el C12 se miden en condiciones de equilibrio. En otras modalidades el Cmax y el C12 se miden después de la administración de una dosis única de la droga a un paciente. En algunas modalidades, la droga se administra una dosis de 5 mg.

Ciertas formulaciones de liberación sostenida preferidas mantienen los niveles terapéuticos de lecozotán durante un período de dosificación de 24 horas, suministrando así una dosificación de una vez al día. Las formulaciones de liberación sostenida preferidas también reducen la incidencia o la severidad de los efectos colaterales asociados con la terapia de lecozotán. Los efectos colaterales adversos incluyen dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o combinaciones de éstos.

Una incidencia disminuida de los efectos colaterales se refiere a una incidencia reducida de los efectos colaterales en una población de pacientes, y no a la ausencia total de los efectos colaterales, cuando se mide en una población comparable que consume una formulación de liberación inmediata de lecozotán.

Preferiblemente, las formulaciones de liberación sostenida que tengan un perfil farmacocinética mejorado tienen un perfil de disolución en donde no más de aproximadamente el 40% de lecozotán se libera en aproximadamente 2 horas de la medición, y desde aproximadamente 50 a 85% del lecozotán se libera a aproximadamente 12 horas de la medición.

La disolución de las tabletas de liberación sostenida o las formas de dosificación oral se determinan como dirigidas en el USP, utilizando el Aparato II (paletas) a 50 rpm, en 500 mililitros de amortiguador de fosfato pH 6.8 USP a 37°C. Un grabador se utiliza para cada forma de tableta o dosis. Una muestra filtrada del medio de solución se toma en el o los momentos especificados. La cantidad del ingrediente activo disuelto se determina al cromatografíar la muestra, junto con un estándar de concentración conocido, o una columna de cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa. La concentración del ingrediente activo en cada muestra se determina al comparar las respuestas pico del cromatograma de muestra con las respuestas pico de los cromatogramas estándar obtenidos concomitantemente.

Ciertas formulaciones de liberación sostenida reducen preferiblemente los niveles de plasma pico del lecozotán sin tener un impacto sustancial sobre los niveles Cm?n (por ejemplo mínimo) o la cantidad de absorción de lecozotán en el paciente. Preferiblemente, las formulaciones de liberación sostenida logran ciertos parámetros farmacocinéticos cuando se comparan con una forma de dosis de liberación inmediata. Un ejemplo de tal formulación de liberación inmediata es el lecozotán mezclado de celulosa microcristalina, tal como Avicel® marca de FMC Corporation, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio que da como resultado más del 75% de disolución en el ingrediente activo y menos de 0.25 horas en una solución de HCl 0.1 N.

Ciertas formulaciones de liberación sostenida de la presente invención logran preferiblemente una Cmax media en una población de pacientes que es inferior que la Cmax media lograda en una población de pacientes a los que se les administra una forma de dosis de liberación inmediata. Preferiblemente, los niveles de plasma pico medio se reducen en al menos aproximadamente 10%, más preferiblemente al menos aproximadamente 20%. En algunas modalidades, los niveles de plasma pico medio se reducen en por lo menos aproximadamente 30% o más. En algunas modalidades, los niveles de plasma pico se reducen en más del 50%. Preferiblemente, una dosis única de una formulación de dosis oral de 5 mg logra una Cma? media en una población de pacientes que es de aproximadamente 100 ng/ml o menos. En otro aspecto de la presente invención, las dosis múltiples diarias de 10 mg de lecozotán logran una Cma? media en una población de pacientes que es de aproximadamente 350 ng/ml. En algunas modalidades el Cmax se mide en condiciones de equilibrio. En otras modalidades, el Cmax se miden después de la administración de una dosis única de la droga del paciente.

Ciertas formulaciones de liberación sostenida de la presente invención logran preferiblemente una tmax media en una población de pacientes que es mayor que el tmax media logrado en una población a la que se le administra una forma de dosis de liberación inmediata. Preferiblemente, el tmax es doblado, triplicado, o aun cuadruplicado. En ciertas modalidades de la presente invención, el tma media logrado en una población de pacientes a los que se le administra una forma de dosis de liberación sostenida de lecozotán es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención logran preferiblemente una Cm?n media en una población de pacientes que es sustancialmente equivalente al Cm?n logrado en la población de pacientes a los que se les administra una forma de dosis de liberación inmediata. Mantener niveles mínimos comparables con aquellos obtenidos con las formas de dosificación de liberación inmediata mantiene la eficacia terapéutica del ingrediente activo. Cmm media de por lo menos 80% se debe lograr con las formulaciones de liberación sostenida preferidas de la presente invención durante un intervalo de 24 horas cuando se compara con la forma de dosis de liberación inmediata durante un intervalo de 12 horas. Algunas modalidades el Cm,n media es de por lo menos aproximadamente 90% o por lo menos aproximadamente 95% cuando se compara con la forma de dosis de liberación inmediata.

