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MXPA06010571A - Inhibidores de dipeptidil peptidasa. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa.

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Publication number
MXPA06010571A
MXPA06010571A MXPA06010571A MXPA06010571A MXPA06010571A MX PA06010571 A MXPA06010571 A MX PA06010571A MX PA06010571 A MXPA06010571 A MX PA06010571A MX PA06010571 A MXPA06010571 A MX PA06010571A MX PA06010571 A MXPA06010571 A MX PA06010571A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
amino
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA06010571A
Other languages
English (en)
Inventor
Fengjun
Stephen L Gwaltney
Jeffrey A Stafford
Zhiyuan Zhang
Bruce Elder
Paul Isbester
Grant Palmer
Jonathon Salsbury
Luckner Ukysse
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34930979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06010571(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Abstract

Compuestos, composiciones farmaceuticas, conjuntos de elementos y metodos para usar con DPP-IV y otras proteasas S9, que comprenden un compuesto de formula I: (ver formula I) donde M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, SO, SO2, y C=NR9; y cada R1, R2, R3, R4, y R9, tienen los valores definidos en la presente documentacion.

Description

INHIBIDORES DE DIPEPTIDI PEPTIDASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos que pueden usarse para inhibir dipeptidil peptidasas, así como composiciones y equipos que comprenden estos compuestos . La presente invención también se relaciona con métodos para inhibir dipeptidil peptidasas, así como métodos de tratamiento que usan compuestos de acuerdo con la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La dipeptidil peptidasa IV (Nomenclatura Enzimática de la IUBMB EC,3,4,14,5) es una proteína de membrana tipo II, conocida en la literatura a través de una variedad de nombres, incluyendo DPP4, DP4, DAP-IV, FAPß, proteína formadora de complejos de adenosina deaminasa 2, proteína de unión a adenosina deaminasa (ADAbp) , dipeptidil aminopeptidasa IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidasa; Gly-Pro naftilamidasa; postprolina dipeptidil aminopeptidasa IV; antigeno de linfocitos CD26; glicoproteína GP110; dipeptidil peptidasa IV; glicilprolina aminopeptidasa; glicilprolina aminopeptidasa; X-prolil dipeptidil aminopeptidasa; pep X; antígeno de leucocitos CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidasa; dipeptidil-péptido hidrolasa glicilprolil aminopeptidasa; dipeptidil-aminopeptidasa IV DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidasa molécula activadora de células T Tpl03; X-PDAP. En la presente documentación, se conoce la dipeptidil oeptidasa IV como "DPP-IV" . La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica que retira dipéptidos Xaa-Pro del extremo amíno (extremo N) de los polipéptidos y las proteínas. También se ha descripto la liberación lenta de péptidos del tipo X-Gly o X-Ser dependiente de DPP-IV para algunos péptidos de°Currencia natural . La DPP-IV se expresa en forma constitutiva en las células epiteliales y endoteliales de una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñon y placenta) , y también se halla en fluidos corporales. La DPP-IV también se expresa en los linfocitos T en circulación, y se ha demostrado que es sinónimo del antígeno superficial celular CD-26. También se ha implicado la DPP-IV en una cantidad de estados de enfermedad, algunos de los cuales se describirán más adelante . La DPP-IV es responsable del corte metabólico de determinados péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagon) in vivo, y ha demostrado poseer actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento post-traduccional del proglucagon en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene diversas funciones in vivo, incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagon, la promoción de la saciedad y la disminución de la velocidad de la evacuación gástrica. Sobre la base de su perfil fisiológico, se cree que las acciones de GLP-1 (7-36) son beneficiosas para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo II y la obesidad potencial. Por ejemplo, se ha descubierto que la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) es eficaz en la población de pacientes diabéticos. Desafortunadamente, GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo, y se ha demostrado que presenta una vida media corta in vivo {ty2 = 1,5 minutos) . Sobre la base de un estudio en ratones knock out para DPP-IV desarrollados genéticamente, y estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DPP-IV, se ha demostrado que DPP-IV es la enzima primaria de degradación de GLP-1 (7- 36) in vivo. GLP-1 (7-36) es degradado por DPP-IV en forma eficiente para formar GLP-1 (9-36) , del que se ha especulado que actúa como antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36) . Por ende, se cree que la inhibición de DPP-IV in vivo es útil para potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista, GLP-1 (9-36) . Por consiguiente, se cree que los inhibidores de DPP-IV son agentes útiles para prevenir, demorar la progresión y/o - tratar condiciones mediadas por DPP-IV, en particular la diabetes, y más particularmente la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia diabética, condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa en plasma en ayuno alterada (IFG) , la acidosis metabólica, la cetosis, la regulación del apetito y la obesidad.
La expresión de DPP-IV aumenta en las células T al presentarse una estimulación mitogénica o antigénica (Mattem, T. , et al., Scand. J. Imunol . , 1991, 33, 737). Se ha informado que los inhibidores de DPP-IV y los anticuerpos , de DPP-IV suprimen la proliferación de las células T estimuladas por mitógenos y estimuladas por antígeno, de una manera dependiente de la dosis (Schon, E., et al., Biol.
Chem., 1991 , 372, 305). Se ha demostrado que varias otras funciones de los linfocitos T, tales como la producción de citoquina, la proliferación celular mediada por IL-2 y la actividad de las células B ayudantes depende de la actividad i de DPP-IV (Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127) . Los inhibidores de DPP-IV, basados en boroProlina, (Flentke, G. R. , et al . , Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556) , aunque resultaron inestables, fueron efectivos para inhibir la proliferación de linfocitos inducida por antígenos y la producción de IL-2 en células T CD4+ ayudantes murinas . Se ha demostrado que dichos inhibidores del ácido borónico presentan un efecto in vivo en ratones, provocando la supresión de la producción de anticuerpos inducida por ataques al sistema inmune (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). La función de DPP-IV en la regulación de la activación de los linfocitos T también puede atribuirse, en parte, a su asociación en la superficie celular con la fosfatasa transmembrana, CD45. Los inhibidores de DPP-IV, o los ligandos para sitios no activos, pueden alterar posiblemente la asociación CD45-DPP-IV. Se sabe que CD45 es un componente integral del aparato de señalización de las células T. Se ha informado que DPP-IV es esencial para la penetración y la infectividad de los virus HIV-1 y HIV-2 en células T CD4+ ( akselman, M. , Nguyen, C, Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C, Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition de HIV-1 infection de CD 26+ but not CD 26-cells by a potent ciclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Resumen en la P,44 del 24° Simposio Europeo de Péptidos de 1996) . Adicíonalmente, se ha demostrado que DPP-IV se asocia con la enzima adenosina deaminasa (ADA) sobre la superficie de las células T (Kameoka, J. , et al., Science, 193, 26 466). La deficiencia de ADA provoca una enfermedad de inmunodeficiencia severa combinada (SCID) en seres humanos. Esta interacción ADA-CD26 puede proporcionar datos sobre la patofisiologia SCID. Puede concluirse que los inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles como inmunosupresores (o drogas supresoras de la liberación de citoquínas) para el tratamiento, entre otras cosas, del rechazo a los transplantaes de órganos, enfermedades autoinmunes, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, y el tratamiento del SIDA. Se ha demostrado que la DPP-IV de las células endoteliales pulmonares es una molécula de adhesión para las células de carcinoma metatstásico de pulmón en mama y próstata de rata (Johnson, R. C, et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423) . Se sabe que la DPP-IV se une a la fibronectina, y se sabe que algunas células tumorales metastásicas contienen grandes cantidades de fibronectina en su superficie. Los inhibidores potentes de DPP-IV pueden ser útiles como drogas para prevenir la metástasis, por ejemplo, de tumores de mama y próstata, en los pulmones. También se han hallado niveles elevados de expresión de DPP-IV en fibroblastos de piel humana en pacientes con psoriasis, artritis reumatoide (RA) y liquen plano (Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Entonces, los inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles como agentes para tratar enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y liquen plano. Se ha descubierto actividad" elevada de DPP-IV en homogenatos de tejido de pacientes con hipertrofia prostática benigna y en prostatosomas . Éstos son organelas derivadas de la próstata, importantes para mejorar la motilidad de desplazamiento del esperma (Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). Los inhibidores de DPP-IV también pueden actuar para suprimir la motilidad del esperma y, por lo tanto, pueden actuar como agentes anticonceptivos masculinos. Del mismo modo, se han implicado los inhibidores de DPP-IV como agentes novedosos para el tratamiento de la infertilidad, y particularmente la infertilidad femenina humana debida al síndrome de ovarios poliquís icos (PCOS, síndrome de Stein-Leventhal) , que es una condición caracterizada por el engrosamiento de la cápsula del ovario y la formación de múltiples quistes foliculares, que resulta en infertilidad y amenorrea. Se cree que DPP-IV participa en el corte de varias citoquinas (estimulando las células hematopoyéticas) , factores de crecimiento y neuropéptidos . Las células hematopoyéticas estimuladas son útiles para tratar trastornos caracterizados por una cantidad reducida de células hematopoyéticas o sus precursores in vivo. Dichas condiciones"Curren frecuentemente en pacientes inmunosuprimídos , por ejemplo, como consecuencia de la quimioterapia y/o la terapia con radiación para tratar el cáncer. Se descubrió que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV son útiles para estimular el crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas, en ausencia de citoquinas, factores de crecimiento o células estromáticas agregadas en forma exógena. Este descubrimiento contradice el dogma en el campo de la estimulación de las células hematopoyéticas, que establece que la adición de citoquinas, o células que producen citoquinas (células estromáticas) , es un elemento esencial para mantener y estimular el crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas en cultivo (véase, por ejemplo, la Solicitud Internacional PCT N° PCT /US93/017173 , publicada como WO 94/03055) . Se ha demostrado que la DPP-IV en plasma humano corta el fragmento Tyr-Ala N-terminal del factor liberador de hormona de crecimiento, y provoca la inactivación de esta hormona. Por lo tanto, los inhibidores de DPP-IV pueden ser útiles en el tratamiento de la estatura baja debida a deficiencias de hormonas de crecimiento (enanismo) , y en la promoción del crecimiento o la regeneración tisular dependiente de GH. La DPP-IV también puede cortar neuropéptidos, y se ha demostrado que modula la actividad de la sustancia peptídica neuroactiva P, el neuropéptido e Y CLIP (Mentlein, R. , Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing de neuropeptide e Y peptide YY by dipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep epísodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997) . Por consiguiente, los inhibidores de DPP-IV también pueden ser útiles como agentes para regular o normalizar trastornos neurológicos. Se ha demostrado que varios compuestos inhiben la DPP-IV. Sin embargo, aún subsiste la necesidad de nuevos inhibidores de DPP-IV que tengan una potencia, una estabilidad, una selectividad, una toxicidad y/o propiedades farmacodinámicas ventajosas. En este caso, se provee una nueva clase de inhibidores de DPP-IV en la presente documentación.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que tienen actividad de inhibición de DPP-IV. Puede destacarse que estos compuestos también pueden tener actividad de inhibición de otras proteasas S9, y, por consiguiente, pueden usarse contra estas proteasas 39 , tal como contra DPP-IV. La presente invención también provee composiciones, artículos de manufactura y equipos que comprenden estos compuestos . En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV, de acuerdo con la presente invención, como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender opcionalmente 0,001%-100% de uno o más inhibidores de DPP-IV de esta invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse o coadministrarse empleando una variedad de rutas, incluyendo, por ejemplo, via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo, empleando catéteres o stents) , subcutánea, intraadiposal, intraarticular o intratecal. Las composiciones también pueden administrarse o coadministrarse en formas de dosificación de liberación lenta. La invención también se relaciona con equipos y otros artículos de manufactura para tratar estados de enfermedad asociados con DPP-IV. En una realización, se proporciona un equipo que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP-IV de la presente invención, en combinación con instrucciones . Las instrucciones pueden indicar el estado de enfermedad para el . que puede administrarse la composición, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones acerca de cómo administrar la composición. El equipo también puede comprender materiales de envasado. El material de envasado puede comprender un recipiente para alojar la composición. El equipo también puede comprender opcionalmente componentes adicionales, tales como jeringas para administrar la composición. El equipo puede comprender la composición bajo la forma de dosis individuales o múltiples. En otra realización, se proporciona un artículo de manufactura que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP-IV de la presente invención, en combinación con materiales de envasado. El material de envasado puede comprender un recipiente para alojar la composición. El recipiente puede comprender opcionalmente una marca que indique el estado de enfermedad para el que puede administrarse la composición, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones acerca de cómo administrar la composición. El equipo también puede comprender opcionalmente componentes opcionales, tales como jeringas para administrar la composición. El equipo puede comprender la composición bajo la forma de dosis individuales o múltiples . También se proporcionan métodos para preparar compuestos, composiciones y equipos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se proporcionan varios esquemas de síntesis en la presente documentación, para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención. También se proporcionan métodos para usar los compuestos, las composiciones, los equipos y artículos de manufactura de acuerdo con la presente invención. En una realización, se usan los compuestos, las composiciones, los equipos y los artículos de manufactura para inhibir DPP-IV. En otra realización, se usan los compuestos, las composiciones, los equipos y los artículos de manufactura para tratar una enfermedad, donde DPP-IV posee una actividad que contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad. En otra realización, se administra un compuesto a un sujeto, donde se altera la actividad de la DPP-IV en el sujeto, preferiblemente se la reduce. En otra realización, se administra una prodroga de un compuesto al sujeto, que se convierte en el compuesto in vivo, donde éste inhibe DPP-IV. En otra realización, se proporciona un método para inhibir DPP-IV, que comprende poner en contacto DPP-IV con un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, se proporciona un método para inhibir DPP-IV, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto, con el fin de inhibir DPP-IV.
En otra realización, se proporciona un método para inhibir DPP-IV, que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte in vivo en un segundo compuesto, donde el segundo compuesto inhibe DPP-IV in vivo. Puede destacarse que los compuestos de la presente invención pueden ser el primer o el segundo compuesto. En otra realización, se proporciona un método terapéutico, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, se proporciona un método para inhibir la proliferación celular, que comprende poner en contacto una cantidad con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, se proporciona un método para inhibir la proliferación celular en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, se proporciona un método para tratar una condición en un paciente, de la que se sabe que está mediada por DPP-IV, o de la que se sabe que puede tratarse con inhibidores de DPP-IV, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, se proporciona un método para usar un compuesto de acuerdo con la presente invención para fabricar un medicamento para usar en el tratamiento de un estado de enfermedad del que se sabe que es mediado por DPP-IV, o del que se sabe que puede tratarse empleando inhibidores de DPP-IV. En otra realización, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad, donde la actividad de DPP-IV contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad, donde el método comprende: administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico en el tratamiento del estado de enfermedad. En otra realización, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad, donde la actividad de DPP-IV contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad, donde el método comprende: administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte in vivo en un segundo compuesto, de modo que el segundo compuesto está presente en el sujeto en una cantidad efectiva para el uso terapéutico en el tratamiento del estado de enfermedad. Puede destacarse que los compuestos de la presente invención pueden ser el primer o el segundo compuesto. En otra realización, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad, donde la actividad de DPP-IV contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad, donde el método comprende: administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto, de modo que el compuesto está presente en el sujeto en una cantidad efectiva para el uso terapéutico en el tratamiento del estado de enfermedad. En otra realización, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad relacionado con la proliferación celular con un compuesto de acuerdo con la presente invención, en combinación con un agente anti-proliferativo, donde se tratan las células con el compuesto de acuerdo con la presente invención antes, al mismo tiempo y/o después de tratarlas con el agente anti-proliferativo, lo que se conoce en la presente documentación como terapia de combinación. Puede destacarse que el tratamiento con un agente antes que otro se conoce en la presente documentación como terapia consecutiva, aún si también se administran los agentes juntos. Puede destacarse que la terapia de combinación está dirigida a abarcar las situaciones en las que se administra un agente antes o después del otro (terapia consecutiva) , así como cuando se administran los agentes al mismo tiempo. Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse administrando los compuestos y las composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitaciones, condiciones mediadas por DPP-IV, en particular la diabetes, más particularmente la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia diabética, condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa en plasma en ayuno alterada (IFG) , la acidosis metabólica, la cetosis, la regulación del apetito, la obesidad, la regulación de la liberación de inmunosupresores o citoquinas, enfermedades autoinmunes, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, el SIDA, cánceres (prevención de metástasis, por ejemplo, tumores de mama y próstata en los pulmones) , enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y liquen plano, el tratamiento de la infertilidad femenina, la osteoporosis, la anticoncepción masculina y los trastornos neurológicos . Debe destacarse, respecto de todas las realizaciones anteriores, que la presente invención abarca todas las formas ionizadas aceptables para el uso farmacéutico (por ejemplo, sales) y los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos, sin importar si dichas formas ionizadas y solvatos están detallados, ya que la administración de agentes farmacéuticos ionizados y solvatados es bien conocida en la técnica. También puede destacarse que, a menos que se especifique una estereoquímica particular, la mención de un compuesto abarca todos los éstereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros, dependiendo de la cantidad de centros quirales) , independientemente si el compuesto está presente como un isómero individual o como una mezcla de isómeros. Además, a menos que se especifique lo contrario, la mención de un compuesto abarca todas las formas de resonancia y tautómeros posibles. Respecto de las reivindicaciones, el término "compuesto que comprende la fórmula" abarca el compuesto y todas las formas ionizadas y los solvatos aceptables para el uso farmacéutico, todos los éstereoisómeros posibles, y todas las formas de resonancia y los tautómeros posibles, a menos que se detalle específicamente algo diferente en la reivindicación particular. Además, debe destacarse que también pueden administrarse prodrogas, que son alteradas in vivo y se transforman en un compuesto de acuerdo con la presente invención. Los distintos métodos para usar los compuestos de la presente invención abarca, sin importar la especificación de la administración de la prodroga, la administración de una prodroga que se convierte in vivo en un compuesto de acuerdo con la presente invención. También debe destacarse que pueden alterarse determinados compuestos de la presente invención in vivo, antes de inhibir DPP-IV, y, por consiguiente, pueden ser ellos mismos prodrogas de otro compuesto. Dichas prodrogas de otro compuesto pueden tener o no independientemente actividad de inhibición de DPP-IV.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 ilustra un diagrama de cintas de la estructura de DPP-IV, donde se detallan los elementos estructurales secundarios de la proteína.
DEFINICIONES A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos, usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican más adelante en esta Solicitud. "Alicíclico" representa una porción que comprende una estructura de anillos no aromáticos . Las porciones alicíclicas pueden ser saturadas o parcialmente insaturadas, con uno, dos o más enlaces dobles o triples. Las porciones aliciclicas pueden comprender también opcionalmente heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternerizados u oxidados, y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los ejemplos de porciones alicíclicas incluyen, sin limitaciones, porciones con anillos C3-C8, tales como ciclopropilo, ciciohexano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciciohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, ciclsheptadieno, ciclooctano, cicloocteno y ciclooctadieno.
"Alifático" representa una porción caracterizada por una disposición de cadenas rectas o ramificadas constituida por átomos de carbono, que puede estar saturada o parcialmente insaturada con uno, dos o más enlaces dobles o triples . "Alquenilo" representa un radical alifático recto o ramificado, insaturado, que tiene una cadena de átomos de carbono con al menos un enlace doble entre átomos de carbono adyacentes . Se usa Cx alquenilo y Cx-Y alquenilo típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C2_6 alquenilo incluye los alquenilos que tienen una cadena de entre 2 y 6 carbonos .
"Alcoxilo" representa una porción de oxígeno que tiene otro sustituyente alquilo. Los grupos- alcoxilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. "Alquilo" representa un radical alifático recto o ramificado, insaturado, que tiene una cadena de átomos de carbono, opcionalmente con átomos de oxígeno (véase "oxaalquilo") o nitrógeno (véase aminoalquilo" ) entre los átomos de carbono. Se usa Cx alquilo y Cx_? alquilo típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C?.6 alquilo incluye los alquilos que tienen una cadena con entre 1 y 6 carbonos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilalilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y semejantes) . Alquilo, junto con otro radical (por ejemplo, como arilalquilo, heteroarilalquilo) representa un radical alifático divalente, recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene la cantidad de átomos indicada, o cuando no se indican átomos de carbono, representa un enlace (por ejemplo, (C6-?0) aril (C?-3) alquilo incluye, bencilo, fenetilo, 1-feniletílo, 3-fenilpropilo, 2-tienilmetilo, 2-piridinilmetilo y semejantes) . "Alquileno", a menos que se indique lo contrario, representa un radical alifático divalente, recto o ramificado, saturado o insaturado. Se usa Cx alquileno y Cx_y alquileno típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos en la cadena. Por ejemplo, C?-6 alquileno incluye metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , trimetileno (-CHCH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-) 2-butenileno (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametileno (~CH2CH (CH3) CH2CH2-) , pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) y semejantes) . "Alquilideno" representa un radical alifático, recto o ramificado, saturado o insaturado, conectado con la molécula progenitora a través de un enlace doble . Se usa Cx alquilideno y Cx_? alquilideno típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos en la cadena. Por ejemplo, C?_6 alguilideno incluye metileno (=CH2) , etilideno (=CHCH3) , isopropilideno (=C(CH3)2)/ propilideno (=CHCH2CH3) , alilideno (=CH-CH=CH2) y semejantes) . - "Alquinilo" representa un radical alifático, recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene una cadena de carbonos que tiene al menos un enlace triple entre carbonos adyacentes . Se usa Cx alquinilo y Cx.? alquinilo típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos en la cadena. Por ejemplo, C-6 alquinilo incluye aquellos alquinilos que tienen una cadena con entre 2 y 6 carbonos . "Amino" representa una porción de nitrógeno que tiene otros dos sustituyentes, donde se una un átomo de hidrógeno o carbono al nitrógeno. Por ejemplo, los grupos amino representativos incluyen -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC?_3-alquilo, -N(Cx_3-alquil) 2 y semejantes. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen porciones amino pueden incluir los derivados protegidos . Los grupos protectores apropiados para las porciones amíno incluyen acetilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y semejantes. "Aminoalquilo" representa un alquilo, como se definió previamente, que presenta uno o más átomos de nitrógeno sustituidos o no sustituidos (-N-) entre los átomos de carbono del alquilo. Por ejemplo, un (C2-6) aminoalquilo representa una cadena que comprende entre 2 y 6 carbonos, y uno o más átomos de nitrógeno localizados entre los átomos de carbono. Un "animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, venados y semejantes) y no mamíferos (por ejemplo, aves y semejantes) . "Aromático" representa una porción donde los átomos constituyentes componen un sistema de anillos no saturado, todos los átomos en el sistema de anillos presentan hibridización sp2 y la cantidad total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser tal que los átomos del anillo son solamente átomos de carbono, o pueden incluir átomos de carbono y distintos de carbono (véase heteroarilo) . "Arilo" representa un sistema de anillos monocíclicos o policíclicos, donde cada anillo es aromático o, cuando está fusionado con uno o más anillos, forma un sistema de anillos aromáticos. Si uno o más átomos del anillo es distinto de carbono (por ejemplo, N, S) , el arilo es un heteroarilo. Se usa Cx arilo y Cx.? arilo típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos en el anillo"Bicicloalquilo" representa un sistema de anillos bicíclicos o policíclicos con puentes, saturados o insaturados . "Bicicloarilo" representa un sistema de anillos bicíclicos, donde los anillos están conectados por un enlace simple o están fusionados, y al menos uno de los anillos en el sistema es aromático. Se usa Cx bicicloarilo y Cx-Y bicicloarilo típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en el sistema de anillos bicíclicos, unidos directamente al anillo. "Anillo de puente" , como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un anillo que está unido a otro anillo para formar un compuesto que tiene una estructura bicíclica, donde los dos átomos del anillo comunes para ambos anillos no están unidos entre sí . Los ejemplos no exclusivos de compuestos comunes que tienen un anillo de puente incluyen borneol, norbornano, 7-oxabiciclo[2,2, 1] eptano y semejantes. Uno o ambos anillos del sistema bicíclico también pueden comprender heteroátomos . "Carbamilo" representa el radical -OC (0)NRaR, donde Ra y R son cada uno independientemente otros dos sustituyentes, donde hay un átomo de hidrógeno o carbono unido al nitrógeno. "Carbociclo" representa un anillo que consiste en átomos de carbono.
