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TW200539879A - Pharmaceutical dosage forms and compositions - Google Patents

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Publication number
TW200539879A
TW200539879A TW094108388A TW94108388A TW200539879A TW 200539879 A TW200539879 A TW 200539879A TW 094108388 A TW094108388 A TW 094108388A TW 94108388 A TW94108388 A TW 94108388A TW 200539879 A TW200539879 A TW 200539879A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzo
cyano
dihydro
dosage form
pyridin
Prior art date
Application number
TW094108388A
Other languages
English (en)
Inventor
Krishnendu Ghosh
Arwinder S Nagi
xiao-hong Pan
Melissa Lin
Leon Linberg
Ping Cai
Eric N C Browne
Michael Bernatchez
Mark Lankau
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

200539879 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於，例如，用於遞送 4-氰基 -1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構 相關之化合物及/或代謝物之新穎配方及方法；以及關於此 等配方及方法用於治療疾病之用途。 【先前技術】 | 較適用於本發明之化合物係可作爲血清素作用劑且具 有5-HTi a結合活性者。尤其，較佳之化合物可作爲5-HT1A 拮抗劑。參見，例如，美國專利第6,469,007、6,586,436、 5,710，149、及 6，127,357 號，以及 WO 97/03982，其完整之 所有目的及揭示內容以參考資料合倂於本文。本發明之化合 物，以及包括一種以上之本發明化合物之組成物，可由熟習 有機合成領域之人士採用已知技術而以可輕易取得之試劑 與起始物質來進行製備，參見，例如EP0512755 Bl、WO φ 97/03982、美國專利第6，127,357號、美國專利第6,469,007 號、以及美國公開申請案第20030204087號，其完整之所有 目的及揭示內容以參考資料合倂於本文。 【發明內容】 發明槪述 本發明特別係提供一種配方，其包括 4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 基）-哌阱-1-基]-丙基} - N -卩比D定-2 -基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構 200539879 相關之化合物、代謝物、及其組合。 本發明所提供之化合物包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二I]f畊-5基）-哌阱-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基 -苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形式（例如， 4-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 Df 阱-5 基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽）；以及其結構相關之化 合物與代謝物，其包含但不限於：{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯 并[1,4]二曙阱-5-基）-哌畊-1-基卜丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其 醫藥可接受之鹽；4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4] 二曙畊-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其 醫藥可接受之鹽；4-氰基-N-(2-哌阱-1-基-丙基）-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽；N-(5-氯-吡啶-2-基）-4-氰基-N-[2-(4-羥基-哌畊-1-基）-丙基]-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；N-(5-氯-吡啶-2-基）-4-氰基-N-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-苯甲醯胺或其醫 藥可接受之鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羥基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙哄-5-基）_哌哄-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 或其醫藥可接受之鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(3-羥基-2,3-二 氫-苯并[1，4]二卩f畊-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羥 基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡 啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽；4-氰基-N-(2R-2-哌 阱-1-基-丙基）-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲 200539879 醯基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌哄-i_基）-2,3-二氫 -1，4-苯并二卩号阱-5-基]-2-甲基丙基卜2,3-二氫4-苯并二曙 哄-5-基）脈哄-1-基]-丙基}-N-D比B定-2 -基-苯甲釀胺或其醫藥 可接受之鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4_{(1S).2-[(4_ 氰基苯甲醯基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌阱-；[-基）·2,3_ 二氫-1，4-苯并二噚畊-5-基]丁基}-2,3-二氫-1，4-苯并二卩f阱-5-基）哌畊-1 -基]丙基} - N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲醯 基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌阱-1-基）-2,3-二氫-1,4-苯并二曙哄-5-基]己基}-2,3 - 一氫-1，4-苯并二曙哄-5 -基）哌 阱-1-基]-丙基}-N -吡n定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲醯 基）（吡啶-2-基）胺基]-1·甲基乙基}哌阱-1-基）-2,3-二氫-1，4-苯并二噚阱-5-基]甲基}-2,3-二氫·1，4-苯并二噚畊-5 —基）哌 阱-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲 醯基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌阱-1-基）-2,3-二氫 -1，4-苯并二曙阱-5-基]乙基}-2,3-二氫-1，4-苯并二卩号阱-5-基）哌畊-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽；以及4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲醯胺基）_丙基卜N_ 吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 於一具體實施例中，該化合物係顆粒之形式。於一觀點 中，該顆粒之平均直徑不超過約20微米。於另一觀點中， 該顆粒之平均直徑係自約〇 . 7 5至約1 0微米。於另一觀點 200539879 中，該顆粒之平均直徑係自約2至約8微米。 本發明之組成物包括本文所述之 4-氰基 • -N-{(2R)-2-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4]二卩f 阱-5 基）-哌阱-1-基]- 丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形式（例 如 ’ 4-{(2R)-2-[4-(2,3 -一氣-苯并[1，4]二噚哄-5 基）-峨阱-1-基：1-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽），其結構相關化合 物或代謝物。於某些具體實施例中，本發明之組成物包括4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 基）-哌阱 -1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形 式以及一或多種結構相關化合物及/或代謝物。於某些具體 實施例中，4-氰基-N_{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱 -5基）-哌畊-1-基]_丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽形式以及其結構相關化合物及/或代謝物係以顆粒 形式存在於該組成物中。於一觀點中，該顆粒之平均直徑不 超過約2 0微米。於另一觀點中，該顆粒之平均直徑係自〇 · 7 5 至約1 〇微米。於另一觀點中，該顆粒之平均直徑係自約2 •至約8微米。於某些具體實施例中’當該結構相關之化合物 及/或代謝物係提供於具有4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二曙阱-5基）-哌阱-l-基]-丙基}-N_吡啶-2_基-苯甲 醯胺或其醫藥可接受之鹽形式（例如，4-{(2汉）-2-丨4《2,3-二 氫-苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌哄-1-基]-丙基卜N_吡啶-2_基-苯甲醯胺鹽酸鹽）之組成物中時，其各含量係小於約〇. 1重量 百分比。於某些具體實施例中，本發明之組成物進一步包括 醫藥可接受之載劑。 200539879 本發明之劑量形式包括本文所述之 4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 基）·哌阱-卜基]· 丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形式（例 如，4-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二卩-阱·5 基）-哌阱-1-基l·丙基} 吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽），其結構相關化合 物或代謝物。於某些具體實施例中，本發明之劑量形式包括 4-氰基4-{(2&)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌阱 -1-基]-丙基}-N -吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形 式以及一或多種結構相關化合物及/或代謝物。於某些具體 實施例中，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩f阱 -5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽形式及其結構相關化合物及/或代謝物係以顆粒形 式存在於劑量形式中。於一觀點中，該顆粒之平均直徑不超 過約2 0微米。於另一觀點中，該顆粒之平均直徑係自〇 . 7 5 至約1 〇微米。於另一觀點中，該顆粒之平均直徑係自約2 至約8微米。於某些具體實施例中，當該結構相關之化合物 及/或代謝物係提供於具有4-氰基-N- {(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲 醯胺或其醫藥可接受之鹽形式（例如，4-{(2R)-2-[4-(2,3-二 氫-苯并[1，4]二卩f阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽）之劑量形式中時，其各含量係小於約〇. 1 重量百分比。 於某些具體實施例中，本發明劑量形式中之活性成分在 投藥後約1至約1 2小時可有效達到最大血漿濃度。於一觀 200539879 點中’本發明劑量形式中之活性成分在投藥後約1至約4小 時可有效達到最大血漿濃度。 於某些具體實施例中，該活性成分係以投藥後約1 5小 時可有效達到最大血漿濃度之約50%的速率進行釋放，較佳 係該活性成分係以投藥後約1至約1 0小時可有效達到最大 血漿濃度之約5 0 %的速率進行釋放。 