Con el fin de mantener la eficiencia terapéutica, también se prefiere que la cantidad total de lecozotán absorbida de la forma de dosis de liberación sostenida (AUC) sea sustancialmente equivalente a la cantidad total de lecozotán absorbida de una formulación de liberación inmediata durante un intervalo de dosificación de 24 horas. De acuerdo con esto, en modalidades preferidas, las formas de dosis de liberación sostenida logran una AUC medio en una población de pacientes que es sustancialmente equivalente al AUC medio logrado en una población de pacientes a las que se les administra una forma de dosis de liberación inmediata. Por ejemplo, el AUC medio de por lo menos aproximadamente 80% se debe lograr con unas formulaciones de liberación sostenida preferidas de la presente invención cuando se comparan con la forma de dosificación de liberación inmediata durante un intervalo de 24 horas. En algunas modalidades, el AUC medio es de por lo menos aproximadamente 90% o por lo menos 95% cuando se compara con la forma de dosis de liberación inmediata durante un intervalo de 24 horas. El AUC no debe ser más de aproximadamente 125% del AUC de una formulación de liberación inmediata.

La presente invención suministra métodos que comprenden administrar las formas de dosis de liberación sostenida a un paciente. En ciertas modalidades, las formas de dosis de liberación sostenida se administran para tratar enfermedad de Alzheimer en un paciente. En algunas modalidades, los métodos para administrar formas de dosis de liberación sostenida también incluyen una etapa de identificar un paciente con riesgo de efectos colaterales adversos a través de la administración de lecozotán.

En una modalidad de ejemplo de la presente invención, para identificar los pacientes objeto para el tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se pueden emplear métodos de selección aceptados para determinar el estado de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto. En ciertos aspectos, una historia médica de rutina se puede tomar para determinar si el paciente ya sufre o está propenso a sufrir de uno o más de los efectos colaterales asociados con la administración de las formas de dosis de liberación inmediata de lecozotán. Un paciente que ya sufre de uno o más de estos efectos colaterales o está propenso a sufrir de uno o más de estos efectos colaterales se puede clasificar como un paciente en riesgo de efectos adversos a través de la administración de lecozotán. En otros aspectos, un electrocardiograma se puede desarrollar para determinar si el paciente tiene cualquier anormalidad cardiaca, por ejemplo, baja tasa cardiaca, que pueda indicar que él o ella serán mejor tratados con una formulación que tenga un Cma? reducido. Estos y otros métodos de rutina le permiten al médico identificar los pacientes que necesiten la terapia que utilice los métodos y formulaciones de la invención.

Las formulaciones de liberación sostenida preferida de la presente invención logran ciertos parámetros farmacocinéticos medios en una población de pacientes. La población de pacientes se selecciona de acuerdo con procedimientos estándar durante los estudios aleatorizados desarrollados. La población de pacientes comprende por lo menos 12 personas seleccionadas sin conocimiento previo de la manera en la cual las drogas de ésta clase se metabolizaran en ellos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Identificación de los metabolitos de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida Cuatro metabolitos denominados como M8, M11 , M12, y M13 se aislaron mediante estación con disolvente (etil acetato que contiene 10% de metanol) seguido por HPLC semi preparativo. La separación con HPLC semi preparativo se condujo sobre una columna C18 externa (7.8 x 300 mm, 10 µm), y un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 10 mM de acetato de amonio (pH= 4.5) se utilizó como fase móvil.

Las estructuras de los metabolitos se determinaron con base en datos de RMN, y espectro de masa. Para el RMN, se disolvieron todas las muestras en CD3CN. Para la muestra M11 , aproximadamente 10% de D2O se agregó para incrementar la solubilidad. Los datos de protón y COSY fueron adquiridos sobre todas las muestras. Para las muestras que contienen M11 y M12, los datos HSQC y HMBC también se adquirieron para determinar las estructuras.

Los metabolitos M11 , M12 y M13 se formaron a través de hidroxilación en la porción de dihidrobenzo-[1 ,4]dioxin-piperazina. Los estudios RMN se condujeron para determinar los sitios de hidroxilación en los metabolitos y confirmar la estructura del M8.

M11 : El espectro de protón 1 D de M11 mostró dos protones aromáticos de la porción 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dixon en lugar de 3 como en el compuesto padre, indicando que ocurrió hidroxilación sobre el anillo de benzeno. Las dos señales de protón son dobletes que sugieren que ocurrió hidroxilación sobre las posiciones C6 y C8. Para distinguir los dos regio isómeros, se llevó a cabo un experimento 1 D NOE, en razón a que las correlaciones NOE relativamente fuertes entre el protón del benzeno H6 y los protones de piperazina se esperan para hidroxilación C8 , pero no para hidroxilación C6. Tales correlaciones NOE fueron de hecho observadas en el experimento 1 D NOE. Por lo tanto, la estructura del M11 se muestra adelante donde el grupo hidroxilo está sobre C8 de la porción 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dixon.