"Derivado de cetona carbocíclica" representa un derivado carbocíclico, donde el anillo contiene una porción -C0-. "Carbonilo" representa el radical -C0-. Debe destacarse que el radical carbonilo puede estar adicionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos carbonilo, incluyendo ácidos, haluros de ácidos, aldehidos, amidas, esteres y cetonas. "Carboxilo" representa el radical -C02- . Debe destacarse que los compuestos de la invención que contienen porciones carboxilo pueden incluir derivados protegidos de éste, es decir, formas donde se reemplaza el oxígeno por un grupo protector. Los grupos protectores para las porciones carboxilo incluyen bencilo, ter-butilo y semejantes. "Ciano" representa el radical -CN. "Cicloalquilo" representa un sistema de anillos fusionados monocíclicos, bicíclicos o policíclicos con puentes, saturados o parcialmente insaturados. Se usa Cx cicloalquilo y Cx.? cicloalquilo -típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en el sistema de anillos. Por ejemplo, C3.10 cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, 2, 5-ciclohexadienils, biciclo [2,2,2] octilo, adamantan-1-ilo, decahídronaftilo, oxociclohexilo, dioxociclohexilo, tiociclohexilo, 2-oxobiciclo [2,2,1] hept-1-ilo y semejantes. "Cicloalquileno" representa un sistema de anillos divalentes, monociclicos o policíclicos, saturados o parcialmente insaturados. Se usa Cx cicloalquileno y Cx-Y cicloalquileno típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en el sistema de anillos. "Enfermedad" incluye específicamente cualquier condición no saludable en un animal o parte del mismo, e incluye una condición no saludable que pueda ser causada o provocada por una terapia médica o veterinaria aplicada a dicho animal, es decir, los "efectos colaterales" de dicha terapia. "Anillo fusionado" , como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un anillo que está unido a otro anillo de un compuesto que tiene una estructura bicíclica, donde los átomos del anillo comunes a ambos anillos están unidos directamente entre sí. Los ejemplos no exclusivos de anillos fusionados comunes incluyen decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina y semejantes. Los compuestos que tienen sistemas de anillos fusionados pueden estar saturados, parcialmente saturados, pueden ser carbocíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos y semejantes.
"Halo" representa fluoro, cloro, bromo o iodo. "Alquilo sustituido con halo", como grupo aislado o como parte de un grupo mayor, representa "alquilo" sustituido por uno o más átomos de "halo", como se definen dichos términos en esta Solicitud. Los alquilos sustituidos con halo incluyen haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y semejantes (por ejemplo, (C?_3) alquilo sustituido con halo incluye clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dicloroetilo y semejantes) . "Heteroátomo" hace referencia a un átomo que no es un átomo de carbono. Los ejemplos particulares de heteroátomos incluyen, sin limitaciones, nitrógeno, oxígeno y azufre. "Porción de heteroátomos" incluye una porción, donde el átomo unido a esta porción no es un átomo de carbono. Los ejemplos de porciones de heteroátomos incluyen -N=, -NRC-, - N+(?")=, -O-, -S- o -S(0) -, donde Rc es otro sustituyente.
"Heterobicicloalquilo" representa un bicicloalquilo, como se lo define en esta Solicitud, donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo. Por ejemplo hetero (C9.12) bicicloalquilo, como se lo usa en esta solicitud, incluye, sin limitaciones, 3-aza-biciclo[4, 1, 0]hept-3-ilo, 2-aza-biciclo [3,1, 0] hex-2-ilo, 3-aza-biciclo [3, 1, 0] hex-3-ilo y semejantes. "Heterocicloalquileno" representa un cicloalquileno, como se lo define en esta Solicitud, donde se reemplaza uno o más de los átomos de carbono miembros del anillo por un heteroátomo. "Heteroarilo" representa un grupo cíclico aromático que tiene cinco o seis átomos en el anillo, donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo, y los átomos restantes en el anillo son de carbono. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen, sin limitaciones, aquellos derivados de furano, imídazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1, 2, 3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol y tetrazol. "Heteroarilo" también incluyen, sin limitaciones, anillos bicíclicos o tricíclicos, donde el anillo de heteroarilo está fusionado a uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de cicloalquenilo y otro anillo monocíclico de heteroarilo o heterocicloalquilo. Estos heteroarilos bicíclicos o tricíclicos incluyen, sin limitaciones, aquellos derivados de benzo [b] furano, benzo [b] tiofeno, benzimidazol, imidazo [4, 5-c]piridina, quinazolina, tieno [2,3-c] iridina, tieno [3, 2-b] piridina, tieno [2 , 3-b] iridina, indolizina, imidazo [1,2a] piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo [1, 5-a] piridina, pirazolo[l,5-a] piridina, imidazo [1, 2-a]pirimidina, imidazo [1, 2-c] pirimidina, imidazo [1, 5-a] pirimidina, imidazo [1, 5-c]pirimidina, pirrólo [2, 3-b]piridina, pirrólo [2, 3-c]piridina, pirrolo[3,2-c] piridina, pirrólo [3, 2-b]pirídina, pirrólo [2,3-d]pirimidina, pirrólo [3, 2-d]pirimidina, pirrolo[2,3-b] pirazina, pirazolo[l, 5-a] piridina, pirrólo [1,2-b]piridazina, pirrólo [1, 2-c]pirimidina, pirrolo[l,2-a] pirimidina, pirrólo [1,2-a] pirazina, triazo[l, 5-a]piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1,2-dihidropirrolo [3,2, l-iii] indol, indolizina, pirido [1,2-a] indol y 2 (1H) -piridinona. Los anillos de heteroarilo bicíclicos o tricíclicos pueden estar unidos a la molécula progenitora a través del grupo heteroarilo en sí, o el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo al que está unido. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden estar sustituidos o no sustituidos. "Heterobicicloarilo" representa un bicicloarilo, como se lo define en esta Solicitud, donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, hetero (C4_?o) bicicloarilo, como se lo usa en esta solicitud, incluye, sin limitaciones, 2-amino-4-oxo-3 ,4-dihidropteridin-6-ilo, tetrahidroisoquinolinilo y semejantes. "Heterocicloalquilo" representa un cicloalquilo, como se lo define en esta Solicitud, donde uno o más de los átomos que forma el anillo es un heteroátomo, seleccionado independientemente entre N, O o S. Los ejemplos no exclusivos de heterocicloalquilo incluyen piperidilo, 4-morfolilo, -piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinílo, 1, -diazaperhidroepinilo, 1,3-dioxanillo, 1,4-dioxanillo y semejantes.
"Hidroxilo" representa el radical -OH. "Derivado de iminocetona" representa un derivado que comprende la porción -C(NR)-, donde R comprende un átomo de hidrógeno o carbono unido al nitrógeno. "Isómeros" representan cualquier par de compuestos que tienen una fórmula molecular idéntica, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos, o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "éstereoisómeros" . Los éstereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro se denominan "diastereómeros", y los éstereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral" . Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de dos formas enantioméricas se denomina "mezcla racémica" . Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 222"1 pares enantioméricos, donde n es la cantidad de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla díastereomérica" . Cuando hay un centro quiral presente, un éstereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de dicho centro quiral . La configuración absoluta hace referencia a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral . Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales, y se describen de acuerdo con las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones de nomenclatura estereoquímica, los métodos para determinar la éstereoqímica y separar éstereoisómeros son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, véase "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, Marzo, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992) .
"Nitro" representa el radical -N02. "Oxaalquilo" representa un alquilo, como se definió previamente, donde hay uno o más átomos de oxígeno (-0-) localizados entre los átomos de carbono del alquilo. Por ejemplo, un (C2_6) oxaalquilo hace referencia a una cadena que comprende entre 2 y 6 carbonos, y uno o más átomos de carbono localizados entre los átomos de carbono. "Oxoalquilo" hace referencia a un alquilo sustituido con un grupo carbonilo. El grupo carbonilo puede ser un aldehido, una cetona, un éster, una amida, un ácido o un cloruro de ácido. "Aceptable para el uso farmacéutico" representa que el compuesto es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica o indeseable de otro modo, e incluye aquellos compuestos que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico en seres humanos . "Sales aceptables para el uso farmacéutico" representa sales de los inhibidores de la presente invención que son aceptables para el uso farmacéutico, como se definió previamente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen las sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes; o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o- (4-hidroxibenzsil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2,2,2] oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4, ' -metilenebis (3-hidroxi-2-en~l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y semejantes. Las sales aceptables para el uso farmacéutico también incluyen las sales de adición básica, que pueden formarse cuando los protones presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina y semejantes. "Prodroga" representa un compuesto que puede convertirse metabólicamenté in vivo en un inhibidor de acuerdo con la presente invención. La prodroga misma puede también presentar actividad de inhibición de DPP-IV, o no. Por ejemplo, puede administrarse un inhibidor que comprende un grupo hidroxilo como un éster, que se convierte por hidrólisis in vivo en el compuesto de hidroxilo. Los esteres apropiados que pueden convertirse in vivo en compuestos de hidroxilo incluyen acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, esteres de aminoácidos y semejantes. De forma similar, puede administrarse un inhibidor que comprende un grupo amino como una amida, que se convierte por hidrólisis in vivo en el compuesto de amina. Los "derivados protegidos" representan derivados de inhibidores, donde el o los sitios reactivos están bloqueados por grupos protectores . Los derivados protegidos son útiles para preparar los inhibidores, o pueden actuar ellos mismos como inhibidores. Puede hallarse una lista exhaustiva de grupos protectores apropiados en T.W. Greene, Protecting- Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999. "Sustituido o insustituido" significa que una porción dada puede comprender solamente sustituyentes hidrógeno en todas las valencias disponibles (insustituido) , o puede comprender además uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno en las valencias disponibles (sustituido) , los cuales no están especificados por el nombre de la porción dada. Por ejemplo, el isopropilo es un ejemplo de una porción de etileno sustituida por -CH3. En general, un sustituyente distinto de hidrógeno puede ser cualquier sustituyente unido a un átomo de la porción dada especificada como sustituida. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, sin limitaciones, porciones de aldehido, alicíclicas, alifáticas, de alquilo, alquileno, alquilideno, amida, amino, aminoalquilo, aromáticas, de arilo, bicicloalquilo, bicicloarilo, carbamilo, carbociclilo, carboxilo, con grupos carbonilo, cicloalquilo, cicloalquileno, éster, halo, heterobicicloalquilo, heterocicloalquileno, heteroarilo, heterobicicloarilo, heterocicloalquilo, oxo, hidroxilo, iminocetona, cetona, nitro, oxaalquilo y oxoalquilo, cada una de las cuales puede estar también opcionalmente sustituida o no sustituida. "Sulfinilo" representa el radical -S0-. Debe destacarse que el radical sulfinilo puede estar adicionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos sulfinilo, incluyendo ácidos sulfínicos, sulfinamidas, esteres de sulfinilo y sulfóxidos. "Sulfonilo" representa el radical -S02-. Debe destacarse que el radical sulfonilo puede estar adicionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos sulfonilo, incluyendo ácidos sulfónicos, sulfonamidas, esteres de sulfonato y sulfonas. "Cantidad efectiva para el uso terapéutico" representa la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. "Tiocarbonilo" representa el radical -CS-. Debe destacarse que el radical tiocarbonilo puede estar adicionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos tiocarbonilo, incluyendo tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas. "Tratamiento" o "tratar" representa cualquier administración de un compuesto de la presente invención, e incluye : prevenir la aparición de la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto, pero que aún no experimenta o presenta la patología o la sintomatología de la enfermedad, inhibir la enfermedad en un animal que experimenta o presenta la patología o la sintomatología de la enfermedad (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o la sintomatología) , o mejorar la enfermedad en el animal que está presentando la patología o la sintomatología de la enfermedad (es decir, invertir la patología y/o la sintomatología) . Debe destacarse, respecto de todas las definiciones proporcionadas en la presente documentación, que éstas deben interpretarse como abiertas, en el sentido de que pueden incluirse otros sustituyentes más allá de aquellos especificados. Por consiguiente, un Ci alquilo indica que existe un átomo de carbono, pero no indica cuáles son los sustituyentes en dicho átomo de carbono. De este modo, un Ci alquilo comprende metilo (es decir, -CH3) , así como -CRaRbRc, donde Ra, R y Rc pueden ser cada uno hidrógeno, o cualquier otro sustituyente, donde el átomo unido al carbono es un heteroátomo o ciano. Por ende, CF3, CH2OH y CH2CN, por ejemplo, son todos C alquilos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos, composiciones, equipos y artículos de manufactura que pueden usarse para inhibir dipeptidil peptidasas IV (conocidas en la presente documentación como DPP-IV) . La DPP-IV (EC,3,4,14,5 también conocida como DPP4, DP4, DAP-IV, proteína formadora de complejos de adenosina deaminasa 2, proteína de unión a adenosina deaminasa (ADAbp) o CD26) , es una proteína con 766 residuos, de 240 kDa, que es una serina aminodipeptidasa no clásica de membrana, altamente específica. La DPP-IV tiene un mecanismo tipo serina de actividad de proteasa, y corta dipéptidos del extremo amino de péptidos con prolina o alanina en la penúltima posición. Además, se informa la liberación lenta de dipéptidos del tipo X-Gly o X-Ser para algunos péptidos de°Currencia natural. DPP-IV se expresa en forma constitutiva en las células epiteliales y endoteliales de una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñon y placenta) , y también se halla en fluidos corporales. La DPP-IV también se expresa en los linfocitos T en circulación, y se ha demostrado que es sinónimo del antígeno superficial celular CD-26. Se describe la forma tipo salvaje completa de DPP-IV en el Número de Acceso GenBank NM_001935 ("Dipeptídyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cáncer cell unes HT-29 y Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levéis during cell differentiation" , Darmoul, D., Lacasa, M. , Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C, Trotot, P., Barbat, A. y Trugnan, G. , J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992). La DPP-IV es un miembro de la familia S9 de proteasas de serina, más particularmente, la familia S9B. Otros miembros de la familia S9 incluyen, sin limitaciones: Subfamilia S9A: Dipeptidil-peptidasa; Oligopeptidasa B (EC 3,4,21,83) ; Oligopeptidasa B; Prolil oligopeptidasa (EC 3,4,21,26) ; Subfamilia S9B: Dipeptidil aminopeptidasa A; Dipeptidil aminopeptidasa B Dipeptidil-peptidasa IV (EC 3,4,14,5) ; Dipeptidil-peptidasa V Subunidad alfa de la proteína activadora de fibroblastos; Seprasa Subfamilia S9C: Acilaminoacil-peptidasa (EC 3,4, 19, 1) Debe destacarse que los compuestos de la presente invención pueden presentar también la actividad de inhibición de otros miembros de la familia S9, y, por consiguiente, pueden usarse para tratar estados de enfermedad asociados con estos y otros miembros de la familia. 1 - Estructura cristalina de DPP- V Syrrx, Inc. (San Diego, California) descubrió recientemente la estructura cristalina de DPP-IV. Se usó el conocimiento de la estructura cristalina para guiar el diseño de los inhibidores de DPP-IV proporcionados en la presente documentación. La Figura 1 ilustra un diagrama de cintas de la estructura de DPP-IV, donde se detallan los elementos estructurales secundarios de la proteína. DPP-IV es una molécula con forma cilindrica, que tiene una altura aproximada de 70 Á y un diámetro de 60 A. La tríada catalítica de DPP-IV (Ser642, Asp720 y His752) se ilustra en el centro de la figura a través de una representación de "esferas y palillos" . Esta tríada de aminoácidos se localiza en el dominio de peptidasa o el dominio catalítico de DPP-IV. El dominio catalítico está unido en forma covalente al dominio ß-propelente. El dominio catalítico de DPP-IV incluye los residuos 1-67 y 511-778. El dominio catalítico de DPP-IV adopta un plegamiento característico de /ß hidrolasa. El núcleo de este dominio contiene una lámina ß con 8 cadenas, donde todas las cadenas son paralelas, excepto una. La lámina a está significativamente torcida, y está rodeada por tres hélices a en un lado y cinco hélices a en el otro. La trilogía de cadenas ß es 1, 2, -Ix, 2x y (Ix) (J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084.). Se ha identificado una cantidad de residuos que contribuyen a las características de forma y carga del sitio activo. El conocimiento de estos residuos ha sido una contribución importante al diseño de los inhibidores de DPP-IV de la presente invención. 2 - INHIBIDORES DE DPP-IV En una realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3-?2) cicloalquil (d-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril {C±-5) alquilo, (C9.12) bicicloarilo, hetero (C4_12) bicicloarilo, hetero (C4-12) bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfiníl (Ci-3) alquilo, imino (Ca_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo ímino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo(C?-ao) alquilo, amino, (C?~?o) alquilo, cicloalquils, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arils, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (C?~ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil ( L_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (C?~ ?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-12) cícloalquilo, aril (CX-ÍO) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-?2) bicicloarilo, carbonil (C?_ 3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido.
En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde M es N o CR4; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3-12) cicloalquilo, (C3_12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquilo, hetero (C3- 12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-12) bicicloarilo, hetero (C4. 12) bicicloaril (C?-S) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo(C?~ 10) alquilo, amino, ( .-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (C?„ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil ( L-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C?_ 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Cx-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-i2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (Cg_ ?) bicicloarilo, hetero (C4_12) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (Ci_3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarílo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyente L: En una variación de las realizaciones anteriores, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención comprenden compuestos donde los 1, 2 ó 3 átomos de L que proporcionan la separación consisten en átomos de carbono. En otra variación, los 1, 2 ó 3 átomos de L que proporcionan la separación se seleccionan del grupo de conectores que consiste en al menos un átomo de oxígeno o al menos un átomo de nitrógeno. En aún otra variación, L separa X del átomo del anillo por un átomo. En una variación particular de las realizaciones anteriores, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(0)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C (0) - , -0-, -0CH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -0CH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, CH2C(0)S-, -C(0)CHS-, y -CH2SC(0)~, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular de las realizaciones anteriores, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(0)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C (0) CH2-, -C (O) CH2CH2-, y -CH2CH2C(0)-, cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de las realizaciones anteriores, -L-X, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en - (CH2) - (2-ciano) fenilo; - (CH2) - (3 -ciano) fenilo; - (CH2) - (2-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (3-hidroxi) fenilo; -(CH2)-(2-alquenil) fenilo; - (CH2) - (3-alquenil) fenilo; - (CH2) - (2-alquinil) fenilo; - (CH2) - (3-alquinil) fenilo; - (CH2) - (2-metoxi) fenilo; - (CH2) - (3-metoxi) fenilo; - (CH2) - (2-nitro) fenilo; - (CH2) - (3 -nitro) fenilo; - (CH2) - (2-carboxi) fenilo; - (CH2) - (3-carboxi) fenilo; - (CH2) - (2-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (3-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (2-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (3-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (2-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (3-tetrazolil) fenilo; -(CH2)-(2-aminometil) fenilo; - (CH2) - (3-aminometil) fenilo; -(CH2)-(2-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (3-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (2-fenil) fenilo; - (CH2) - (3-fenil) fenilo; - (CH2) - (2-halo) fenilo; - (CH2) - (3-halo) fenilo; - (CH2) - (2-CONH2) fenilo; - (CH2) - (3-CONH2) fenilo; - (CH2) - (2-CONH (C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3 -CONH(C!-7) alquil) fenilo; - (CH2) -(2-C02(C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C02 (C?-7) alquil) fenilo; -(CH2)-(2- NH2) fenilo; - (CH2) - (3-NH2) fenilo; - (CH2) - (2- (C3- 7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- (C3- 7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (2-aril) fenilo; - (CH2) - (3 -aril) fenilo; -(CH2)-(2-heteroaril) fenilo; - (CH2) - (3-heteroaril) fenilo; - (CH2) -2-bromo-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2 , 5-dicloro fenilo; - (CH2) -2, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dibromo fenilo; - (CH2) - 2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 3 , 5-trifluoro fenilo; - (CH2) -2, 3 , 5, 6-tetrafluorofenilo; - (CH2) -2-bromo-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; -(CH2) -2-cloro-3,5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) - (2-heterocicloalquil) fenilo; y - (CH) - (3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde n es 1, 2 ó 3 ; M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3-?2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3_a2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?0) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-.12)bicícloarilo, hetero (C4-i2) bicicloarilo, hetero (C4~ 12) bicicloaril (C?-S) alquilo, carbonil (Ca-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (Ca_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo(C?-10) alquilo, amino, (Ci-io) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C!_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C?_ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ca~ 10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (Ca-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (CX-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en un ( L_I0) alquilo sustituido o no sustituido, un (C?-10) alcoxilo sustituido o no sustituido, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y X se selecciona del grupo que consiste en (OLIO) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, . heteroaril (C?-5) alquilo, (C9. 12) bicicloarilo, hetero (C4-i2) bicicloarilo, carbonil (C?_ 3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyente X; Respecto de las variaciones particulares de la presente invención, se proporcionan compuestos donde X es un (C3_ 7) cicloalquilo sustituido o no sustituido. De acuerdo con cada una de las variaciones anteriores, la invención provee compuestos donde X es un (C3_7) heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o donde X es un arilo sustituido o no sustituido. Además, de acuerdo con cada una de las variaciones anteriores, la invención provee compuestos donde X es un fenilo sustituido o no sustituido, o donde X es un heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra variación de acuerdo con la variación anterior, X es un anillo que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3 del anillo. De acuerdo con las variaciones anteriores, se proporcionan compuestos donde X es un anillo que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3 del anillo, que se selecciona del grupo que consiste en (Ci-?o) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-i2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9. 12) bicicloarilo, hetero (C_?2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, cíano, nitro, halo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación de lo anterior, X es un halofenilo o dihalofenilo sustituido o no sustituido. En aún otra variación, X es un haloarilo, haloheteroarilo, dihaloarilo o dihaloheteroarilo sustituido o no sustituido. De acuerdo con las variaciones anteriores, X se selecciona del grupo que consiste en (2-ciano) fenilo; (3-ciano) fenilo; (2-hidroxi) fenilo; (3-hidroxi) fenilo; (2-alquenil) fenilo; (3-alquenil) fenilo; (2-alquinil) fenilo; (3-alquinil) fenilo; (2-metoxi) fenilo; (3-metoxi) fenilo; (2-nitro) fenilo; (3-nitro) fenilo; (2-carboxi) fenilo; (3-carboxi) fenilo; - (CH2) - (2-carboxamido) fenilo; (3-carboxamido) fenilo; (2-sulfonamido) fenilo; (3-sulfonamido) fenilo; (2-tetrazolil) fenilo; (3-tetrazolil) fenilo; (2-aminometil) fenilo; (3-aminometil) fenilo; (2-hidroximetil) fenilo; (3-hidroximetil) fenilo; (2-fenil) fenilo; (3-fenil) fenilo; (2-halo) fenilo; (3-halo) fenilo; (2-CONH2) fenilo; (3-CONH2) fenilo; (2-CONH(C?-7) alquil) fenilo; (3-C0NH(C?- 7) alquil) fenilo (2-C02 (C1-7) alquil) fenilo; (3-C02 (d-7) alquil) fenilo (2-NH2) fenilo; (3-NH2) fenilo; (2- (C3-7) alquil) fenilo (3- (C3-7) alquil) fenilo; (2- (C3-7) cicloalquil) fenilo; (3- (C3- ) cicloalquil) fenilo; (2-aril) fenilo; (3-aril) fenilo; (2-heteroaril) fenilo; (3-heteroaril) fenilo; 2-bromo-5-fluoro fenilo; 2-cloro-5-fluoro fenilo; 2-ciano-5-fluoro fenilo; 2, 5-dicloro fenilo; 2,5-difluoro fenilo; 2,5-dibromo fenilo; 2-bromo-3 , 5-difluoro fenilo; 2-cloro-3, 5-difluoro fenilo; 2, 3, 5-trifluoro fenilo; 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo; 2-bromo-3, 5, 6-trifluoro fenilo; 2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; 2-ciano-3, 5-difluoro fenilo; 2-ciano-3, 5, 6-trifluoro fenilo; (2-heterocicloalquil) fenilo; y (3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. Respecto de las variaciones particulares anteriores, la invención también incluyen compuestos donde X se selecciona del g nsiste en donde A es S, O o NR24; B es CR23 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (QL-I0) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (C?-?0) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C!-10) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (Cg_?2) bicícloarilo, hetero (C8-?2) bicicloarilo, carbonil (C_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (C?-?0) alquilo, amino, (Ci-10) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-i2) cicloalquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_ i2) bicicloarilo, hetero (C8-?2) bicicloarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (C!-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En una variación de las realizaciones y variaciones anteriores, X se selecciona del grupo que consiste en donde t es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-0) alquilo, CF3, (C?_?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amínosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de los compuestos anteriores, X se selecciona del grupo que consiste en donde s es O, 1, 2 ó 3 ; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, CF3, (C?-10) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En una variación particular de los compuestos anteriores, R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ciano, -metoxilo, -nitro, -carboxilo, -sulfonamido, -tetrazolilo, -aminometilo, -hidroximetilo, -fenilo, -halo, -C0NH2, -CONH (Ci-7) alquilo, -C02 {C?-7) alquilo, -NH2, -OH, - (C?-5) alquilo, -alquenilo, -alquinilo, (Ci-5) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde M es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; n es 1, 2 ó 3 ; M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3.12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (C?-S) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C3-12) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, hetero (C4. 12)bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil {C . 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C?~?0) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ca-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (Cx_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (Ci-io) alquilo, a sustituido o no sustituido (Cx. 10) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, CF3, (C?_?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: un miembro que se selecciona del grupo que consiste en donde n es 1 , 2 ó 3 ; M es N o CR4; cada de T, U, V, e Y es independientemente nitrógeno o CRi6, teniendo en cuenta que no más de dos de T, U, V, e Y son nitrógeno; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3_12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9.?2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, hetero (C4. a2)bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (Cx-3) alquilo, sulfinil (Cx_ 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (Ca-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino(C?_ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (CX-3) alquilo, tiocarbonil (Cx.3) alquilo, sulfonil (CX-3) alquilo, sulfinil (Ca_ 3) alquilo, imino (d_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (C?-?o) alquilo, a sustituido o no sustituido (d-?o) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (d-10) alquilo, CF3, (C1-10) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquílo, amino, tiol, cíano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido.