活性成分一詞係指4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯 并[1，4]二卩f阱-5基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲_ 胺或其醫藥可接受之鹽形式（例如，4-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫_ 苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-Ν·吡啶-2-基-苯甲 醯胺鹽酸鹽），其結構相關之化合物或代謝物（如本文所示） 及其醫藥可接受之鹽類。 於某些具體實施例中，醫藥組成物及/或劑量形式除了 包括該活性成分（例如，4-氰基-^[-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯幷 [1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺 或其醫藥可接受之鹽形式）外，亦包括至少一種速率控制聚 合物以及至少一種有機酸。於某些具體實施例中，該有機酸 係檸檬酸酐、檸檬酸單水合物、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺 酸、反丁烯二酸、蘋果酸或酒石酸。於某些具體實施例中， 該有機酸係檸檬酸或多官能基有機酸。於某些具體實施例 中，該至少一種控制釋放速率之聚合物係甲基纖維素。於某 些具體實施例中，該聚合物係羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖 維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。於 某些具體實施例中，該羥丙基甲基纖維素係羥丙甲纖維素 -10- 200539879 (hypi.omellose)2208 或 2 9 10( f^ij 如，MethocelTM K4M 、 M e t h o c e 1 ™ K15M、Methocel™ K100M、Methocel™ E10M、 Methocel™ E4M^ Methocel™ K1 OOLV > Methocel™ E50LV、 MethocelTM E5、Methocel™ E6、或 MethocerM E1 5 LV)。於 某些具體實施例中，該有機酸係檸檬酸以及該速率控制聚合 物係羥丙甲纖維素2208 (例如，MethocelTM K4M高級CR及 /或 MethocelTM K100M 高級 CR)。 於某些具體實施例中，醫藥組成物及/或劑量形式復包 φ 括至少一種塡充物。於某些具體實施例中，該塡充物係微晶 纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糊精、葡萄糖、果糖、 麥芽糖、甘露糖醇、澱粉、或蔗糖。於某些具體實施例中， 該微晶纖維素係經矽化之微晶纖維素，以及該乳糖係乳糖單 水合物。於某些具體實施例中，醫藥組成物及/或劑量形式 復包括至少一種潤滑劑。於某些具體實施例中，該潤滑劑係 硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、或膠體二氧化矽。因此於某些具 體實施例中，除了活性成分或組成分外，本發明之醫藥組成 φ物及/或劑量形式尙包括至少一種速率控制聚合物、至少一 種有機酸、至少一種塡充物、以及至少一種潤滑劑。 於某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物及/或劑量 形式中每份活性成分係包括約2至約45份之控制釋放速率 之聚合物以及約1至約5份之有機酸。於某些具體實施例 中，該醫藥組成物及/或劑量形式係包括約0.4至約1〇毫克 之活性成分。於某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物及 /或劑量形式係包括約5 0至約1 5 0毫克之速率控制聚合物、 -11- 200539879 約5至約5 0毫克之有機酸、約8 5至約1 7 9毫克之塡充物以 及約1毫克之潤滑劑。於某些具體實施例中，係含有約2至 約5 0毫克之有機酸。 於某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物及/或劑量 形式中除了活性成分（例如，4-氰基-1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]•丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲 醯胺或其醫藥可接受之鹽形式）外亦包括至少一種塡充物及 至少一種潤滑劑。於某些具體實施例中，該塡充物係微晶纖 | 維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糊精、葡萄糖、果糖、 麥芽糖、甘露糖醇、澱粉、蔗糖或其摻混物。於某些具體實 施例中，該塡充物係微晶纖維素、乳糖、或其摻混物。於某 些具體實施例中，醫藥組成物及/或劑量形式復包括至少一 種潤滑劑。於某些具體實施例中，該潤滑劑係硬脂酸鎂、滑 石、硬脂酸、或膠體二氧化矽。於某些具體實施例中，該潤 滑劑係硬脂酸鎂。 於某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑量形式中 φ 每份活性成分包括約1 5至約3 0 0份之塡充物以及約0.1至 約3份之潤滑劑。於某些具體實施例中，該醫藥組成物及/ 或劑量形式中包括約 0.1至約 5毫克之 4-氰基 -1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽形式。於 某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑量形式包括約8 0 至約150毫克之一或多種塡充物以及至少約0.75毫克之一 或多種潤滑劑。 -12- 200539879 於某些具體實施例中，本發明之劑量形式係錠劑之形 式。於一觀點中，該錠劑係經薄膜包覆。 於某些具體實施例中，本發明之組成物或劑量形式係乾 摻混物之形式。 本發明提供一種可提供本發明之組成物及劑量形式之 方法。於某些具體實施例中，該組成物係於有效條件下壓縮 一段時間，俾形成其錠劑。於某些具體實施例中，該錠劑進 一步經薄膜包覆。 | 本發明亦提供一種方法，其包括將活性成分、至少一種 速率控制聚合物以及至少一種有機酸加以混合，以形成摻混 物。於某些具體實施例中，該方法進一步包括將該摻混物於 有效條件下壓縮一段時間，俾形成其錠劑。於某些具體實施 例中，該錠劑進一步經薄膜包覆。 本發明亦提供一種方法，其包括將活性成分、至少一種 塡充物以及至少一種潤滑劑加以混合，以形成摻混物。於某 些具體實施例中，該方法進一步包括將該混合物於有效條件 •下壓縮一段時間，俾形成其錠劑。於某些具體實施例中，該 錠劑進一步經薄膜包覆。 於某些具體實施例中，本發明之劑量形式不含鹼。 於某些具體實施例中，本發明提供對哺乳動物例如對人 類投予本發明之劑量形式、化合物或組成物之方法及程序。 於某些具體實施例中，該劑量形式、化合物或組成物係經口 投予。於一觀點中，其係每1 2或2 4小時投予一次。於另一 觀點中，其係每4 8小時經口投予一次。於某些特佳之具體 -13- 200539879 實施例中，係投予該劑量形式、化合物或組成物來治療阿茲 海默症。 * 發明之詳細敘述 本發明特別係提供一種配方，其包括 4-氰基 -1^-{(21〇-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩等阱-5基）-哌阱-1-基]_ 丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構 相關之化合物、及/或代謝物。本文使用之「配方」一辭係 指化合物、組成物、以及劑量形式，例如立即釋放及持續釋 φ 放之劑量形式。 本發明亦提供製造該配方之方法，以及對哺乳動物投予 該配方之方法。 本發明較佳之配方可用於調控（例如，掊抗或促 效）5-HT1A受體活性而可用於治療諸如CNS失調等疾病，該 疾病包含但不限於：精神分裂症（以及其他精神失調例如偏 執狂及躁鬱症）、帕金森氏症與其他運動神經失調、焦慮症 (例如，廣泛性焦慮症、恐慌症、以及強迫症）、憂鬱症（例如 φ血清素再吸收抑制劑及血清素正腎上腺素再吸收抑制劑之 增益作用）、阿茲海默症、妥瑞症（Tourette’s syndrome)、偏 頭痛、自閉症、注意力不足與過動症。較佳之配方係用於治 療睡眠失調、社交恐懼症、疼痛、體溫調節失調、內分泌失 調、尿失禁、血管痙攣、中風、飲食失調例如肥胖、厭食症 及暴食症、性功能障礙、以及治療酒精、藥物及尼古丁戒斷。 本發明之較佳配方亦可用於治療認知功能障礙包含但 不限於：與輕度認知失調（MCI)之認知功能障礙、阿茲海默 200539879 症、及其他癡呆症包含路易氏體癡呆症（Lewy Body)、血管、 及中風後癡呆。與手術程序有關之認知功能障礙、外傷性腦 損害或中風亦可參照本發明予以治療。再者，較佳之配方係 用於治療與認知功能障礙倂發之疾病，例如帕金森氏症、自 閉症以及注意力不足症。 儘管 4-氰基 4-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱 -5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺及其鹽類於 水中具有高溶解性（於2 5 °C下約5 1毫克/毫升），其較佳係以 φ 微細化之形式提供。因此，本發明提供之配方包括微細化形 式及非-微細化形式之4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙哄-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺、其醫藥可接受之鹽類、結構相關之化合物、或代謝物。 爲了本發明之目的，微細化形式之化合物係平均直徑不超過 2〇微米之顆粒。較佳地，該顆粒之平均直徑爲約1 〇微米， 更佳地其平均直徑爲約〇·75至約10微米，又更佳爲約2至 約8微米。微細化之方法或縮小顆粒大小之方法係已知者， φ因此本文不予詳細說明。 爲了 識別，4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二 噚阱-5基）-哌阱-1 -基]-丙基} - N -吡啶-2 -基-苯甲醯胺係如下 式所示： -15- 200539879
本發明中’式1之化合物可製備成醫藥可接受之鹽類的 形式。本文使用之「醫藥可接受之鹽類」係指由醫藥可接受 ® 之非-毒性酸類所製備之鹽類，其非-毒性酸類係包含無機 酸、以及有機酸。適合的非-有機鹽類包含無機及有機酸例 如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、 反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、 乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、黏酸、 硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對 -甲苯磺酸等。尤其較佳者爲鹽酸、氫溴酸、磷酸、及硫酸， 以及最佳者爲鹽酸鹽。 # 特定具體實施例中，包括4·氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二 氫-苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌阱-1-基丙基}-N-吡啶-2-基_ 苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽類的配方中亦可包括一或多 種結構相關之化合物，其可使用已知方法進行檢測及定量。 此等結構相關之化合物的實例包含但不限於：由式2至9所 示之化合物及其醫藥可接受之鹽類’其包含例如： {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[丨，4]二曙阱基）_喊哄基]-丙 基}-N-吡啶-2-基-胺或其醫藥可接受之鹽；4_氰基 -16- 200539879 ’_{(23卜2~[4~(2,3-二氫-苯并[154]二腭阱-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}->^啦陡-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽；4_ 氨基-N-(2-脈哄-^基-丙基）_N_吡啶_2_基-苯甲醯胺或其醫 樂可接受之鹽；氰基-N-[(2R)-2-哌畊-1-基-丙基]-N-吡啶 i基-本甲釀胺或其醫藥可接受之鹽；N-(5-氯-吡啶-2-基）-4-氛基-N-[2-(4-羥基-哌阱-^基）_丙基]_苯甲醯胺或其 醫藥可接受之鹽；N-(5-氯·吡啶·2·基）_4_氰基_^[(211)_2-(4_ 經基- 基）_丙基]-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽； N-(5-氯-吡啶-2-基）氰基_N-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[丨’州二 1% $ _ ^ 脈D井-1 -基丙基丨_苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽 ’ N-(5-氯-啦11 定-2-基）_‘氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-1，4 苯并一曙哄基）-哌阱-1-基]-丙基}苯甲醯胺或其醫藥可接 殳之鹽，4-氰基- N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基 苯甲醯基）（卩比啶-2-基）胺基]-；[-甲基乙基}哌哄-丨_基）_2,3_二 氫-1，4 -苯并二曙阱-5-基]-2 -甲基丙基卜2,3 -二氫-1，4 -苯并二 噚畊-5-基）哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2_基-苯甲醯胺或其醫 藥可接受之鹽；4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(；lS)-2-[(4-氰基苯甲醯基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌阱-^基）·2,3· 一氣-1，4-苯并一曙畊-5-基]丁基}-2,3-二氫- ΐ，4-苯并二曙哄_5_ 基）哌阱-1-基]丙基卜Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲醒 基）（卩比陡-2-基女基]-1-甲基乙基}脈哄-1-基）-2,3 -二氯-1，4_ 苯并二噚阱-5-基]己基卜2,3-二氫-1,4-苯并二噚阱-5-基）哌 阱-1-基]-丙基}-N -吡陡-2 -基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 200539879 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲醯 基）（卩比卩疋-2-基）胺基]-1-甲基乙基}脈哄-1-基）-2,3 - 一 Μ -1,4-苯并二噚阱-5-基]甲基卜2,3-二氫-1，4-苯并二噚畊-5-基）哌 阱-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苯甲 醯基）（吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌阱-卜基）-2,3 -二氫 -1，4-苯并二噚阱-5-基]乙基}-2,3-二氫-1，4-苯并二噚畊- 5-基）哌畊-1-基]丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽；以及4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲醯胺基）-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽
式 -18- 200539879
式4
c#N
式
式6
式
式8 -19- 200539879
式9 其中 Ri 爲- CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 CH2CH2CH2CH3 或- CH2CH2CH2CH2CH3。 於某些具體實施例中，本發明提供具有一或多種由式 Φ 2、3、4、5、6、7、8或9所示之化合物或其醫藥可接受之 鹽的配方。於本發明之某些觀點中，該配方可包括4_氰基 -^{(2以）-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]_ 丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽以及一或 多種由式2、3、4、5、6、7、8或9所示之化合物或其醫藥 可接受之鹽。例如，於某些具體實施例中，本發明之配方可 包括4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二卩等哄-5基）· 脈畊-1-基卜丙基}-N-卩比Π定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 •鹽、{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 -基卜哌阱·^ 基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺或其醫藥可接受之鹽、以及4_氰 基-N-{(2S)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚哄-5-基卜嚒畊 基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。因 此，本發明提供具有4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氮_苯并 [1，4]二噚阱-5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽、{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5·基）_喷哄“· 基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺、以及4-氰基-二 -20- 200539879 氫-苯并Π,4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基卜丙基}-N-吡啶-2-基_ 苯甲醯胺鹽酸鹽之配方。當上述結構相關之化合物與4 -氰基 " -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 基）-哌阱-1-基 μ 丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽組合時， 前者較佳爲主要成分以及後者於組成物中之含量較佳係小 於約，更佳係小於約5%以及甚至更佳係小於約1%或 〇 . 1 %，例如其含量約爲〇 · 〇 8 %至約〇 . 2 7 %間。 4-氰基-Ν-{-2-[4·(2,3-二氫-苯并[1，4]二腭阱-5基）-哌阱 ρ -卜基；1-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺包含一個對掌性中心， 且主要係使用其R-異構物。本發明之配方（例如，化合物、 組成物、或劑量形式）可包含R及S異構物，且不限於單一 鏡像異構物或特定鏡像異構物混合物。 本發明亦提供具有4-氰基-心{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯 并[1，4]二曙畊-5基）·哌畊-1-基]-丙基卜Ν-吡啶-2-基-苯甲醯 胺之代謝物的配方。代謝物包含但不限於：4-氰基 -『{(211)-2-[4-(8-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5基）-哌 春阱-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽、4-氰基- N-{(2R)-2-[4-(3-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4]二卩等阱 -5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽、4-氰基- N-{(2R)-2-[4-(2-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4] 二噚阱-5基）-哌哄-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其 醫藥可接受之鹽、以及4-氰基-N-(2R-2-哌哄-1-基·丙基）-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。爲了識別，此等 代謝物係如式1 0至1 3所示。應認可此等代謝物可作爲其與 -21 - 200539879 生倶來之醫藥活性化合物以及於醫藥劑量形式，爲單獨存在 或與其他醫藥活性化合物組合。
本發明提供立即釋放之劑型及持續釋放之劑型，該等劑 型中包括一或多種活性成分，例如，具有5-ΗΤ1Α結合活性 -22- 200539879 之 4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二 Df 阱 _5 基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之 鹽類、其結構相關化合物及代謝物。 藥物「釋放速率」係指每單位時間中自劑型釋放出之藥 物量，例如，每小時釋放之藥物毫克量（毫克/小時）。可計算 藥物之釋放速率，例如，於此技藝已知之體外劑型溶解測試 條件下進行測量。如本文所使用，「投予後」指定時間下所 得之藥物釋放速率係指在完成適當的溶解測試後在指定時 | 間下所得之體外藥物釋放速率。進行溶解測試或釋放速率分 析之方法爲此技藝中已知之方法。於該時間下已自劑型中釋 出之藥物的特定百分比可稱爲「Tx」値，其中「x」係已釋 出之藥物的百分比。爲評估口服劑型之藥物釋放，一般使用 之參考測量値係70%或90%之藥物已自劑型中釋出之時間。 此測量値稱爲該劑型之「T7G」或「T9G」。 爲了本發明之目的，詞語「立即釋放之配方」係指該配 方可相當快速且非逐漸性地釋放該活性化合物；例如，含有 φ活性化合物及可快速溶解之載劑的配方，該載劑不會減緩該 活性化合物自配方的釋放。此等立即釋放之配方不含控制釋 放速率之聚合物或其他種會減緩該活性化合物自該配方中 釋放之物質，或者此等立即釋放之配方含有該聚合物或物質 但其含量相當少，相對在其他方面相同而缺乏此等聚合物或 物質之配方而言，不會減緩該活性化合物自該配方的釋放。 此等立即釋放之配方的一個實例係該活性成分，例如4 -氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5 基）-哌阱-1-基]· -23- 200539879 丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽、結構相 關化合物、或代謝物與微晶纖維素（例如F M C公司之A v i c e 1 ® 牌）摻混，而使該活性成分於〇 · 1 N H C 1溶液中在少於0 · 2 5小 時之時間內之溶解率大於7 5 %。 如本文所使用，詞語「持續性釋放」、「持續性釋放之 配方」、「持續性釋放之劑量配方」等係指含有相對於上述 「立即釋放」之配方而言（例如，相對於在其他方面相同而 缺乏控制釋放速率之聚合物或其他釋放-減緩物質之配方而 言）可減緩活性化合物自該配方中釋放之物質之配方。因 此，詞語「持續性釋放」可應用於任何延伸釋放之形式，且 實質上可視爲與延遲釋放、長效緩釋、延長釋放、計畫性長 效緩釋、時釋性、包覆性長效緩釋、持續釋放、緩慢作用、 長時間作用、延遲作用、持續時間釋放、長效持續時間緩釋、 延伸表現、延伸作用等同義。 詞語「緩慢釋放」、「中等速度釋放」及「快速釋放」 係指：在本文所述之持續釋放之配方中，該活性化合物之釋 放速率分別爲緩慢、中等或快速。 應了解，相較於立即釋放之配方，持續釋放之配方可使 活性化合物以一速率自劑量形式釋放而有效增加達到最大 治療濃度之時間，例如，但不限於，與立即釋放之配方（例 如，在其他方面相同而缺乏控制釋放速率之聚合物或其他減 緩釋放之物質的配方）相比，可增加50%以上、100 %以上、 15 0%以上、或200%以上之期間。相較於立即釋放之配方， 持續釋放之配方亦可使活性化合物以一速率自劑量形式釋 -24- 200539879 放而有效降低該化合物之最大治療濃度，例交 立即釋放之配方相比，可降低至少1 〇 %、至 2 5 %、至少3 0 %、至少4 0 %、或至少5 0 %。相 之配方，持續釋放之配方亦可使活性化合物以 形式釋放而有效增加維持該化合物之藥理 間，例如但不限於，與立即釋放之配方相比， 合物之藥理有效濃度之時間增加至少2 5 %、至 75%、至少100%、或至少125%。滿足前述任 φ 使一配方成爲「持續性釋放」之配方。 本發明提供可持續釋放該活性成分之方沒 對受者投予本文所揭示之劑量形式。於一觀點 合物自該劑量形式釋放之速率係零階（Zero 式。於另一觀點中，該活性成分自該劑量形式 上升釋放模式。 如本文所使用，「控制釋放速率之聚合物 用於藥物劑量形式之聚合物材料，其藥物劑量 φ 物自該劑量形式的釋放。該控制釋放速率之聚 胃中抑制該藥物之釋放。較佳地，該控制釋放 係一種水凝膠，其可吸入及/或吸收液體，從 該藥物釋放。適合的控制釋放速率之聚合！ Remington 之 Pharmaceutical Sciences，18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1 9 9 0 獲 適用於本發明之某些較佳之控制釋放速 含但不限於：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚亏 ]但不限於，與 少 2 0%、至少 較於立即釋放 一速率自劑量 有效濃度之時 可使維持該化 :少5 0 %、至少 何標準則足以 云，該方法包括 Ϊ中，該活性化 〇 r d e r)釋放模 釋放之速率係 f」係指任何適 形式可減緩藥 合物較佳係於 速率之聚合物 而於胃中防止 物之實例可於 Ed., Gennaro, 【得。 率之聚合物包 3基丙烯酸酯、 -25 - 200539879 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、乙 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚醋酸乙烯 ' 酯-酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚（乙烯）氧化物、羥 丙基甲基纖維素，例如，羥丙甲纖維素2 2 0 8及2 9 1 0以及其 二或多種之組合物。適合的控制釋放速率之聚合物係由商業 來源購得，例如 MethocelTM K4M、MethocelTM K15M、 MethocelTM K100M、Methocel丁M E4M、MethocelTM K100LV、 Methocel丁M E50LV、MethocelTM E5、Methocel丁M E6、 g MethocelTM E15LV，以及可由 Colorcon 購得 SureleaseTM# 及由 Riihm GmbH & Co.購得 EudragitTM、RS EudragitTM RL)。於某些具體實施例中，本發明之配方可包括高密度基 質-形成用之羥丙基甲基纖維素、低密度基質-形成用之羥丙 基甲基纖維素或其組合。 應了解不同之控制釋放速率之聚合物可賦予該配方不 同的釋放速率性質。藉由改變配方中之此聚合物的類型及含 量，可使活性化合物達到多種的釋放變量曲線。熟習該項技 |藝者可選擇適量之適合的聚合物，俾使活性化合物達到所欲 之釋放速率。 本發明之持續釋放之配方包括至少一種控制釋放速率 之聚合物。該配方中控制釋放速率之聚合物之含量範圍較佳 係自約10%至約75重量％，更佳係自約20%至約60重量％。 於本發明之一具體實施例中，於25 0毫克之劑量形式中控制 釋放速率之聚合物之含量係自約50至約150毫克。於某些 具體實施例中，該控制釋放速率之聚合物係纖維素醚，例 -26-
