JP2008531694A

JP2008531694A - 結晶性および非晶性４−シアノ−ｎ−｛（２ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩

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Publication number: JP2008531694A
Application number: JP2007558092A
Authority: JP
Inventors: エリック・エヌ・シー・ブラウン; ミシェル・ベルナチェ; マルク・ランコー; アブドルサマド・タダヨン; アンソニー・エフ・ハッドフィールド
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2005-03-01
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2008-08-14
Also published as: CR9319A; TW200700413A; IL185267A0; NO20074254L; WO2006093853A1; BRPI0609370A2; PE20061344A1; RU2007131044A; NI200700217A; US20090192311A1; AU2006218845A1; US20070027162A1; AR053152A1; KR20070112797A; CN101137648A; GT200600098A; MX2007010524A; EP1853593A1; CA2599588A1

Abstract

本発明は、５−ＨＴ_１Ａ受容体アンタゴニスト、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形および非晶形、ならびにそれらの組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。

Description

特定のＮ−アリール−ピペラジン誘導体は、５−ＨＴ受容体に結合することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）に作用する。薬理試験において、これらの誘導体が５−ＨＴ_１Ａ型の受容体に結合し、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニストとしての活性を示し得ることが示されている。例えば、米国特許第６，１２７，３５７号；第６，４６９，００７号；および第６，５８６，４３６号ならびにＷＯ９７／０３９８２を参照のこと。各文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部となる。

５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト活性を有するＮ−アリール−ピペラジンの一例は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドであり、その構造（ＨＣｌ塩として）を以下の式Ｉに示す。

この化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、統合失調症（および他の精神障害、例えば、パラノイアおよび躁鬱病）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作および強迫神経障害）、鬱（例えば、セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の増強作用による）、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害および多動性障害を患っている患者の処置において有用である。この化合物は、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、例えば、肥満、拒食症および過食症、性機能障害の処置、ならびにアルコール、薬物およびニコチン禁断症状の処置のためにも有用であり得る。さらに、この化合物は、認知機能障害の処置にも有用であり、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、ならびにレヴィー小体、血管性および卒中後認知症を含む他の認知症に付随する認知機能障害の処置にも有用であってもよい。外科的処置、外傷性脳損傷または卒中に付随する認知機能障害も式Ｉの化合物を用いて処置されてもよい。さらに、この化合物は、認知機能障害を同時に発病する疾患、例えば、パーキンソン病、自閉症および注意欠陥障害の処置にも有用であり得る。

式Ｉの化合物および関連化合物は、既知の手順、例えば、米国特許第６，７１３，６２６号および第６，４６９，００７号ならびに米国出願シリアル番号６０／５５４，６６６および米国出願シリアル番号１１／０８２５１０（ＵＳ２００５／０２０９２４５Ａ１として公開されている）に記載されているものに従って調製され得る。該文献の各々は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。さらに、式Ｉの化合物を含有する医薬投与形態および組成物は、米国出願シリアル番号６０／５５４，６２２および米国出願シリアル番号１１／０８２５４８（ＵＳ２００５／０２１５５６１Ａ１として公開されている）に記載されており、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。

例えば、より良好なバイオアベイラビリティまたはより良好な安定性を示す改善された製剤が常に探求されている。既存の薬物分子の新規またはより純粋な結晶形態が継続的に必要とされている。従って、本明細書中に記載する結晶性４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）は、この目標および他の目標を対象とする。

本発明は、本明細書中に記載したＸ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および他の技法によって特徴付けられた４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）の結晶形および非晶形を提供する。

本発明はさらに本発明の結晶形を含有する組成物を提供する。

本発明はさらに本発明の結晶形の調製方法を提供する。

本発明はさらに、５−ＨＴ_１Ａ受容体に本発明の結晶形を接触させることによる、該受容体を拮抗する方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の結晶形を処置の必要のある患者へ投与することによる、ＣＮＳ障害および認知機能障害の処置方法を提供する。

図面の簡単な説明
図１は、実施例１の手順に従って調製した本発明の結晶形（「形態Ａ」と称する）に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図２は、実施例１の手順に従って調製した形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースおよび熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

図３は、実施例７に記載の手順に従って結晶化した式Ｉの化合物のＯＲＴＥＰ−型の描画を示す。

図４は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の非晶形に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図５は、実施例８の手順に従って調製した本発明の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

図６は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド遊離塩基の非晶形に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図７は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド遊離塩基の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

詳細な説明
結晶性物質および調製
本発明は、とりわけ、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、本明細書中「形態Ａ」と称する、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）の溶媒和されていない無水結晶形を提供する。顕著な反射のリストを、対応する強度と共に以下の表１に示す。

表１

幾つかの実施態様において、結晶形は、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、結晶形は、２θに関して約１４．３°、約１６．８°、約２１．８°および約２２．３°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、結晶形は、２θに関して約１４．３°、約１６．１４°、約１６．８°、約１９．０°、約２１．８°および約２２．３°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、結晶形は、２θに関して約５．３°、約１０．６°、約１１．６°、約１２．３°、約１４．３°、約１５．０°、約１６．１４°、約１６．８°、約１９．０°、約２１．８°、約２２．３°および約２３．４°から選択される少なくとも３つで特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、結晶形は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを示す。粉末回折の技術分野においてよく知られているように、ピーク（反射）の相対強度は、用いる試料調製技法、試料マウント手順および特定の装置に応じて、様々であり得る。さらに、装置のばらつきおよび他の因子は２−シータ値に影響し得る。故に、ＸＲＰＤピークの割り当ては、約±０．２°で変化し得る。