En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NRg; R? es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (d-?0) alquilo, amino, ciano, tiol, (d-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (CX. 3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3.a2) cicloalquíl (Cx-s) alquilo, hetero (C3_12) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-a2) cicloalquilo, aril (d-?0) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C4-?2) bicicloarilo, hetero (C4-12)bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo,, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-?o) alquilo, amino, (Ci-io) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (Ci. 3) alquilo, hídroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, __un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Ci-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C3-12) bicicloarilo, hetero (C4-12) bicicloarilo, carbonil (C?_ 3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C1-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde Rx es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (d_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3_12) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (d-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (d-s) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-S) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-X2) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (d-3) alquilo, sulfonil (CX.3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (Cx_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (d_3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (d~ 10) alquilo, (C3_i2) cicloalquilo, hetero (C3-i2) cicloalquilo, aril (C?-?0) alquilo, heteroaril (Ca-5) alquilo, (C9_ 12) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyßnte L: En una variación de la presente invención, se proporcionan compuestos donde los 1, 2 ó 3 átomos de L que proporcionan la separación consisten en átomos de carbono. En otra variación, _los-l, 2 ó 3 átomos de L que proporcionan la separación se seleccionan del grupo de conectores que consisten en al menos un átomo de oxígeno o al menos un átomo de nitrógeno. En una variación particular, L separa X del anillo por un átomo. Respecto de una variación particular de la presente invención, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(0)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C(0)-, -O-, -0CH2-, -CH20-, -CH20CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, CHC(0)S-, -C(0)CH2S-, y -CH2SC(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. Respecto de otra variación de los compuestos anteriores, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C (O) CH2CH2- , y -CH2CH2C(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación de los compuestos anteriores, -L-X, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en - (CH2) - (2-ciano) fenilo; - (CH2) - (3-ciano) fenilo; - (CH2) - (2-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (3-hidroxi) fenilo; -(CH2)-(2-alquenil) fenilo; - (CH2) - (3 -alquenil) fenilo; - (CH2) - (2-alquinil) fenilo; - (CH2) - (3-alquinil) fenilo; - (CH2) - (2-metoxi) fenilo; - (CH2) - (3-metoxi) fenilo; -(CH2)-(2-nitro) fenilo; - (CH2) - (3-nitro) fenilo; - (CH2) - (2-carboxi) fenilo; - (CH2) - (3 -carboxi) fenilo; - (CH2) - (2-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (3-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (2-sulfona ido) fenilo; - (CH2) - (3 -sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (2-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (3-tetrazolil) fenilo; -(CH2)-(2-a inometil) fenilo; - (CH2) - (3-aminometil) fenilo; - (CH2) - (2-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (3-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (2-fenil) fenilo; • - (CH2) - (3-fenil) fenilo; - (CH2) - (2-halo) fenilo; - (CH2) - (3 halo) fenilo; - (CH2) - (2-CONH2) fenilo; - (CH2) - (3 -CONH2) fenilo; - (CH2) - (2-CONH (C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-CONH(C?-7) alquil) fenilo; - (CHa) - (2-CO2(d- 7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C02 (d-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- NH2) fenilo; - (CH2) - (3-NH2) fenilo; - (CH2) - (2- (C3- 7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (2-aril) fenilo; - (CH2) - (3-aril) fenilo; - (CH2) - (2-heteroaril) fenilo; - (CH2) - (3-heteroaril) fenilo; - (CH2) -2-bromo-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-5-fluoro fenilo; (CH2) -2-ciano-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dicloro fenilo; - (CH2) -2, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dibromo fenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 3 , 5-trifluoro fenilo; - (CH2) -2, 3 , 5, 6-tetrafluorofenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) - (2-heterocicloalquil) fenilo; y - (CH2) - (3-heterocicloalqu.il) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: donde n es 1, 2 ó 3 ; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; Ri es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_ 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C1-10) alquilo, (C3-i2) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (Cx~ 5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-.12) bicicloarilo, hetero (C4-? ) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquílo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (d-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; cada R5 y Re es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (C?-?o) alquilo, a sustituido o no sustituido (Ci-?o) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y Re se toman juntos para formar un anillo; Rg es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y X se selecciona del grupo que consiste en (Ci-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_ i2) bicicloarilo, hetero (C4-a2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (Cx-3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyente X; De acuerdo con las variaciones anteriores, la invención provee compuestos donde X es un (C3-7) cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra variación particular de los compuestos anteriores, X es un (C3-7)heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, X es un arilo sustituido o no sustituido, o X es un fenilo sustituido o no sustituido. En otra variación particular, X es un heteroarilo sustituido o no sustituido. En una variación particular de los compuestos anteriores, X es un anillo que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3. del anillo. En una variación de los compuestos anteriores, X es un anillo que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3 del anillo, seleccionado del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-10) alquilo, heteroaril (C?~5) alquilo, (C9-2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, ciano, nitro, halo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular, X es un halofenilo o dihalofenilo sustituido o no sustituido. En aún otra variación particular, se proporcionan compuestos donde X es un haloarilo, haloheteroarilo, dihaloarilo o dihaloheteroarilo sustituido o no sustituido. Respecto de una variación particular, la presente invención provee compuestos donde X se selecciona del grupo que consiste en (2-ciano) fenilo; (3-ciano) fenilo; (2-hidroxi) fenilo; (3-hidroxi) fenilo; (2-alquenil) fenilo; (3-alquenil) fenilo; (2-alquinil) fenilo; (3-alquinil) fenilo; (2-metoxi) fenilo; (3-metoxi) fenilo; (2-nitro) fenilo; (3-nitro) fenilo; (2-carboxi) fenilo; (3-carboxi) fenilo; - (CH2) - (2-carboxamido) fenilo; (3-carboxamido) fenilo; (2-sulfonamido) fenilo; (3-sulfonamido) fenilo; (2-tetrazolil) fenilo; (3-tetrazolil) fenilo; (2-aminometil) fenilo; (3-aminometil) fenilo; (2-hidroximetil) fenilo; (3-hidroximetil) fenilo; (2-fenil) fenilo; (3-fenil) fenilo; (2-halo) fenilo; (3-halo) fenilo; (2-C0NH2) fenilo; (3-CONH2) fenilo; (2-C0NH(C?~ 7) alquil) fenilo; (3-C0NH(C?-7) alquil) fenilo; (2-C02 (Cx-7) alquil) fenilo; (3-C02 (C1-7) alquil) fenilo; (2-NH2) fenilo; (3-NH2) fenilo; (2- (C3-7) alquil) fenilo; (3- (C3-7) alquil) fenilo; (2- (C3-7) cicloalquil) fenilo; (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; (2-aril) fenilo; (3-aril) fenilo; (2-heteroaril) fenilo; (3-heteroaril) fenilo; 2-bromo-5-fluoro fenilo; 2-cloro-5-fluoro fenilo; 2-ciano-5-fluoro fenilo 2,5-dicloro fenilo; 2, 5-difluoro fenilo; 2,5-dibromo fenilo 2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; 2-cloro-3 , 5-difluoro fenilo 2,3, 5-trifluoro fenilo; 2 , 3 , 5, 6-tetrafluorofenilo; 2-bromo-3, 5, 6-trifluoro fenilo; 2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; 2-ciano-3, 5-difluoro fenilo; 2-ciano-3, 5, 6-trifluoro fenilo; (2-heterocicloalquil) fenilo; y (3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. En una variación de los compuestos anteriores, X se selecciona del grupo que consiste en donde A es S, O o NR24; B es CR23 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (C?-ao) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (Ci-io) alquilo, (C3-i2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?~?o) alquilo, heteroaril (Ci-s) alquilo, (Cg-?2) bicicloarilo, hetero (C8-?2)bicícloarilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (C?-?0) alquilo, amino, (d-?o) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?~10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (d-12) bicicloarilo, carbonil (C?_ 3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular de los compuestos anteriores, X se selecciona del grupo que consiste en donde t es O , 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 ; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?o) alquilo, CF3, (C?_?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación, X se selecciona del grupo que consiste en donde s es 0, 1, 2 ó 3; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?o) alquilo, CF3, (d-io) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En una variación particular de los compuestos anteriores, R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ciano, -metoxilo, -nitro, -carboxilo, -sulfonamido, -tetrazolilo, -aminometilo, -hidroximetilo, -fenilo, -halo, -CONH2, -CONH(d-7) alquilo, -C02 (C?-7) alquilo, -NH2, -OH, - (C?~5) alquilo, -alquenilo, -alquinilo, (Cx-5) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la prese uestos que comprenden: donde M es O , 1 , 2 , 3 , 4 o 5 ; n es 1 , 2 ó 3 ; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; Ri es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C?~?0) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C1-0) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3_?2) cicloalquil (C1-5) alquilo, hetero (C3- 12) cicloalquilo, aril (d-?0) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C4-i2) bicicloarilo, hetero (C4- 12) bicicloaril (C?-S) alquilo, carbonil (CX-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido-; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (d-3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo ímino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; cada R5 y Rs es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (Ci-io) alquilo, a sustituido o no sustituido (CX-10) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (d-10) alquilo, CF3, (C?-?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra realización, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen compuestos que comprenden: Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; cada de T, U, V, W e Y es independientemente nitrógeno o CRi6, teniendo en cuenta que no más de dos de T, U, V, e Y son nitrógeno; RX es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C1-10) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, (C3-12) cicloalquil (d-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (C?-?0) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_a2) bicicloarilo, hetero (C4-?2)bicicloarilo, hetero (C4. ?2) bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (CX_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (C1-10) alquilo, a sustituido o no sustituido (Ci-10) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; R9 es hidrógeno o se selecciona' del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y cada Ri6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, CF3, (C1-10) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido.
Sustituyente R3; Respecto de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, la presente invención provee compuestos donde R3 se selecciona del grupo que consiste en amino, (CX-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3 , 4 , 5 , 6 ó 7 miembros . Además, de acuerdo con cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, la presente invención también provee compuestos donde R3 comprende la fórmula , donde Ri0 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (C?~?0) alquilo, amino, (C?-?0) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-12) cicloalqullo, aril (C?-ao) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C_i2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o Rio y 11 se toman juntos para formar un anillo de , 5, 6 ó 7 miembros, cada uno sustituido o no sustituido. De acuerdo con otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, R3 es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido o no sustituido, donde R3 es un cicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido o no sustituido, o donde R3 es un heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido o no sustituido. En otra variación de lo anterior, R3 es un arilo sustituido o no sustituido, o donde R3 es un heteroarilo sustituido o no sustituido. En una variación particular de las realizaciones y variaciones anteriores, R3 se selecciona del grupo que consiste en donde p es 0-12 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular de las realizaciones y variaciones anteriores, R3 se selecciona del grupo que consiste en donde r es 0-13 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. De acuerdo con cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden comprender compuestos donde R3 es un heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, benzofurano, isobenzofurano, benzotíofeno, isobenzotiofeno, imidazol, benzimídazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, naftiridina, piridopiridina, quinoxalina, ftalazina y benzotiazol, cada uno sustituido o no sustituido. Además, de acuerdo con las realizaciones y variaciones anteriores, R3 puede seleccionarse del grupo que consiste en (G3-12) cicloalquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril(C?- 10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, y hetero (C4-?2) bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación, R3 es un anillo de (C3-7) cicloalquilo. sustituido o no sustituido, que comprende opcionalmente 0, N(0), N, S, SO, S02 o un grupo carbonilo en el anillo.
De acuerdo con cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, R3 también puede estar sustituido, de modo que R3 comprende un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en una amina primaria, secundaria terciaria, un heterocicloalquilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroarilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo. En variaciones particulares de la presente invención, R3 comprende un átomo de nitrógeno básico que es capaz de interactuar con la cadena lateral de ácido carboxílico de un residuo del sitio activo de una proteína. En una variación, el nitrógeno básico de R3 está separado del átomo del anillo al que está unido R3 por 1-5 átomos. En otra variación, el átomo de nitrógeno básico forma parte de una amina primaria, secundaria o terciaria. En aún otra variación, el átomo de nitrógeno básico es un átomo de nitrógeno de un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo. En una variación de cada una de las realizaciones de la presente invención, R3 incluye un nitrógeno básico capaz de interactuar con la cadena lateral de ácido carboxílico de un residuo DP-4 en el sitio activo, y, por consiguiente, contribuye a la afinidad de unión del compuesto con DP-4. Sobre la base de las estructuras cristalinas obtenidas por los solicitantes, la interacción observada entre el sustituyente de nitrógeno básico y el ácido carboxílico parece realizarse a través de una unión hidrógeno o a través de la formación de un puente de sal .
El nitrógeno básico de R3 en esta variación que provee la interacción con la cadena lateral de ácido carboxílico deseada típicamente no está unido directamente al átomo del anillo al que está unido R3. En este caso, el nitrógeno básico puede ser parte de un sustituyente de la porción R3 total. Por ejemplo, en el caso en que R3 es 3-amino-piperídinil-1-ilo, el nitrógeno básico es el grupo 3-amino, y no el nitrógeno del anillo de piperidina. Por consiguiente, R3 puede contemplarse como un anillo de piperidina sustituido, que comprende además una amina como sustituyente de nitrógeno básico. En una variación particular, el nitrógeno básico de R3 está opcionalmente separado del átomo del anillo al que está unido R3 por 1-5 átomos . La porción del átomo de nitrógeno básico de R3 puede seleccionarse opcionalmente del grupo que consiste en una amina primaria, secundaria o terciaria, un heterocicloalquilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, un heteroarilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, así como otras porciones que contienen nitrógeno, donde el nitrógeno puede actuar como una base de Lewis . Además de las porciones que contienen nitrógeno básico, se contempla que otras bases de Lewis, tales como oxígeno con pares solitarios básicos, puedan ser capaces de interactuar con la cadena lateral de ácido carboxílico de un residuo DP-4 en el sitio activo. En determinadas realizaciones, se dice que R3 está sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes R8. Se destaca que al menos uno de los sustituyentes R8 puede comprender el átomo de nitrógeno básico capaz de proporcionar la interacción con la cadena lateral de ácido carboxílico. En este caso, R8 puede comprender opcionalmente una porción seleccionada del grupo que consiste en una amina primaria, secundaria o terciaria, un heterocicloalquilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, un heteroarilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, así como otras porciones que contienen nitrógeno, donde el nitrógeno puede actuar como base de Lewis . Los ejemplos particulares de porciones con nitrógenos básicos de acuerdo con esta variación incluyen, sin limitaciones, -NH2, -NH(C?_5 alquil), -N(C?-s alquil)2, piperazina, imidazol, y piridina. Otros grupos R3 particulares que comprenden un nitrógeno básico incluyen, sin limitaciones, 3-amino-piperidinil-l-ilo, 3-aminometil-pirrolidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-l-ilo, 3-amino-3-metilpiperidin-1-ilo, 3-aminociclopent-l-ilo, 3-aminometilciclopent-1-ilo, 3-aminometilciclohex-l-ilo, 3-aminohexahidroazepin-1-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-l-ilo, R-3-aminopiperidin-l-ilo, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, 3-amino-ciclopent-l-ilo, y 3-amino-pirrolidin-1-ilo, cada uno opcionalmente sustituido adicionalmente . Respecto de una variación particular, al menos un R8 comprende un átomo de nitrógeno básico capaz de interactuar con una cadena lateral de ácido carboxílico de un sitio activo de una proteína. En otra variación particular, el átomo de nitrógeno básico forma parte de una amina primaria, secundaria o terciaria. En otra variación de los compuestos anteriores, el átomo de nitrógeno básico es un átomo de nitrógeno de un anillo de heterocicloalquilo, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, o un heteroarilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo. En una variación de cada una de las realizaciones de la presente invención, al menos un R8 es una amina primaria, secundaria o terciaria. En otra variación, al menos un R8 es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, o un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo. En aún otra variación particular, al menos un R8 se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -NH(d_s alquilo), -N(C?_5 alquil)2r piperazina, imidazol, y piridina. De acuerdo con cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-amino-piperidinil-l-ilo, 3-aminometil-pirrolidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-l-ilo, 3-amino-3-metilpiperidín-1-ilo, 3-aminociclopent-l-ilo, 3-aminometilciclopent-1-ilo, 3-aminometilciclohex-l-ilo, 3-aminohexahidroazepin-1-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-l-ilo, R-3-aminopiperidin-l-ilo, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, 3-amino-ciclopent-l-ilo, y 3-amino-pirrolidin-1-ilo, cada uno sustituido o no sustituido.