M12: El espectro de protón 1 D de M12 fue más complicado de lo esperado para el metabolito. Un análisis cuidadoso de espectro sin embargo, sugirió que la muestra contenía isómeros. La comparación del espectro de protón del metabolito M12 con aquella del compuesto padre indicó que las porciones aromáticas de la porción de piperazina están intactas en M12. Los protones del anillo 1 ,4-dioxin sin embargo, son muy diferentes. Tres señales de metina se observaron en 5.5, 5.15 y 5.1 ppm. Estos protones de metina se integraron en un protón equivalente para la muestra. Los datos HSQC mostraron que los cambios del carbono de esos grupos de metina están entre 80 y 88 ppm, sugiriendo la hidroxilación sobre uno de los metilenos de dioxina. El espectro COSY mostró que el protón de metina "down-filed" correlación a los protones de metileno del anillo de dioxano, confirmando la hidroxilación del anillo de dioxano. El hecho de que más de dos grupos de señales se observaran indica que existen isómeros quirales en la muestra. Si los isómeros quirales fueron generados por las enzimas o a través de racemización en las etapas de purificación de la muestra no es claro. Con base en los resultados RMN en la estructura de M12 es como se muestra adelante: M13: La comparación del espectro de protón de M13 con aquella del M12 sugiere que el M12 y el M13 son muy similares. Todos los protones aromáticos observados en el compuesto padre se observaron en M13 sugiriendo que las porciones aromáticas están intactas en el metabolito. Parecería que en M13 también ocurrió la hidroxilación sobre anillo de dioxina. Similar a M12, M13 contenía isómeros como se indicó por los cuatro protones de metina observados en 5.5, 5.19, 5.10 y 4.86 ppm. Se noto que durante el tiempo la intensidad de éstas cuatros señales de metina cambio, sugiriendo que la proporción de isómeros había cambiado. Cambios similares se observaron en M12. Combinados con los resultados del análisis M12, parece que el espectro RMN observado de M12 y M13 podría no representar los componentes originales. El análisis RMN indicó que M12 y M13 se produjeran mediante la hidroxilación del anillo de dioxano, que corresponde a 2 y 3 posiciones, respectivamente. M12 y M13 pueden reacomodarse, y ambos se pueden racemizar.

M8: Los espectros de protón y COSY se adquirieron para ésta muestra. Los datos son consistentes con la estructura propuesta para M8 con base en el análisis MS/MS desarrollado por DSM. La porción de piridina, la porción de piperazina y las porciones de ciano-propil benzamida están todas intactas. Comparados con el compuesto padre, el único grupo faltante es la porción de 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin.

Ejemplo 2: Identificación de los compuestos estructuralmente relacionados con 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-pirid¡n-2-il-benzamida Los compuestos estructuralmente relacionados representados por las fórmulas 2-9 se identificaron. Los compuestos estructuralmente relacionados se aislaron de una preparación que comprende una 4-ciano- N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-íl]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida mediante cromatografía preparativa en cantidades de aproximadamente 1 mg con la pureza de aproximadamente el 90%. Las estructuras se establecieron mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de masa de ionización de electro pulverizado y de terminación del número de protones intercambiables.

Una preparación que comprende sal de clorhidrato de 4-ciano- N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida se proceso adicionalmente como sigue: el material de partida se convirtió a base mediante tratamiento con hidróxido de sodio acuoso y acetato de etilo. La solución de acetato de etilo resultante se secó azeotropicamente, se diluyó con heptano para dar una mezcla de etil acetato heptano 3:1 y se trató con silica gel. La mezcla resultante se filtró y se concentró repetidamente para remover el heptano. La base se trató con una solución de acetato de etilo con 1.0 equivalentes de cloruro de hidrogeno y acetato de etilo. El producto se disolvió en etanol desnaturalizado caliente. La mezcla se filtró y se concentró. El producto se cristalizó mediante enfriamiento y aislamiento por filtración. La torta húmeda final se secó. Este proceso redujo los niveles de impurezas diméricas de 4-ciano- N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.

Ejemplo 3: Formulaciones de liberación sostenida representativas de la presente invención.

Ingrediente Función del Cantidad por tableta (mg) ingrediente Rápido Medio Lento Núcleo activo: Clorhidrato de 4-ciano- Activo 5.0 5.0 5.0 N-{(2R)-2-[4-(2,3- dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 5-il)-piperazin-1-il]- propil}-N-piridin-2-il- benzamida3 Celulosa microcristalina Relleno 169.0 94.0 88.75 silicificada (ProSolv® HD 90) HPMC (metocel™K4M Polímero 50.0 125.0 37.5 Premium CR) HPMC Polímero - - 112.75 (Metocel™K100M Premium CR) Estearato de Mg NF Lubricante 1.0 1.0 1.0 Ácido cítrico, anhidro Para mejorar la 25.0 25.0 5.0 tasa de liberación en el intestino Peso del núcleo (mg) 250 250 250 Recubrimiento de película Opadry blanco (YS-1- Película blanca 7.5 7.5 7.5 18202A) Opadry claro (YS-1- Película clara 1.25 1.25 1.25 19025A) Peso de tableta total 258.75 258.75 258.75 (mg) a: La cantidad de ingrediente activo puede necesitar ser ajustada de acuerdo con su potencia de liberación.