図１のＸＰＲＤパターンを有する結晶形は、図２に示すような特徴的な示差走査（ＤＳＣ）トレースによっても同定され得る。幾つかの実施態様において、ＤＳＣは、約２２５〜約２４５℃において最大吸熱を示す。吸熱は、相対的に大幅なものとして特徴付けられ得る。特定の理論に拘束されることを望まないが、吸熱の幅は、これらの温度における試料の分解に起因すると考えられる。さらなる実施態様において、ＤＳＣは、約２３０〜約２４０℃において最大吸熱を示す。さらなる実施態様において、ＤＳＣは約２３４℃において最大吸熱を示す。さらなる一層の実施態様において、本発明の結晶形は、実質的に図２に示すＤＳＣを示す。ＤＳＣについては、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。故に、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値は、約±４℃で変化し得る。

図１のＸＰＲＤパターンを有する結晶形は、図２に示すような特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）トレースによっても同定され得る。幾つかの実施態様において、ＴＧＡトレースは、約１３０〜約２５０℃における約２．５〜約７．５％の重量損失に対応する特徴を示す。理論に拘束されることを望まないが、重量損失は、プロトンＮＭＲデータにより支持されるように、ＨＣｌの損失および分解（例えば、メチル基の損失）に起因すると考えられる。さらなる実施態様において、ＴＧＡトレースは、約１３０〜約２５０℃における約３．５〜約６．５％の重量損失に対応する特徴を示す。さらなる一層の実施態様において、ＴＧＡトレースは、約１４０〜約２４０℃における約４．０〜約６．０％の重量損失に対応する特徴を示す。幾つかの実施態様において、該結晶は、実質的に図２に示すようなＴＧＡトレースを示す。ＴＧＡについては、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。故に、ＴＧＡサーモグラムに関して本明細書中で報告される値は、約±４℃で変化し得る。

例えば、図１に示すＸＲＰＤパターンを有する本発明の結晶形は、任意の様々な適当な方法により調製され得る。例えば、結晶形は、結晶化溶媒中、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の溶液から結晶形を沈殿させることにより調製され得る。沈殿手段は、任意の適切な手段、例えば、冷却、蒸発、または反溶媒の添加を含む。幾つかの実施態様において、溶液を約５０〜約８０℃の高温から約２０〜約−２０℃の低温へ冷却する。幾つかの実施態様において、例えば、周囲条件下で現存する溶液を蒸発させることにより、またはガス流（例えば、空気または不活性ガス）へ曝露させることで溶液を蒸発させることにより、溶液を蒸発させる。幾つかの実施態様において、反溶媒の添加は、溶液への反溶媒の直接添加、層状拡散または蒸気拡散により実施され得る。

適切な結晶化溶媒は、式Ｉの化合物が部分的または完全に溶解される任意の溶媒を含む。溶媒の例としては、プロトン性溶媒、例えば、水またはアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、他の極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどが挙げられる。他の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびアセトンを含む。幾つかの実施態様において、結晶化溶媒はアルコールである。さらなる実施態様において、結晶化溶媒はエタノールである。

適切な反溶媒は、式Ｉの化合物が溶けにくい任意の溶媒を含む。反溶媒の例としては、非極性または弱極性溶媒、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど）および炭化水素（ペンタン、ヘキサンなど）が挙げられる。

本発明はさらに、以下の表２に示すような単結晶Ｘ線回折パラメーターを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）の結晶形を提供する。さらなるパラメーター、原子座標および他のデータは実施例７において提供する。

表２

本明細書中に記載した１個または複数の単結晶パラメーターを有する本発明の結晶形は、慣用的方法に従って調製され得る。一の例示的方法において、本発明の結晶形は、反溶媒の添加により、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶化溶媒中溶液から結晶形を沈殿させることにより、調製され得る。反溶媒の添加は、直接添加または蒸気拡散のごとき任意の適切な方法により実施され得る。適切な反溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル）および炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサンなど）、ならびに他の低沸点溶媒を含む。幾つかの実施態様において、反溶媒はヘキサンを含む。結晶化溶媒は、前記した任意の結晶化溶媒であり得る。幾つかの実施態様において、結晶化溶媒はアルコールを含む。幾つかの実施態様において、結晶化溶媒はエタノールである。

本発明はさらに、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）の非晶形を提供する。図４に示すように、非晶形の粉末Ｘ線回折パターンは実質的に顕著なピーク（反射）を欠いている。

組成物、処方および投与形態
本発明はさらに本発明の結晶形を含有する組成物を提供する。幾つかの実施態様において、組成物中、全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％が結晶形として提供される。かかる各実施態様の幾つかにおいて、組成物中、全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の約１０重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満または約０．１重量％未満が非晶形として提供される。さらなる実施態様において、組成物は塩酸塩の非晶形を実質的に含まない。さらなる実施態様において、組成物は、本発明の結晶形および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。

本発明はさらに、本発明の非晶形を含有する組成物を提供する。幾つかの実施態様において、組成物中、全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％が非晶形として提供される。さらなる実施態様において、組成物は、本発明の非晶形および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。