En una variación particular, al menos uno de Q1 y Q2 es CO. En otra variación de los compuestos anteriores, Q1 y Q2 son CO. Sustituyente ; En otra variación particular, la presente invención provee compuestos donde M es nitrógeno. En aún otra variación particular, M es CR y donde R4 se selecciona del donde A es S, O o NR24; B es CR3 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (C?-?o) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (C?-?o) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (Ci-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarílo, hetero (C8_?2) bicicloarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (d_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, (Cx-10) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?) cicloalquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (Ca-5) alquilo, (C9. 12) bicicloarilo, hetero (C8-?2) bicicloarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular, la presente invención provee compuestos donde M es CR4 y donde R4 se selecciona del g siste en donde u es 0, 1, 2, 3, 4 Ó 5; y cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, CF3, (C1-10) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imina, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación, se proporcionan compuestos donde M es CR4 y donde R4 se selecciona del grupo que consiste en donde s es 0, 1, 2 ó 3; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, CF3, (C?_?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyentes R5 y R6: En variaciones particulares de la presente invención, se proporcionan compuestos donde R5 y R6 son hidrógeno. En aún otra variación, R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo. En aún otra variación, al menos uno de R5 y R6 es un haluro, tal como flúor. En otra variación de la invención, se proporcionan compuestos donde al menos uno de R5 y R6 es un - (d-8) alquilenoRx3 sustituido o no sustituido, donde Ri3 se selecciona del grupo que consiste en (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C4_?2) cicloalquilo, (C6~?2) arilo, hetero (C5_?2) arilo, (C9_?2) bicicloalquilo, hetero (Cg_?) bicicloalquilo, (C9_ ?2)bicicloaril y hetero (C4-.?) bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación particular de los compuestos anteriores, R5 y R6 son hidrógeno, M es 1 ó 2, y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-10) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Respecto de una variación particular de la invención, se proporcionan compuestos donde dos R7 se toman juntos para formar un anillo fusionado o con puentes sustituido o no sustituido . En aún otra variación particular, se proporcionan compuestos donde n es 1, 2 ó 3; y R5 y R6 son hidrógeno. En otra variación, n es 1 ó 2; R3 se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, y un anillo sustituido o no sustituido de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; y R5 y Rs son hidrógeno . En una variación particular de los compuestos anteriores, R5 y R5 son hidrógeno y R7 es 2-ciano. En otra variación del compuesto anterior, n es 1. En aún otra variación particular de los compuestos anteriores, n es 1, 2 ó 3; R5 y Re son hidrógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9. ?2) bicicloarilo, y hetero (C4_i2) bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. De acuerdo con una variación particular de los compuestos anteriores, n es 1, 2 ó 3; R5 y Rs son hidrógeno; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Sustituyente R7 : En variaciones particulares de lo anterior, se proporcionan compuestos donde dos R7 se toman juntos para formar un anillo fusionado sustituido o no sustituido. En otra variación particular, dos R7 se toman juntos para formar un anillo con puentes sustituido o no sustituido. De acuerdo con una variación particular de los compuestos anteriores, dos de T, U, V, W e Y se toman juntos y se sustituyen con las valencias disponibles para formar un anillo fusionado o con puentes sustituido o no sustituido, con el anillo anterior formado por T, U, V, W e Y. Sustituyente R2; De acuerdo con cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, la presente invención provee compuestos donde R2 es un (C?-?o) alquilo sustituido o no sustituido. En otra variación, R2 es un (C?-4) alquilo sustituido o no sustituido. En aún otra variación, R2 es -Y-Z, donde Y es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre Z y el anillo al que está unido Y, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y .Z es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3_ 12) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (Cx-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C4_2) bicicloarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación, R2 se selecciona del grupo que consiste en donde A es S, O o NR24; B es CR23 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (C1-10) alquilo, (C3-i2) cicloalquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C8_?2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en " hidrógeno, perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (Ci-io) alquilo, (C3_ i2) cicloalquilo, hetero (C3-a2) cicloalquilo, aril (Ci- 10) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-?2)bícicloarilo, hetero (C8-i2) bicicloarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación, R2 se selecciona del grupo que donde t es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; y cada R?8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, CF3, (Ci-io) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonílo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imina, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. Los ejemplos particulares de inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitaciones : 2- (6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- (6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-etil-2, 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin- 1- ilmetil} -benzonitrilo ; 2- { 6- [3-amino-piperidin-l-il] -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo; 2- { 6- [3-amino-piperidin-l-il] -5-cloro-3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin-l -ilmetil} -benzonitrilo ; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -lH-pirimidin- 2 , 4 -diona; 6- [3 -amino-piperidin-l-il] -1- (2-iodo-bencil) -lH-pirimidin-2 , 4 -di ona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH- pirimidin-2 , 4 -diona ; 2- {6- [azepan-3 (±) -ilamino] -3-metil~2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil } -benzonitrilo (14) ; 2- {6- [3 (±) - amino- azepan- 1-il] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (2-amino-etilamino) -3-etil-2 , 4-dioxo-3 , 4~dihidro-2H-pirimidin-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (3-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- { 6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (4-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo- 3 , -dihidro- 2H-pirimidin- 1 - ilmetil } -benzonitrilo ; 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo ; 2-{6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2, 4-dioxo-3- (3-pirrol-1-il-bencil) -3, -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3-{4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzoico; ácido 3- {4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1, 3-bis- (2-broms-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2 , 4-diona; 2- {6- [3 (R) -amino-piperídin-1-il] -5-cloro-2,4-dioxo-3, -dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2, 5- i-cloro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , -diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-3, 6-di-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2, 4-diona; (R) -2- ( (6- (3-amino-3-metilpiperidin-l-il) -3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H) -il)metil) -4-fluorobenzonitrilo; y 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1-ilmetil] -4-fluoro-benzonitrilo. Los ejemplos particulares de inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención incluyen además : 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-metil-2, -dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2, 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-3-metil-2 , 4-dioxo- 3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -1H-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-iodo-bencil) -1H-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -3 -metil-lH-pirimidin-2 , 4 -diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -3 -metil - IH-pirimidin- 2 , 4 -diona ; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (3-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo- 3 , 4 -dihidro-2H-pirimidin- 1 - ilmetil } -benzonitrilo ; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- { 6- [3 (R) -amino-piperi din- 1-il] -3- (4-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2 , -dioxo-3- (4-pirazol-l-il -bencil) -3 , 4 -dihídro-2H-pirimidin-l- ilmetil} -benzonitrilo ; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2, -dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 6-dioxo- 3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno- 3 -carbonitrilo ; metil éster de ácido 3- {4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 6-dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-pirimidin-l- ilmetil } -benzoico; ácido 3 - {4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) - 2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzoico; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1,3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2,4-diona; y 2- [6- (3 (R) -amino-piperidin-1-il) -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -4-fluoro-benzonitrilo . En otra realización, la presente invención provee los compuestos bajo la forma de una sal aceptable para el uso farmacéutico . En aún otra realización, la presente invención provee los compuestos presentes en una mezcla de estereoisómeros. En aún otra realización, la presente invención provee los compuestos como estereoisómeros individuales. En aún otra realización, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto como ingrediente activo. En aún otra variación, la presente invención provee composiciones farmacéuticas, donde la composición es una formulación sólida adaptada para administración oral. En aún otra variación particular, la presente invención provee una composición farmacéutica, donde la composición es una tableta. En otra variación particular, la presente invención provee la composición farmacéutica, donde la composición es una formulación líquida adaptada para una administración oral. En aún otra variación particular, la presente invención provee una composición farmacéutica, donde la composición es una formulación líquida adaptada para una administración parenteral . En aún otra variación particular, la presente invención provee la composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, donde la composición está adaptada para una administración a través de una ruta seleccionada del grupo que consiste en vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo, por catéter o stent) , subcutánea, intraadipósica, intraarticular e intratecal . En otra realización, la presente invención provee un conjunto de elementos que comprende un compuesto de la presente invención, e instrucciones que comprenden una o más formas de información, seleccionadas del grupo que consiste en la indicación del estado de enfermedad para el cual puede administrarse el compuesto, información de almacenamiento del compuesto, información de dosificación e instrucciones respecto de cómo administrar compuesto. En otra realización, la presente invención provee el conjunto de elementos, que comprende el compuesto en una forma de dosificaciones múltiples. En otra realización, la presente invención provee un artículo de fabricación que comprende un compuesto de la presente invención y materiales de envasado. En otra variación, el material de envasado comprende un recipiente para alojar el compuesto. En aún otra variación, la invención provee el artículo de fabricación, donde el recipiente comprende una etiqueta que indica uno o más miembros del grupo que consiste en el estado de enfermedad para el cual se administra el compuesto, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones sobre cómo administrar la composición. En otra variación, la presente invención provee el artículo de fabricación, donde el artículo de fabricación comprende el compuesto en una forma de dosis múltiples . En otra realización, la presente invención provee un método para inhibir DPP-IV, que comprende poner en contacto DPP-IV con un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, la presente invención provee un método para inhibir DPP-IV, que comprende introducir un compuesto de acuerdo con la presente invención en un sujeto, con el fin de inhibir DPP-IV in vivo. En otra realización, la presente invención provee un método para inhibir DPP-IV, que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte in vivo en un segundo compuesto, donde el segundo compuesto inhibe DPP-IV in vivo, donde el segundo compuesto es un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención provee un método terapéutico que comprende: administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar un estado de enfermedad, a cuya patología y/o sintomatología contribuye la actividad que presenta DPP-IV, donde el método comprende introducir un compuesto de la presente invención en un sujeto, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico para el estado de enfermedad. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad, donde la enfermedad es diabetes tipo I o tipo II . En otra realización, la presente invención provee un método para tratar trastornos autoinmunes, tales como, sin limitaciones, artritis reumatoide, psoriasis y esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En aún otra realización, la presente invención provee un método para tratar el cáncer, donde el cáncer a tratar es cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de tiroides, de piel, de pulmón o de cabeza y cuello. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar una condición caracterizada por la activación o la concentración inadecuada de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar la infección de HIV en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En aún otra realización, la presente invención provee un método para tratar a condición caracterizada por la activación o la concentración inadecuada de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita, donde la condición es un efecto colateral de la quimioterapia o la terapia con radiación. En aún otra realización, la presente invención provee un método para tratar una condición caracterizada por la activación o la concentración inadecuada de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita, donde la condición es el resultado de una falla renal . En aún otra realización, la presente invención provee un método para tratar una condición caracterizada por la activación o la concentración inadecuada de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita, donde la condición es el resultado de un trastorno en la médula ósea. En otra realización, la presente invención provee un método para tratar una condición caracterizada por síntomas de inmunodeficiencia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En aún otra realización, la presente invención provee un proceso para producir una pirimidin-diona de fórmula: donde M es N o CR4 ; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-x2) cicloalquil (C1-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (d-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (Cg-?) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2) bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (Ca.3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (Ca-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-?o) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (d_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Cx-.3) alquilo, imino (d_ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros ; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (d-?0) alquilo, amino, ciano, tiol, (d-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (CX-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?~3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del _grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Ci-?o) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?~10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9. ?2) bicicloarilo, hetero (C4_i2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; donde el proceso comprende los siguientes pasos : (i) poner en contacto un compuesto de fórmula A donde Hal es halógeno; con un compuesto de fórmula B 3 -L—LG B donde LG es un grupo saliente; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (d-10) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (Ci-?o) alquilo, heteroaril (C?-S) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (C?_ 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarílo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo ímino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula C (ii) poner en contacto el compuesto de fórmula C con un compuesto de fórmula D R2—LG' £ donde LG' es un grupo saliente; bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula E; donde R2 se selecciona del grupo que consiste en (d-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3_?2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3- 12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (Cg-12) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, hetero (C4_ 12) bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (Cx-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y (iii) poner en contacto el compuesto de fórmula E con un compuesto de fórmula R3-H bajo condiciones suficientes para producir la pirimidin-diona. En una variación, el producto de pirimidin-diona se convierte adicionalmente en una sal de adición acida. En variaciones particulares, la sal de adición acida se selecciona del grupo que consiste en acetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, sulfato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, benzoato, metansulfonato, naftilen-2-sulfonato, propionato, bromhidrato, iodhidrato, R-mandelato y L-tartrato. En otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, Hal se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl y F en el compuesto de fórmula A. En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, el grupo saliente LG se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl e I . En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, el paso (ii) comprende además la adición de una base. En variaciones particulares, la base es carbonato de potasio. En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, el producto E se purifica adicionalmente antes de someterlo al paso (iii) . En una variación particular, la purificación del producto E se realiza empleando lavados con solventes y/o cromatografía.
En otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, R3-H es una amina secundaria o un clorhidrato de amina. En una variación particular, R3-H se selecciona del grupo que consiste en donde p es 0-12 y cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Ca-?o) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o la sal de mono- o di- clorhidrato. En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, el paso (iii) comprende adicionalmente la purificación del producto, mediante el lavado del producto con uno o más solventes orgánicos, o mezclas de solventes, y/o por cromatografía en columna. En otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C (O) - , -O-, -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C (O) - , -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, -C(0)CH2S-, y -CH2SC(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. En una variación particular, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C (O) CH2CH2- , y -CH2CH2C(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, -L-X, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en -(CH2)-(2-ciano) fenilo; - (CH2) - (3-ciano) fenilo; -(CH)-(2-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (3-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (2-alquenil) fenilo; - (CH2) - (3-alquenil) fenilo; -(CH2)-(2-alquinil) fenilo; - (CH2) - (3 -alquinil) fenilo; - (CH2) - (2-metoxi) fenilo; - (CH2) - (3-metoxi) fenilo; - (CH) - (2-nitro) fenilo; - (CH2) - (3 -nitro) fenilo; -(CH2)-(2-carboxi) fenilo; - (CH) - (3 -carboxi) fenilo; -(CH)-(2-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (3-carboxamido) fenilo; -(CH)-(2-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (3-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (2-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (3-tetrazolil) fenilo; -(CH2)-(2-aminometil) fenilo; - (CH2) - (3 -aminometil) fenílo; -(CH2)-(2-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (3-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (2-fenil) fenilo; - (CH2) - (3-fenil) fenilo; - (CH2) ~ (2-halo) fenilo; - (CH2) - (3-halo) fenilo; - (CH2) - (2-CONH2) fenilo; - (CH2)- (3-CONH2) fenilo; - (CH2) - (2-CONH (C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C0NH(C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2-C02 (C-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C02 (C1-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- NH2) fenilo; - (CH2) - (3-NH2) fenilo; - (CH2) - (2- (C3- 7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- (C3~ 7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (2-aril) fenilo; - (CH2) - (3-aril) fenilo; - (CH2) - (2-heteroaril) fenilo; - (CH2) - (3-heteroaril) fenilo; - (CH2) -2-bromo-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-5-fluoro fenilo; (CH2) -2-ciano-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dicloro fenilo; - (CH2) -2, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dibromo fenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3 , 5-di luoro fenilo; - (CH2) -2,3, 5-trifluoro fenilo; - (CH2) -2, 3 , 5, 6-tetrafluorofenilo; - (CH2) -2-bromo-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3,5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) - (2-heterocicloalquil) fenilo; y - (CH2) - (3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, M es CH, y R3 comprende la fórmula donde R?0 y n se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (C?-?0) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, (C3-X) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (Cg-?2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o Rio y Ru se toman juntos para formar un anillo de 4 , 5 , 6 ó 7 miembros , cada uno sustituido o no sustituido . En aún otra variación, M es CH y R3 se selecciona del grupo que consiste en 3 -amino-piperidinil-l-ilo, 3 -aminometil-pirrolidin-1-ilo, 2 -aminoazetidin-l-ilo, 3 -amino-3 -metilpiperidin-l-ilo, 3-aminociclopent-l-ilo, 3 -aminometilciclopent-1-ilo, 3-aminometilciclohex-l-ilo, 3-aminohexahidroazepin-1-ilo, 3 -amino-ciclohex-l-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-l-ilo, R-3 -aminopiperidin-l-ilo, R-3-amino-3-metilpiperidin~l-ilo, 3 -amino-ciclohex-l-ilo, 3-amino-ciclopent-l-ilo, y 3 -amino-pirrolidin-1-ilo, cada uno sustituido o no sustituido. En aún otra variación, M es CH y R2 es un (C?-?0) alquilo sustituido o no sustituido . En otras realizaciones , la presente invención provee un proceso para producir una pirimidin-diona de fórmula que comprende : (i) mezclar 6-cloro-lH-pirimidin-2, 4-diona con un haluro de arilo de fórmula donde Hal es Br, Cl o I, bajo condiciones suficientes para de fórmula (ii) alquilar el producto anterior con un haluro de metilo bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (iii) condensar el producto anterior con un compuesto de fórmula En una variación de la realización anterior, el proceso para producir una pirímidin-diona comprende además la formación de una sal de adición acida. En una variación particular, la sal de adición acida es una sal de benzoato.
En otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, la pirimidin-diona se selecciona del grupo que consiste en: 2- (6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- (6-cloro-3-metil~2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2-{6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -5-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-iodo-bencil) -IH-pirimidin- 2 , -diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-5-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) -3 -metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidiñ-2, -diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 2- {6- [azepan-3 (±) -ilamino] -3-metil-2, 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo (14) ; 2- {6- [3 (±) -amino-azepan-1-il] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrílo; 2- [6- (2-amino-etilamino) -3 -etil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l- ilmetil] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-íl] -3- (3-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,4-dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ílmetil) -2, 4-dioxo-3, -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2 , -dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3, -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2 , 4-dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3 , -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3-{4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; ácido 3- {4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 6-dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-pirimidin-l- ilmetil} -benzoico; 2- { 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2 , 5-di-cloro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-3 , 6-di-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; (R) -2- ( (6- (3-amino-3-metilpiperidin-l-il) -3-metil-2 ,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-l (2H) -il)metil) -4-fluorobenzonitrilo; y 6- [3 -amino-piperidin-l-il] -1, 3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2 , 4-diona. El proceso de la reivindicación 133, donde la pirimidin-diona se selecciona del grupo que consiste en: 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-metil-2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pírimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-3-metil-2 ,4-dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -1H-pirimidin-2 ,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-iodo-bencil) -1H-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-5-f luoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-clsro-4-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (3-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil } -benzonitrilo; 2 - { 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2, -dioxo-3- (4-pirazol-1-il-bensil) -3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amíno-piperidin-1-il] -2, -dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3 ,4-dihidro-2H-pirimidin~l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-díoxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidín-l-ilmetil}-bénzoico; ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-íl] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; y 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1, 3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2,4-diona. En aún otra variación de cada una de las realizaciones y variaciones anteriores, la pirimidin-diona está presente como una mezcla de estereoisómeros. En aún otra variación, la pirimidin-diona comprende un único estereoisómero. Se señala con respecto a todas las realizaciones, y cualquier realización, variante o compuesto particular adicional descrito o reivindicado en la presente que todas estas realizaciones, variaciones, y/o compuestos particulares incluyen todas las formas de sal aceptables para uso farmacéutico tanto en forma de un único éstereoisomero como una mezcla de éstereoisómeros, salvo que se establezca específicamente lo contrario. De manera similar, cuando se encuentra presente uno o más centros potencialmente quirales en cualquiera de las realizaciones, variaciones, y/o compuestos particulares especificados o reivindicados en la presente, se abarcan ambos posibles centros quiral salvo que se establezca específicamente lo contrario. A. Sales , hidratos y prodrogas de inhibidores de DPP-IV Debe reconocerse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes, y pueden administrarse opcionalmente bajo la forma de sales hidratos y prodrogas, que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente invención la conversión de compuestos de la presente invención y su uso en forma de sales aceptables para el uso farmacéutico, derivadas de varios ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, pueden preparare estos compuestos como una sal de adición acida, haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo, halhidratos, tales como clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato, fosfato, etcétera; y alquil y monoarilsulfonatos, tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales de adición acida de la presente invención incluyen, sin limitaciones, adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhídrato, iodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, ioduro, isetionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato. Debe reconocerse que estas formas de bases libres diferirán típicamente en alguna medida de sus respectivas formas de sales, en lo que respecta a sus propiedades físicas, tales como su solubilidad en solventes polares, pero, en otros sentidos, las sales son equivalentes a sus formas de bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, puede prepararse una sal de adición básica aceptable para el uso farmacéutico, haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica aceptable para el uso farmacéutico. Los ejemplos de dichas bases son los hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxidos de potasio, sodio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tórreos, tales como hidróxido de bario y calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas, tales como hidróxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N- etilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Otras sales básicas de la presente invención incluyen, sin limitaciones: sales de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Las sales de bases orgánicas incluyen, sin limitaciones, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de°Currencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N' -dibenciletilendiamina (benzatína) , diciclohexilamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histídina, hidrabamina, iso-propílamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, tríetilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) . Debe reconocerse que las formas de ácido libre diferirán típicamente en alguna medida de sus respectivas formas de sales, en lo que respecta a sus propiedades físicas, tales como su solubilidad en solventes polares, pero, en otros sentidos, las sales son equivalentes a sus formas de bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de (d_4) alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros e ioduros de metilo, etilo, íso-propilo y ter-butilo; sulfatos de di (d_4) alquilo, por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de (Cióla) alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros e ioduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de (d-4) alquilo, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten preparar compuestos de la presente invención solubles en agua y solubles en aceite.
Pueden prepararse N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la presente invención empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse N-óxidos tratando una forma no oxidada del compuesto con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico o semejantes) en un solvente orgánico inerte apropiado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Como alternativa, pueden prepararse N-óxidos de los compuestos a partir del N-óxido de un material inicial apropiado. Las prodrogas derivadas de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse modificando los sustituyentes de los compuestos de la presente invención, que luego se convierten in vivo en un sustituyente diferente. Debe destacarse que, en muchos casos, las prodrogas mismas están dentro del alcance del rango de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, pueden prepararse prodrogas haciendo reaccionar un compuesto con un agente carbamilante (por ejemplo, 1,1-acíloxialquilcarbonocloridato, carbonato de para-nitrofenilo o semejantes) o un agente acilante. Se describen otros ejemplos de métodos de para preparar prodrogas en Saulnier et al . (1994) , Bíoorganic y Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985. También pueden prepararse derivados protegidos de los compuestos de la presente invención. Pueden hallarse ejemplos de técnicas que pueden aplicarse a la creación de grupos protectores, y su remoción, en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse o formarse convenientemente durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Pueden prepararse convenientemente los hidratos de los compuestos de la presente invención efectuando una recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, usando solventes orgánicos tal es como dioxina, tetrahidrofuranoo o metanol . Una "sal aceptable para el uso farmacéutico", como se lo usa en la presente documentación, abarca cualquier compuesto de acuerdo con la presente invención que se utiliza bajo la forma de una sal, especialmente cuando la sal confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas al compuesto, en comparación con la forma libre del compuesto o una sal diferente del compuesto. La forma de sal aceptable para el uso farmacéutico puede también conferir inicialmente propiedades farmacocinéticas deseables al compuesto, ausentes previamente en éste, y aún puede afectar positivamente la farmacodinámica del compuesto, respecto de su actividad terapéutica en el cuerpo. Un ejemplo de una propiedad farmacocinética que puede ser afectada favorablemente es la forma en la que se transporta el compuesto a través de las membranas celulares, lo que, a su vez, puede afectar directa y positivamente la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción del compuesto. Si bien la ruta de administración de la composición farmacéutica es -importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar en forma crítica la biodisponibilidd, la solubilidad del compuesto comúnmente depende del carácter de la sal particular del mismo utilizada. Aquellos entrenados en la técnica apreciarán que una solución acuosa del compuesto proporcionará la absorción más rápida del compuesto en el cuerpo de un sujeto tratado, mientras que las soluciones y las suspensiones de lípidos, así como las formas de dosificación sólidas, resultarán en una absorción menos rápida del compuesto. 3. Indicaciones para usar los inhibidores de DPP-IV Se cree que DPP-IV contribuye a la patología y/o la sintomatología de diversas enfermedades, de modo que puede usarse la reducción de la actividad de DPP-IV en un sujeto, a través de su inhibición, para tratar en forma terapéutica estos estados de enfermedad. Se describen ejemplos de varias enfermedades que pueden tratarse usando los inhibidores de DPP-IV de la presente invención en la presente documentación. Debe destacarse que pueden identificarse posteriormente otras enfermedades, además de aquellas descriptas en la presente documentación, una vez que se comprenda mejor la función de DPP-IV en varias vías. Un conjunto de indicaciones cuyo tratamiento puede efectuarse con los inhibidores DPP-IV de la presente invención incluye aquellas que comprenden la prevención y el tratamiento de la diabetes y la obesidad, en particular la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia diabética, las condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , las condiciones de glucosa en plasma en ayuno alterada (IFG) , la acidosis metabólica, la cetosis, la regulación del apetito y la obesidad. También pueden usarse los inhibidores de DPP-IV de la presente invención como inmunosupresores (o las drogas supresoras de la liberación de citoquina) , para tratar, entre otras indicaciones, el rechazo a transplantaes de órganos, enfermedades autoinmunes, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, y el tratamiento del SIDA. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para tratar varios cánceres, incluyendo cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para tratar enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis, artritis reumatoide (RA) y liquen plano. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para tratar la infertilidad y la amenorrea . Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para modular el corte de varias citoquinas (a través de la estimulación de las células hematopoyéticas), factores de crecimiento y neuropéptidos. Por ejemplo, dichas condiciones"Curren frecuentemente en pacientes inmunosuprimidos, por ejemplo, como consecuencia de la quimioterapia y/o la terapia con radiación para tratar el cáncer. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para prevenir o reducir el corte del fragmento Tyr-Ala N-terminal del factor liberador de hormona de crecimiento. Por consiguiente, pueden usarse estos inhibidores en el tratamiento de la estatura baja debida a deficiencias de hormonas de crecimiento (enanismo) , y en la promoción del crecimiento o la regeneración tisular dependiente de GH. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden usarse para tratar estados de enfermedad asociados con el corte de neuropéptidos, y, por consiguiente, pueden ser útiles para regular o normalizar trastornos neurológícos .
Para indicaciones oncológicas, pueden usarse los inhibidores de DPP-IV de la presente invención, en combinación con otros agentes, para tratar la proliferación celular indeseable y descontrolada. Los ejemplos de otros agentes anti-proliferación celular que pueden usarse en combinación con los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen, sin limitaciones, ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, proteína ANGIOSTATIN™, proteína ENDOSTATIN™, suramina, esqcalamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado de cartílagos, paclitaxel, factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína) , derivados sulfatados de quitina (preparados a partir de caparazones de cangrejo reina) , complejos sulfatados de polisacáridos y peptidoglicanos (sp-pg) , estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluyendo, por ejemplo, análogos de prolina ( (ácido 1-azetidin-2-carboxílico (LACA)), cishidroxiprolina, d, 1-3,4-dehidroprolina, tiaprolina, fumarato de beta-aminopropionitrilo, 4-propil-5- (4-piridinil) -2 (3H) -oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, suero de 2 macroglobulina, chimp-3, quimostatina, tetradecasulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina; fumagillna, tiomalato de oro de sodio, d-penicilamina (CDPT) , suero de beta-1-anticolagenasa, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disodio, disodio de ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico o "CCA", talidomida; asteroides angostáticos, carboxiaminoimidazol; inhibidores de metaloproteinasas, tales como BB94. Otros agentes anti-angiogénesis que pueden usarse incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos : bFGF, aFGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-l/Ang-2. Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364. 4. Composiciones que comprenden inhibidores de DPP-IV Puede usarse una amplia variedad de composiciones y métodos de administración en combinación con los inhibidores de DPP-IV de la presente invención. Dichas composiciones pueden incluir, además de los inhibidores de DPP-IV de la presente invención, excipientes farmacéuticos convencionales y otros agentes convencionales sin actividad farmacéutica. Adicionalmente, las composiciones pueden incluir agentes activos, además de los inhibidores de DPP-IV de la presente invención. Estos agentes activos adicionales pueden incluir compuestos adicionales de acuerdo con la invención, y/o uno o más agentes farmacéuticos activos adicionales. Las composiciones pueden tomar una forma gaseosa, semilíquida o sólida, y pueden formularse de una manera apropiada para la ruta de administración a usar. Para una administración oral, se usan típicamente cápsulas y tabletas. Para una administración parenteral, se usa típicamente la reconstitución de un polvo liofilizado, preparado como se describe en la presente documentación. Las composiciones que comprenden los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden administrarse o coadministrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por administración local (por ejemplo, empleando catéteres o stents) , subcutánea, intraadiposal, intraarticular o intratecal. Los compuestos y/o las composiciones de acuerdo con la invención también pueden administrarse o coadministrarse en formas de dosificación de liberación lenta. Los inhibidores de DPP-IV, y las composiciones que los comprenden, pueden administrarse o coadministrarse empleando cualquier forma de dosificación convencional. La coadministración, en el contexto de esta invención, representa la administración de más de un agente terapéutico, uno de los cuales incluye un inhibidor de DPP-IV, en el curso de un tratamiento coordinado, para obtener un resultado clínico mejorado. Dicha co-administración puede ser también coextensiva, es decir, puede°Currir durante períodos de tiempo superpuestos . Las soluciones o suspensiones usadas para aplicaciones parenterales, intradérmicas, subcutáneas o tópicas puede incluir opcionalmente uno o más de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metil parabenes; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores, tales como acetatos, citratos y fosfatos; agentes para ajustar la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa, y agentes para ajustar la acidez o la alcalinidad de la composición, tales como agentes alcalinizantes o acidificantes, o amortiguadores, tales como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, ácido clorhídrico y ácidos orgánicos, tales como ácido acético y ácido cítrico. Las preparaciones parenterales pueden estar opcionalmente contenidas en ampollas, jeringas descartables o recipientes con una o varias dosis hechos de vidrio, plástico u otro material apropiado . Cuando los inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención presentan una solubilidad insuficiente, pueden usarse métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por aquellos entrenados en la técnica, e incluyen, sin limitaciones, el uso de cosolventes, tales como dimetiisulfóxido (DMSO) , el uso de agentes tensioactivos, tales como TWEEN, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como las prodrogas de los compuestos, también pueden usarse para formular composiciones farmacéuticas efectivas. Al mezclar o agregar inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención a una composición, puede formarse una solución, una suspensión, una emulsión o semejantes. La forma de la composición resultante dependerá de una cantidad de factores, incluyendo el modo de administración pretendido, y la solubilidad del compuesto en el o los vehículos seleccionados. La concentración efectiva necesaria para mejorar la enfermedad a tratar puede determinarse en forma empírica. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden proporcionarse opcionalmente con el fin de administrarlas a seres humanos y animales, bajo la forma de unidades de dosificación, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, polvos secos para inhalación, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades apropiadas de los compuestos, particularmente sus sales aceptables para el uso farmacéutico, preferiblemente sus sales de sodio. Los compuestos farmacéuticos con actividad terapéutica, y los derivados de los mismos, se formulan y administran típicamente como formas de dosificación unitaria, o como formas de dosificación múltiple. Las formas de dosificación unitaria, como se las usa en la presente documentación, hacen referencia unidades físicas discretas, apropiadas para sujetos humanos y animales, y envasadas en forma individual, como se conoce en la técnica. Cada dosificación unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto con actividad terapéutica, suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo, transporte o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas unitarias de dosificación incluyen ampollas y jeringas, y tabletas o cápsulas envasadas en forma individual . Las formas de dosificación unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas envasadas en un único recipiente, que pueden administrarse como formas unitarias de dosificación segregadas. Los ejemplos de formas de dosificación múltiples incluyen recipientes, botellas de tabletas o cápsulas, o botellas de pintas o galones. Por consiguiente, una forma de dosificación múltiple comprende varias dosificaciones individuales que no están segregadas en el envase . Además de uno o más inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante, tal como almidón, gomas naturales, tal como goma acacia, gelatina, glucosa, molasas, polvinilpirrolidina, celulosas y derivados de las mismas, povidona, crospovidonas y otros aglutinantes conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Pueden prepararse composiciones farmacéuticas de administración líquida, por ejemplo, disolviendo, dispersando o mezclando de otro modo un compuesto activo, como se definió previamente, y coadyuvantes farmacéuticos opcionales, en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y semejantes, para formar una solución o una suspensión. Si se lo desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes o agentes de solubilización, agentes amortiguadores del pH y semejantes, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina de sodio, oleato de trietanolamina y otros agentes como tales . Los métodos actuales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos en la técnica, o serán evidentes para aquellos entrenados en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a edición, 1975. La composición o la formulación a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad suficiente de un inhibidor de DPP-IV de la presente invención, para reducir la actividad de DPP-IV in vivo, para tratar el estado de enfermedad en el sujeto. Las formas de dosificación o las composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, en el rango de entre 0,005% y 100% (peso/peso), donde el resto comprende sustancias adicionales, tales como aquellas descriptas en la presente documentación. Para una administración oral, una composición aceptable para el uso farmacéutico puede comprender opcionalmente cualquier excipiente de uso común, tal como, por ejemplo, manitol de grado farmacéutico, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmellose sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, sacarina de sodio, talco. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos, polvos secos de inhalación y formulaciones de liberación sostenida, tales como, sin limitaciones, implantaes y sistemas de administración microencapsulados, y polímeros biodegradables, polímeros biocompatibles, tales como colágeno, acetato de etilen vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctíco y otros . Los métodos para preparar estas formulaciones son conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Las composiciones pueden contener opcionalmente 0,01%-100% (peso/peso) de uno o más inhibidores de DPP-IV, opcionalmente 0,1-95%, y opcionalmente 1-95%. Pueden prepararse sales, preferiblemente sales de sodio, de los inhibidores de DPP-IV, con vehículos que protejan el compuesto de la eliminación rápida del cuerpo, tales como las formulaciones o los recubrimientos de liberación demorada. Además, las formulaciones pueden incluir otros compuestos activos, para obtener combinaciones de propiedades deseadas .