Ejemplo 4: Formulación de liberación sostenida representativas de la presente invención Ingrediente Función del ingrediente Cantidad por tableta Clorhidrato 4-c?ano- N-{(2R)-2- Activo 5 0 20 [4-(2,3-d?h?dro- benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)- p?peraz?n-1-?l]-prop?l)-N-p?r?d?n- 2-?l-benzam?da" Celulosa microcpstalina Relleno 465 525 (Av?celß PH112) Lactosa de flujo rápido Relleno 1000 10000 HPMC (Metocel™K4M Polímero 5500 5500 Premium CR) HPMC (Metocel™K100LV Polímero 3750 3750 Premium CR LH) Estearato de Mg NF Lubricante 10 10 Ácido cítrico, anhidro Para mejorar la tasa de 500 200 liberación en el intestino Peso del núcleo (mg) 250 250 Opadry blanco (YS-1 -18202a) Película blanca 75 75 Opadry claro (YS-1-19025A) Película clara 125 125 Peso de tableta total (mg) 25875 25875 a. La cantidad de ingrediente activo puede necesitar ser ajustada de acuerdo con su potencia de liberación.

Ejemplo 5: Formulación de liberación inmediata representativas de la presente invención Tabletas de 0 5 mg Ingredientes Reivindicación (mg) peso/peso % Entrada (mg/tableta) Ingredientes activos 0 5 0 33 0 50 micronizados ' Monohidrato de lactosa, NF 7917 11875 Celulosa microcristalina, NF 2000 3000 Estearato de magnesio, NF 50 075 Total 1000 15000 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?l]- prop?l)-N-p?r?d?n-2-?l-benzam?da A La porción de la parte activa (base libre) es teóricamente del 93% de la sustancia de droga de clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1 -?l]-prop?l}-N- p?r?d?n-2-?l-benzam?da Las cantidades presentes agregadas están basadas en la potencia de la sustancia de droga de clorhidrato Las entradas listadas en la tabla anterior están basadas en el peso del ingrediente activo B Si la sustancia de droga de clorhidrato no está al 100% de la potencia, los ajustes a la entrada de la sustancia de la droga se deben hacer con los ajustes correspondientes a la entrada de monohidrato de lactosa C Incluye un exceso de cantidad La cantidad teórica es de 0 075 Kg 1 0 mg de tabletas Ingredientes Reivindicación (mg) Peso/peso % Entrada (mg/tableta) Ingredientes activos 1 0 0 67 1 0 micronizados " " Monohidrato de lactosa, NF 78 83 118 25 Celulosa microcnstalina, NF 20 00 30 00 Estearato de magnesio, NF 0 50 0 75 Total 100 0 150 00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?lJ- prop?l}-N-p?r?d?n-2-?l-benzam?da A La porción de la parte activa (base libre) es teóricamente del 93% de la sustancia de droga de clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1 -?l]-prop?l}-N-p?r?d?n-2-?l- benzamida Las cantidades presentes agregadas están basadas en la potencia de la sustancia de la droga de clorhidrato Las entradas listadas en la tabla anterior están basadas en el peso del ingrediente activo B Si la sustancia de droga de clorhidrato no está al 100% de potencia, se puede hacer un ajuste a la entrada de la sustancia de la droga hecha con el correspondiente ajuste a la entrada de monohidrato de lactosa C Incluye una cantidad en exceso Cantidad teórica de 0 075 Kg Tabletas de 2.5 mg Ingredientes Reivindicación (mg) P/P % Entrada (mg/tableta) Ingrediente activo micronizado a 2 5 1 67 2 50 Monohidrato de lactosa, NFb 77 83 116 75 Celulosa microcnstalina, NF 20 00 30 00 Estearato de magnesio, NF 50 0 75 Total 100 0 150 00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?l]-prop?l}-N-p?r?d?n-2-?l-benzam?da A La porción de la parte activa (base libre) es teóricamente 93% de la sustancia de droga de clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?l]-prop?l}-N-p?r?d?n-2-?l- benzamida Las cantidades presentes agregadas están basadas en la potencia de la sustancia de droga de clorhidrato Las entradas listadas en la tabla anterior están basadas en el peso del ingrediente activo B Si la sustancia de droga de clorhidrato no está con una potencia del 100%, se debe hacer un ajuste en la entrada de la sustancia de la droga con el ajuste correspondiente a la entrada del monohidrato de lactosa C Incluye una cantidad en exceso La cantidad teórica es de 0 075 Kg Tabletas de 5 0 mg Ingredientes Reivindicación (mg) P/P % Entrada (mg/tableta) Ingredientes activos 5 0 3 33 5 0 micronizados ' Monohidrato de lactosa, NF 76 17 114 25 Celulosa microcristalina, NF 20 00 30 00 Estearato de magnesio, NF 50 0 75 Total 100 0 150 00 El ingrediente activo es clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?l]-prop?lJ-N-p?pd?n-2-?l-benzam?da A La porción de la parte activa (base libre) es teóricamente 93% de la sustancia de droga de clorhidrato de 4-c?ano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-5-?l)-p?peraz?n-1-?lJ-prop?l}-N-p?r?d?n-2-?l- benzamida Las cantidades presentes agregadas están basadas en la potencia de la sustancia de droga de clorhidrato Las entradas listadas en la tabla anterior están basadas en el peso del ingrediente activo B Si la sustancia de droga de clorhidrato no está al 100% de potencia, se puede hacer un ajuste a la entrada de la sustancia de droga hecha con el ajuste correspondiente a la entrada de monohidrato de lactosa C Incluye una cantidad en exceso La cantidad teórica es de 0 075 Kg Ejemplo 6: Guías representativas de elaboración para tabletas de liberación inmediata representativas. 1. Suministrar monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina en recipientes adecuados. 2. Suministrar el clorhidrato de 4-ciano- N-{(2R)-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida en una tasa de mezcla con vaso de tamaño adecuado. Agregar una pequeña porción del monohidrato de lactosa dispensado y mezclarla en el mezclador de vaso. 3. Pasar la premezcla de la etapa 2, seguido por celulosa microcristalina, a través de un tamiz de 500µm a un tazón mezclador con vaso de tamaño adecuado. Mezclar. 4. Transferir la premezcla de la etapa 3 en un tazón mezclador con vaso de tamaño adecuado. Pasar el monohidrato de lactosa restante a través de un tamiz de 500µm hacia el tazón de mezcla. Mezclar.