本発明の結晶形および非晶形は、ニートか、または慣用的な医薬担体と組み合わせて、もしくは関連付けて、経口または非経口投与され得る。適用可能な固体担体は、香料、滑沢剤、安定化剤、懸濁化剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤として作用してもよい１個または複数の物質を含み得る。散剤の場合、担体は微粉化した固体であり、これを微粉化した活性成分と混合する。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形される。散剤および錠剤は最高９９％までの活性成分を含有してもよい。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。液体担体を、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製に用いてもよい。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の適切な医薬添加物質、例えば、溶解剤、乳化剤、緩衝化剤、防腐剤、甘味料、香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含み得る。経口および非経口投与用液体担体の適切な例としては、水（特に、上記添加物質、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ココヤシオイルおよびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。滅菌液体担体は非経口投与のために滅菌液体形態組成物中で用いられる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用され得る。滅菌溶液はまた静脈内投与され得る。経口投与は液体または固体組成物形態のいずれかであってもよい。好ましくは、本発明の結晶形を含有する医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤のごとき単位投与形態である。かかる形態において、組成物は適切な量の活性成分を含有する投与形態にさらに分割される。単位投与形態は、包装済み組成物、例えば、包装済み散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジまたは液体含有サシェであり得る。或いは、単位投与形態は、例えば、それ自身がカプセル剤または錠剤であり得、またはそれは包装形態中の適切な数の任意のかかる組成物であり得る。用いられるべき治療上有効量は、担当医により変化または適合されてもよく、一般的に、処置すべき特定の状態ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンに応じて、０．５ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲である。

投与形態および組成物のさらなる例は、米国出願シリアル番号６０／５５４，６２２および米国出願シリアル番号１１／０８２５４８（ＵＳ２００５／０２１５５６１Ａ１として公開されている）において記載されており、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。

使用方法
本発明の結晶形は、５−ＨＴ_１Ａ受容体のアンタゴニストとして、該受容体の活性の阻害において有用であり得る。阻害は、例えば、インビトロ、インビボまたはエキソビボで結晶形を受容体に接触させることにより実施され得る。従って、本発明の結晶形または非晶形は、ＣＮＳ障害、例えば、統合失調症（および他の精神障害、例えば、パラノイアおよび躁鬱病）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作および強迫神経障害）、鬱（例えば、セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の増強作用によるもの）、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害および多動性障害を患っている対象（例えば、患者、個人など）を処置するために用いられ得る。本発明の結晶形および非晶形は、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、例えば、肥満、拒食症および過食症、性機能障害の処置、ならびにアルコール、薬物およびニコチン禁断症状の処置のために有用でもあり得る。

本発明の結晶形および非晶形は認知機能障害の処置にも有用である。故に、本発明の結晶形は、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、ならびにレヴィー小体、血管性および卒中後認知症を含む他の認知症に付随する認知機能障害の処置に有用であってもよい。外科的処置、外傷性脳損傷または卒中に付随する認知機能障害は本発明に従って処置されてもよい。さらに、本発明の結晶形または非晶形は、認知機能障害を同時に発病する疾患、例えば、パーキンソン病、自閉症および注意欠陥障害の処置において有用であってもよい。

患者の処置は、治療上有効量の式Ｉの化合物の結晶形または非晶形を処置の必要な患者へ投与することにより実施され得る。適切な患者は、例えば、上記したＣＮＳ障害もしくは認知機能障害または他の５−ＨＴ_１Ａ受容体−関連疾患のいずれかを患っているかまたは患っている可能性のある哺乳類、特にヒトである。

本明細書中用いられる「個人」または「患者」または「対象」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳類を含む任意の動物を言い、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。

本明細書中用いられる「治療上有効量」なるフレーズは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探求されるべき、組織、系、動物、個人またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または医薬の量を言い、該応答は、以下：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害の素因があるが、その疾患の病理または病状を未だ経験または露呈していない個人における疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病理または病状を経験または露呈している個人における疾患、状態または障害の阻害（すなわち、病理および／または病状のさらなる進行を阻止する）、例えば、ウイルス感染の場合におけるウイルス量の安定化；および
（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病理または病状を経験または露呈している個人における疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理および／または病状の逆転）、例えば、ウイルス感染の場合におけるウイルス量の低下：
の１個または複数を含む。

５−ＨＴ_１Ａ−関連疾患、障害または状態の処置のために、１個または複数のさらなる医薬物質を本発明の結晶形と併用することもできる。物質は、単一の投与形態中、本発明の化合物と組み合わされ得るか、または物質は、別個の投与形態として同時または連続して投与され得る。

本明細書中に記載の各結晶形の幾つかの実施態様において、結晶形は、ヘキサンおよびヘプタンのごとき炭化水素溶媒を実質的に含まない形態にて提供される。かかる溶媒は、例えば、上記の米国特許第６，７１３，６２６号および第６，４６９，００７号および米国出願シリアル番号６０／５５４，６６６において記載されている手順において、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の調製のより後期の段階において用いられている。かかる場合において、化合物の調製物をさらに精製して、調製物中に残存している可能性のあるかかる溶媒の痕跡を除去することが望ましい。これは、エタノールのごとき薬理学上より許容される溶媒からの１または複数の再結晶化を含む様々な標準的技法のいずれかによってか、またはさらなる乾燥もしくはクロマトグラフィー手順、または医薬から不純物を除去するために用いられる他の手順によって成し遂げられ得る。