A. Formulaciones de administración oral Las formas de dosificación farmacéutica oral pueden tomar la forma de sólidos, geles o líquidos. Los ejemplos de formas de dosificación sólidas incluyen, sin limitaciones, tabletas, cápsulas, granulos y polvos en lotes. Los ejemplos más específicos de tabletas orales incluyen tabletas comprimidas, pastillas masticables y tabletas que pueden presentar recubrimientos entéricos, recubrimientos azucarados o recubrimientos de película. Los ejemplos de cápsulas incluyen cápsulas de gelatina duras o blandas . Pueden proporcionarse los granulos y los polvos en formas no efervescentes o efervescentes. Puede combinarse cada uno con otros ingredientes conocidos por aquellos entrenados en la técnica. En determinadas realizaciones, pueden proporcionarse los inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención como formas de dosificación sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. Las tabletas, las pildoras, las cápsulas, las pastillas y semejantes pueden contener opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, un diluyente, un agente desintegrador, un lubricante, un deslizante, un agente edulcorante y un agente saborizante .
Los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los ejemplos de lubricantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Los ejemplos de diluyentes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, lactosa, sacarosa, almidón, kaolina, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los ejemplos de deslizantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, dióxido de silicio coloidal. Los ejemplos de agentes desintegradores que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, croscarmellose sodio, glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los ejemplos de agentes colorantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, cualquiera de los colorantes aprobados y certificados FD y C solubles en agua, mezclas de los mismos, y colorantes FD y C suspendidos en hidrato de alúmina. Los ejemplos de agentes edulcorantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales, tales como ciclamato de sodio y sacarina, y cualquier cantidad de sabores secados a chorro .
Los ejemplos de agentes saborizantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación placentera, tales como, sin limitaciones, menta salvaje y salicilato de metilo. Los ejemplos de agentes humectantes que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter de polioxietileno. Los ejemplos de recubrimientos anti-eméticos que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, ácidos grasos, grasas, ceras, shellac amoniado y ftalatos de acetato de celulosa. Los ejemplos de recubrimientos de película que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. Si se desea efectuar una administración oral, puede proporcionarse opcionalmente la sal del compuesto en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, puede formularse la composición en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antácido u otro ingrediente como tal . Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede comprender opcionalmente un vehículo líquido, tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden comprender adicionalmente varios otros materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos azucarados y otros agentes entéricos . Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse también como componentes de un elixir, una suspensión, un jarabe, una pastilla, una gota, una goma de mascar o semejantes. Un jarabe puede comprender opcionalmente, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados preservadores, colorantes y tinturas, y saborizantes. Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden mezclarse con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, tales como antácidos, bloqueadores de H2 y diuréticos. Por ejemplo, si se usa un compuesto para tratar el asma o la hipertensión, puede combinárselo con otros broncodilatadores y agentes antihipertensivos, respectivamente . Los ejemplos de vehículos aceptables para el uso farmacéutico que pueden incluirse en las tabletas que comprenden los inhibidores de DPP-IV de la presente invención incluyen, sin limitaciones, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las tabletas con recubrimientos entéricos, debido a estos mismos recubrimientos entéricos, resisten la acción de los ácidos estomacales y se disuelven o desintegran en el ambiente neutro o alcalino del intestino. Las tabletas recubiertas con azúcar pueden ser tabletas comprimidas, sobre las cuales se aplican distintas capas de sustancias aceptables para el uso farmacéutico. Las tabletas recubiertas con películas pueden ser tabletas comprimidas recubiertas con polímeros u otros recubrimientos apropiados . Las tabletas comprimidas múltiples pueden prepararse empleando más de un ciclo de compresión, con las sustancias aceptables para el uso farmacéutico mencionadas previamente. También pueden usarse agentes colorantes en las tabletas . Pueden usarse agentes saborizantes y edulcorantes en las tabletas, y son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables. Los ejemplos de formas de dosificación líquida oral que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Los ejemplos de soluciones acuosas que pueden usarse incluyen, sin limitaciones, elíxires y jarabes. Como se los usa en la presente documentación, los elíxires hacen referencia a preparaciones hidroalcohólicas transparentes edulcoradas. Los ejemplos de vehículos aceptables para el uso farmacéutico que pueden usarse en los elíxires incluyen, sin limitaciones, solventes. Los ejemplos particulares de solventes que pueden usarse incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Como se los usa en la presente documentación, los jarabes hacen referencia a soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa. Además, los jarabes pueden comprender opcionalmente un preservador. Las emulsiones hacen referencia a sistemas de dos fases, donde se dispersa un líquido, bajo la forma de pequeños glóbulos, en otro líquido. Las emulsiones pueden ser opcionalmente emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los ejemplos de vehículos aceptables para el uso farmacéutico que pueden usarse en las emulsiones incluyen, sin limitaciones, líquidos no acuosos, agentes emulsificantes y preservadores. Los ejemplos de sustancias aceptables para el uso farmacéutico que pueden usarse en los granulos no efervescentes, que pueden reconstituirse en una forma de dosificación líquida oral, incluyen diluyentes, agentes edulcorantes y humectantes . Los ejemplos de sustancias aceptables para el uso farmacéutico que pueden usarse en los granulos efervescentes, los cuales pueden reconstituirse en una forma de dosificación líquida oral, incluyen agregados orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Pueden usarse opcionalmente agentes colorantes y saborizantes en todas las formas de dosificación mencionadas previamente . Los ejemplos particulares de preservadores que pueden usarse incluyen glicerina, metil y propilpa aben, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos particulares de líquidos no acuosos que pueden usarse en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos particulares de agentes emulsificantes que pueden usarse incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensioactivos, tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Los ejemplos particulares de agentes de suspensión que pueden usarse incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales, tales como ciclamato de sodio y sacarina. Los ejemplos particulares de agentes humectantes que pueden usarse incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter de polioxietileno. Los ejemplos particulares de ácidos orgánicos que pueden usarse incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono que pueden usarse en las composiciones efervescentes incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes apropiados y certificados FD y C solubles en agua, y mezclas de los mismos. Los ejemplos particulares de agentes saborizantes que pueden usarse incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor placentera. Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula preferiblemente en una cápsula de gelatina. Se describen dichas soluciones, y su preparación y encapsulación, en las Patentes de los EEUU N° 4328245, 4409239 y 4410545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, por ejemplo, en polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo agua, que debe medirse fácilmente antes de administrarse. Como alternativa, pueden prepararse formulaciones orales líquidas o semi-sólidas disolviendo o dispersando el compuesto o la sal activa en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, esteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros vehículos como tales, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en recubrimientos de cápsulas de gelatina duras o blandas. Otras formulaciones útiles incluyen aquellas detalladas en las Patentes de los EEUU N° Re 28819 y 4358603. B. Inyectables , soluciones y emulsiones La presente invención también hace referencia a composiciones diseñadas para administrar los inhibidores de DPP-IV de la presente invención por administración parenteral, generalmente caracterizada por inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosa. Pueden prepararse inyectables de cualquier forma convencional, por ejemplo, como soluciones o suspensiones líquidas, como formas sólidas apropiadas para disolver o suspender en un líquido antes de inyectarlo, o como emulsiones. Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en combinación con los inyectables de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitaciones, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Las composiciones inyectables también pueden comprender opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores del pH, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad y otros agentes como los mencionados, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas . En la presente documentación también se contempla el implantae de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de modo de mantener un nivel de dosificación constante (véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 3710795) . El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las formulaciones incluye la administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones de administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para inyectar, productos secos solubles estériles, tales como los polvos liofilizados descriptos en la presente documentación, listos para combinar con un solvente justo antes de usarse, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyectar, productos insolubles estériles secos, listos para combinar con un vehículo justo antes de usarse, y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas . Cuando se los administra por vía intravenosa, los ejemplos de vehículos apropiados incluyen, sin limitaciones, solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesadores y solubilizadores, tales como glucosa, polietilenglícol y polipropilenglicol, y mezclas de los mismos . Los ejemplos de vehículos aceptables para el uso farmacéutico que pueden usarse opcionalmente en las preparaciones parenterales incluyen, sin limitaciones, vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión o dispersión, agentes emulsificadores, agentes secuestrantes o quelantes, y otras sustancias aceptables para el uso farmacéutico. Los ejemplos de vehículos acuosos que pueden usarse opcionalmente incluyen inyecciones de cloruro de sodio, inyecciones de Ringer, inyecciones de dextrosa isotónica, inyecciones de agua estéril, inyecciones de dextrosa e inyecciones de Ringer lactadas . Los ejemplos de vehículos parenterales no acuosos que pueden usarse opcionalmente incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de maní. Pueden agregarse agentes antimicrobianos, en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas, a las preparaciones parenterales, particularmente cuando se envasan las preparaciones en recipientes de dosis múltiples, y, por consiguiente, se los diseña de modo que puedan almacenarse y puedan extraerse varias alícuotas. Los ejemplos de agentes antimicrobianos que pueden usarse incluyen fenoles o cresoles, mercuríanos, alcohol bencílico, clorobutanol, esteres de ácido metil y propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalcsnio y cloruro de benzetonio . Los ejemplos de agentes isotónicos que pueden usarse incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los ejemplos de amortiguadores que pueden usarse incluyen fosfato y citrato. Los ejemplos de antioxidantes que pueden usarse incluyen bisulfato de sodio. Los ejemplos de anestésicos locales que pueden usarse incluyen clorhidrato de procaína. Los ejemplos de agentes de suspensión y dispersión que pueden usarse incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivínilpirrolidona. Los ejemplos de agentes emulsificantes que pueden usarse incluyen Polisorbato 80 (TWEEN 80) . Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los vehículos farmacéuticos también incluyen opcionalmente alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua, e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajustar el pH. Puede ajustarse la concentración de un inhibidor de DPP-IV en la formulación parenteral, de modo que una inyección pueda administrar una cantidad efectiva para el uso farmacéutico, suficiente para producir el efecto farmacológico deseado. La concentración de extracto de un inhibidor de DPP-IV, y/o la dosificación a usar, dependerá finalmente de la edad, el peso y la condición del paciente o el animal, como es conocido en la técnica. Las preparaciones de dosificaciones unitarias parenterales pueden envasarse en una ampolla, un recipiente o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deberán ser estériles, como es conocido y practicado en la técnica. Pueden diseñarse los inyectables para una administración local y sistémica. Típicamente, se formula una dosificación efectiva para el uso terapéutico de modo que contenga una concentración de al menos entre aproximadamente 0,1% p/p y aproximadamente 90% p/p o más, preferiblemente más de 1% p/p del inhibidor de DPP-IV, que se administrará a los tejidos a tratar. El inhibidor de DPP-IV puede administrarse de una vez, o puede dividirse en una cantidad de dosis menores, que se administrarán separadas por intervalos de tiempo. Se comprende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento dependerá de la localización de la administración parenteral de la composición, del vehículo y de otras variables que podrán determinarse en forma empírica, usando protocolos de prueba conocidos, o realizando extrapolaciones a partir de datos de prueba in vivo o in vitro. Debe destacarse que los valores de las concentraciones y las dosificaciones variarán también con la edad del individuo a tratar. Además, debe comprenderse que, para un sujeto en particular, puede ser necesario ajustar regímenes de dosificación específicos con el correr del tiempo, de acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional del encargado de la administración o la supervisión de la administración de las formulaciones. Por consiguiente, los rangos de concentración detallados en la presente documentación son solamente ejemplos, y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las formulaciones reivindicadas . El inhibidor de DPP-IV puede suspenderse opcionalmente en formas micronizadas, o en otras formas apropiadas, o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble o producir una prodroga. La forma de la mezcla resultante depende de una cantidad de factores, incluyendo el modo de administración deseado y la solubilidad del compuesto en el vehículo o los vehículos deseados. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas del estado de enfermedad, y puede determinarse en forma empírica.
C. Polvos liofilizados Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención pueden prepararse también como polvos liofilizados, que pueden reconstituirse para administrarlos como soluciones, emulsiones y otras mezclas. También pueden formularse los polvos liofilizados como sólidos o geles. Puede prepararse un polvo estéril liofilizado disolviendo el compuesto en una solución amortiguadora de fosfato de sodio que contiene dextrosa u otro excipiente apropiado. La filtración estéril subsiguiente de la solución, seguida por una liofilización bajo condiciones estándar conocidas por aquellos entrenados en la técnica, permite obtener la formulación deseada. Brevemente, puede prepararse opcionalmente el polvo liofilizado disolviendo dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente apropiado, aproximadamente 1-20%, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 15%, en un amortiguador apropiado, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio, u otro amortiguador como tales, conocido por aquellos entrenados en la técnica, típicamente a aproximadamente pH neutro. Luego se agrega un inhibidor de DPP-IV a la mezcla resultante, preferiblemente una temperatura mayor que la temperatura ambiente, más preferiblemente a aproximadamente 30-35°C, y se agita hasta disolverlo. Se diluye la mezcla resultante agregando más amortiguador hasta una concentración deseada. La mezcla resultante se filtra en forma estéril o se trata para eliminar los particulados y asegurar la esterilidad, y se separa en porciones en distintos recipientes para liofilizarla. Cada recipiente puede contener una única dosificación o múltiples dosificaciones del inhibidor de DPP-IV. D. Administración tópica Los inhibidores de DPP-IV de la presente invención también pueden administrarse como mezclas tópicas. Pueden usarse mezclas tópicas para efectuar una administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, una suspensión una emulsión o semejantes, y se formula como una crema, un gel, un ungüento, una emulsión, una solución, un elíxir, una loción, una suspensión, una tintura, una pasta, una espuma, un aerosol, una irrigación, un rocío, un supositorios, una venda, una parche dérmico o cualquier otra formulación apropiada para una administración tópica. Los inhibidores de DPP-IV pueden formularse como aerosoles para administración tópica, tal como por inhalación (véanse las Patentes de los EEUU N° 4044126, 4414209 y 4364923, que describen aerosoles para administrar un ésteroide útil para tratar enfermedades inflamatorias, particularmente el asma) . Estas formulaciones para administrar en el tracto respiratorio pueden tomar la forma de un aerosol o una solución de un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflar, solo o en combinación con un vehículo inerte, tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación típicamente tendrán diámetros menores que 50 micrones, preferiblemente menores que 10 micrones . Los inhibidores de DPP-IV pueden formularse también para una aplicación local o tópica, tal como una aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, tal como sobre el ojo, bajo la forma de geles, cremas y lociones, y para aplicar sobre el ojo o para aplicaciones intracistérnicas intraespinale . Se contempla la administración tópica para la administración transdérmica, y también para administraciones a los ojos o las mucosas., o para terapias de inhalación. También pueden administrarse soluciones nasales del inhibidor de DPP-IV, solo o en combinación con otros excipientes aceptables para el uso farmacéutico. E. Formulaciones para otras rutas de administración Dependiendo del estado de enfermedad a tratar, también pueden usarse otras rutas de administración, tales como aplicación tópica, parches transdérmicos y administración rectal. Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéutica para administración rectal son los supositorios rectales, las cápsulas y las tabletas de efecto sistémico. Los supositorios rectales, como se los usa en la presente documentación, representan cuerpos sólidos que se insertan en el recto y se derriten a la temperatura del cuerpo, liberando uno o más ingredientes terapéuticos activos . Las sustancias aceptables para el uso farmacéutico utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos, y agentes que elevan el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbocera, (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden usarse combinaciones de varias bases . Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen spermaceti y cera. Pueden prepararse los supositorios rectales empleando un método de compresión o moldeado. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 ó 3 g. Las tabletas y las cápsulas para administración rectal pueden fabricarse usando la misma sustancia aceptable para el uso farmacéutico y los mismos métodos que los usados para las formulaciones de administración oral . F. Ejemplos de formulaciones Los siguientes son ejemplos particulares de formulaciones orales, intravenosas y en tabletas, que pueden usarse opcionalmente con los compuestos de la presente invención. Debe destacarse pueden variarse que estas formulaciones dependiendo del compuesto particular usado y la indicación para la cual se usará la formulación.
FORMULACIÓN ORAL Compuesto de la presente invención 10-100 mg Monohidrato de ácido cítrico 105 mg Hidróxido de sodio 18 mg Saborizantes Agua hasta 100 ml FORMULACIÓN INTRAVENOSA Compuesto de la presente invención 0,1-10 mg Monohidrato de dextrosa hasta obtener isotonicidad Monohidrato de ácido cítrico 1,05 mg Hidróxido de sodio 0,18 mg Agua para inyección hasta 1,0 ml FORMULACIÓN EN TABLETA Compuesto de la presente invención 1% Celulosa microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílice coloidal 1%. 5. Equipos que comprenden inhibidores de DPP-IV La invención también se relaciona con equipos y otros artículos de manufactura para tratar enfermedades asociadas con la DPP-IV. Debe destacarse que estas enfermedades abarcan todas las condiciones donde DPP-IV posee una actividad que contribuye a la patología y/o la sintomatología de la condición. En una realización, se proporciona un equipo que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP-IV de la presente invención, en combinación con instrucciones . Las instrucciones pueden indicar el estado de enfermedad para el que puede administrarse la composición, información de almacenamiento, información de 5 dosificación y/o instrucciones acerca de cómo administrar la composición. El equipo también puede comprender materiales de envasado. El material de envasado puede comprender un recipiente para alojar la composición. El equipo también puede comprender opcionalmente componentes adicionales, 10 tales como jeringas para administrar la composición. El equipo puede comprender la composición, bajo la forma de dosis individuales o múltiples. En otra realización, se proporciona un artículo de manufactura que comprende una composición que comprende al 15 menos un inhibidor de DPP-IV de la presente invención, en combinación con materiales de envasado. El material de envasado puede comprender un recipiente para alojar la composición. El recipiente puede comprender opcionalmente una marca que indique el estado de enfermedad para el que 20 puede administrarse la composición, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones acerca de cómo administrar la composición. El equipo también puede comprender opcionalmente componentes opcionales, tales como jeringas para administrar la 25. composición. El equipo puede comprender la composición, bajo la forma de dosis individuales o múltiples. Debe destacarse que el material envasado usado en los equipos y los artículos de manufactura de acuerdo con la presente invención pueden formar una pluralidad de recipientes divididos, tales como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido.. El recipiente puede tomar cualquier forma convencional, o cualquier forma conocida en la técnica, compuesta por un material aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o un vaso de vidrio o plástico, una bolsa re-sellable (por ejemplo, para contener un "relleno" de tabletas que se pueden colocar un recipiente diferente) , o un paquete tipo ampolla con dosificaciones individuales, para presionar el paquete de acuerdo con un cronograma terapéutico. El recipiente empleado dependerá de la forma de dosificación exacta empleada, por ejemplo, no se usará generalmente una caja de cartón convencional para contener una suspensión líquida. Es factible usar más de un recipiente en un único envase para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella que, a su vez, esté contenida en una caja. Típicamente el equipo incluye direcciones para administrar los componentes Separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando se administran los componentes separados, preferiblemente en distintas formas de dosificación (por ejemplo, oral, tópica, transdérmica y parenteral) , cuando se los administra con intervalos diferentes o cuando el médico a cargo desea titular los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo particular de un equipo de acuerdo con la presente invención es el denominado envase tipo ampolla. Los envases tipo ampolla son bien conocidos en la industria del envasado, y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación farmacéutica unitarias (tabletas, cápsulas y semejantes) . Los envases tipo ampolla generalmente consisten en una lámina de un material relativamente rígido, recubierto con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman concavidades en la lámina plástica. Las concavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o las cápsulas individuales que se envasarán, y tienen un tamaño que permite acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas. Luego se colocan las tabletas o las cápsulas en las concavidades creadas con tal fin, y se sella la lámina de material relativamente rígido contra la lámina plástica, en la cara opuesta a la dirección en la que se hubieron formado las concavidades. Como resultado, las tabletas o las-cápsulas se sellan individualmente ó se sellan en .forma colectiva, según se lo desee, en las concavidades entre la lámina plástica y la lámina. Preferiblemente, la longitud de la lámina es tal que pueden extraerse las tabletas o las cápsulas del envase tipo ampolla, aplicando presión manual en las concavidades, donde se forma una abertura en la lámina a la altura de las concavidades. Puede extraerse la tableta o la cápsula a través de dicha abertura. Otro ejemplo específico de un equipo es un sistema de administración diseñado para administrar las dosis diarias, una por vez, en el orden en que se pretende usarlas. Preferiblemente, el sistema está equipado con un ayuda memoria, de modo de facilitar el seguimiento del régimen. Un ejemplo de dicho ayuda memoria es un contador mecánico que indica la cantidad de dosis que hubieron sido administradas. Otro ejemplo de dicho ayuda memoria es un microchip de memoria operado a batería unido a un lector de cristal líquido, o una señal audible recordatoria que, por ejemplo, presenta la fecha de la última dosis diaria tomada y/o avisa cuándo debe tomarse la siguiente dosis.