. Pesar la mezcla y calcular la cantidad de estearato de magnesio requerido para la tanda. Dispensar el estearato de magnesio en un recipiente adecuado, y mezclar con una porción de mezcla de la etapa 4. 6. Pasar ésta premezcla a través de un tamiz de 500µm y hacia la mezcla restante en el tazón de mezcla. Mezclar la mezcla final. 7. Comprimir la mezcla de la etapa 6 utilizando una maquina de compresión adecuada ajustada con herramientas apropiadas, para producir las tabletas con el peso y dureza requeridos. 8. Desempolvar, revisar el peso e inspeccionar visualmente las tabletas terminadas.

Ejemplo 7: Estudios de dosis única entre 3 formulaciones de liberación sostenida y una formulación de liberación inmediata de lecozotán.

Este estudio fue un estudio de bioequivalencias cruzado de 4 periodos aleatorizado de dosis única entre las formulaciones de liberación modificadas y una formulación de liberación inmediata del lecozotán en sujetos saludables. Las dosis se administraron oralmente después de un ayuno durante toda la noche de por lo menos 10 horas. Las formulaciones utilizadas en este estudio fueron de 5 mg de una liberación inmediata (IR), 5 mg de una formulación de liberación rápida modificada (MR(rápido)), 5 mg de una formulación de liberación media modificada (MR(media)), y 5 mg de una formulación de liberación lenta modificada (MR(lenta)). Estas formulaciones se suministran en el ejemplo 3. Las muestras de sangre para el análisis del lecozotán se obtuvieron a las 2 horas de la administración del articulo de prueba y a la 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 y 48 horas después de la administración del articulo de prueba.

Los datos de concentración del plasma y los parámetros PK de lecozotán se compararon entre las cuatro formulaciones que utilizan un análisis de varianza para un estudio cruzado de cuatro periodos. Adicionalmente, la media geométrica de la biodisponibilidad relativa (log-transformado) de la concentración observada máxima (Cmax) de lecozotán, área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y el AUC hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUCT) y sus límites de confianza del 90% se estimaron para determinar la magnitud de la diferencia de estos parámetros entre las 4 formulaciones. La tableta de liberación inmediata de lecozotán se utilizó como tratamiento de referencia. Los límites de confianza del 90% para los parámetros estimados se condujeron sobre una escala log utilizando procedimientos de prueba 2 1 lados. Los 4 tratamientos (formulaciones) se juzgaron por ser bioequivalentes si los límites de confianza del 90% caían dentro del intervalo (0.80, 1.25).

Un total de 20 sujetos contribuyeron con los datos farmacocinéticos para este análisis. La figura 1 suministra las concentraciones medias de lecozotán versus el tiempo de las cuatro formulaciones. Como se muestra en la figura 1 , el Cma? media para la formulación IR es de 278.5 ng/mL. Los valores medios para la simulación de liberación modificados están por debajo de 100 ng/mL. Las formulaciones de MR (rápida) y MR (media) tienen valores Cma? de 99.7 y 95.1 ng/mL respectivamente. La formulación MR (lenta) tiene un valor Cmax de 58.4 ng/mL. La Tmax para las formulaciones IR ocurre a la 0.88 horas. Los valores Tma para el MR (rápido), MR (medio) y MR (lento) ocurre a las 5.63, 8.83 y 7.90 horas, respectivamente.

Los valores AUC para las formulaciones IR, MR (rápida), y MR (Medio) varia desde 2058.8 a 2246.8 ng h/mL. El valor AUC para la formulación MR (lenta) es de 1565.0 ng h/mL. La proporción de AUC media de MR a las formulaciones IR están por encima del 100% del MR (rápido), y MR (medio). La proporción media del AUC para MR (lento) a IR es de 79.3%. La proporción media de las concentraciones de lecozotán Cmax a las 24 horas (proporción Cma?/C24 h) varía de 23 para la formulación IR a valores 2.8, 2.3 y 3.5 para las formulaciones MR (rápida), MR (media), MR (lenta), respectivamente.