200539879 如，基質-形成用之羥丙基甲基纖維素、羥丙基 羥乙基纖維素，例如，MethocelTM K4M高級CR或 K100M 高級 CR。 除了包括至少一種控制釋放速率之聚合物夕^ 明之持續釋放劑量形式包括至少一種有機酸。 「有機酸」一詞包括可由哺乳動物安全地吸收之 然不欲受限於任何特定理論，咸信該酸類可改善 小腸中之釋放。適用於本發明之有機酸之實例 於：酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、天冬胺酸、 胺酸鹽酸鹽、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、油酸 較佳之有機酸係檸檬酸或多官能基有機酸。該配 之含量較佳係自約1重量％至約3 0重量％，更佳 量％至約1 〇重量％。於本發明之一具體實施例中 克之劑量形式中有機酸之含量係自約5至約5 0 係自約5至約25毫克。於某些具體實施例中， 量係自約2至約5 0毫克。 較佳地，該持續釋放之配方實質上不含鹼。 之配方、劑量形式、或組成物實質上不含鹼的 方、劑量形式、或組成物含有少於約10%之鹼， 少於約5%之鹼，以及更佳係含有少於約1%或0. 本文所使用，「鹼」係指一種作爲質子接受者之化 除了活性化合物及控制釋放速率之聚合物外 配方可包括任何各種添加物，該添加物質可賦予 性質。此等物質包含例如：溶解度改質劑例如界 纖維素、或 Methocel™ 、，通常本發 本文使用之 :任何酸類。 藥物產物於 包含但不限 麩胺酸、甘 ί或檸檬酸。 方中有機酸 係自約2重 ，於250毫 毫克，較佳 有機酸之含 本文所使用 意思係指配 較佳係含有 1 %之鹼。如 t學化合物。 ，本發明之 配方有利之 面活性劑， -27 - 200539879 例如，硫酸月桂鈉、酸性化合物、抗氧化劑、pH改質劑、 螯合劑、塡充物、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、安定劑、賦形 劑包含水溶性賦形劑例如糖以及水分散賦形劑例如，微晶纖 維素、膠體二氧化矽、矽化之微晶纖維素以及澱粉。於某些 具體實施例中，所提供之配方的pH約爲6以下，例如pH 自約1至約6。 水溶性賦形劑及水分散賦形劑之非限制實例包含乳 糖、甘露糖醇、蔗糖等。該水溶性賦形劑存在量之重量百分 比係根據特定治療對象所需。至於本發明所使用者，除非另 外註明，否則將百分比及分表達爲重量分或重量百分比。通 常，水溶性賦形劑之含量範圍可爲例如：自約0 %至約5 0 % 或至約99%，或者自約2%至約25%。水分散賦形劑之實例 包含微晶纖維素、膠體二氧化矽、矽化之微晶纖維素 (Pro so WTM)、澱粉、交聯羧甲纖維素鈉等。 安定劑之非限制實例包含抗氧化劑例如BHA、BHT、抗 壞血酸、生育酚等。適合之金屬螯合劑的非限制實例包含 EDTA、檸檬酸等。PH改質劑之非限制實例包含檸檬酸、反 丁烯二酸等。黏結劑之之非限制實例包含澱粉、PVP (聚乙 烯吡咯啶酮）、HPMC (羥丙基甲基纖維素）、HPC (羥丙基纖 維素）等。流性輔助劑（flow aid)包含硬脂酸鎂等。溶解度改 質劑之非限制實例包含界面活性劑如硫酸月桂鈉或聚山梨 糖醇酯（例如TweenTM 80)等。 較佳之具體實施例中，本發明之持續釋放之配方包括活 性成分、至少一種控制釋放速率之聚合物、有機酸、至少一 -28- 200539879 種塡充物以及至少一種潤滑劑。 潤滑劑之實例包含但不限於：硬脂酸、硬脂酸鎂、山窬 ' 酸甘油酯、滑石、礦物油（於PEG中）、膠體二氧化矽等。然 而應了解此技藝中任何已知之潤滑劑皆可用於本文所述之 配方中。潤滑劑之含量範圍可爲例如：自約〇·2%至約5重 量％。本發明之一具體實施例中，潤滑劑之含量於2 5 0毫克 之劑量形式中係約1毫克。 塡充物之實例包含但不限於：矽化之微晶纖維素、微晶 p 纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、乳糖 單水合物、無水乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣（例如，二鹽基無水 物）、麥芽糊精、葡萄糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、澱粉、 澱粉（例如預明膠化之澱粉）、蔗糖、及乳糖。然而應了解此 技藝中任何已知之塡充物皆可用於本文所述之配方中。塡充 物之含量範圍可爲例如：自約25%至約75重量％，或至約 99重量％。本發明之一具體實施例中（示範用之持續釋放之 配方），塡充物之含量於250毫克之劑量形式中係約85至約 φ 179毫克。 本發明之持續釋放劑量形式可包括任何合宜比例及重 量份之活性化合物及部分有關之其他成分。一般來說’該配 方所包括之活性成分的百分比爲自約0.3%至約25%’較佳 係自約0.3%至約15%。於某些具體實施例中，該配方所包 括之活性成分的百分比爲自約1%至約25%，較佳係自約2% 至約1 5 %。 例如，於一具體實施例中，快速持續釋放之配方包括每 -29- 200539879 份活性成分含約1 0份之控制釋放速率之聚合物’以及約5 份之有機酸，該活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二 氫-苯并[1，4 ]二噚阱-5基）-哌阱4 -基]-丙基）一 N —毗啶-2 -基一 苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽° 另一具體實施例中，中等持續釋放之配方包括每份活性 成分含約2 5份之控制釋放速率之聚合物，以及約5份之有 機酸，該活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4 ]二噚阱-5基）-哌畊-：1 -基]-丙基} -N -吡啶-2 _基-苯甲醯胺 或其醫藥可接受之鹽。 於另一具體實施例中，緩慢持續釋放之配方包括每份活 性成分含約3 0份之控制釋放速率之聚合物’以及約1份之 有機酸，該活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲 醯胺或其醫藥可接受之鹽。 於另一具體實施例中，持續釋放之配方包括每份活性成 分含約1 8份之控制釋放速率之聚合物，以及約1份之有機 酸，該活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙阱_5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 或其醫藥可接受之鹽。 於另一具體實施例中，持續釋放之配方包括每份活性成 分含約4 6份之控制釋放速率之聚合物，以及約1份之有機 酸，該活性成分例如4·氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二卩等畊-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N_吡啶基-苯甲醯胺 或其醫藥可接受之鹽。 -30- 200539879 於某些具體實施例中，持續釋放之配方包括約5毫克之 活性成分、自約5 0至約1 5 0毫克之控制釋放速率之聚合物、 自約5至約5 0毫克之有機酸、自約8 5至約1 7 9毫克之塡充 物以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，持續釋放之配方包括約2毫克之 活性成分、自約5 0至約1 5 0毫克之控制釋放速率之聚合物、 自約2至約50毫克之有機酸、自約85至約179毫克之塡充 物以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，示範用之持續釋放之配方於2 5 0 毫克之錠劑中包括約5毫克之活性成分以及約5 0毫克之控 制釋放速率之聚合物。此示範用之配方可進一步包括例如約 169毫克之塡充物、約25毫克之有機酸（或可改善於腸內之 釋放速率的其他化學劑）以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，示範用之持續釋放之配方於250 毫克之錠劑中包括約5毫克之活性成分以及約1 2 5毫克之控 制釋放速率之聚合物。此示範用之配方可進一步包括例如約 94毫克之塡充物、約25毫克之有機酸（或可改善於腸內之釋 放速率的其他化學劑）以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，示範用之持續釋放之配方於2 5 0 毫克之錠劑中包括約5毫克之活性成分以及約1 5 0毫克之控 制釋放速率之聚合物。此示範用之配方可進一步包括例如約 89毫克之塡充物、約5毫克之有機酸（或可改善於腸內之釋 放速率的其他化學劑）以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，示範用之持續釋放之配方於250 -31- 200539879 毫克之錠劑中包括約5毫克之活性成分以及約92毫克之控 制釋放速率之聚合物。此示範用之配方可進一步包括例如約 1 5 0毫克之塡充物、約5毫克之有機酸（或可改善於腸內之釋 放速率的其他化學劑）以及約1毫克之潤滑劑。 於某些具體實施例中，示範用之持續釋放之配方於2 5 0 毫克之錠劑中包括約2毫克之活性成分以及約92毫克之控 制釋放速率之聚合物。此示範用之配方可進一步包括例如約 1 5 0毫克之塡充物、約2毫克之有機酸（或可改善於腸內之釋 放速率的其他化學劑）以及約1毫克之潤滑劑。 本發明所包含之持續釋放之配方可爲適合投予至哺乳 動物之任何形式且不限於本文所提出之實例。 於某些具體實施例中，本發明之配方係呈經包覆之藥九 或球型物。此配方之一非限制實例係一種含有存在於惰性介 質中之活性化合物核心之球型物，其係經本文所揭示之控制 釋放速率之聚合物所包覆。適合之控制釋放速率之聚合物之 非限制實例係本文所述之pH相依性或獨立性之聚合物，例 如聚甲基丙烯酸酯、EudragitTM IVS、EudragitTM RS/RL、醋 酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基乙基纖維素等。 於某些具體實施例中，本發明之配方係呈藥九之形式。 此配方之實例包含那些在惰性核心（例如糖球）之表面含有 一層活性化合物之藥九，且該藥九之表面包覆層含有一或多 種控制釋放速率之聚合物。於其他具體實施例中，該配方係 膠囊之形式，例如硬或軟明膠膠囊及/或粉末。 -32 - 200539879 於某些具體實施例中，本發明之配方係錠劑之形式。此 類型之代表性配方中的活性化合物之重量百分比係自約 0.3%至約2 5%，較佳係自約0.3 %至約15%。於某些具體實 施例中，此類型之代表性配方中的活性化合物之重量百分比 係約1 %至約2 5 %，較佳係自約2 %至約1 5 %。此錠劑之非限 制實例係共-壓縮錠劑，例如「錠劑包錠劑（tablet in tablet) _ 以及基質錠劑。 該共-壓縮錠劑可包含一核心以及一外層壓縮包覆層。 該核心或該外層壓縮包覆層兩者皆可含有活性化合物及/或 一或多種控制釋放速率之聚合物。於某些具體實施例中，該 劑量形式係一種共-壓縮錠劑，其中該核心及外層壓縮包覆 層兩者皆含有活性化合物，以及至少一種控制釋放速率之聚 合物，其中一者較佳爲羥丙基甲基纖維素。較佳之基質形成 聚合物包含選自 MethocelTM K4M、MethocelTM K15M、 Methocel™ K100M' Methocel™ E10M' Methocel™ E10M ^ Methocel 丁M E4M、MethocelTM K4M、MethocelTM K100LV、 Methocel™ E50LV ^ Methocel™ E5 > Methocel™ E6 ^ MethocelTM E15LV或其二或多種之組合之羥丙基甲基纖維 素。 於某些具體實施例中，該錠劑係基質錠劑。該基質形成 組成物可包含蠟、樹膠、聚環氧乙烷、卡伯漢樹脂 (carbapol)、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、聚甲基丙烯酸酯或其他本文所述之控制釋放速率之聚 合物。於某些具體實施例中，此等基質錠劑係經由一起摻混 -33- 200539879 該活性化合物與基質形成聚合物，接著壓縮該混合物而製 備。 於某些具體實施例中，該錠劑係包含蠟基質之基質錠 劑。此等錠劑可經由下列方式製備，例如，將鱲（例如棕櫚 獵、十八十六醇（cetostearyl alcohol)或脂肪酸、或其組合） 熔化，以及添加與塡充物（例如微晶纖維素）在一起之活性化 合物以及其他賦形劑、塡充物、潤滑劑等，然後使混合物冷 卻。所製備之配方可視需要以一或多種水溶性或釋放速率控 > 制釋放聚合物包覆。該蠟於配方中存在之總重量百分比係， 例如，自約10%至約60%，較佳係自約20%至約40%。多種 適合的蠟可使用於本發明中。此等鱲之非限制實例包含棕櫚 蠟、十八十六醇、脂肪酸、或其二或多種混合物。該基質錠 劑亦可包含本文所述之一或多種控制釋放速率之聚合物。 於某些具體實施例中，該基質錠劑係含有聚環氧乙烷基 質之錠劑，其例如但不限於：聚環氧乙烷樹脂例如SENTRY POLYOX™ (Union c ar b i d e C o rp .)或等同物。適合的 _ POLYOX 包含 POLYOXTM WSR N-10、N-60K、WSR-1105N、 或WSR 303。該POLY OXTM之分子量的範圍例如：100,000 至7,000,000或900,000至5，000,000。該聚環氧乙烷於配方 中存在之總重量百分比係例如：自約5%至約1 0%至約40%、 或約7 5 %，較佳係該配方之自約5 %至約4 0 %或自約1 0 %至 約2 0%。該基質錠劑亦可包含本文所述之一或多種控制釋放 速率之聚合物。 某些實施例中，該基質錠劑係含有一或多種本文所述之 -34- 200539879 控制釋放速率之聚合物作爲基質形成聚合物之錠劑。於某些 具體實施例中，此等錠劑包含一或多種本文所述之基質形成 羥丙基甲基纖維素作爲基質形成聚合物。某些較佳之具體實 施例中，以使用高黏性之羥丙基甲基纖維素例如MethocelTM K4M爲佳，其用量之總重量百分比係例如：自約1 5%至約 7 0%，較佳係自約18%至約50%。亦可使用其他高黏性之聚 合物例如：MethocelTM K15M、MethocelTM K100M、或 Meth〇CelTM E4M等。於某些具體實施例中，可使用低黏性 | 之羥丙基甲基纖維素，例如Meth〇CelTM E50LV、MethocelTM E5、MethocelTM E6、或 MethocelTM E15LV 或其組合等。於 特定具體實施例中，該基質中可使用高黏性及低黏性之羥丙 基甲基纖維素兩者。於某些具體實施例中，當低密度之羥丙 基甲基纖維素之存在範圍係自約15%至約70%，較佳係自約 2 5 %至約5 0%時，該高密度之羥丙基甲基纖維素存在之重量 百分比係自約20%至約50%。 