EJEMPLOS 1. Preparación de inhibidores de PPP-IV Pueden desarrollarse varios métodos para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención. Se proporcionan métodos representativos para sintetizar estos compuestos en los ejemplos. Debe destacarse, sin embargo, que también pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención empleando otras rutas sintéticas, que puedan ser ideadas por aquellos entrenados en la técnica.
Se reconocerá fácilmente que determinados compuestos de acuerdo con la presente invención tienen átomos con conexiones con otros átomos, que confieren una estereoquímica particular al compuesto (por ejemplo, centros quirales) . Se reconoce que la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención puede resultar en la creación de mezclas de distintos éstereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros) . A menos que se especifique una estereoquímica particular, la mención de un compuesto abarca todos los distintos éstereoisómeros posibles. Se conocen varios métodos para separar mezclas de distintos éstereoisómeros en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar una mezcla racémica de un compuesto con un agente de resolución con actividad óptica para formar un par de compuestos diastereoisoméricos . Luego pueden separarse los diastereómeros para recuperar los enantiómeros ópticamente puros. También pueden usarse los complejos disociables para resolver enantiómeros (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas) . Los diastereómeros típicamente tienen propiedades físicas suficientemente diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etcétera) como para poder separarlos fácilmente, aprovechando estas diferencias. Por ejemplo, pueden separarse típicamente los diastereómeros por cromatografía o empleando -procedimientos de separación/resolución, basados en las diferencias de solubilidad. Puede hallarse una descripción más detallada de los procedimientos que pueden usarse para resolver éstereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates y Resoluciones, John Wiley & Sons, Inc. (1981) . También pueden prepararse los compuestos de acuerdo con la presente invención como sales de adición acida aceptables para el uso farmacéutico, haciendo reaccionar la base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico aceptable para el uso farmacéutico. Como alternativa, puede prepararse una sal de adición básica de un compuesto haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica aceptable para el uso farmacéutico. Se describen los ácidos y las bases inorgánicas y orgánicas apropiadas para preparar las sales aceptables para el uso farmacéutico de los compuestos en la sección de definiciones de esta Solicitud. Como alternativa, pueden prepararse las formas desales de los compuestos usando sales de los materiales iniciales o los intermediarios . Pueden prepararse las formas de ácidos o bases libres de los compuestos a partir de la forma correspondiente de sal de adición básica o sal de adición cida. Por ejemplo, puede convertirse un compuesto en una forma de sal de adición acida en la correspondiente base libre, tratándolo con una base apropiada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxído de sodio y semejantes) . Puede convertirse un compuesto en forma de sal de adición básica en el ácido libre correspondiente, tratándolo con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etcétera) . Pueden prepararse N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la presente invención empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse N-óxidos tratando una forma no oxidada del compuesto con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico o semejantes) en un solvente orgánico inerte apropiado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Como alternativa, pueden prepararse N-óxidos de los compuestos a partir del N-óxido de un material inicial apropiado. Pueden prepararse compuestos en formas no oxidadas a partir de los N-óxidos de los compuestos, tratándolos con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro o otribromuro fosforoso, o semejantes) en un solvente orgánico inerte apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o semejantes) a 0-80°C. Pueden prepararse las prodrogas derivadas de los compuestos empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica (por ejemplo, para hallar detalles adicionales, véase Saulnier et al . (1994), Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, pueden prepararse prodrogas apropiadas haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado con un agente carbamilante apropiado (por ejemplo, clohidrato de 1,1-aciloxialquilcarbono, carbonato de para-nitrofenilo o semejantes) . Pueden preparare los derivados protegidos de los compuestos empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Se proporciona una descripción detallada de los procedimientos disponibles para crear y eliminar grupos protectores en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse o formarse convenientemente durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Pueden prepararse convenientemente los hidratos de los compuestos de la presente invención efectuando una recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, usando solventes orgánicos tal es como dioxina, tetrahidrofuranoo o metanol . También pueden prepararse los compuestos de acuerdo con la presente invención como sus éstereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución activa, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando el enantiómero ópticamente puro. Si bien puede efectuarse la resolución de enantiómeros usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas) . Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividades, etcétera) , y puede separárselos fácilmente aprovechando estas diferencias. Pueden separarse los diastereómeros por cromatografía o empleando procedimientos de separación/resolución, basados en las diferencias de solubilidad. Luego se recuperan los enantiómeros ópticamente puros, junto con el agente de resolución, empleando cualquier medio apropiado que no produzca racemización. Puede hallarse una descripción más detallada de los procedimientos que pueden usarse para resolver éstereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates y Resoluciones, John Wiley & Sons, Inc. (1981) . Como se los usa en la presente documentación, los símbolos y las convenciones usadas en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos usadas en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Se usan generalmente las abreviaturas convencionales de una letra o tres letras para designar residuos de aminoácidos, de los que se asume que están en la configuración L, a menos que se indique lo contrario. También, a menos que se indique lo contrario, se obtuvieron todos los materiales iniciales en proveedores de sustancias químicas, y se los usó sin purificaciones adicionales. Específicamente, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos) ; mg (miligramos) ; 1 (litros) ; ml (mililitros) ; µl (microlitros) ; psi (libras por pulgada cuadrada) ; M (molar) ; mM (milimolar) ; i.v. (intravenoso); Hz (Hertz) ; M Hz (megahertz) ; mol (moles) ; mmol (milimoles) ; RT (temperatura ambiente) ; min (minutos) ; h (horas) ; mp (punto de fusión) ; TLC (cromatografía en capa delgada) ; Tr (tiempo de retención) ; RP (fase inversa) ; MeOH (metanol) ; i~PrOH (isopropanol) ; TEA (trietilamina) ; TFA (ácido trifluoroacético) ; TFAA (anhídrido trifluoroacético) ; THF (tetrahidrofuranoo) ; DMSO (dimetiisulfóxido) ; EtOAc (acetato de etilo) ; DME (1, 2-dimetoxietano) ; DCM (diclorometano) ; DCE (dicloroetano) ; DMF (N,N-dimetilformamida) ; DMPU (N,N' -dimetilpropilenurea) ; CDI (1,1-carbonildiimidazol) ; IBCF (cloroformato de isobutilo) ; HOAc (ácido acético) ; HOSu (N-hidroxisuccinimino) ; HOBT (1-hidroxibenzotriazol) ; Et20 (dietil éter) ; EDCI (clorhidrato de etilcarbodiimino) ; BOC (ter-butiloxicarbonilo) ; FMOC (9- f luorenilmetoxicarbonilo) ; DCC (diciclohexilcarbodiimino) ; CBZ (benciloxicarbonilo) ; Ac (acetilo) ; atm (atmósfera) ; TMSE (2- (trimetilsilil) etilo) ; TMS (trimetilsililo) ; TIPS (triisopropilsililo) ; TBS (t-butildimetilsililo) ; DMAP (4-dimetilaminopiridina) ; Me (metilo) ; OMe (metoxilo) ; Et (etilo) ; Et (etilo) ; tBu (ter-butilo) ; HPLC (cromatografía líquida de alta presión) ; BOP (cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico) ; TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio) ; mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) . Todas las referencias a éter o Et20 representan dietil éter; solución salina hace referencia a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados) . Todas las reacciones se efectúan bajo una atmósfera inerte a RT, a menos que se indique lo contrario. Se registraron los espectros de "''H NMR en un dispositivo Bruker Avance 400. Se expresan los desplazamientos químicos en partes por millón (ppm) . Las constantes de unión se expresan en unidades de hertz ( Hz) . Los patrones de separación describen multiplicidades aparentes, y se denominan s (singulete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (ancho) . Se adquirieron los espectros de masa de baja resolución (MS) y los datos de pureza de los compuestos en un dispositivo Aguas ZQ LC/MS de cuadrupolo simple, equipado con una fuente de ionización de electrorrocío (ESI) , un detector UV (220 y 254 nm) , y un detector de dispersión lumínica evaporativa (ELSD) . Se efectuó la cromatografía en capa delgada en placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254) , se visualizó con luz UV, 5% de ácido fosfomolíbdico etanólico, Ninhidrina o solución de p-anisaldehído . Se efectuó la cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (malla 230-400, Merck) . 2. Esquemas de Síntesis Para Inhibidores de DPP-IV de la Presente Invención Los inhibidores de DPP-IV de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con diversos esquemas de reacción. Se proveen en los ejemplos de la presente algunos esquemas ilustrativos, ios especialistas en la materia pueden deducir fácilmente otros esquemas de reacción. En las reacciones descritas a continuación puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupo hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que éstos se encuentren en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, para consultar ejemplos véase T.W. Greene y P. G.
M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991. Al cambiar los grupos Q1 y Q2, Ri, R2 y R3, puede sintetizarse una amplia variedad de inhibidores de DPP-IV diferentes de acuerdo con la presente invención. En cada uno de los esquemas de reacción anteriores, pueden seleccionarse los distintos sustituyentes entre los diversos sustituyentes indicados en la presente documentación. En la presente documentación se presentan descripciones de la síntesis de compuestos particulares de acuerdo con la presente invención, basadas en los esquemas de reacción anteriores . 3. Ejemplos de inhibidores de DPP- V La presente invención se ilustra adicíonalmente, pero sin limitaciones, a través de los siguientes ejemplos, que describen la síntesis de compuestos particulares de acuerdo con la invención.
Métodos experimentales 2- (6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro~2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo (2) . A una solución de 6-clorouracilo (20 g, 122 mmol) en una mezcla de DMF-DMSO (6:1, 600 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se agregó hidruro de sodio (60%, 5,5 g, 137 mmol) en porciones. Después de 0,5 h, se agregó bromuro de litio (8 g, 96 mmol) en la mezcla y se agitó por 15 min a 0°C. Se agregó una solución de a-bromo-o-tolunitrilo (25,1 g, 128 mmol) en DMF (30 ml) por goteo, se agitó a esta temperatura por 1 h y luego a RT durante la noche. Se comprenderá que la alquilación de la amina puede efectuarse bajo condiciones convencionales conocidas en la técnica, incluyendo el uso de una base, tal como NaH, LiH o semejantes, en un solvente orgánico o una mezcla de solventes. El solvente puede incluir DMSO, THF, DMF y semejantes, o mezclas de éstos. Además, pueden usarse aditivos, incluyendo LiBr, Lil, Nal y semejantes. La mezcla se evaporó y se co-evaporó con agua al vacío para eliminar la mayor parte del DMF, y luego se vertió en agua helada (1 1) . Se recolectó el precipitado por filtración. El producto crudo se suspendió en AcOEt-CHCl3 caliente y se sónico por 5 min, se dejó reposar a 0 °C por 1 h, y luego se filtró para obtener un sólido blanco que comprendía el compuesto del título (19 g) con 54% de rendimiento. Aquellos entrenados en la técnica también comprenderán que puede lograrse la purificación usando varios métodos conocidos en la técnica, incluyendo el lavado con un solvente acuoso/orgánico o una mezcla de solventes, la recristalización y/o la cromatografía en columna. Los ejemplos no limitantes de solventes orgánicos y mezclas de solventes pueden incluir acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, THF y semejantes. ^- MR (400 M Hz, DMSO): 0 11,82 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6 , 06 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C12H9CIN3O2, 262,0; hallado 262,0. 2- (6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3/4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo (3). A una solución fría (0°C) de 6-clorouracilo bencilado 2 (10 g, 38 mmol) en DMF-THF (1:1, 300 ml) bajo nitrógeno, se agregó NaH (60%, 1,6 g, 39,9 mmol) en porciones, a lo que siguió la adición de LiBr (2g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 mín. Después de agregar iodometano (5,4 ml, 76 mmol), se selló el frasco y se agitó a esta temperatura por 10 min, a temperatura ambiente por 2 h, y a 35°C durante la noche, y luego se concentró al vacío. Se comprenderá que la alquilación de la amina puede efectuarse bajo condiciones convencionales conocidas en la técnica, incluyendo el uso de una base, tal como NaH, LiH o semejantes, en un solvente orgánico o una mezcla de solventes . El solvente puede incluir DMSO, THF, DMF y semejantes, o mezclas de éstos. Además, pueden usarse aditivos, incluyendo LiBr, Lil, Nal y semejantes. Por ejemplo, puede realizarse la alquilación usando ioduro de metilo y KsC02 en acetona. La reacción puede realizarse a aproximadamente 15-45 °C, preferiblemente a aproximadamente 20-43 °C, y más preferiblemente a aproximadamente 35-41°C hasta completar la reacción. Se disolvió el residuo en CHCl3 y se lavó con agua y solución salina, se secó (Na2S04) y se filtró, luego se concentró al vacío. El producto crudo se cristalizó a partir de THF-hexanos para obtener 7,6 g (72%) del compuesto del título 3. Aquellos entrenados en la técnica también comprenderán que puede lograrse la purificación del benzonitrilo en una variedad de solventes orgánicos o mezclas de solventes. Por ejemplo, puede purificarse el benzonitrilo agregando una mezcla de diclorometano y heptano. Opcionalmente, puede purificarse el benzonitrilo en un solvente orgánico o una mezcla de solventes, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, THF, acetato de etilo, acetato de isopropilo y semejantes. Preferiblemente, el producto se purifica y se lava con acetato de etilo. X?. NMR (400 M Hz, DMSO): D 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,21 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 3,28 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?3HnClN302, 276,1; hallado 276,1. 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3~metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo (4). Se agitó 2- (6-cloro-3-metil-2,4-disxo-3,4-dihídro-2-H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo (330 mg, 1,08 mmol), clorhidrato de {R) -3-amino-piperidina (246 mg, 1,4 mmol) y bicarbonato de sodio (500mg, 5,4 mmol) con 200 mg de tamices moleculares activados (4A) en MeOH seco (5 ml) a 100 °C por 2 h. La reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío y luego se diluyó con CHCl3, y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con CHC13 y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. Se agregó TFA (1 ml) a la solución, que luego se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de MeOH, y se agregó Et20 para forzar la precipitación. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Aquellos entrenados en la técnica comprenderán que la condensación con al amina o el clorhidrato de amina puede realizarse en un solvente o una mezcla de solventes, con una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y semejantes, o mezclas de éstos. El solvente puede comprender solventes próticos y apróticos, o mezclas de éstos. Por ejemplo, el solvente puede comprender una mezcla de alcohol isopropílico y agua. Además, puede calentarse la reacción a aproximadamente 30-100°C, preferiblemente a aproximadamente 35-55 °C, y más preferiblemente a aproximadamente 45-50 °C hasta su compleción. Se decantaron los solventes y se lavó el sólido con Et20 dos veces para obtener 270 mg de producto como un polvo blanquecino. También se comprenderá que puede purificarse adicionalmente el producto lavándolo con un solvente orgánico o una mezcla de solventes. Los ejemplos no limitantes de solventes o mezclas de solventes incluyen acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, heptano y semejantes. Además, puede purificarse opcionalmente el producto por cromatografía en columna. Puede aislarse el producto de benzonitrilo como la base libre, si se lo desea, pero preferiblemente puede convertirse adicionalmente el producto en la sal de adición acida correspondiente, tal como la sal de ácido benzoico. Preferiblemente, el producto de benzonitrilo se trata con ácido benzoico para formar benzoato de 2- [6- (3-amino-piperidin-1-il) -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil] -benzonitrilo (4) . La preparación y el aislamiento de la sal de benzoato puede realizarse empleando métodos convencionales para la formación de sales de adición acida. ^-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1): d 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 5,42 (s, 1H) , 5,50-5,00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz) , 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 ( , 1H) , 2,76 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?8H22N5?2, 340,2; hallado, 340,2. En cada uno de los pasos anteriores, pueden evitarse los pasos de aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios si se obtienen los intermediarios de la mezcla de reacción como compuestos relativamente puros, y si los subproductos o las impurezas de la mezcla de reacción no interfieren con los pasos de reacción subsiguientes . Cuando sea posible, podrá eliminarse uno o más pasos de aislamiento paras obtener tiempos de procesamiento más cortos, y la eliminación del procesamiento adicional también puede resultar en un mayor rendimiento total de la reacción. Compuesto 5 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo TFA salt (5) .
El compuesto del título, 5, se preparó a partir de la muestra 2, usando los procedimientos descriptos para la preparación de las muestras 3 y 4, excepto que se usó bromuro de etilo en lugar de iodometano. -"?-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1): d 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,59 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 5,13-5,23 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz) , 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 2,87-2,98 (m, 2H) , 2,70 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,15 (t, J = 6 , 9 Hz, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?9H24N502, 354,2; hallado, 354,2.
Compuesto 6 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-iimetil}-benzonitrilo (6) . El compuesto del título 6 se preparó a partir del compuesto 2, empleando el procedimiento usado en la preparación del compuesto 4. XK~ NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) : d 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H ), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,32 (s, 1H) , 5,13-5,13 (ABq, 2H, J = 30,0, 15,0 Hz) , 3,39 (m, 2H) , 2,95 ( , 2H) , 2,69 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?7H20N5O2, 326,2; hallado, 326,2.
Compuesto 7 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo (7) . El compuesto 4 (40 mg, 0,1 mmol), en CHC13 (2 ml) , se trató S0C12 (200 µl) a 100 °C por 30 min, se concentró, y luego se purificó por LC-MS para obtener el compuesto del título 7. aH-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) : d 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,14 (d, «7 = 8,1 Hz, 1H) , 5,32-5,42 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3,33-3,40 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,87 (s, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,32-1,43 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para d8H2?ClN502 , 374,1; hallado, 374,1.
Compuesto 8 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -1H-pirimidin-2,4-diona (8). El compuesto del título se preparó en dos pasos . El primer paso se completó usando el procedimiento empleado para la preparación del compuesto 2, excepto que se usó bromuro de 2-bromobencilo en lugar de -bromo-o-tolunitrilo. Luego se convirtió el producto en el compuesto del título, empleando el método usado en la preparación del compuesto 4. XH-NMR (400. M Hz, CDC13-CD30D 10:1) : d 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,579 Hz, 1H) , 5,27 (S, 1H) , 4,92-5,04 (ABq, J = 34,1, 15,0 Hz, 2H) , 3,27 (bd, J = 10,4 Hz, 1H) , 3,09-3,18 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,70 (t, J" = 10,9 Hz, 1H) , 2,48 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1 , 60 -1 , 71 (m, 1H) , 1 , 42-1 , 53 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?6H20BrN 02 , 379 , 1 ; hallado, 379 , 1 .
Compuesto 9 6- [3 (R) - mino-piperidín-1-il] -1- (2-iodo-bencil) -1H-pirimidin-2,4-diona (9) . El compuesto del título se preparó empleando el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 8, excepto que se usó cloruro de 2-iodobencilo como reactivo bencilante. ^?-N R (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) : d 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 4,79 - 4,92 (ABq, J = 34,1, 6,7,0 Hz, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 3,13 (s, 1H) , 2,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,41 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?6H20IN4O2 , 427 , 1; hallado, 427 , 1.
Compuesto 10 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2/4-diona (10) . A una solución de 6-clorouracilo (220 mg, 1,5 mmol) en una mezcla de DMF-DMSO seco (6:1, 5 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se agregó hidruro de sodio (60%, 61 mg, 1,8 mmol) en porciones. Después de 0,5 h, se agregó bromuro de litio (83 mg, 1 mmol) y se agitó la mezcla por 15 min a 0°C. Se agregó una solución de bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo (497 mg, 1,8 mmol) en DMF (30 ml) por goteo, y se agitó a esta temperatura por 1 h, y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y se co-evaporó con agua al vacío para eliminar la mayor parte del DMF, y luego se vertió en agua helada. El precipitado se recolectó por filtración, y luego se suspendió en MeOH frío y se filtró. La solución se concentró para obtener el producto monobencilado crudo. El producto crudo se trató con NaH y Mel, usando el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 3, seguido por el procedimiento usado en la preparación del compuesto 4m para obtener el compuesto del título. "''H-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,46 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H) , 6,82 (td, .7= 8,3, 2,9 Hz, 1H) , 6,59 (dd, .7 = 9,1, 3,0 Hz, 1H) , 5,28 (S, 1H) , 4,99-5,06 (ABq, J = 41,7, 16,7 Hz , 2H) , 3,28 ( , 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3,13-3,21 (m, 1H) , 2,86 (bd, J = 12,6 Hz, 1H) , 2,71 (t, J = 10,5 Hz, 1H) , 2,47 (t, J = 11,0 Hz, 1H) , 2,00-2,08 (m, 1H) , 1,65-1,74 (m, 1H) , 1,42-1 , 53 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?7H2?BrFN402 , 411 , 1 ; hallado, 411 , 1 . Compuesto 11 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) 3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona (11) . El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 1, usando el mismo procedimiento que para la preparación del compuesto 10, excepto que se usó bromuro de 2-cloro-5-fluoro-bencilo en lugar de bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo. XH-NMR (400 M Hz, CDCI3-CD3OD. 10:1) : d 7,34-7,40 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H) , 6,97 (td, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H) , 6,72 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 5,11-5,19 (ABq, J" = 41,7, 16,7 Hz, 2H) , 3,37 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,23-3,30 (m, 1H) , 2,96 (d, J = 12,1 Hz, 1H) , 2,81 (t, J = 10,2 Hz, 1H) , 2,59 (t, J = 11,1 Hz, 1H) , 2,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 1,76-1,86 ( , 1H) , 1,52-1,63 ( , 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C17H21C1FN402 , 367,1; hallado 367,1. Compuesto 12 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirxmidin~2,4-diona (12) . El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 1, usando el mismo procedimiento descrípto para la preparación del compuesto 10, excepto que se usó bromuro de 2-cloro-4-fluoro-bencilo en lugar de bromuro 2-bromo-5-fluoro-bencilo. ''•H-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,15 (dd, J = 8,211, 2,400 Hz, 1H) , 6,95-7,06 (m, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 5,09-5,18 (ABq, J = 37,7, 15,9 Hz, 2H) , 3,33-3,39 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,23-3,29 (m, 1H) , 2,98 (bd, J = 12,9 Hz, 1H) , 2,79 (t, «7 = 10,4 Hz, 1H) , 2,55-2,66 (t, J = 11,2 Hz, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,78-1,88 (m, 1H) , 1,55-1,65 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?7H2?ClFN402/ 367,1; hallado 367,1.
Compuesto 13 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona (13) . El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 1, usando los procedimientos descriptos para la síntesis del compuesto 10, excepto que se usó bromuro de 2 -bromo bencilo en lugar de bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo. XH-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) : d 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 4,93-5,05 (ABq, 2H, J = 36,4, 16,4 Hz) , 3,22 (m, 1H) , 3,19 (m, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 2,84 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 2,63 (t, J = 10,5 Hz, 1H) , 2,42 (t, J = 10,9 Hz, 1H) , 1,97 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 1,58-1,69 (m, 1H) , 1,38-1,48 ( , 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C17H22BrN4?2 , 393,1; hallado, 393,1.
Compuesto 14 Compuesto 15 2-{6- [azepan-3 (±) -ilamino] -3-metil-2 4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo (14) y 2-{6- [3 (±) -a ino-azepan-1-il] -3 -metil -2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimidin-l-il etil} -benzonitrilo (15) . Los compuestos de los títulos 14 y 15 se prepararon a partir del compuesto 3 (70 mg, 0,27 mmol) y azepan-3-ilamina (70 mg, 0,61 mg) , usando el mismo procedimiento que para la preparación del compuesto 4. ambos compuestos se purificaron por LC-MS. 14: XH-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, «7 = 8,1 Hz, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 5,49 (s, 1H) , 5,27-5,36 (ABq, J = 26,0, 16,4 Hz, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 3,12 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,60-1,71 (m, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?9H24N5?2, 354,2; hallado, 354,2. 15: ^- MR (400 M Hz, CDC13~CD30D 10:1) d 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,48 (s, 1H) , 5,44-5,52 (ABq, J = 61,9, 18,4 Hz, 2H) , 3,80 (s, 1H) , 3,58-3,50 (m, 1H) , 3,39- 3,39 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 3,13 (m, 1H) , 2,89 (t, J =12,4 Hz, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,93 (m, 1H) , 1,86 ( , 2H) , 1,59-1,70 ( , 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?9H24N502, 354,2; hallado, 354,2. Compuesto 16 NH2— \ ^ — NH 2- [6- (2-amino-etilamino) -3-etil-2/4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil] -benzonitrilo (16). Se trató el compuesto 2 (150 mg, 0,57 mmol) en THF-DMSO (6:1, 4ml) con 60% de NaH (26 mg, 0,65 mmol), seguido por la adición de bromuro de etilo (300 µl) . En un tubo sellado, se trato aproximadamente 20% de producto crudo en MeOH seco (3 ml) con NaHC03 y etano-1, 2-diamina (200 µl) a 120 °C por 2 h, y se purificó por LC-MS para obtener el compuesto del título 16. ^?-NMR (400 M Hz, CDCl3-CD3OD 10:1) d 7,70 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H) , 7,58 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,40 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 3,95 (q, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?6H20N5O2, 314,2; hallado 314,2.