本明細書中用いられる、化学種に適用されるごとき「実質的に含まない」なる用語は、指示された種が試料の全重量に対して約０．０１重量％未満で存在することを意味することを意図する。

本明細書中にて開示した発明をより効果的に理解するために、以下の実施例が提供される。これらの実施例は単なる例示であり、いかなる方法によっても本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。

実施例１
結晶性４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（Ｉ）の調製
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩（１５Ｋｇ）を１０５Ｋｇのエタノール２Ｂ（典型的に９９．５重量％のエタノールおよび０．５重量％のトルエンからなる無水エタノールの標準的な市販形態）と合わせ、得られた混合物を加熱還流した（約７８℃）。溶解が完了したら、混合物を６０〜６５℃に冷却し、０．２ミクロンカートリッジフィルターを介する濾過により清澄化した。さらなる熱（６０〜７０℃）エタノール２Ｂ，３０Ｋｇを用いて容器およびフィルターカートリッジをリンスした。減圧蒸留（最大容器温度＝４０℃）により、合わせた濾液を８６Ｌの容量に濃縮した。次いで、減じた溶液を加熱還流し、１０分間保持した。次いで、溶液を１時間にわたって１５〜２５℃に冷却し、次いで、最低２時間攪拌した。次いで、混合物をさらに１時間にわたって−１５〜−５℃に冷却し、次いで、最低２時間攪拌した。結晶化した生成物を濾過し、次いで、１５Ｋｇ部分のエタノール２Ｂを２回用いて洗浄した。次いで、このように得られた物質を減圧下６０℃で乾燥した。収量：１１．３Ｋｇ。

微粉化：初めに、上で得た結晶性物質を、０．０９４”スクリーンを用いて１２００〜１４００ＲＰＭで同時粉砕した。次いで、３５ＰＳＩの窒素下、Ｔ−１５ｔｒｏｓｔミルマイクロナイザーを用いて、５０〜８０グラム／分の供給速度および８０ＣＦＭの風量にて、得られた物質を微粉化し、微結晶粉末を得た。

実施例２
溶解性測定
慣用的方法に従って、２３℃および５０℃において、様々な溶媒中の式Ｉの化合物の溶解性を測定した。結果を以下の表Ａに示す。
表Ａ

実施例３
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
Ｑ６００ＳＤＴＤＳＣ／ＴＧＡ装置（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、１０°／分の直線走査速度にて、窒素流下のプラチナ製カップ中、２〜１０ｍｇの試料を２５から３００℃へ加熱することにより、実施例１に従って調製した本発明の結晶形をＴＧＡおよびＤＳＣにより分析した。典型的なスペクトルを図２に示す。ＤＳＣデータは約２３４℃において大幅な吸熱を示し、ＴＧＡデータは約１４０〜２４０℃の範囲において約５．２％の重量損失を示した。該重量損失は、２４０℃に加熱した後の試料のプロトンＮＭＲスペクトルによって示唆されるように、ＨＣｌおよびメチル基の損失に起因すると考えられる。

実施例４
再スラリー化による多形体スクリーン
本発明の結晶形は、２３℃および５０℃における多種多様な溶媒中でのスラリー化において安定なままであった。様々な再スラリー化の生成物の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、実施例１に従って調製した本発明の結晶形からのＴＧＡ／ＤＳＣデータと共に、以下の表ＢおよびＣにおいて比較する。ＴＧＡ／ＤＳＣデータは実施例３において記載したように得た。ＤＳＣ吸熱およびＴＧＡ重量損失は実験間で若干異なるが、そのばらつきはＨＣｌ損失および試料の分解のためと考えられる。各スラリーからの試料の粉末Ｘ線回折データ（以下の実施例を参照のこと）は、図１および表１の回折パターンと一致した。

表Ｂ
２３℃

表Ｃ
５０℃

実施例５
冷却、蒸発および反溶媒技法による多形体スクリーン
本発明の結晶形を様々な溶液からの結晶化により得た。様々な結晶化の生成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを以下の表Ｄ、ＥおよびＦにおいて比較する。表Ｄは、記載した溶媒中、式Ｉの化合物の溶液を冷却することにより得た結晶性物質についてのデータを含む。例えば、約５０℃の特定溶媒中の式Ｉの化合物の飽和溶液を約２０〜２５℃に冷却し、得られた結晶性物質を分析した。表Ｅは、記載した溶媒を用いて式Ｉの化合物の溶液を蒸発させることにより得た結晶性物質についてのデータを含む。例えば、式Ｉの化合物の飽和溶液を徐々に温めることによってか、または（アルミホイルもしくは穴あきパラフィンで被覆した）バイアル中、式Ｉの化合物の飽和溶液を放置して、結晶性固体を生成するのに十分な時間、空気に曝露させることにより、蒸発を行った。表Ｅは、記載した溶媒および反溶媒としてｔ−ＢＭＳを用いる反溶媒方法（例えば、反溶媒を式Ｉの化合物の飽和溶液へ加えるか、または式Ｉの化合物の飽和溶液を反溶媒へ加える）により得た結晶性物質についてのデータを含む。蒸発実験における水またはエタノールの使用により、油状物のみが生じた。ＤＳＣデータは実施例３において記載したように得た。また、実施例４の再スラリー化実験と同様に、ＤＳＣ吸熱は実験間で若干異なり、それはＨＣｌ損失および試料の分解のためと考えられる。各冷却、蒸発および反溶媒実験からの試料の粉末Ｘ線回折データ（下記実施例を参照のこと）は図１および表１に一致した。