Ejemplo 8: Estudio de dosis múltiple entre tres formulaciones de liberación sostenida y una formulación de liberación inmediata de lecozotán Este estudio fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y estudio farmacodinámico de 1) dosis ascendentemente múltiples de 0.5, 1 , 2.5 y 5 mg de lecozotán administrados oralmente como un régimen de dos veces al día (q12h) a pacientes con enfermedad de Alzheimer media a moderada (AD; rango de edad = 53 a 80 años) utilizando la formulación de liberación inmediata (IR) y 2) dosis múltiples de 10 mg administrados oralmente como un régimen de una vez al día (QD) a pacientes con enfermedad de Alzheimer media a moderada utilizando la formulación de liberación sostenida (SR).

PARTE 1 : FORMULACIÓN IR Seis sujetos recibieron lecozotán y recibieron placebo en grupos de dosis de 0.5, 1 y 2.5 mg (cohortes 1- 3) mientras que 12 sujetos recibieron lecozotán y recibieron placebo en un grupo de dosis de 5 mg (cohorte 4). Las muestras de sangre para el análisis de lecozotán se obtuvieron en los días 1 y 28 dentro de las 2 horas de la administración del articulo de prueba y a 0.5, 1 , 1.5, 2, 4, 8, 24 horas (días 1 solamente) y 28 (día 28 solamente) horas después de la administración del articulo de prueba.

PARTE 2: FORMULACIÓN SR En ésta parte del estudio, 12 sujetos recibieron lecozotán (10 mg QD de la formulación SR) y 4 recibieron placebo. Las muestras de sangre para el análisis de lecozotán se obtuvieron entre dosis (a las 2 horas de la administración del articulo de prueba), 0.5, 1 , 1.5, 2, 4, 8, 24 horas post dosis en el día 1 y pre-dosis, 1 , 2, 4, 8, 24, 48 y 72 horas post dosis en el día 28.

Un total de 11 pacientes AD (rango de edad = 52 a 90 años) contribuyeron con los datos farmacocinéticos para este análisis. Después de tanto la administración de dosis única como múltiple de la formulación SR, un perfil de concentración versus tiempo similar a una meseta fue visto para todos los sujetos hasta por un periodo de 24 horas, con una fluctuación pico/mínima (es decir Cmax/Cm?n) = 1.9 a condiciones de equilibrio. Se vio que las concentraciones de lecozotán iniciaron su declinamiento después de las 24 horas. En la parte 1 , el tmax media para lecozotán con la formulación IR fue vista por variar de 1 - 1.5 horas después de tanto la administración de dosis única como múltiple. En comparación, los valores tmax medias de lecozotán con una formulación SR después de la dosificación única y múltiple fue de 8 y 4 horas, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos dependiente de dosis Cma? y AUC0.24 después de la administración de la dosis única de la formulación de SR a una dosis de 5 mg y 10 mg es como sigue: dosis única SR de 5 mg: Cma? = 99.7 ng/mL, AUC0.2 = 1845 ng hr/mL; 10 mg dosis única SR: Cmax = 210.4 ng/mL, AUC0.24 = 3738.3 ng hr/mL).

Con base en el modelamiento farmacocinético de los datos de concentración de plasma de dosis única obtenidos con una formulación SR de 5 mg, se predijo que en condiciones de equilibrio, un régimen QD de la formulación SR se predice que logra exposición similar (AUC0-24), una Cma? inferior y un Cm?n similar en comparación con el régimen q12h con la formulación IR. De acuerdo con éstas predicciones, la exposición diaria total en condiciones de equilibrio de lecozotán medio (AUC0.24) fue de 5788 ng*hr/mL después de la administración de 5 mg de la formulación q12h IR y 6111 ng*hr/mL después de la administración de 10 mg de la formulación QD SR en pacientes AD. Las concentraciones de equilibrio medio de lecozotán Cmax fueron de 450 ng/mL (modelo predicho = 425 ng/mL) con un régimen de 5 mg de q12h IR en comparación con un Cmax medio en condiciones de equilibrio de 353 ng/mL (modelo predicho = 319 ng/mL) con una formulación de 10 mg de QD SR. Las concentraciones mínimas al final del intervalo de dosificación son de 180 ng/mL y 184 ng/mL para 5 mg q12h de IR y 10 mg QD de las formulaciones SR, respectivamente. La proporción Cma? Cm?n media a condiciones de equilibrio para una formulación QD SR de 10 mg fue de 1.91. La proporción Cma? Cm?n media a condiciones de equilibrio para 5 mg q12h de IR fue de 2.4. En el ax media con un régimen q12h IR de 5 mg fue de 0.8 aunque el tma? media con la formulación QD SR de 10 mg fue de 4.2.

Ejemplo 9: Efectos adversos La siguiente tabla demuestra que la incidencia de los efectos colaterales se redujo luego del tratamiento o las formulaciones de liberación sostenida de lecozotán comparado con la formulación de liberación inmediata de lecozotán.

Tratamiento de Eventos Adversos Emergentes (TEAE) Formulación de Liberación Inmediata (IR) vs. Liberación Sostenida TEAE Lecozotán 5 mg IR Lecozotán 5 mg en Lecozotán 5 mg en SR-rápido SR-medio Dolor de cabeza 1 0 0 Mareo 9 0 1 Parestesia 1 0 0 Visión anormal 2 0 0 Tinitus 1 0 0 Total 14 0 1 Aunque la invención anterior será descrito en detalle por vía de ejemplo para propósitos de claridad y entendimiento, será evidente para el experto que ciertos cambios sin modificaciones estén comprendidos por la descripción y se puedan practicar sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones finales, que se presentan por vía de ilustración no de limitación.