通常，該活性化合物或成分可包含於本發明之劑量形式 φ中的任一層，且藉由利用該控制釋放速率之聚合物而達到持 續釋放該活性化合物，該控制釋放速率之聚合物可包含於含 活性化合物之層內，或包含該含活性化合物層之任一層，例 如腸衣包覆層。此等腸衣包覆層亦可應用於含活性化合物之 藥九、小珠或球狀物，或者該活性化合物可包含於腸衣包覆 層本身中。 本發明之於某些具體實施例中，該活性化合物於配方中 存在之重量百分比係自約0.02 %至約16%，較佳係自約0.02% -35- 200539879 至約4 %。 本發明之錠劑可經水溶性薄膜包覆層、著色劑包覆，或 經pH相依性或pH獨立性之聚合物包覆，俾進一步控制活 性化合物之釋放速率。於某些具體實施例中，該錠劑係包覆 有次包覆層、腸衣包覆層或保護包覆層（overcoating)、或其 任何組合。於某些具體實施例中，本發明之錠劑配方係經薄 膜包覆。 本發明提供製備持續釋放之配方之方法及/程序，該持 續釋放之配方包括 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1,4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺、其醫藥可接受之鹽類、結構相關之化合物及/或代謝物。 於一具體實施例中，將包括該活性成分與至少一種速率控制 聚合物及至少一種有機酸之組成物於可有效形成錠劑之條 件下壓縮一段時間。於某些具體實施例中，該錠劑進一步經 包覆，例如經薄膜包覆。 另一具體實施例中，該活性成分係與至少一種控制釋放 速率之聚合物以及至少一種有機酸混合，因而形成一摻混 物。該混合物可進一步於條件下壓縮一段時間，俾形成錠 劑。於某些具體實施例中，該錠劑進一步經包裹，例如薄膜 包覆。於一較佳具體實施例中，該混合物係乾摻混物。 於某些具體實施例中，該配方係由滾筒壓實予以製備。 例如，錠劑可藉由粒化作用接著進行硏磨而予以製備。於某 些具體實施例中，該活性成分、塡充物（例如，微晶纖維素） 以及聚合物（例如，羥丙基甲基纖維素）係經粒化然後進行硏 -36- 200539879 磨。然後將經硏磨之顆粒與添加之賦形劑（例如檸檬酸以及 硬脂酸鎂）加以混合。 依照本發明亦包含爲達到持續釋放之口服配方所存在 之任何多種技術，包含上述者，以及微型及巨型膠囊、纖維、 聚合性（高密度與低密度）與非-聚合性基質、泡體、微脂體、 微胞、凝膠、聚合體中之物理性分散之藥物、多孔性、稍微 多孔性或非-多孔性基質、吸附至離子交換樹脂、與化學性 或生物性可降解之基質混合或吸附至化學性或生物性可降 解之基質等。該活性化合物可經此方式調配而使該藥物達到 單一最大濃度，或經調配而使該藥物脈衝達到二或多個高 峰。口服遞送可經由液體或固體劑量形式。液體劑量形式包 含糖漿、懸浮液、乳液、酏劑等。液體載劑可包含有機或水 性鹼，且可進一步以適合的醫藥添加劑進行改質，例如助溶 劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、 增稠劑、顏色黏性調整劑、安定劑、或滲透壓調整劑、或其 組合。水性載劑亦可包含例如：聚合性物質或油類。 本發明亦提供立即釋放之劑量形式。本發明之立即釋放 之劑量形式可包括該活性成分，例如，4-氰基 -1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構 相關之化合物及/或代謝物。如持續釋放之配方，於某些具 體實施例中，該活性成分係經微製化（micronized)。該立即 釋放之配方較佳係實質上不含鹼。 於較佳之具體實施例中，該立即釋放之配方包括該活性 -37- 200539879 成分、至少一種塡充物以及至少一種潤滑劑。本發明之配方 可另外包含任何各種可賦予該配方有利之特性的原料。此等 原料包含例如：溶解度改質劑例如界面活性劑例如，硫酸月 桂鈉、酸性化合物、塡充物、潤滑劑、抗氧化劑、ρ Η改質 劑、螯合劑、崩解劑、黏結劑、安定劑、賦形劑（包含水溶 性賦形劑例如糖），以及水分散賦形劑例如微晶纖維素、膠 體二氧化矽、矽化之微晶纖維素以及澱粉。一般來說，該潤 滑劑之範圍係例如自約0.2%至約5重量％。本發明之一具體 | 實施例中，於1 5 0毫克之劑量形式中之潤滑劑含量係自約〇. 5 至約1毫克。塡充物之範圍可爲例如自約70%至約99重量 %。於本發明之一具體實施例中，1 50毫克之劑量形式中之 塡充物含量係自約80至約149毫克。 本發明之立即釋放之劑量形式可包含任何合宜比例之 活性化合物以及關於其他成分之部分。一般來說，該配方包 括自約0.05 %至約10%之活性成分。 例如，於一具體實施例中，立即釋放之配方包括每份活 φ性成分含約2 9 7份之塡充物，以及約1 · 5份之潤滑劑，該活 性成分例如4-氰基-^{(2&)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚 阱-5基）-哌阱-卜基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥 可接受之鹽。 另一具體實施例中，立即釋放之配方包括每份活性成分 含約29份之塡充物’以及約0.1 5份之潤滑劑，該活性成分 例如4-氰基-心{(21〇-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜Ν-毗啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 -38- 200539879 鹽。 另一具體實施例中，立即釋放之配方包括每份活性成分 “ 含約148份之塡充物，以及約0.75份之潤滑劑，該活性成 分例如4-氰基-1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙畊-5 基）-哌畊-1-基]-丙基卜Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接 受之鹽。 另一具體實施例中，立即釋放之配方包括每份活性成分 含約5 8份之塡充物，以及約0.3份之潤滑劑，該活性成分 g 例如 4-氰基-N-{(2R)-2-[4_(2,3-二氫-苯并[l，4]二卩等阱-5基）-哌畊-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之 鹽0 本發明所包含之立即釋放之配方可爲適合投予至哺乳 動物之任何形式且不限於本文所提出之實例。 本發明提供製備立即釋放之配方之方法及/程序’該立 即釋放之配方包括4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N -吡啶-2 -基-苯甲醯 φ胺、其醫藥可接受之鹽類、及/或其代謝物。於一具體實施 例中，將包括該活性成分與至少一種塡充物及至少一種潤滑 劑之組成物於有效條件下壓縮一段時間，俾形成錠劑。於某 些具體實施例中，該錠劑進一步經包覆，例如經薄膜包覆。 於某些具體實施例中，該活性成分係與至少一種塡充物 以及至少一種潤滑劑混合因而形成一摻混物。該摻混物可進 一步於形成錠劑之條件壓縮一段時間，俾形成錠劑。於某些 具體實施例中，該錠劑進一步經包覆，例如經薄膜包覆。 -39- 200539879 於某些具體實施例中，該配方係由滾筒壓實予以製備。 立即釋放之劑量形式和持續釋放之劑量形式一樣’可爲 _ 例如：經包覆之藥九、球狀物、膠囊、粉末、或錠劑。 因此，參照本發明，其可提供持續釋放與立即釋放之劑 量形式，包含口服及非口服之持續釋放劑量配方。因此’本 發明包含各種爲立即釋放之非口服劑量配方所已知之多種 技術。參照本發明，活性化合物之遞送可經由黏膜、陰道、 直腸、眼睛、經皮、子宮內等途徑。 | 因此本發明提供，尤其，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二 氫-苯并[1，4]二腭哄-5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2_基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構相關之化合物、及/ 或代謝物之劑量形式，立即遞送4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二腭哄-5基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基 -苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構相關之化合物、及/ 或代謝物之方法，以及於延長之時間下持續遞送4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5 基）-哌畊-1-基]-φ丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺、其醫藥可接受之鹽類、結構 相關之化合物、及/或代謝物之方法。於某些具體實施例中， 劑量形式之投予係每2 4小時投予一次，每1 2小時投予一 次，或每6小時投予一次。 於某些具體實施例中，該活性成分係以一致的釋放速率 進行釋放。「一致的釋放速率」係指自核心開始之每小時平 均釋放速率其變化與先前或接續之每小時平均釋放速率相 比不超過約正負30%，以及較佳係不超過約正負25%，以及 -40- 200539879 最佳係不超過約正負1 〇 %。 於某些具體實施例中，該活性成分係在一段長時間中釋 放。「長時間」係指至少約4小時，較佳約6 - 8小時以上以 及，又較佳爲1 0小時、1 5小時以上之連續時間。例如，於 某些具體實施例中，本文所述之持續釋放之劑量形式在投藥 後之約1至約6小時、或約2至約6小時內開始以一致的釋 放速率來釋放治療劑，以及該一致的釋放速率（如上述界定 者）係自約25 %之藥物連續釋出一段長時間，直到至少約75% g 以及較佳至少約85 %之藥物自該劑量形式中釋出。之後治療 劑連續釋放數小時，但該釋放速率與一致的釋放速率相比 下，一般來說有些緩慢。 於某些具體實施例中，該劑量形式係調配成以一於投藥 後約1至約1 2小時可有效達到最大血漿濃度的速率來釋放 該活性成分。於某些具體實施例中，該劑量形式係調配成以 一於投藥後約1至約4小時可有效達到最大血漿濃度的速率 來釋放該活性成分。於某些具體實施例中，該劑量形式係調 φ配成以一於投藥後約1 5小時（較佳係投藥後之約1至約1 0 小時）後可有效達到最大血漿濃度之約50%的血漿濃度速率 來釋放該活性成分。 其他具體實施例中，劑量形式係調配成以一於投藥後約 6或約1 2小時可有效達到最大血漿濃度的速率來釋放該活 性成分。 「血漿藥物濃度」或「血漿濃度」係指藥物於一對象之 血漿中的濃度，一般以每單位體積中之質量表示，一般來說爲 -41 - 200539879 每毫升中之毫微克量。投藥後之任何時間下該血漿藥物濃度 係表示爲C t i m e，如c 9 h或C 2 4 h。 熟習該項技藝者應了解得自一個體之血漿藥物濃度會 改變，這係因爲影響藥物吸收、分布、代謝以及排泄之多種 參數於各病患之間有變異性之故。就此理由，除非另行指 明，本文所使用之數値係得自一群對象之平均値，以用於提 出比較血漿藥物濃度之數據、以及分析試管內劑量形式之溶 解速率與體內血漿藥物濃度間之關係。 | 本文所述之劑量配方可幫助活性化合物於哺乳動物中 經由許多途徑立即或持續釋放，包含口服投予。於某些較佳 之具體實施例中，該配方包含化合物 4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5 基）-哌阱-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺，較佳係包含其鹽酸鹽。 【實施方式】 實施例 實施例 1 ··鑑別 4-氰基-N_{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯幷 φ [1，4]二曙畊-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 之代謝物 藉由溶劑（含10%甲醇之醋酸乙酯）萃取接著藉由半-製 備性HPLC單離出四種代謝物，稱爲M8、M11、M12、及 M13。該半-製備性HPLC分離作用係於xTerra C18管柱（7.8 X 300毫米’ 10微米）上進行，且將含有10mM醋酸銨之乙腈 /水梯度液（pH = 4.5)作爲移動相。 代謝物之結構係根據NMR以及質譜數據決定。至於 -42- 200539879 NMR，所有樣本係溶解於CD3CN。至於樣本Ml 1，加入約 10%之D20以增加溶解度。由所有樣本取得質子及COSY數 * 據。至於含有Mil及M12之樣本，亦取得HSQC及HMBC 數據，俾決定該結構。
Ml 1、M12、及M13代謝物係透過二氫苯并[1，4]二噚阱 -哌阱部分氫氧化而形成。進行NMR硏究以決定此等代謝物 中氯氧化之位置以及證實Μ 8之結構。
Mil: Mil之1D質子光譜顯示出該2,3-二氫-苯并[1，4] ^ 二噚阱部分之兩個芳香族質子，而不是母化合物中所示之3 個’此表示該氫氧化作用發生於苯環。該兩個質子之訊號係 雙峰，表示該氫氧化作用係發生於C 6或C 8位置。爲了區別 該兩種位向異構物（reqioisomer)，進行ID NOE實驗，這是 因爲C8氫氧化作用下苯之質子H6與哌阱之質子間的NOE 相關性相當強，但是C6氫氧化作用下則不然。此NOE相關 性確實於1 D NOE實驗中觀察到。因此Μ1 1之結構如下所 示，其中羥基係位於該2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱部分之C8。
Ml 2: Ml 2之ID質子光譜較該代謝物所預期者更複雜。 然而，該光譜之詳細的分析指出該樣本含有異構物。Μ 1 2代 謝物之質子光譜與母化合物之質子光譜的比較指出：該芳香 族部分及脈阱部分於Μ 1 2中係完整的。然而，1，4 -二噚阱環 -43 - 200539879 之質子相當不同。於5 · 5，5 . 1 5 s，及5 . 1 ppm處發現三個次 甲基訊號。此等次甲基質子合倂至該樣本之一當量之質子。 H SQC數據顯示此等次甲基之碳偏移係於80至88 ppm間， 顯示該氫氧化作用係發生於該二Df阱亞甲基中之一者。 COSY光譜顯示下游之次甲基質子與二噚烷環之亞甲基質子 有關，證實該氫氧化作用係發生於二Df烷環。發現兩組以上 之訊號的事實指出於該樣本中存在著對掌性異構物。該對掌 性異構物係由酵素產生或是於該樣本純化步驟中經由外消 p 旋作用而產生的並不清楚。根據NMR的結果，Μ 1 2的結構 如下所示：