表Ｄ
冷却結晶化

表Ｅ
蒸発結晶化

表Ｆ
反溶媒結晶化

実施例６
粉末Ｘ線回折データ
ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉｆｌｅｘ回折システム（ＲｉｇａｋｕＭＳＣ，Ｉｎｃ．）を用いて、実施例１に従って調製した式Ｉの化合物の試料について、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを収集した。ゼロバックグラウンド研磨シリコンサンプルホルダー上に粉末試料を設置した。３．００〜４０．００°の２−シータを１．０°／分で走査するＮｉＫ−ベータフィルター装着のノーマルフォーカスの０．４５ｋＷの銅Ｘ線管をＸ線ソースとして用いた。Ｊａｄｅ６．０ソフトウェアを用いてデータ処理を行った。同様に、実施例４および５の多形体スクリーンから得た試料について、ＸＲＰＤデータを獲得した。１つの回折パターンが一貫して観察され、それを図１に示す。反射のリストは上記表１に示す。

実施例７
単結晶Ｘ線データ
Ｘ線構造を式Ｉの化合物について測定した。ＯＲＴＥＰ描画を図３に示し、座標、距離、角度および収集データを以下の表Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬに示す。

式Ｉの化合物の単結晶（無色針状結晶）をＥｔＯＨ／ヘキサンから得た。０．０５ｍｍ×０．１０ｍｍ×０．２２ｍｍの大きさにカットした単一の針状結晶を、シリコングリースを用いてガラスファイバー上にマウントし、ＭＳＣＸ−ｓｔｒｅａｍクライオシステムおよびモリブデンＫ−α放射（λ＝０．７１０７３Ａ）装着のＮｏｎｉｕｓＫａｐｐａＣＣＤ回折計へ移した。０．５°／フレームのオメガ振幅範囲および２４０秒／°の暴露時間を用いて、６００フレームのデータを２００（２）Ｋにおいて収集した。ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮおよびＳＣＡＬＥＰＡＣＫを用いて、全１０，６０７個の反射（最大θ＝２２．５０°）の指数付けをし、積分し、ローレンツおよび偏光効果について補正した。次いで、ＳＨＥＬＸＴＬを用いて、ガウス面指数（ＧａｕｓｓｉａｎＦａｃｅ−Ｉｎｄｅｘｅｄ）吸収補正を適用し、３４１６個の独立した反射（Ｒ_ｉｎｔ＝０．０８４４）を得、その２９３３個は、Ｉ＞２σ（Ｉ）を有した。最小および最大透過率は各々０．９８１３５および０．９９１８３だった。精密化後の単位格子パラメーターは、ａ＝８．４６８２（４）Å，ｂ＝９．２９４８（３）Å，ｃ＝３３．２９８６（１５）Å，アルファ＝ベータ＝ガンマ＝９０°，およびＶ＝２６２０．９（２）立方Åだった。軸方向の写真および消滅則は、斜方晶系空間群Ｐ２（１）２（１）２（１）（Ｎｏ．１９）で結晶化した化合物に一致した。観察された平均｜Ｅ^＊Ｅ−１｜値は、（中心および非中心データそれぞれについての０．９６８および０．７３６の期待値に対して）０．７７７だった。

直接的方法により構造を解析し、ＳＨＥＬＸＴＬを用いて、Ｆ^２についてのフルマトリックス最小二乗により精密化した。非水素原子についての座標および異方性置換率は自由に変化した。ピペラジニウム水素Ｈ（４）についての座標も精密化し、一方で、残りの水素についての座標および異方性置換率はそれらの各炭素に依存した。水素原子に等方性置換率、Ｕ（Ｈ）＝１．２Ｕ（Ｃ）、１．５Ｕ（Ｃ_メチル）または１．５Ｕ（Ｎ）を割り当て、用いた重み付けスキームは、ｗ＝１／［＼ｓ^２（Ｆｏ^２）＋（０．０２０９Ｐ）^２＋０．５００３Ｐ］であり、ここで、Ｐ＝（Ｆｏ^２＋２Ｆｃ^２）／３であった。精密化は、Ｉ＞２シグマ（Ｉ）を伴う２９３３個の反射については、Ｒ（Ｆ）＝０．０５１８、ｗＲ（Ｆ^２）＝０．０９４４、およびＳ＝１．１１８であり、３４１６個の独立した反射および３３８個のパラメーターについては、Ｒ（Ｆ）＝０．０６６５、ｗＲ（Ｆ^２）＝０．１０２７、およびＳ＝１．１１８に収束した。最小二乗の最終サイクルにおける最大｜デルタ／シグマ｜は０．００１未満であり、最終的な差フーリエマップ上の残留ピークは、−０．１７８〜０．２３４電子／立方オングストロームの範囲だった。散乱因子は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，ＶｏｌｕｍｅＣから得た。

［正確な手についての０の期待値、誤った手についての１の期待値に対して］Ｆｌａｃｋパラメーターを−０．１１（１０）に精密化し、これは、分子の手が（ＩＲ）として明確に割り当てられ得ることを示す。