Compuesto 17 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (3-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo (17) . Se trató el compuesto 2 (65 mg, 0,25 mmol) en DME-DMF (2:1, 2,5 ml) con 60% de NaH (15 mg, 0,38 mmol) a 0 °C por 20 min, y luego se agregó LiBr (25 mg) . 10 min más tarde, se agregó bromuro de m-ciano-bencilo (55 mg, 0,28 mg) , se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 5 h, y se concentró. Se disolvió el residuo crudo en MeOH (3 ml) . Se agregó diclorhidrato de (J?) -3-amino-piperidina (52 mg, 0,3 mmol) y bicarbonato de sodio (100 mg) . La mezcla se calentó en un tubo sellado a 120 °C por 2 h, y luego se filtró y se concentró. La purificación por LC-MS permitió obtener el compuesto del título 17 con 84% de rendimiento. •'•H-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,52- 7,62 (m, 4H) , 7,35-7,46 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,43 (s, 1H) , 5,15-5,31 (ABq, J = 40,9, 13,7 Hz, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 3,40 (s, 1H) , 3,40 (m 1H) , 3,03 (m, 1H) , 2,91 (m, 1H) , 2 , 76 (s , 1H) , 2 , 13 (s , 1H) , 1 , 92 (m, 1H) , 1, 63-1 , 74 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C25H25N602 , 441 , 2 ; hallado 441 , 2 .
Compuesto 18 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bensil) -2,4-dioxo-3, 4-dihídro-2H-pirimidin-l-ilmefcil} -benzonitrilo (18) .
El compuesto del título 18 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó a-bromo-o-tolunitrilo en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^?-N R (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,44 (t, J = 1 , 6 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,31 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 5,15-5,32 (m, 4H) , 3,36-3,47 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C2BH25Ns02, 441,2; hallado 441,2. Compuesto 19 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo (19) .
El compuesto del título 19 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó bromuro de p-ciano-bencilo en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^- MR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,56-7,63 (m, 3H) , 7,46 (m, 3H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,47 (s, 1H) , 5,16-5,36 (ABq, J = 51,1, 14,7 Hz, 2H) , 5,11 (s, 2H) , 3,36-3,47 (m, 2H) , 2,90-3,07 (m, 2H) , 2,79 (S, 1H) , 2,15 (s, 1H) , 1,95 (s, 1H) , 1,73 (s, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C25H2sN602, 441,2; hallado 441,2.
Compuesto 20 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo (20) . El compuesto del título 20 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó 2-clorometil benzimidazol en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,67(d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,65-7,56(m, 2H) , 7,47 (d, J = 3,3 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,37-7,40 (m, 2H) , 5,52 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 3,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 2,87-2,92 (m, 2H) , 2,64-2,72 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,52-1,64 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C25H2SN702, 456,2; hallado 456,2.
Compuesto 21 2-{6- [3 -am -2,4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo (21) . El compuesto del título 21 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó 1- (4-bromometil-fenil) -IH-pirazol en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^?-NMR (400 M Hz, CDCl3-CD3OD 10:1) d 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,51-7,58 ( , 3H) , 7,43-7,37(m, 3H) , 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,47 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 5,43 (s, 1H) , 5,14-5,30 (ABq, J = 4172, 16,4 Hz, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 3,32-3,40 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,66 (s, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C27H28N702 , 482 , 2 ; hallado 482 , 2 . Compuesto 22 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2,4-dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo (22) . El compuesto del título 22 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó 1- (3-bromometil-fenil) -lH-pirrol en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^?-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) d 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,24-7,36 (m, 4H) , 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,02 (t, J = 2,1 Hz, 2H) , 6,32 (t, J = 2,0 Hz, 2H) , 5,42 (s, 1H) , 5,11-5,20 (ABq, J = 44,7, 15,9 Hz, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C28H29N602, 481,2; hallado 481,2. Compuesto 23 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo- 3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3 -carbonitrilo (23) . El compuesto del título 23 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó 2-bromometil-tiofeno-3-carbonitrilo en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. -"?-NMR (400 M Hz, CDCl3-CD3OD 10:1) d 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1H) , 5,45 (S, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 5,15-5,33 (ABq, J = 45,0, 15,5 Hz, 2H) , 3,38 (bd, J = 10,1 Hz, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,72 (s, 1H) , 2,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 1,83-1,93 (m, 1H) , 1,61-1,72 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C23H23N604, 447,1; hallado 447,1.
Compuesto 24 Metil éster de ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico (24) . El compuesto del título 24 se preparó empleando los métodos usados en la preparación del compuesto 17, excepto que se usó metil éster de ácido 3-bromometil-benzoico en lugar de bromuro de m-ciano-bencilo. ^"H-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) O 7,99 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,39 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (s, 1H) , 5,12-5,31 (ABq, J" = 43,7, 15,9 Hz, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,31-3,39 (m, 2H) , 2,98 (d, J = 11,9 Hz, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 2 , 71 (m, 1H) , 2, 11 (m, 1H) , 1, 89 ( , .1H) , 1, 73-1, 59 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para eH^NsO^ 474 , 2 ; hallado 474 , 2 . Compuesto 25 Ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico (25) .
Se trató una mezcla cruda de compuesto 24 (aproximadamente 50 mg) con LiOH en THF-agua (10:1) para obtener el compuesto del título 25. ^-NMR (400 M Hz, CDCl3-CD3OD 10:1) D.7,90 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 7 , 6 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,26-7,36 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,39 (s, 1H) , 5,10- 5,25 ( ABq, J = 36,9, 15,5 Hz, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 3,31 (m,2H), 2,95 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,51-1,68 ( , 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C25H26N504 , 460 , 2 ; hallado 460 , 2 . Compuesto 26 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1, 3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona (26). El compuesto del título se preparó a partir de 1 por di-bencilación, usando el procedimiento descripto para la preparación de 2, excepto que se usó bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo en lugar de a-bromo-o-tolunitrilo, a lo que siguió un tratamiento con 3- (R) -amino-piperidina bajo las condiciones descriptas para la preparación del compuesto 4. XH-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1) D 7,42 (dd, «7 = 8,6, 5,3 Hz, 2H) , 7,11-7,08 (dd, «7 = 9,1, 2,2 Hz, 1H) , 7,06 (dd, ,7= 9,3, 2,8 Hz, 1H) , 6,78-6,84 (m, 2H) , 5,71 (s, 1H) , 5,29 (s, 4H) , 4,22 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 3,82 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 3,07-3,24 (m, 3H) , 2,06 (m, 1H) , 1,75-1,83 (m, 1H) , 1,63-1,72 (m, 1H) , 1,50-1,59 (m, 1H) . MS (ES) [m+H] calculado para C23H23Br2F2N302 , 583,01; hallado 583, 01. Compuesto 27 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo (27) . Se trató el compuesto 4 (100 mg) en THF (2 ml) HCl 4 M en dioxano (lml) a temperatura ambiente por 1 h, se concentró y luego se purificó por LC-MS para obtener el compuesto del título. aH-NMR (400 M Hz, DMSO-D6) : D ppm 12,0 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,09-5,21 ( , 2H) , 3,17 ( , 2H) , 2,96 (t, J = 11,1 Hz, 1H) , 2,86 (d, J" = 10,6 Hz, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 1,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 1,57 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 1,19-1,31 (m, 1H) , 1,03-1,15 (m, 1H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?7HgClN502 , 360,1; hallado, 360,1. Compuesto 28 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2,5-di-cloro-bencil) -3-metil-lH-pirxmidin-2,4-diona (28). El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 1, usando el mismo procedimiento que para la preparación del compuesto 10, excepto que se usó bromuro de 2, 5-di-cloro-bencilo en lugar de bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo. aH-NMR (400 M Hz, CDC13-CD30D 10:1): D ppm 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,39 (dd, «7 = 8,3, 2,526 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 5,01 - 4,93 (ABq, «7= 41,9, 16,2 Hz, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 2,85 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?7H2?Cl2N402, 383,1; hallado 383,1. Compuesto 29 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-3, 6-di-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona (29). El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 1, usando el mismo procedimiento que para la preparación del compuesto 10, excepto que se usó bromuro de 2-cloro-3, 6-di-f luoro-bencilo en lugar de bromuro de 2-bromo-5-fluoro-bencilo. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3-CD3OD 10:1) D ppm 6,98-7,06 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 5,31 (s, 1H) , 5,01 - 5,20 (ABq, J = 24,2, 14,4 Hz, 2H) , 3,28-3,37 (m, 2H) 3,13 (s,3H) , 3,01-2,94 (m, 1H) , 2,6-2,9 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,73 (s, 1H) , 1,6-1,75 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C17H20ClF2N4O2 , 385,1; hallado 385,1.
Compuesto 30 (R) -2- ( (6- (3-amino-3-metilpiperidin-l-il) -3-me il-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H) -iDmetil) -4-fluorobenzonitrilo (30). Se agitó 2- (6-cloro~3-metil-2, -dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetíl) -4-fluoro-benzonitrilo (300 mg, 1,0 mmol), diclorhidrato de (R) -3-amino-3-metil-piperidina (266 mg, 1,4 mmol) y bicarbonato de sodio (500 mg, 5,4 mmol) en un tubo sellado en EtOH (3 ml), a 100°C por 2 horas. Se obtuvo el compuesto final como una sal de TFA, después de purificar por HPLC. 1H-NMR (400 M Hz, CD30D) : d. 7,78-7,83 (m, 1H) , 7,14-7,26 (m, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 5,12-5,36 (ABq, 2H, J = 105,2, 15,6 Hz) , 3,21 (s, 1H) , 2 , 72-3 , 15 (m, 4H) , 1,75-1,95 (m, 4H) , 1,39 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C19H22FN502, 372,41; hallado, 372,41. Compuesto 34 4-Fluoro-2 -metilbenzonitrilo (31) . Una mezcla de 2-bromo-5fluorotolueno (3,5 g, 18,5 mmol) y CuCN (2 g, 22 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a reflujo por 24 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con hexano. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se eliminó el solvente para obtener el producto 31 (con un rendimiento de 60%) . ^?-NMR (400 M Hz, CDC13) : d 7,60 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,93-7,06 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) . 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo (32) . Una mezcla de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (2 g, 14,8 mmol), NBS (2,64 g, 15 mmol) y AIBN (100 mg) en CC14 se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 2 horas . La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido por filtración. La solución orgánica se concentró para obtener el producto crudo como un aceite, que se usó en el siguiente paso sin purificaciones adicionales. ^-NMR (400 M Hz, CDCl3) : d 7,68 (dd, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 4,6 (s, 2H) . 2- (6-cloro-3-metxl-2,4~dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -4-fluoro-benzoni rilo (33). Se agitó una mezcla de 3-metil-6-clorouracilo crudo (0,6 g, 3,8 mmol) , 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo (0,86 g, 4 mmol) y K2C03 (0,5 g, 4 mmol) en DMSO (10 ml) , a 60°C por 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se eliminó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvieron 0,66 g de producto (rendimiento: 60%). aH-NMR (400 M Hz, CDC13) : d 7,73 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,26 (d, J-4,0 Hz, 1H) , 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,94 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H) , 6,034 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?3H9ClFN302, 293,68; hallado 293,68. 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3-me il-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -4-fluoro-benzoni rilo (34) . Se agitó 2- (6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -4-fluoro-benzonitrilo (300 mg, 1,0 mmol), diclorhidrato de {R) -3-amino-piperidina (266 mg, 1,5 mmol) y bicarbonato de sodio (500 mg, 5,4 mmol) en un tubo sellado en EtOH (3 ml) , a 100 °C por 2 horas. Se obtuvo el compuesto final como una sal de TFA, después de purificar por HPLC. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d. 7,77-7,84 (m, 1H) , 7,16-7,27 (m, 2H) , 5,46 (S, 1H) , 5,17-5,34 (ABq, 2H, J = 35,2, 15,6 Hz) , 3,33-3,47 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 2,98-3,08 (m, 1H) , 2,67-2,92 ( , 2H) , 2,07-2,17 ( , 1H) , 1,82-1,92 (m, 1H) , 1,51-1,79 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C?8H20FN5O2, 357,38; hallado, 357,38. 4. Ejemplos ensayos in vi±ro Pueden determinarse fácilmente la actividad de inhibición de proteasas de los inhibidores de DPP-IV empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica, ya que se conocen ensayos in vitro apropiados para medir la actividad de las proteasas y su inhibición por compuestos de prueba. Se detallan a continuación ejemplos de ensayos que pueden usarse para medir la actividad de inhibición de proteasas, y la selectividad de éstas.
Ensayo de DPP-IV Se prepararon soluciones de los compuestos de prueba con concentraciones variadas (<10 mM de concentración final) en dimetil sulfóxido (DMSO) , y luego se diluyó en un amortiguador de ensayo que comprendía Tris 20 mM, pH 7,4; KC1 20 M; y 0,1 mg/ml de BSA. Se agregó DPP-IV humano (0,1 nM de concentración final) a las diluciones y se pre-incubó por 10 minutos a temperatura ambiente, antes de iniciar la reacción con A-P-7-amido-4-trifluorometilcumarina (AP-AFC; 10 µM de concentración final) . El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10-100 µl, dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 cavidades) . Se siguió la reacción en forma cinética (excitación a DD400 nm; emisión a DD505 nm) por 5-10 minutos, o se midió un punto terminal después de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) a partir de curvas de progreso de la enzima, usando modelos matemáticos convencionales. Ensayo de FAPa Se prepararon soluciones de los compuestos de prueba con concentraciones variadas (<10 mM de concentración final) en dimetil sulfóxido (DMSO) , y luego se diluyó en un amortiguador de ensayo que comprendía Tris 20 mM, pH 7,4; KC1 20 mM; y 0,1 mg/ml de BSA. Se agregó FAPa humano (2 nM de concentración final) a las diluciones y se pre-incubó por 10 minutos a temperatura ambiente, antes de iniciar la reacción con A-P-7-amido-4-trifluorometilcumarina (AP-AFC; 40 µM de concentración final) . El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10-100 µl, dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 cavidades) . Se siguió la reacción en forma cinética (excitación a DD400 nm; emisión a DD505 nm) por 5-10 minutos, o se midió un punto terminal después de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) a partir de curvas de progreso de la enzima, usando modelos matemáticos convencionales. Ensayo de PREP Se prepararon soluciones de los compuestos de prueba con concentraciones variadas (<10 mM de concentración final) en dimetil sulfóxido (DMSO) , y luego se diluyó en un amortiguador de ensayo que comprendía fosfato de sodio 20 mM, pH 7,4; EDTA 0,5 mM; DTT 0,5 mM; y 0,1 mg/ml de BSA. Se agregó PREP (EC3. .21.26, de Flavobacterium meningosepticum; 0,2 nM de concentración final) a las diluciones. Se pre-incubó el PREP y el compuesto por 10 minutos a temperatura ambiente, antes de iniciar la reacción con Z-G-P-amC (10 µM de concentración final) . El volumen total de la mezcla de reacción fue de 10-100 µl, dependiendo de los formatos de ensayo usados (placas de 384 ó 96 cavidades) . Se siguió la reacción en forma cinética (excitación a DD375 nm; emisión a DD460 nm) por 10 minutos, o se midió un punto terminal después de 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) a partir de curvas de progreso de la enzima, usando modelos matemáticos convencionales.
Ensayo de triptasa Se prepararon soluciones de los compuestos de prueba con concentraciones variadas (<10 mM de concentración final) en dimetil sulfóxido (DMSO) , y luego se diluyó en un amortiguador de ensayo que comprendía Hepes 100 mM, pH 7,4; 0,01% de Brij35; y 10% de glicerol. Se agregó triptasa (rhLung beta; 0,1 nM de concentración final) a las diluciones y se pre-incubó con el compuesto por 10 minutos a temperatura ambiente. Se inició la reacción enzimática con Z-lys-SBzl 25 µM y DTNB 400 µM. El volumen total de la mezcla de reacción fue de 100 µl en placas Costar A/2 de 96 cavidades . La reacción se siguió en forma colorimétrica (DD405 nm) por 10 minutos. Se calcularon las constantes de inhibición (IC50) a partir de curvas de progreso de la enzima, usando modelos matemáticos convencionales. Se evaluaron los compuestos de la invención de acuerdo con los ensayos descriptos previamente para la inhibición de proteasas, y -se observó que presentaban una actividad de inhibición selectiva de DPP-IV. Por ejemplo, se descubrió que los compuestos de la invención inhibían la actividad de DPP-IV a concentraciones al menos 50 veces menores que aquellas concentraciones requeridas para producir una inhibición equiactiva de la actividad de proteasa para FAPa. Las constantes de inhibición aparente (Ki) para los compuestos de la invención contra DPP-IV estuvieron en el rango de entre aproximadamente 10"9M y aproximadamente 10~5M.