Μ13:比較Μ13與Μ12之質子光譜時可發現Μ12與Μ13 非常相似。於母化合物中觀察到之所有芳香族質子亦於Μ 1 3 ®中觀察到，表示該芳香族部分於代謝物中係完整的。於Μ 1 3 中發現，該氫氧化作用亦發生於二曙畊環。與Μ 1 2類似的 是，Μ13含有異構物如於5.5，5.19，5.10及4.86ppm處發 現四個次甲基質子所示者。並注意到這四個次甲基訊號之強 度會隨著時間改變，表示該異構物之比例已改變。類似之改 變亦於Μ 1 2中發現。結合得自Μ 1 2之分析結果，顯示所觀 察之Μ 1 2與Μ 1 3的NMR光譜可能無法代表該原始化合物。 NMR分析指出：Μ 1 2與Μ 1 3係分別於二曙烷環上對應於2 -44- 200539879 及3位置進行氫氧化而得。不幸的是，Ml2與M13會進行 重排’且兩者皆可外消旋化。因此，長時間下，兩樣本之光 譜顯示出四個異構物。
M8 :取得此樣本M8之質子及COSY光譜。該數據與根 φ 據由DSM進行之MS/MS分析所推測之M8結構一致。該吡 啶部分、哌阱部分以及氰-丙基苯甲醯胺部分皆爲完整的。 與母化合物相比，唯一消失的係該2,3-二氫-苯并[1，4]二噚 阱部分。
實施例2:鑑別與4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[14】 修二噚阱_5基）-哌阱-1·基卜丙基卜N-吡啶·2_基-苯甲醯胺結構 相關之化合物 本發明鑑別出由式2至9所示之結構相關之化合物。該 結構相關之化合物係自包括4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫 -苯并[1，4]二Df阱-5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯 甲醯胺之製備物中藉由製備性層析法而單離出來，產量約爲 1毫克純度約爲90%。該結構係由核磁共振光譜、電噴灑電 離質譜儀建立且決定可交換之質子數。 -45- 200539879 實施例3:本發明之具代表性之持續釋放之配方
成分 成分之功能 每錠劑中之含量(毫克） 快速 中等 慢速 活性核心： 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5基)_哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽a 活性成分 5.0 5.0 5.0 矽化之微晶纖維素(ProSolv® HD 90) 塡充物 169.0 94.0 88.75 HPMC (Methocel™ K4M 高級 CR) 聚合物 50.0 125.0 37.5 HPMC (Methocel™ K100M 高級 CR) 聚合物 - - 112.75 硬脂酸鎂nf 潤滑劑 1.0 1.0 .1.0 檸檬酸，無水 改善於腸中之釋 放速率 25.0 25.0 5.0 核心之重量(毫克） 250 250 250 薄膜包覆： Opadry White (YS-1-18202A) 白色薄膜 7.5 7.5 7.5 Opadry Clear (YS-1-19025A) 透明薄膜 1.25 1.25 1.25 錠劑之總重(毫克） 258.75 258.75 258.75 a :活性成分之含量可根據其釋放效力而予以調整。 -46 - 200539879 實施例4:本發明之具代表性之持續釋放之配方 成分 成分之功能 每錠劑中之含量(毫克） 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二噚阱-5基）·哌哄-1-基]-丙 基}-Ν·吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽a 活性成分 5.0 2.0 微晶纖維素(Avicel® PH112) 塡充物 46.5 52.5 Fast-Flow 乳糖 塡充物 100.00 100.00 HPMC (Methocel™ K4M 高級 CR) 聚合物 55.00 55.00 HPMC (Methocel™ K100LV 高級 CRLH) 聚合物 37.50 37.50 硬脂酸鎂NF 潤滑劑 1.0 1.0 檸檬酸，無水 改善於腸中之釋放 速率 5.00 2.00 核心之重量(毫克） 250 250 Opadry White (YS-1-18202A) 白色薄膜 7.5 7.5 Opadry Clear (YS-1-19025A) 透明薄膜 1.25 1.25 錠劑之總重(毫克） 258.75 258.75
a :活性成分之含量可根據其釋放效力而予以調整。 -47- 200539879 實施例5:本發明之具代表性之立即釋放之配方 0.5毫克錠劑 成分 要求量 % 含量 (毫克） Wt/Wt (毫克/錠） 活性成分。經微製化a，b 0.5 0.33 0.50 乳糖單水合物，NFb 79.17 118.75 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF • 50 0.75 總量 100.0 150.00
該活性成分爲 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二噚畊-5基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 a :該活性部分份（游離鹼）理論上係93%之4-氰基 4-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二腭阱-5基）-哌阱-1-基]- 丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽藥物。實際.之添加量係 基於該鹽酸鹽藥物之效力計。上表中所列之含量係基於該活 φ性成分之重量計。 b:若該鹽酸鹽藥物之效力非爲100%，應調整該藥物含量連 同調整該乳糖單水合物之含量。 c:包含超出量。理論量爲0.075公斤。 -48- 200539879 1. 〇毫克錠劑 成分 要求量 (毫克） % Wt/Wt 含量 (毫克/錠） 活性成分。經微製化a’b 1.0 0.67 1.0 乳糖單水合物，NFb 78.83 118.25 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF 0.50 0.75 總量 100.0 150.00 p 該活性成分爲 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 a :該活性部分份（游離鹼）理論上係 93%之 4-氰基 -^^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5基）-哌阱-1-基]- 丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽藥物。實際之添加量係 基於該鹽酸鹽藥物之效力計。上表中所列之.含量係基於該活 性成分之重量計。 φ b :若該鹽酸鹽藥物之效力非爲1 00%，應調整該藥物含量連 同調整該乳糖單水合物之含量。 c:包含超出量。理論量爲0.075公斤。 -49- 200539879 2.5毫克錠劑 成分 要求量 % 含量 (毫克） Wt/Wt (毫克/錠） 活性成分。經微製化a>b 2.5 1.67 2.50 乳糖單水合物，NFb 77.83 116.75 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF • 50 0.75 總量 100.0 150.00 | 該活性成分爲 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二Bf阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 a :該活性部分份（游離鹼）理論上係 93%之 4-氰基 -1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]- 丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽藥物。實際之添加量係 基於該鹽酸鹽藥物之效力計。上表中所列之含量係基於該活 性成分之重量計。 φ b :若該鹽酸鹽藥物之效力非爲1 00%，應調整該藥物含量連 同調整該乳糖單水合物之含量。 c:包含超出量。理論量爲0.075公斤。 -50 - 200539879 5 . 〇毫克錠劑 成分 要求量 (毫克） % Wt/Wt 含量 (毫克) 活性成分。經微製化a’b 5.0 3.33 5.0 乳糖單水合物，NFb 76.17 114.25 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF • 50 0.75 總量 100.0 150.00 該活性成分爲4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙哄-5基）·峨哄-卜基]-丙基卜N -卩比卩定-2-基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 a :該活性部分份（游離鹼）理論上係 9 3 %之 4 -氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氬-苯并[1，4]一噚哄-5 基）-哌哄-1-基]- 丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽藥物°實際之添加量係 基於該鹽酸鹽藥物之效力計。上表中所列之含量係基於該活 性成分之重量計。 • b:若該鹽酸鹽藥物之效力非爲1〇〇%’應調整該藥物含量連 同調整該乳糖單水合物之含量° C:包含超出量。理論量爲〇.075公斤。 實施例6 :具代表性之立即釋放錠劑之代表性製造說明書 1 ·將乳糖單水合物及微晶纖維素分散至適當的容器中。 2·將 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩f 阱-5 基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽分散至 -51- 200539879 適當大小之無把手之混合碗狀容器中。加入少部份之經分散 的乳糖單水合物且於無把手之混合器中混合。 • 3.將步驟2之預-摻混物通過、接著將微晶纖維素通過 5 00微米篩網而添加至適當大小之無把手之混合器碗狀容器 中。進行混合。 4.將步驟3之預-摻混物轉移至適當大小之無把手之混 合器碗狀容器中。將剩餘之乳糖單水合物通過5 00微米篩網 而添加至該混合碗狀容器中。進行混合。 p 5 .將該摻混物秤重以及計算該批次所需之硬脂酸鎂的 量。將硬脂酸鎂分散至適當的容器中，以及與步驟4之部份 摻混物混合。 6.將此預-混合物通過500微米篩網而添加至該含有剩 餘的摻混物之混合碗狀容器中。進行最後的攪拌。 7·使用配有適當工具之適合的壓縮機器來壓縮步驟6之 摻混物，俾產生具有所需重量及硬度之錠劑。 8.去除粉末、檢驗重量以及目視檢查該已完成之錠劑。 φ 【圖式簡單說明】 無。 【元件符號說明】 Μ 〇
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Claims (1)

  1. 200539879 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物其係 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二曙阱-5基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺或其醫藥可接受之鹽，且係平均直徑不超過約20微米 之顆粒形式。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其係平均直徑爲約0.75 至約1 〇微米之顆粒形式。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係平均直徑爲約2至 約8微米之顆粒形式。 4· 一種組成物，其包括{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙 哄-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2 _基-胺或其醫藥可接 受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之組成物，其復包括氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫·苯并[154]二 _ 阱 _5•基）_哌阱 J· 基]-丙基}-N-吡啶-2-基·苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 6. —種組成物，其包括4_氰基_N-U2s)-2-[4_(2,3_二氫_苯并