比較のため、誤った絶対構造、すなわち（ＩＳ）を有する反転した分子の精密化により、Ｉ＞２σ（Ｉ）を伴う２９３３個の反射についてＲ（Ｆ）＝０．０５２６、ｗＲ（Ｆ^２）＝０．０９７２およびＳ＝１．１１４が得られ、３４１６個の独立した反射および３３８個のパラメーターについて、Ｒ（Ｆ）＝０．０６７３、ｗＲ（Ｆ_２）＝０．１０５７およびＳ＝１．１１３が得られた。誤った絶対構造に基づくＦｌａｃｋパラメーターは１．１０（１０）だった。

表Ｇ．単結晶データおよび構造精密化

表Ｈ．原子座標（×１０ ^４）および等価な等方性置換パラメーター（Å ^２ ×１０ ^３）。Ｕ（ｅｑ）を直交したＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義する。

表Ｉ．結合長［Å］および角度［°］

表Ｊ．異方性置換パラメーター（Å ^２ ×１０ ^３）。異方性置換因子指数は：−２π ^２［ｈ ^２ａ ^＊２Ｕ _１１＋．．．＋２ｈｋａ ^＊ｂ ^＊Ｕ _１２］の形態をとる。

表Ｋ．水素座標（×１０ ^４）および等方性置換パラメーター（Å ^２ ×１０ ^３）

表Ｌ．ねじれ角度［°］

実施例８：非晶形
バイアル中、約１００ｍｇの４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を１ｍｌの水へ加えることにより、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の非晶形を調製した。懸濁液を約４０℃に加熱し、全固体が溶解するまで攪拌した。溶液を５０℃に設定したオーブンにセットし、圧を−２０インチＨｇまで徐々に下げた。２４時間後、バイアルを取り出し、非晶性物質を得た。非晶形の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。図に示すように、ＤＳＣは実質的に顕著なピーク（反射）を欠いている。図５は、非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

他の結晶形
スクリーンを実施して、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩のさらなる結晶形の存在を測定した。

再スラリー化実験：
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を約１〜２ｍｌのエタノール、ＩＰＡ、酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、酢酸イソプロピルおよび水中で再スラリー化した。懸濁液を５ｍｌバイアル中、１２日間、室温で攪拌した。６日目および１２日目に、懸濁液試料を引き出し、濾過し、湿っていたがＸＲＤにより分析した。変化は見られず、全ＸＲＤスキャンは形態Ａを示した（表Ｍを参照のこと）。

表Ｍ．再スラリー化した試料のＸＲＤ

結晶化による形態スクリーニング
３セットの結晶化実験を実施して、本発明の化合物の多形性を調べた。第１のセットでは、異なる技法を用いて、化合物を慣用的溶媒から再結晶化した。第２のセットでは、幾つかの慣用的でない溶媒を含む異なる溶媒中、非晶性物質を再スラリー化することにより、固体を生成した。第３のセットでは、異なる溶媒中、ＨＣｌおよび遊離塩基の反応結晶化により、固体を生成した。

第１のセットの形態スクリーニング
冷却、反溶媒および蒸発結晶化により、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を異なる溶媒から結晶化した。過剰なＡＰＩ固体を異なる溶媒へ加え、懸濁液を２時間６０℃で攪拌し、溶解しなかった固体を濾過で取り出した。約１．５ｍｌの各溶液を各実験から得た。

急速冷却結晶化の場合、溶液の温度は、約１０分間かけて室温に下げられるか、氷／メタノール中で−１５℃に急速冷却した。徐冷は約１時間かけて行った。急速反溶媒結晶化は、６０℃で数容量のヘプタンを溶液へ迅速に加えることにより行った。ゆっくりとした添加は約３０分間かけておこなった。蒸発結晶化において、不飽和溶液を含有するバイアルを、キャップを開けたまま２日間攪拌し（ゆっくりとした蒸発）、５０℃のオーブンにセットし、全溶媒が蒸発するまで徐々に減圧した（急速蒸発）。幾つかのバイアルは溶解性が極めて小さいために固体を生成しなかった。水を用いる徐冷では、該溶液は油を析出し、ＸＲＤは非晶性物質を示した。その水中での油析出は、この溶媒中における化合物の非常に高い溶解性に関連付けられる。ＸＲＤスキャンに基づいて、形態Ａおよび非晶性物質をこれらの実験において作成した。結果を表Ｎにまとめる。

表Ｎ
異なる結晶化技法によるスクリーニング

水和物形態の可能性をさらに調べるために、５％の水を含有するエタノール、ＩＰＡ、アセトン、ＴＨＦおよびアセトニトリル中で、化合物の飽和溶液を調製した。溶液を急速冷却およびゆっくりと冷却した。これらの実験においてもまた、形態Ａのみが観察された（表Ｏを参照のこと）。