Todas las publicaciones y documentos de patentes citados anteriormente se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma proporción que si ellos fueran individualmente denotados.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método que comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cma?) en un paciente y una concentración en el plasma a las 24 horas (C24) en un paciente, en donde la proporción media de Cmax/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde los valores de Cma? y C24 se miden después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral a un paciente.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán.

4. El método de la reivindicación 2, en donde la Cma media en la población de pacientes es de aproximadamente 100 ng/ml o menos.

5. El método de la reivindicación 1 , en donde la proporción media de Cmax/C24 de la población de pacientes va de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.1 :1.

6. El método de la reivindicación 5, en donde los valores Cma? y C24 se miden después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral a un paciente.

. El método de la reivindicación 1 , en donde la proporción media de Cma?/C24 en la población del paciente es de aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1.

8. El método de la reivindicación 1 , en donde la proporción media de Cmax/C2 en la población de pacientes es de aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1

9. El método de la reivindicación 1 , en donde el tma? media en la población de paciente es de aproximadamente 3.5 horas o mayor.

10. El método de la reivindicación 1 , en donde el tma? media en la población de pacientes es de aproximadamente 5 horas o mayor.

11. Un método que comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cma?) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en una paciente, en donde la proporción media de Cma?/C24 en la población de pacientes es de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1.

12. El método de la reivindicación 11 , en donde los valores Cmax y C24 se miden en condiciones de equilibrio en una población en ayunas.

13. El método de la reivindicación 12, en donde aproximadamente 10 mg de lecozotán se suministran diariamente al paciente.

14. El método de la reivindicación 12, en donde la Cmax media es de aproximadamente 350 ng/ml.

15. El método de la reivindicación 11 , en donde la proporción media de Cmax/C2 en la población de pacientes va de aproximadamente 2.3:1 a aproximadamente 1.1 :1.

16. El método de la reivindicación 11 , en donde la proporción media de Cmax/C24 en la población de pacientes va de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1 :1

17. El método de la reivindicación 11 , en donde la proporción media de Cma?/C2 en la población de pacientes va de aproximadamente 1.9:1 a aproximadamente 1.1 :1.

18. El método de la reivindicación 11 , en donde la proporción media de Cmax/C2 en la población de pacientes es de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1

19. Un método que comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración media máxima en el plasma (Cma?) en una población de pacientes y una concentración medía en el plasma las 24 horas (C24)en una población de pacientes en donde la proporción de Cma? media/C2 media es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0.5:1 El método de la reivindicación 19, en donde los valores Cmax y C2 se miden después de la administración de la dosis única de la forma de dosis oral a un paciente.

El método de la reivindicación 20, en donde la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán.

El método de la reivindicación 19, en donde la proporción de Cma? media/C24 media va de aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1.1 :1.

El método de la reivindicación 19, en donde la proporción del Cmax media/C2 media va de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1.1:1.

El método de la reivindicación 19, en donde la proporción del Cmax/C2 media va de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

Un método que comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración media máxima en el plasma (Cma?) en una población de pacientes y una concentración media en el plasma a las 12 horas (C?2) en una población de pacientes, en donde la proporción de Cmax media/C12 media es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 0.5:1.

El método de la reivindicación 18, en donde la proporción de Cmax media/C?2 media va de aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1.1 :1.

27. El método de la reivindicación 18, en donde la proporción de Cma media/C12 media va de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

28. Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, que comprende administrarle a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en un paciente en donde la proporción media de Cmax/C24 en una población de pacientes es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

29. El método de la reivindicación 28, en donde los valores Cmax y C24 se miden después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral a un paciente.

30. Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, que comprende administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma

(Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en un paciente en donde la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1.

31. El método de la reivindicación 30, en donde los valores de Cmax y C24 se miden a condiciones de equilibrio en una población en ayunas.

32. Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, que comprende identificar a un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C24) en un paciente, en donde la proporción media de Cma?/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

33. El método de la reivindicación 32, en donde los valores Cma? y C2 se miden después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral a un paciente.

34. El método de la reivindicación 32, en donde el efecto colateral adverso es dolor de cabeza, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

35. El método de la reivindicación 32, en donde las incidencias de los efectos colaterales adversos se reducen.

36. Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, que comprende identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; administrar a un paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cma?) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en un paciente, en donde la proporción media de Cma?/C2 en una población de pacientes es de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1.

37. El método de la reivindicación 36, en donde los valores de Cmax y C2 se miden en condiciones de equilibrio en una población en ayunas.

38. El método de la reivindicación 36, en donde los efectos colaterales adversos son dolor de cabeza, mareo, mareo, parestesia, visión anormal, tinitus, o una combinación de éstos.