    [1，4] 一噚哄-5·基）-哌阱4_基丙基卜N_吡啶_2_基-苯甲醯 胺或其醫藥可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，復包括4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2’3-〜麓^苯并Η"二曙哄基卜哌阱小 基]-丙基}-N-吡啶-2-基_苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 8 . —種組成物，其包括： 哌阱 、 〜， Τ / | L * ? ~τ j 一^ "万-1-基]-丙基}-N、吡啶-2-基_苯甲醯胺或其醫 )- 受 -53 - 200539879 之鹽； {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩f 阱-5-基）-哌阱-卜 基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其醫藥可接受之鹽；以及 4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩f 阱-5-基）-哌阱-1-基卜丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽。 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其包括： 4-氰基-1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-g 哌畊-1-基卜丙基丨-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽； {(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并 Π，4]二卩f 阱-5-基）-哌阱-;i-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺；以及 4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸鹽。 I 0.如申請專利範圍第8項之組成物，其包括： 約 〇·1 重量 ％之{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙哄 -5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺； φ 約 〇·1 重量 ％之 4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]_丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺鹽酸鹽；以及 其餘爲 4·氰基-1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚 阱-5-基）-哌哄-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺鹽酸 鹽。 II ·如申請專利範圍第8項之組成物，其復包括至少一種控制 釋放速率之聚合物以及至少一種有機酸。 -54- 200539879 12.— 種包括 4-氰基- N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱 -5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥 可接受之鹽之劑量形式，其中該4_氰基(2 R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二Df阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶- 2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係以投予後約1至約1 2 小時可有效達到最大血漿濃度的速率來釋放。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之劑量形式，其中該 4 -氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 以投予後約1至約1 〇小時可有效達到該最大血漿濃度之 5 0 %的速率來釋放。 14.一 種包括 4-氰基 4-{(2^〇-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱 -5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥 可接受之鹽之劑量形式，其中該4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二噚阱-5-基）-哌阱-l-基；l·丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係以投予後約l至約10 小時可有效達到最大血漿濃度之50%的速率來釋放。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之劑量形式’其中該4-氰基 _^{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 以投予後約1至約1 2小時可有效達到最大血漿濃度之速 率來釋放。 1 6 . —種劑量形式’其包括： 4-氰基 _心{(21〇-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）- -55- 200539879 哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽； ^ 至少一種控制釋放速率之聚合物；以及 至少一種有機酸。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該4_氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3·二氫-苯并[ι，4]二噚阱-5-基）-哌阱·ι· 基]-丙基定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 經微製化。 φ 1 8.如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該心氰基 -N - {(2R)-2-[4-(2,3 - 一 氫-苯并[1，4]二曙哄-5-基）-峨哄 _ι· 基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 平均直徑不超過約20微米之顆粒形式。 1 9.如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該4_氰基 ->^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5_基）_哌阱-1_ 基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 平均直徑爲約0.75至約10微米之顆粒形式。 • 20·如申請專利範圍第16項之劑量形式，其中該‘氰基 ->1-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5_基）_哌阱-1_ 基]-丙基}-N-DJiD定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 平均直徑爲約2至約8微米之顆粒形式。 2 1 ·如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該4_氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二卩萼阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基} - N -批D定-2 -基-苯曱醯胺係呈現其鹽酸鹽之形式。 2 2 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其實質上不含驗。 -56 - 200539879 2 3 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該有機酸係檸 檬酸。 '24.如申請專利範圍第16項之劑量形式，其中該至少一種控 制釋放速率之聚合物係甲基纖維素。 25.如申請專利範圍第24項之劑量形式，其中該至少一種控 制釋放速率之聚合物係羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯。 2 6.如申請專利範圍第25項之劑量形式，其中該至少一種控 | 制釋放速率之聚合物係羥丙基甲基纖維素。 2 7.如申請專利範圍第16項之劑量形式，其復包括至少一種 塡充物。 28. 如申請專利範圍第27項之劑量形式，其中該至少一種塡 充物係微晶纖維素。 29. 如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其復包括至少一種 潤滑劑。 30. 如申請專利範圍第29項之劑量形式，其中該至少一種潤 φ 滑劑係硬脂酸鎂。 3 1 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌阱-1- 基]-丙基定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽、該 至少一種控制釋放速率之聚合物、以及該至少一種有機酸 係彼此互相混合。 32.如申請專利範圍第16項之劑量形式，其每份之該4-氰基 -.{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1- -57- 200539879 基]-丙基卜N-吡啶基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約2至約4 5份之該控制釋放速率之聚合物以及約〇 . 4 ^ 至約1 〇份之該有機酸。 3 3·如申請專利範圍第16項之劑量形式’其每份之該4-氰基 -.{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約1 〇份之該控制釋放速率之聚合物以及約5份之該 有機酸。 φ 34.如申請專利範圍第16項之劑量形式，其每份之該4-氰基 •N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚哄-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約2 5份之該控制釋放速率之聚合物以及約5份之該 有機酸。 3 5·如申請專利範圔第16項之劑量形式，其每份之該4-氰基 ->^-{(211):2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 φ 包括約3 0份之該控制釋放速率之聚合物以及約1份之該 有機酸。 3 6·如申請專利範圍第16項之劑量形式，其每份之該4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙畊-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約1 8份之該控制釋放速率之聚合物以及約i份之該 有機酸。 3 7·如申請專利範圍第16項之劑量形式，其每份之該4-氰基 -58- 200539879 . -1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-卜 基l·丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約4 6份之該控制釋放速率之聚合物以及約1份之該 有機酸。 3 8 .如申請專利範圍第〗6項之劑量形式，其包括約5毫克之 該 4-氰基{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二腭阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽。 • 3 9.如申請專利範圍第16項之劑量形式，其包括約2毫克之 該4-氰基-^{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽。 4 0 ·如申請專利範圍第3 8項之劑量形式，其包括約5 0至約1 5 0 毫克之該至少一種控制釋放速率之聚合物以及約5至約5 0 毫克之該至少一種有機酸。 4 1 ·如申請專利範圍第3 9項之劑量形式，其包括約5 〇至約！ 5 〇 鲁 毫克之該至少一種控制釋放速率之聚合物以及約2至約5 0 毫克之該至少一種有機酸。 42·如申請專利範圍第16項之劑量形式，其包括約5毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[14]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約50毫克之該釋放速率聚合物，約25毫克之 該檸檬酸’以及復包括約1 6 9毫克之塡充物，以及約1毫 克之潤滑劑。 -59- 200539879 4 3 ·如申請專利範圍第1 6項之劑纛形式，其包括約5毫克之 該 4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基哄-1-基]-丙基卜N-卩比D定-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約1 2 5毫克之該釋放速率聚合物，約2 5毫克 之該檸檬酸，以及復包括約9 4毫克之塡充物，以及約1 毫克之潤滑劑。 44·如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其包括約5毫克之 該 4-氰基-^{(2尺）-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-p 基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約150毫克之該釋放速率聚合物，約5毫克之 該檸檬酸，以及復包括約89毫克之塡充物，以及約1毫 克之潤滑劑。 4 5 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其包括約5毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約92毫克之該釋放速率聚合物，約5毫克之 φ 該檸檬酸，以及復包括約1 46毫克之塡充物，以及約1毫 克之潤滑劑。 46·如申請專利範圍第！ 6項之劑量形式，其包括約2毫克之 該 4-氰基-1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約92毫克之該釋放速率聚合物，約2毫克之 該檸檬酸，以及復包括約1 5 2毫克之塡充物，以及約1毫 克之潤滑劑。 -60- 200539879 4 7 ·如申請專利範圍第1 6項之劑量形式’其係錠劑之形式。 4 8 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其係經薄膜包覆之 錠劑之形式。 4 9 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該化合物係以 投予後約1至約1 2小時可有效達到最大血漿濃度的速率 來釋放。 5 0 .如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該化合物係以 投予後約1至約1 0小時可有效達到最大血漿濃度之約5 〇% 的速率來釋放。 