表Ｏ
５％の水を含有する溶媒中の冷却結晶化の結果

非晶性ＡＰＩから出発する形態スクリーニング
これらの実験において、室温で、非晶性ＡＰＩを異なる溶媒中に再スラリー化した。非晶性ＡＰＩを調製するために、２２のバイアル中、約１００ｍｇのＡＰＩを約１ｍｌの水へ加えた。懸濁液を約４０℃に加熱し、全固体が溶解するまで攪拌した。溶液をオーブンにセットし、温度を５０℃に設定した。圧を−２０インチＨｇまで徐々に下げた。２４時間後、バイアルを取り出したが、バイアル中の固体はガラス状および非晶性だった。各バイアルへ、０．２５〜１ｍｌの異なる溶媒（表Ｐを参照のこと）を加え、３０分間〜１時間室温で攪拌した後、幾つかのバイアルは、潜在的な形態変化を示す、白色懸濁液を含んだ。幾つかのバイアルを一晩攪拌し、同じ色変化（ガラス状から白色）が観察された。幾つかのバイアルにおいて、固体はガラス状のままであり、他のものについては、溶媒中の固体の高い溶解性のために、固体は十分に溶解した。色変化が観察された場合、懸濁液を濾過し、オーブンで乾燥することなく、ＸＲＤにより分析した。ＸＲＤ結果によれば、固体は全て形態Ａだった（表Ｐを参照のこと）。

表Ｐ
異なる溶媒を用いた形態スクリーニングの結果
（非晶性物質を出発とする）

反応結晶化による塩形成による形態スクリーニング
塩は、純粋および混合溶媒の両方において、遊離塩基およびＨＣｌ溶液から生成した。

純粋溶媒中の塩形成：
エタノール、酢酸エチル、ｔ−ＢＭＥ、ＩＰＡおよびメタノール中のＨＣｌ溶液を作成した。各溶媒中のＨＣｌ濃度については表Ｑを参照のこと。非晶性遊離塩基は、遊離塩基−エタノール溶液から溶媒を蒸発させることにより作成した。３日間、完全な真空下、室温のオーブン中に溶液を放置することで、蒸発を行った。図６および７は、非晶性遊離塩基のＸＲＤおよびＤＳＣスキャンを各々示す。１００ｍｇの遊離塩基および等量モルのＨＣｌ溶液を用いた。全ての実験において、０．２５ｍｌの溶媒を用いた。全実験を室温で行った。結果を表Ｑに示す。メタノール中を除く全実験は、形態Ａの固体を生成した。メタノール中での結晶化は固体を生成しなかった。溶液の蒸発により、油状物質を得た。

表Ｑ
純粋溶媒からの塩形成による形態スクリーニング

混合溶媒中の塩形成：
これらの実験において、塩は、異なる溶媒（表Ｒを参照のこと）およびメタノールまたはＩＰＡ中ＨＣｌ溶液に溶解した遊離塩基から形成した。ＨＣｌのメタノールおよびＩＰＡ中濃度は各々１５％および２９％だった。結果を表Ｒに示す。実験において新規の形態は形成されなかった。表Ｓは、形態Ａおよび非晶性塩の熱事象の開始温度を示す。

表Ｒ
混合溶媒からの塩形成による形態スクリーニング

表Ｓ
形態Ａおよび非晶性４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の熱事象

熱操作による多形体探索
非晶性塩はガラス転移、結晶化および融解事象を経るので、結晶化後および融解前の潜在的な新規形態の存在を調べた。従って、試料を１８８℃に加熱し、次いで、冷却し、ＸＲＤにより分析した。分析は、非晶形が融解前に形態Ａへ変化したことを示した。

分析データの獲得
以下のパラメーター：５０ｍＬ／分パージガス（Ｎ_２）；スキャン範囲３７〜３００℃；スキャン速度１０℃／分：の下、ＤＳＣ（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｑ１０００モデル）を用いて、示差走査熱量測定データを収集した。以下のパラメーター：電圧４０ｋＶ，電流４０．０ｍＡ，スキャン範囲（２θ）５〜３０°，全スキャン時間２０分間を有する、Ｎｉフィルター、Ｖａｎｔｅｃ−１検出器、１ｍｍ発散スリット付きのＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ａｘｓ，Ｄ８ａｄｖａｎｃｅモデル）を用いて、Ｘ線データを獲得した。

本願出願は、２００５年３月１日出願の米国仮出願シリアル番号６０／６５７，５７５の優先権を主張し、該文献の全内容は出典明示により本明細書の一部となる。

本明細書の記載から、当業者には、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な修飾が明かであろう。かかる修飾は、添付の特許請求の範囲内であることも意図される。本出願において引用した各文献は、出典明示により、その全てが本明細書の一部となる。

実施例１の手順に従って調製した本発明の結晶形（形態Ａ）に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。実施例１の手順に従って調製した形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースおよび熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。実施例７に記載の手順に従って結晶化した式Ｉの化合物のＯＲＴＥＰ−型の描画を示す。４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の非晶形に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。実施例８の手順に従って調製した本発明の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド遊離塩基の非晶形に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド遊離塩基の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