39. El método de la reivindicación 36, en donde las incidencias de los efectos colaterales adversos se reduce.

40. Un método para administrar lecozotán a un paciente, el método comprende administrar a el paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la forma de dosis exhibe un perfil de disolución in vitro cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP a 50 rpm, en 900 ml de amortiguador de fosfato pH 6.8 USP a 37°C y un grabador se utiliza para cada forma de dosis, en donde:

No más de 40% de lecozotán se libera en aproximadamente 2 horas de medición en dicho aparato; Desde aproximadamente 50% a aproximadamente 85% de lecozotán se libera a aproximadamente las doce horas de medición en dicho aparato.

Un método para administrar lecozotán a un paciente, el método comprende administrar una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente y

(i) lograr un Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán desde una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tmax media en una población de pacientes que es mayor que la tma? obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

42. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis oral logra una Cmax media de aproximadamente 100 ng/ml o menos.

43. El método de la reivindicación 42, en donde el Cma? se mide después de la administración de una dosis única de la forma de dosis oral.

44. El método de la reivindicación 43, en donde la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán.

45. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis oral logra un tmax media desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas.

46. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis oral logra un AUC medio que va de aproximadamente 2000 a aproximadamente 2500 ng h/mL.

47. El método de la reivindicación 46, en donde cuando se mide el AUC medio después de la administración de la dosis única de la forma de dosis oral.

48. El método de la reivindicación 47, en donde la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg de lecozotán.

49. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis logra una Cma? media de menos de 400 ng/mL.

50. El método de la reivindicación 49, en donde la forma de dosis oral logra una Cma media de aproximadamente 350 ng/ml.

51. El método de la reivindicación 49, en donde el Cma? se mide a condiciones de equilibrio en una población en ayunas.

52. El método de la reivindicación 51 , en donde 10 mg de lecozotán se administran diariamente al paciente.

53. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis oral logra un tmax media desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas.

54. El método de la reivindicación 41 , en donde la forma de dosis oral logra una AUC medio que va desde aproximadamente 5500 a aproximadamente 6300 ng h/mL.

55. Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, el método comprende administrar una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente y

(i) lograr una Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes;

(ii) lograr un tmax media en una población de pacientes que es mayor que tmax obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

Un método para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, que comprende Identificar un paciente en riesgo de un efecto colateral adverso a través de la administración de lecozotán; administrar al paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable al paciente y (i) lograr una Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tmax media en una población de pacientes que es mayor que la tmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán proveniente de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer's en un paciente que comprende administrar una formulación de liberación sostenida de lecozotán al paciente.

El uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración de máximo en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración de plasma las 24 horas (C24) en un paciente en donde la proporción media de Cma?/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración máxima en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en un paciente, en donde la proporción media de Cmax/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1.

Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración media máxima en el plasma (Cma?) en una población de pacientes y una concentración media en el plasma las 24 horas (C24) en una población de pacientes, en donde la proporción de Cma? media/C2 media va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0.5:1.

El uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración media máxima en el plasma (Cma?) en una población de pacientes y una concentración media en el plasma a las 12 horas (C12) en una población de pacientes, en donde la proporción de la Cmax media/C?2 media va de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 0.5: 1.

Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, en donde la forma de dosis oral comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y logra una concentración máxima en el plasma (Cmax) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C24) en un paciente, en donde la proporción media de Cmax/C2 en una población de pacientes va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1.1 :1.

63. Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente, en donde la forma de dosis oral comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable y lograr una concentración máxima en el plasma (Cma?) en un paciente y una concentración en el plasma las 24 horas (C2 ) en un paciente, en donde una proporción media de Cmax/C24 en una población de pacientes va de aproximadamente 2.4:1 a aproximadamente 1.1 :1.

64. Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la forma de dosis exhibe un perfil de disolución in vitro cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP a 50 rpm, en 900 ml de amortiguador de fosfato pH 6.8 USP a 37°C y un grabador se utiliza para cada forma de dosis, en donde: No más de 40% de lecozotán se libera a aproximadamente 2 horas de la medición en dicho aparato; y Desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% de lecozotán se libera aproximadamente las doce horas de la medición en dicho aparato.

65. Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente y (i) lograr una Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cma? media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tma? media en una población de pacientes que es mayor que la tmax obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán desde una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente y (i) lograr una Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cma? media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tma? media en una población de pacientes que es mayor que la tmax obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en una población de pacientes que es sustancialmente la misma que el AUC obtenido de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

67. Uso de lecozotán en la preparación de un medicamento en la forma de una forma de dosificación oral para minimizar los efectos colaterales adversos asociados con la administración de lecozotán a un paciente que comprende Identificar un paciente en riesgo de efectos colaterales adversos a través de la administración de lecozotán; y Administrar al paciente una forma de dosificación oral que comprende lecozotán y un portador farmacéuticamente aceptable al paciente y (i) lograr una Cmax media en una población de pacientes que es menor que la Cma? media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; (ii) lograr una tmax media en una población de pacientes que es mayor que la tmax media obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una formulación de liberación inmediata a la población de pacientes; y (iii) lograr una curva de concentración de lecozotán durante el tiempo, la curva tiene un área bajo la curva (AUC) en la población de pacientes que es sustancialmente la misma que la AUC obtenida de administrar una dosis equivalente de lecozotán de una forma de dosis de liberación inmediata a la población de pacientes.

68. Un uso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 57 a 66 en donde el medicamento es para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un paciente.