5 1 ·如申請專利範圍第1 6項之劑量形式，其中該化合物係以 投予後約1至約1 2小時可有效達到最大血漿濃度、以及 投予後約1至約1 0小時可有效達到最大血漿濃度之約50% 的速率來釋放。 5 2 · —種方法，其包括對哺乳動物投予如申請專利範圍第1 6、 32、33、34、35、36和37項中任一項之劑量形式。 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之方法，其中該劑量形式係約每 24小時對該哺乳動物投予一次。 54·如申請專利範圍第52項之方法，其中該劑量形式係約每 24小時對該哺乳動物投予二次。 5 5 ·—種組成物，其包括： 4-氰基-1{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽； 至少一種控制釋放速率之聚合物；以及 -61- 200539879 至少一種有機酸。 5 6.如申請專利範圍第5 5項之組成物，其實質上不含鹼。 5 7 .如申請專利範圍第5 5項之組成物，其係呈乾摻混物之形 式。 5 8 . —種方法，其包括提供如申請專利範圍第5 5項之組成物、 以及將該組成物於有效條件下壓縮一段時間，俾形成其錠 劑。 59.如申請專利範圍第58項之方法所產生之產物。 φ 6 0.如申請專利範圍第58項之方法，其復包括對該錠劑加以 包覆。 6 1 ·如申請專利範圍第60項之方法所產生之產物。 62. —種方法，其包括將4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二腭阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺或其醫藥可接受之鹽；至少一種控制釋放速率之聚合 物；以及至少一種有機酸加以混合，因而形成混合摻混物。 63·如申請專利範圍第62項之方法，其復包括將該摻混物於 φ 有效條件下壓縮一段時間，俾形成其錠劑。 64·如申請專利範圍第63項之方法，其復包括將該錠劑以薄 膜包覆。 65.—種劑量形式，其包括： 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二卩等阱-5-基）-哌阱·l-基：l·丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 之鹽； 至少一種塡充物；以及 -62 - 200539879 至少一種潤滑劑。 66.如申請專利範圍第 65項之劑量形式，其中該 4-氰基 -1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二卩署阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 經微製化。 6 7.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其中該4-氰基 -1{(21〇-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 B 平均直徑不超過約1 〇微米之顆粒形式。 6 8.如申請專利範圍第 65項之劑量形式，其中該4-氰基 -1^-{(2尺）-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 平均直徑約20微米之顆粒形式。 69. 如申請專利範圍第 65項之劑量形式，其中該4-氰基 -『{(2尺）-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 φ 平均直徑爲約0.75至約10微米之顆粒形式。 70. 如申請專利範圍第 65項之劑量形式，其中該 4-氰基 -1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚哄-5-基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺係呈現其鹽酸鹽之形式。 7 1 .如申請專利範圍第65項之劑量形式，其實質上不含鹼。 72.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其中該至少一種塡 充物係微晶纖維素與乳糖之摻混物。 73 .如申請專利範圍第65項之劑量形式，其中該至少一種潤 -63- 200539879 . 滑劑係硬脂酸鎂。 74.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其中該4-氰基 ^•{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-：1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽、該 至少一種塡充物、以及該至少一種潤滑劑係彼此互相混 合。 75·如申請專利範圍第65項之劑量形式，其每份之該4_氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1- • 基l·丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約15至約300份之該塡充物以及約0.1至約3份之該 潤滑劑。 76·如申請專利範圍第65項之劑量形式，其每份之該4_氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基l·丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約297份之該塡充物以及約1 .5份之該潤滑劑。 77·如申請專利範圍第65項之劑量形式，其每份之該4-氰基 # 4-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）-哌阱-1-基]•丙基}-N -吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約2 9份之該塡充物以及約0 · 1 5份之該潤滑劑。 7 8.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其每份之該4-氰基 -1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌阱-1-基卜丙基}-N -吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約148份之該塡充物以及約〇.75份之該潤滑劑。 79.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其每份之該4_氰基 -64- 200539879 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二曙阱-5-基）-哌阱-1- φ 基；I-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽係 包括約58份之該塡充物以及約0.3份之該潤滑劑。 8 0.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其包括約0.1至約 2.5 毫克之該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 噚阱-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其 醫藥可接受之鹽。 8 1 .如申請專利範圍第8 0項之劑量形式，其包括約8 0至約1 5 0 ^ 毫克之該至少一種塡充物。 82.如申請專利範圍第80項之劑量形式，其包括約0.75毫克 之該至少一種潤滑劑。 8 3.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其包括約0.1毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約149毫克之該至少一種塡充物，以及約0.75 毫克之該至少一種潤滑劑。 φ 8 4.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其包括約0.5毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二噚畊-5-基）-哌畊-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約148毫克之該至少一種塡充物，以及約0.75 毫克之該至少一種潤滑劑。 85.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其包括約1.0毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基）-哌畊-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 -65- 200539879 接受之鹽；約148毫克之該至少一種塡充物，以及約0.75 皤 毫克之該至少一種潤滑劑。 8 6 ·如申請專利範圍第6 5項之劑量形式，其包括約2.5毫克之 該 4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約146毫克之該至少一種塡充物，以及約0.75 毫克之該至少一種潤滑劑。 8 7.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其包括約5.0毫克之 該 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5- y 基）-哌阱-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可 接受之鹽；約144毫克之該至少一種塡充物，以及約0.75 毫克之該至少一種潤滑劑。 8 8.如申請專利範圍第65項之劑量形式，其係錠劑之形式。 8 9 ·如申請專利範圍第6 5項之劑量形式，其係經薄膜包覆之 錠劑之形式。 9 0.—種方法，其包括對哺乳動物投予如申請專利範圍第65、 0 75、 76、 77、 78、 79、 83、 84、 85、 86 和 87 項中任一項 之劑量形式。 9 1 .如申請專利範圍第9 0項之方法，其中該劑量形式係約每 24小時對該哺乳動物投予二次。 92. 如申請專利範圍第90項之方法，其中該劑量形式係約每 24小時對該哺乳動物投予四次。 93. —種組成物，其包括： 4 -氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二曙阱-5-基）- -66- 200539879 哌哄-1 -基]-丙基卜N -啦D定-2 -基-苯甲醯胺或其醫藥可接受 倉 之鹽； 至少一種塡充物；以及 至少一種潤滑劑。 9 4 . 一種組成物，包括： 自約0.5至約5毫克之4-氰基-N-{(2R)-2·[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二噚哄-5-基）-哌哄-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯 甲醯胺或其醫藥可接受之鹽； 自約140至約150毫克之至少一種塡充物；以及 自約〇 · 5至約1.0毫克之至少一種潤滑劑。 9 5 ·如申請專利範圍第9 3項之組成物，其實質上不含鹼。 9 6 .如申請專利範圍第9 3項之組成物，其係呈乾摻混物之形 式。 97.—種方法，其包括提供如申請專利範圍第93項之組成物、 以及將該組成物於有效條件下壓縮一段時間，俾形成其錠 劑。 φ 98.—種以如申請專利範圍第97項之方法所產生之產物。 9 9 ·如申請專利範圍第9 7項之方法，其復包括對該錠劑加以 包覆。 100. —種以如申請專利範圍第99項之方法所產生之產物。 101. —種方法，其包括將4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二噚阱-5_基）_哌畊-卜基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲醯 胺或其醫藥可接受之鹽；至少一種塡充物；以及至少一種 潤滑劑加以混合，因而形成混合摻混物。 -67· 200539879 1 02 103 1 04 105 106 107 108
    109 .如申請專利範圍第1 ο 1項之方法，其復包括將該摻混物於 有效條件下壓縮一段時間，俾形成其錠劑。 .如申請專利範圍第1 02項之方法，其復包括將該錠劑以薄 膜包覆。 一種化合物，其係4-氰基-N-{(2 R)-2-[4-(8-羥基-2,3-二氫一 苯并[1，4]二噚阱-5-基）-哌畊-1-基]-丙基卜N_吡啶基-苯 甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 一種化合物，其係4-氰基-心{(211)-2-[4-(3-羥基-2,3-二氯-苯并[1，4]二nf阱-5-基）-哌阱-1-基]-丙基}_N_吡啶-2-基-苯 甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 一種化合物，其係4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羥基_2,3-二氯_ 本并[1，4] 一卩亏哄-5-基）·脈畊-1-基]-丙基卜N -卩比π定-2-基-苯 甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 一種化合物，其係4-氰基-N-(2R-2-哌阱基-丙基卜N_赃 啶-2-基-苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽。 一種方法，其包括對哺乳動物投予如申請專利範圍第1 〇 4 至1 0 7項中任一^項之化合物。 一種劑量形式，其包括如申請專利範圍第1 04至1 〇7項中 任一項之化合物、至少一種控制釋放速率之聚合物、以及 至少一種有機酸。 -68- 200539879 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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