Claims

実質的に炭化水素溶媒を含まず、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
２θに関して約１４．３°、約１６．８°、約２１．８°および約２２．３°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形。
２θに関して約１４．３°、約１６．１４°、約１６．８°、約１９．０°、約２１．８°および約２２．３°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形。
２θに関して約５．３°、約１０．６°、約１１．６°、約１２．３°、約１４．３°、約１５．０°、約１６．１４°、約１６．８°、約１９．０°、約２１．８°、約２２．３°および約２３．４°から選択される少なくとも３つで特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形。
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１の結晶形。
約２２５〜約２４５℃において最大吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する請求項１〜５いずれか１項に記載の結晶形。
約２３０〜約２４０℃において最大吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する請求項１〜５いずれか１項に記載の結晶形。
約２３４℃において最大吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する請求項１〜５いずれか１項に記載の結晶形。
実質的に図２に示す示差走査熱量測定トレースを有する請求項１〜５いずれか１項に記載の結晶形。
約１３０〜約２５０℃において約２．５〜約７．５％の重量損失を示す熱重量分析トレースを有する請求項１〜９いずれか１項に記載の結晶形。
約１３０〜約２５０℃において約３．５〜約６．５％の重量損失を示す熱重量分析トレースを有する請求項１〜９いずれか１項に記載の結晶形。
約１４０〜約２４０℃において約４．０〜約６．０％の重量損失を示す熱重量分析トレースを有する請求項１〜９いずれか１項に記載の結晶形。
実質的に図２に示す熱重量分析トレースを有する請求項１〜９いずれか１項に記載の結晶形。
請求項１〜１３いずれか１項に記載の結晶形を含有する組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約５０重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約７０重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約８０重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９０重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９５重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９７重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９８重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９９重量％が結晶形として存在する、請求項１４記載の組成物。
請求項１〜２２いずれか１項に記載の結晶形および医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の調製方法であって、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶化溶媒中溶液から結晶形を沈殿させることを含む、方法。
溶媒がアルコールを含む、請求項２４記載の方法。
溶媒がエタノールを含む、請求項２４記載の方法。
溶媒が本質的にエタノールからなる、請求項２４記載の方法。
溶液を冷却または蒸発することにより沈殿が行われる、請求項２４記載の方法。
溶媒がエタノールを含み、溶液が約５０〜約８０℃の温度から約２０〜約−２０℃の温度に冷却される、請求項２４記載の方法。
蒸気拡散により沈殿が行われる、請求項２４記載の方法。
請求項２４〜３０いずれか１項に記載の方法により調製される結晶形。
実質的に炭化水素溶媒を含まず、ａ＝８．４５Å；ｂ＝９．３０Å；ｃ＝３３．３０Å；およびα，β，γ＝９０°の単位格子寸法を有する、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル｝−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
２（１）２（１）２（１）の斜方晶系空間群を有する、請求項３２記載の結晶形。
表Ｈに示す原子座標を有する、請求項３３記載の結晶形。
請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形を含有する組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約５０重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約７０重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約８０重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９０重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９５重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９７重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９８重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
組成物中の全４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の少なくとも約９９重量％が結晶形として存在する、請求項３５記載の組成物。
請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
ａ＝８．４５Å；ｂ＝９．３０Å；ｃ＝３３．３０Å；およびα，β，γ＝９０°の単位格子寸法を有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の調製方法であって、反溶媒を添加することにより、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶化溶媒中溶液から該結晶形を沈殿させることを含む、方法。
蒸気拡散により沈殿が行われる、請求項４５記載の方法。
結晶化溶媒がエタノールを含む、請求項４５記載の方法。
反溶媒がヘキサンを含む、請求項４５記載の方法。
請求項４５〜４８いずれか１項に記載の方法により調製される、結晶形。
請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形を５−ＨＴ_１Ａ受容体に接触させることを含む、５−ＨＴ_１Ａ受容体を拮抗する方法。
処置を必要とする患者へ治療上有効量の請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形を投与することを含む、ＣＮＳ障害の処置方法。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項５１記載の方法。
処置を必要とする患者へ治療上有効量の請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形を投与することを含む、認知機能障害の処置方法。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項５３記載の方法。
５−ＨＴ_１Ａ受容体を拮抗するための、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害を処置するための、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項５６記載の使用。
認知機能障害の処置のための、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形の使用。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項５８記載の使用。
ＣＮＳ障害の処置のための、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項６０記載の使用。
認知機能障害の処置のための、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形の使用。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項６２記載の使用。
２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形を５−ＨＴ_１Ａ受容体に接触させることを含む、５−ＨＴ_１Ａ受容体を拮抗する方法。
２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する治療上有効量の４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形を処置の必要な患者へ投与することを含む、ＣＮＳ障害の処置方法。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項６５記載の方法。
２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する治療上有効量の４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形を処置の必要な患者へ投与することを含む、認知機能障害の処置方法。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項６７記載の方法。
５−ＨＴ_１Ａ受容体を拮抗するための、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害を処置するための、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項７０記載の使用。
認知機能障害を処置するための、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の使用。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項７２記載の使用。
ＣＮＳ障害の処置用医薬の調製のための、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の使用。
ＣＮＳ障害が統合失調症、パーキンソン病、不安、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、多動性障害、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管けいれん、卒中、摂食障害、性機能障害、またはアルコール、薬剤およびニコチン禁断症状である、請求項７４記載の使用。
認知機能障害の処置用医薬の調製のための、２θに関して約１６．８°および約２１．８°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の結晶形の使用。
認知機能障害が軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、卒中後認知症、外科手術、外傷性脳損傷または卒中に付随するものである、請求項７６記載の使用。
２θに関する特徴的なピークが実質的に欠けている粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の非晶形。
実質的に図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７８記載の非晶形。
約１８５〜約１９０℃において最大吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項７８または請求項７９記載の非晶形。
約２３０〜約２４０℃において最大吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項７８または請求項７９記載の結晶形。
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩の非晶形を実質的に含まない、請求項１〜２２いずれか１項または請求項３２〜３４いずれか１項に記載の結晶形。