Será evidente para aquellos entrenados en la técnica que pueden efectuarse distintas modificaciones y variaciones a los compuestos, las composiciones, los conjuntos de elementos y los métodos de la presente invención, sin apartarse del espíritu o el alcance de la invención. Por consiguiente, la presente invención abarca las modificaciones y las variaciones de esta invención, siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto que comprende : donde M0 es -C-LX, N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; Ro es Ri o -LX, con la condición de que solamente uno de R0 y M0 es -LX; Ri es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?o) alquilo, amino, cíano, tiol, (C?-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (d-3) alquilo, sulfonil (Ci-3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (d~ 5) alquilo, hetero (C3.12) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3- 12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-2) bicicloarilo, hetero (C4. a2) bicicloaril (C?-S) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hídroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Cx-10) alquilo, amino, (C1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C1-3) alquilo, imino (d_ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfoníl (d_3) alquilo, sulfinil (Cx_ 3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y héterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Ca-ao) alquilo, (C3-12) cicloalquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (Ci-10) alquilo, heteroaríl (d-5) alquilo, (C9-?2)bicicloarilo, hetero (C4-X2) bicicloarilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (C?_ 3) alquilo, imino (C_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: donde M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, (C3-12) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (d-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaríl (C1-5) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-12) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (Ca_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, ( 1.-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C1-3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o 'no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros ; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (d_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (C?-?o) alquilo, (C3-12) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (Cx-10) alquilo, heteroaril (C?~s) alquilo, (C9-?2)bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (Ci- 3) alquilo, imíno(d-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , que comprende : donde M es N o CR ; R es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, (C3-12) cicloalquil (C?~ 5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquilo, hetero (C3-a2) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, hetero (C4-i2) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2) bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (Cx_3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada -uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Cx-10) alquilo, amino, ( 1-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (d-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Cx_3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros ; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (C-?0) alquilo, (C3-22) cicloalquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (Ci-?o) alquilo, heteroaril (C?-S) alquilo, (C9-?2).bicicloarilo, hetero (C4-?2) bicicloarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende: donde n es 1, 2 ó 3; M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ci-io) alquilo, (C3.?) cicloalquilo, (C3_?2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3_?2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-i ) cicloalquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, hetero (C4_i2) bicicloarilo, hetero (C_ 12) bicicloaril (Ca-5) alquilo, carbonil (Ca-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-10) alquilo, amino, (C?-?0) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Cx_3) alquilo, imino (Cx. 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, ciano, tiol, (d-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (Cx_ 3) alquilo, imino (Cx_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (C?_?o) alquilo, a sustituido o no sustituido (Cx_ 10) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicícloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y X se selecciona del grupo que consiste en (C1-10) alquilo, ( 3-12) cicloalquilo, hetero (C3-x2) cicloalquilo, aril (Cx- 10) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-i2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (d_ 3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende : donde M es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; n es 1 , 2 ó 3 ; M es N o CR4; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (C?~?o) alquilo, (d-?2) cicloalquilo, (C3-?2) cicloalquil (Cx-s) alquilo, hetero (C3-?2) cicloalquil (C?-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril (C?-S) alquilo, (C9-12) bicicloarilo, hetero (C4-?2)bícicloarilo, hetero (C4-X )bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (d_ 3) alquilo, imino (C?~3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, aicoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (d-10) alquilo, amíno, (Ci-io) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarílalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (d_3) alquilo, imino (Ci-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-?o) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-?o) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Cx_3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (d_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido ( -io) alquilo, a sustituido o no sustituido (Ci-?o) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y Rs se toman juntos para formar un anillo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (d-10) alquilo, CF3, (C?_?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , que comprende: un miembro que se selecciona del ru o ue consiste en donde n es 1, 2 ó 3; M es N o CR4; cada de T, U, V, e Y es independientemente nitrógeno o CR?6, teniendo en cuenta que no más de dos de T, U, V, W e Y son nitrógeno; Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (Ca-?o) alquilo, (C3~X2) cicloalquilo, (C3-X2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-X2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (Cx-X0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-.12) bicicloarilo, hetero (C4-?) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (d-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Cx-10) alquilo, amino, (C?-X0) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (C?_3) alquilo, ímino(C?-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (C1-10) alquilo, amino, ciano, tiol, (Ci-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx.3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (Cx. 3) alquilo, imino (Cx_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, o se selecciona del grupo que consiste en a sustituido o no sustituido (Ci-io) alquilo, a sustituido o no sustituido (d-10) alcoxilo, ciano, y halo, o donde R5 y e se toman juntos para formar un anillo; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; y cada Ri6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, CF3, (C?-?o) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende : donde Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CO, CS, SO, S02, y C=NR9; Ri es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (d_3) alquilo, sulfinil (d_ 3) alquilo, imino (Cx-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (d-10) alquilo, (C3_X2) cicloalquilo, (C3_X2) cicloalquil (Cx- 5) alquilo, hetero (C3-X2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3- X2) cicloalquilo, aril (Cx-?0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-X2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C1-5) alquilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil ( -3) alquilo, sulfinil (d_ 3) alquilo, imino (Cx_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Cx-10) alquilo, amino, (Cx-?0) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquílo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx_3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (d-3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R9 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, bicicloarilo, y heterobicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Cx-X0) alquilo, (C3-x2) cicloalquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (Cx-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_2) bicicloarilo, hetero (C4-a2) bicicloarílo, carbonil (C?-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (Ca-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxílo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde los 1, 2 ó 3 átomos de L que proporcionan la separación consisten en átomos de carbono. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 7, donde L separa X del anillo por un átomo. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C (O) CH2CH2- , -CH2CH2C (O) - , -O-, -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH~, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)~, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, -C(0)CH2S-, y -CH2SC(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 7, donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C(0)CH2CH2-, y ~CH2CH2C (O) - , cada uno sustituido o no sustituido. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 7, donde -L-X, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en -(CH2)-(2-ciano) fenilo; - (CH2) - (3 -ciano) fenilo; - (CH2) - (2-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (3-hidroxi) fenilo; -(CH2)-(2-alquenil) fenilo; - (CH2) - (3-alquenil) fenilo; -(CH2)-(2-alquinil) fenilo; - (CH2) - (3-alquinil) fenilo; - (CH2) - (2-metoxi) fenilo; - (CH2) - (3-metoxi) fenilo; -(CH2)-(2-nitro) fenilo; - (CH2) - (3-nitro) fenilo; - (CH2) - (2-carboxi) fenilo; - (CH2) - (3-carboxi) fenilo; - (CH2) - (2-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (3-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (2-sulfonamido) fenílo; - (CH2) - (3-sulfonamido) fenilo; ~(CH2)-(2-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (3-tetrazolil) fenilo; -(CH2)-(2-aminometil) fenilo; - (CH2) - (3-aminometil) fenilo; - (CH2) - (2-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (3-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (2-fenil) fenilo; - (CH2) - (3-fenil) fenilo; -(CH2)-(2-halo) fenilo; - (CH2) - (3-halo) fenilo; - (CH2) - (2-CONH2) fenilo; - (CH2) - (3-CONH2) fenilo; - (CH2) - (2-CONH (Cx-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-CONH(C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2-C02 (Cx-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C02 (C?-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- NH2) fenilo; - (CH2) - (3-NH2) fenilo; - (CH2) - (2- (C3~ 7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- (C3~ 7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2)- (2-aril) fenilo; - (CH2) - (3-aril) fenilo; - (CH2) - (2-heteroaril) fenilo; - (CH) - (3-heteroaril) fenilo; - (CH2) -2-bromo-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-5-fluoro fenilo; (CH2) -2-ciano-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dicloro fenilo; - (CH2) -2, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dibromo fenilo; - (CH2) - 2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2 , 3 , 5-trifluoro fenilo; - (CH2) -2 , 3 , 5, 6-tetrafluorofenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH) -2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) - (2-heterocicloalquil) fenilo; y -(CH2)-(3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11, donde X es (C3_7) cicloalquilo, (C3-7) heterocicloalquilo, arilo, fenilo, heteroarilo, halofenilo, dihalofenilo, haloarilo, haloheteroarilo, dihaloarilo, dihaloheteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo que contiene anillos o cíclico que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3 del anillo, cada uno sustituido o no sustituido. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11, donde X es un grupo que contiene anillos o un grupo cíclico, que tiene un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 2 ó 3 del anillo, seleccionado del grupo que consiste en ( i-io) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (Cg_?2) bicicloarilo, hetero (C4_x2) bicicloarilo, carbonil (Cx_ 3) alquilo, tiocarbonil (Cx_3) alquilo, sulfonil (Cx-3) alquilo, sulfinil (C?-3) alquilo, imino (d-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, ciano, nitro, halo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11, donde X se selecciona del grupo que consiste en (2-ciano) fenilo; (3-ciano) fenilo; (2-hidroxi) fenilo; (3-hidroxi) fenilo; (2-alquenil) fenilo; (3-alquenil) fenilo; (2-alquinil) fenilo; (3-alquinil) fenilo; (2-metoxi) fenilo; (3-metoxi) fenilo; (2-nitro) fenilo; (3-nitro) fenilo; (2-carboxi) fenilo; (3-carboxi) fenilo; - (CH2) -(2-carboxamido) fenilo; (3-carboxamido) fenilo; (2-sulfonamido) fenilo; (3-sulfonamido) fenilo; (2-tetrazolil) fenilo; (3-tetrazolil) fenilo; (2-aminometil) fenilo; (3-aminometil) fenilo; (2-hidroximetil) fenilo; (3-hidroximetil) fenilo; (2-fenil) fenilo; (3-fenil) fenilo; (2-halo) fenilo; (3-halo) fenilo; (2-CONH2) fenilo; (3-C0NH2) fenilo; (2-CONH(C?-7) alquil) fenilo; (3-CONH(C?-7) alquil) fenilo; (2-C02(C?-7) alquil) fenilo; (3-C02 (C?-7) alquil) fenilo; (2-NH2) fenilo; (3-NH2) fenilo; (2- (C3-7) alquil) fenilo; (3- (C3-7) alquil) fenilo; (2- (C3-7) cicloalquil) fenilo; (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; (2-aril) fenilo; (3-aril) fenilo; (2-heteroaril) fenilo; (3-heteroaril) fenilo; 2-bromo-5-fluoro fenilo; 2-cloro-5-fluoro fenilo; 2-ciano-5-fluoro fenilo; 2,5-dicloro fenilo; 2, 5-difluoro fenilo; 2,5-dibromo fenilo; 2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; 2-cloro-3, 5-difluoro fenilo; 2, 3, 5-trifluoro fenilo; 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo; 2-bromo-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; 2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; 2-ciano-3,5-difluoro fenilo; 2-ciano-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; (2-heterocicloalquil) fenilo; y (3-heterocicloalquil) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11, donde X se selecciona del grupo que consiste en donde t es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-10) alquilo, CF3, (Cx-Xo) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxílo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ciano, -metoxilo, -nitro, -carboxilo, -sulfonamido, -tetrazolilo, -aminometilo, -hidroximetilo, -fenilo, -halo, -CONH2, -C0NH(C?-7) alquilo, -C02 (Cx-7) alquilo, -NH2, -OH, - (C1-5) alquilo, -alquenilo, -alquinilo, (C1-5) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido o no sustituido. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11, donde X es halofenilo o dihalofenilo sustituido o no sustituido. 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en amino, (Cx-?0) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros . 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 comprende la fórmula donde Rio y Rxx se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (Cx-xo) alquilo, amino, (Cx-X0) alquilo, (C3-a2) cicloalquilo, hetero (C3- 12) cicloalquilo, aril (Cx-xo) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (Cg-X2)bicicloarilo, hetero (C4-X) bicicloarilo, carbonil (C?_ 3) alquilo, tiocarbonil (C_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o Rxo y n se toman juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno sustituido o no sustituido. 21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un anillo de 3, 4, 5, 6 0 7 miembros sustituido o no sustituido. 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 , 4, 5, 6 ó 7 miembros. 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido o no sustituido. 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un arilo sustituido o no sustituido. 25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un heteroarilo sustituido o no sustituido. 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en donde p es 0-12 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-?0) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en donde r es 0-13 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-X0) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxílo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, donde al menos un R8 comprende un átomo de nitrógeno básico que es capaz de interactuar con una cadena lateral de ácido carboxílico de un residuo en un sitio activo de una proteína. 29. El compuesto de la reivindicación 28, donde el átomo de nitrógeno básico forma parte de una amina primaria, secundaria o terciaria. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, donde al menos un R8 es una amina primaria, secundaria o terciaria. 31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, donde al menos un R8 es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo o un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo. 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, donde al menos un R8 se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -NH(CX.5 alquil), -N(CX.S alquil) 2, piperazina, imidazol, y piridina. 33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirróle, pirazol, triazol, isoxazol, oxazol, tíazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, imidazol, benzimidazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, naftiridine, piridopiridina, quinoxalina, ftalazina, y benzotiazol, cada uno sustituido o no sustituido. 3 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (C3_X2) cicloalquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (C?-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, y hetero (C4-?2) bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 es un anillo de (C3-7) cicloalquilo sustituido o no sustituido, que comprende opcionalmente O, N(O), N, S, SO, S02 o un grupo carbonilo en el anillo. 36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 comprende un átomo de nitrógeno básico que es capaz de interactuar con una cadena lateral de ácido carboxílico de un residuo en un sitio activo de una proteína. 37. El compuesto de la reivindicación 36, donde el nitrógeno básico de R3 está separado del átomo del anillo al que está unido R3 por entre 1-5 átomos. 38. El compuesto de la reivindicación 36, donde el átomo de nitrógeno básico forma parte de una amina primaria, secundaria o terciaria. 39. El compuesto de la reivindicación 36, donde el átomo de nitrógeno básico es un átomo de nitrógeno en el anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo. 40. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-amino-piperidinil-l-ilo, 3-aminometil-pirrolidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-l-ilo, 3-amino-3-metilpiperidin-1-ilo, 3-aminociclopeí?t-l-ilo, 3-aminometilciclopent-1-ilo, 3-aminometilciclohex-l-ilo, 3-aminohexahidroazepin-1-ilo, 3-amino-ciclohex-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-l-ilo, R-3-aminopiperidin-l-ilo, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, 3-amino-ciclopent-l-ilo, y 3-amino-pirrolidin-1-ilo, cada uno sustituido o no sustituido. 41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-40, donde R3 está sustituido de modo tal que R3 comprende un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en una amina primaria, secundaria o terciaria, un heterocicloalquilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroarilo que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo. 42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4-41, donde al menos uno de Q1 y Q2 es CO. 43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4-41, donde Q1 y Q2 son CO. 44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-43, donde M o Mo es CR4, y donde R4 se selecciona del grupo que consiste en donde A es S, O o NR2 ; B es CR23 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (Ci-io) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (C?-?0) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9.12)bicicloarilo, hetero (C8-?2)bicicloarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (Cx-X0) alquilo, amino, (Cx-?0) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3~?2) cícloalquilo, aril(Cx- 10) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9_X2) bicicloarilo, hetero (C8-?2) bicicloarilo, carbonil (Cx_3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-43, donde M o M0 es CR4 y donde R4 se selecciona del grupo que consiste en donde u es O , 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 ; y cada Ríe se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (C?-X0) alquilo, CF3, (Cx_10) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-43, donde M o M0 es CR4 y donde R4 consiste en donde s es 0, 1, 2 ó 3; y cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-X0) alquilo, CF3, (Cx-?o) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 47. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 y 8-46, donde R5 y R6 son hidrógeno. 48. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 y 8-47, donde: n es 1, 2 ó 3; y R5 y Re son hidrógeno. 49. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 y 8-48, donde: n es 1 ó 2; R3 se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, y un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido o no sustituido; y R5 y Re son hidrógeno . 50. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 8-49, donde: R5 y R6 son hidrógeno y R7 es 2-ciano. 51. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 y 8-48, donde: n es 1, 2 ó 3; R5 y R6 son hidrógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste en (C3-X2) cicloalquilo, hetero (C3~x2) cicloalquilo, aril (Cx-X0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-X2) bicicloarilo, y hetero (C4_X2)bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido. 52. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 8-48, donde: n es 1, 2 ó 3 ; R5 y R6 son hidrógeno; y Cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-?0) alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 53. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 y 8-52, donde n es 1. 54. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53, donde R2 es un (C?-?0) alquilo sustituido o no sustituido. 55. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53, donde R2 es un (d_4) alquilo sustituido o no sustituido. 56. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53, donde R2 es -Y-Z, donde Y es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre Z y el anillo al que está unido Y, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y Z es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (d-xo) alquilo, (C3_X2) cicloalquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (C?-?o) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9_ 12) bicicloarilo, hetero (C4-X2) bicicloarilo, carbonil (d-3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil-(C?-3) alquilo, sulfinil (Cx_3) alquilo, imino (Cx_3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 57. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53, donde R2 se selecciona del grupo que consiste en donde A es S, O o NR24; B es CR23 o N; R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, perhalo (Cx-Xo) alquilo, amino, tiol, ciano, CF3, nitro, (Cx-Xo) alquilo, (C3_i2) cicloalquilo, hetero (C3-i2) cicloalquilo, aril (Cx-10) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-?2) bicícloarilo, hetero (C8-?2) bicicloarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (d_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo ( -?0) alquilo, amino, (C?-X0) alquilo, (C3-12) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (d-10) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C8_12) bicicloarilo, carbonil {d_3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo imino, un grupo carbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 58. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53 , donde R2 se selecciona del grupo que consiste en donde t es O , 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 ; y cada Ris se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-?0) alquilo, CF3, (Ci-io) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido. 5 . Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: 2- (6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- (6-cloro-3 -metil-2 , -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l- ilmetil) -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-etil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin- 1 -ilmetil } -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H- pirimidin- 1 -ilmetil } -benzonitrilo ; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -5-cloro-3-metil-2, 4-dioxo-3 ,4-dihidro- 2H-pirimidin-l- ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -IH-pirimidin-2 , -diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-iodo-bencil) -lH-pirimidin- 2 , 4 -di ona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro~5-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2, 4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2, 4-diona; 6- [3 -amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4 -diona; 2- {6- [azepan-3 (+) -ilamino] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo (14) ; 2- {6- [3 (±) -amino-azepan-1-il] -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (2-amino-etilamino) -3-etil-2,4-dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (3-ciano-bencil) -2,4-dioxo- 3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetíl} -benzonitrilo; 2-{6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo- 3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo; 2-{6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3 ,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2, -dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3-{4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; ácido 3- {4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzoico; 6- [3-amino-piperídin-l-il] -1, 3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2,4-diona; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-2, -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2 , 5- i-cloro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino~piperidin-l-il] -1- (2-cloro-3 , 6-di-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; (R) -2- ( (6- (3-amino-3-metilpiperidin-l-il) -3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidropirimidin-l (2H) -il) metil) -4-f luorobenzonitrilo; y 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3-metil-2 ,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -4-fluoro-benzonitrilo . 60 . Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-metil-2, -dioxo-3 , -dihidro-2H-pirimidin-l-ílmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-etil-2,4-dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimidin-1-iImetil} -benzonitrilo; 2-{6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2, -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -5-cloro-3-metil-2 ,4-dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -1H-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-iodo-bencil) -1H-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-5~fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) - 3 -metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (3-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3 , -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo;
  2. 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2~ ilmetil) -2 , 4-dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2 , 4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2,4-dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3, -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; ácido 3- {4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzoico; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1, 3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2,4-diona; y 2- [6- (3 (R) -amino-piperidin-1-il) -3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -4-fluoro-benzonitrilo. 61. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60, donde el compuesto tiene la forma de una sal aceptable para el uso farmacéutico. 62. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61, donde el compuesto tiene al menos un estereocentro y está presente como una mezcla de estereoisómeros. 63. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61, donde el compuesto tiene al menos un estereocentro y está presente como un único estereoisómero. 64. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 65. Un conjunto de elementos que comprende: un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 o una composición de acuerdo con la reivindicación 64 ; e instrucciones que comprenden una o más formas de informaciones seleccionadas del grupo que consiste en indicaciones sobre el estado de enfermedad para el cual debe administrarse el compuesto, información para almacenar el compuesto, información de dosificación e instrucciones respecto de cómo administrar el compuesto. 66 . Un artículo fabricado que comprende: un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63; y materiales de envasado. 67. Un método para inhibir DPP-IV que comprende: poner en contacto DPP-IV con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 68. Un método para inhibir DPP-IV que comprende: introducir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en un sujeto para inhibir DPP-IV in vivo . 69. Un método para inhibir DPP-IV que comprende: administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte in vivo en un segundo compuesto, donde el segundo compuesto inhibe DPP-IV in vivo, donde el segundo compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 70. Un método terapéutico que comprende: administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 a un sujeto. 71. Un método para tratar un estado de enfermedad en cuya patología y/o sintomatología contribuye la actividad que presenta DPP-IV, que comprende introducir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en un sujeto, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico para el estado de enfermedad. 72. El método de acuerdo con la reivindicación 71, donde la enfermedad es diabetes tipo I o tipo II. 73. Un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 74. El método de la reivindicación 73 , donde el cáncer tratado es cáncer colorrectal, de próstata, de mama, tiroides, piel, pulmón, o de cabeza y cuello. 75. Un método para tratar trastornos autoinmunes en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 76. Un método para tratar una infección de VIH en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 77. Un método para tratar una condición caracterizada por la activación o la concentración inadecuada de linfocitos o células hematopoyéticas en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 78. El método de la reivindicación 77, donde dicha condición es un efecto colateral de la quimioterapia o la terapia con radiación. 79. El método de la reivindicación 77, donde dicha condición es el resultado de una falla renal. 80. El método de la reivindicación 77, donde dicha condición es el resultado de un trastorno de médula ósea. 81. Un método para tratar una condición caracterizada por síntomas de inmunodefíciencía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63. 82. Un proceso para producir una pirimidin-diona de fórmula: donde M es N o CR4; R2 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en (d-io) alquilo, (C3-x2) sicloalquilo, (C3-X2) cicloalquil (Cx-s) alquilo, hetero (C3_X2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-X2) cicloalquilo, aril (Cx-X0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (Cg.X2) bicicloarilo, hetero (d-?2) bicicloarilo, hetero (C4_ ?2)bicicloaril (C?-5) alquilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (C?_3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C?-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en perhalo (Ci-?o) alquilo, amino, (C?-X0) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (C?-3) alquilo, sulfonil (C?-3) alquilo, sulfinil (d-3) alquilo, imino (Cx_ 3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R4 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-?o) alquilo, amino, ciano, tiol, (Cx-10) alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, carbonil (Cx-3) alquilo, tiocarbonil (Cx-3) alquilo, sulfonil (Cx-3) alquilo, sulfinil (Cx_ 3) alquilo, imino (d_3) alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfsnilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (Cx-?0) alquilo, (C3_?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril(Cx- 10) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, hetero (C-x2) bicicloarilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxílo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; que comprende los pasos de: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula A donde Hal es halógeno; con un compuesto de fórmula B- X—L—LG B donde LG es un grupo saliente; L es un conector que proporciona una separación de 1, 2 ó 3 átomos entre X y el anillo al que está unido L, donde los átomos del conector que proporcionan la separación se seleccionan del grupo que consiste en átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y X se selecciona del grupo que consiste en (C?-?0) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-x2) cicloalquilo, aril(C?-?o) alquilo, heteroaril (C-S) alquilo, (C9-?2) bicicloarilo, hetero (C4_?2) bicicloarilo, carbonil (C?_3) alquilo, tiocarbonil (Ca_3) alquilo, sulfonil (d-3) alquilo, sulfinil (Ci-3) alquilo, imino (C1-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquenilo, alquinilo, un grupo carbonilo, ciano, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido; bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula C (ii) poner en contacto el compuesto de fórmula C con un compuesto de fórmula D R2—LG' D donde LG' es un grupo saliente; bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de donde R2 se selecciona del grupo que consiste en (Cx-?o) alquilo, (C3_i2) cicloalquilo, (C3_12) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3.X2) cicloalquil (Cx-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, aril (Cx-?0) alquilo, heteroaril (Cx-5) alquilo, (C9-i2)bicicloarilo, hetero (C4-i2)bicicloarilo, hetero (C4~ ?2)bicicloaril (Cx-5) alquilo, carbonil (Cx_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C?_3) alquilo, sulfinil (Cx-3) alquilo, imino (Cx-3) alquilo, amino, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonilo y un grupo sulfínilo, cada uno sustituido o no sustituido; y (iii) poner en contacto el compuesto de fórmula E con un compuesto de fórmula R3-H bajo condiciones suficientes para producir la pirimidin-diona. 83. El proceso de la reivindicación 82, donde el producto de pirimidin-diona se convierte adicionalmente en una sal de adición acida. 84. El proceso de la reivindicación 83 , donde la sal de adición acida se selecciona del grupo que consiste en acetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, sulfato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, benzoato, metansulfonato, naftilen-2-sulfonato, propionato, p-toluensulfonato, bromhidrato, iodhidrato, R-mandelato y L-tartrato. 85. El proceso de la reivindicación 82, donde Hal se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl y F en el compuesto de fórmula A. 86. El proceso de la reivindicación 82, donde el grupo saliente LG se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl e I. 87. El proceso de la reivindicación 82, donde el paso (ii) comprende además la adición de una base. 88. El proceso de la reivindicación 87, donde la base es carbonato de potasio. 89. El proceso de la reivindicación 82, donde el producto E se purifica adicionalmente sometiéndolo al paso (iii) . 90. El proceso de la reivindicación 89, donde la purificación del producto E se realiza empleando lavados con solvente y/o por cromatografía. 91. El proceso de la reivindicación 82, donde R3-H es una amina secundaria o un clorhidrato de amina. 92. El proceso, de la reivindicación 82, donde R3-H se selecciona del grupo que consiste en , donde p es 0-12 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, perhalo (Cx-Xo) alquilo, CF3, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, tiol, alcoxilo, un grupo carbonilo, un grupo imino, un grupo sulfonílo y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o la sal de mono o di-clorhidrato. 93. El proceso de la reivindicación 82, donde el paso (iii) comprende adicionalmente un paso de purificación que comprende lavar el producto con solventes orgánicos, o con una mezcla de solventes, y/o realizar una cromatografía en columna . 94. El proceso de la reivindicación 82, donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -C(0)-, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C (O) CH2- , -C(0)CH2CH2-, -CH2CH2C(0)-, -0-, -0CH2-, -CH20-, -CH20CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH20-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NCH3-, -NHC(0)CH2-, -C(0)NHCH2-, -C(0)CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -CH2C(0)NH-, -NHCH2C(0)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(0)S-, -C(0)SCH2-, -CH2C(0)S-, C(0)CH2S-, y -CH2SC(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. 95. El proceso de la reivindicación 94, donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(0)-, CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -CH2-C(0)CH2-, -C (O) CH2CH2- , y -CH2CH2C(0)-, cada uno sustituido o no sustituido. 96. El proceso de la reivindicación 82, donde -L-X, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en -(CH2)-(2-ciano) fenilo; - (CH2) - (3 -ciano) fenilo; - (CH) - (2-hidroxi) fenilo; - (CH2) - (3-hidroxi) fenilo; -(CH2)-(2-alquenil) fenilo; - (CH2) - (3-alquenil) fenilo; - (CH2) - (2-alquinil) fenilo; - (CH2) - (3 -alquinil) fenilo; ~(CH2)-(2- etoxi) fenilo; - (CH2) - (3-metoxi) fenilo; -(CH2)-(2-nitro) fenilo; - (CH2) - (3 -nitro) fenilo; -(CH2)-(2-carboxi) fenilo; - (CH2) - (3-carboxi) fenilo; -(CH2)-(2-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (3-carboxamido) fenilo; - (CH2) - (2-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (3-sulfonamido) fenilo; - (CH2) - (2-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (3-tetrazolil) fenilo; - (CH2) - (2-aminometil) fenilo; - (CH2) - (3-aminometil) fenilo; - (CH2) - (2-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (3-hidroximetil) fenilo; - (CH2) - (2-fenil) fenilo; - (CH2) - (3-fenil) fenilo; - (CH2) - (2-halo) fenilo; - (CH2) - (3-halo) fenilo; - (CH2) - (2-CONH2) fenilo; - (CH2)- (3~CONH2) fenilo; - (CH2) - (2~CONH(d.-7) alquil) fenilo; - (CH2)-(3-CONH(Cx-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2-C02 (d-?) alquil) fenilo; - (CH2) - (3-C02 (C?-7) alquil) fenilo; -(CH2)-(2-NH2) fenilo; - (CH2) - (3-NH2) fenilo; - (CH2) - (2- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) alquil) fenilo; - (CH2) - (2- (C3-?) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (3- (C3-7) cicloalquil) fenilo; - (CH2) - (2-aril) fenilo; - (CH2) - (3-aril) fenilo; - (CH2) - (2-heteroaril) fenilo; - (CH2) - (3-heteroaril) fenilo; - (CH2) -2-bromo-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2-cloro-5-fluoro fenilo; (CH2) -2-ciano-5-fluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dicloro fenilo; - (CH2) -2, 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2, 5-dibromo fenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5-difluoro fenilo; - (CH2) - -cloro-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2,3, 5-trifluoro fenilo; - (CH2) -2 , 3 , 5 , 6-tetrafluorofenilo; - (CH2) -2-bromo-3, 5, 6-trifluors fenilo; - (CH2) -2-cloro-3, 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5-difluoro fenilo; - (CH2) -2-ciano-3 , 5, 6-trifluoro fenilo; - (CH2) - (2-heterocicloalquil) fenilo; y - (CH2) - (3-heterocicloalqu.il) fenilo, cada uno sustituido o no sustituido. 97. El proceso de la reivindicación 82, donde M es CH, y R3 comprende la fórmula donde Rio y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, perhalo (C?-?o) alquilo, amino, (d-xo) alquilo, (C3-?2) cicloalquilo, hetero (C3-?2) cicloalquilo, aril (C?-?0) alquilo, heteroaríl (C?-5) alquilo, (C9_?2) bicicloarilo, hetero (C-?2) bicicloarilo, carbonil (Cx_
  3. 3) alquilo, tiocarbonil (Ca_3) alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, y un grupo sulfinilo, cada uno sustituido o no sustituido, o Rxo y n se toman juntos para formar un anillo de , 5 , 6 ó 7 miembros, cada uno sustituido o no sustituido. 98. El proceso de la reivindicación 82, donde M es CH, y donde R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-amino-piperidinil-1-ilo, 3-aminometil-pirrolidin-l-ilo, 2-aminoazetidin-1-ilo, 3-amino-3-metilpiperidin-l-ilo, 3-aminociclopent-1-ilo, 3-aminometilciclopent-l-ilo, 3-aminometilciclohex-1-ilo, 3-aminohexahidroazepin-l-ilo, 3-amino-ciclohex-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-l-ilo, R-3-aminopiperidin-l-ilo, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-ilo, 3-amino-ciclohex-l-ilo, 3-amino-ciclopent-1-ilo, y 3-amino-pirrolidin-l-ilo, cada uno sustituido o no sustituido. 99. El proceso de la reivindicación 82, donde M es CH, y donde R2 es un (Cx_xo) alquilo sustituido o no sustituido. 100. El proceso de la reivindicación 82 para producir una pirimídin-diona de fórmula que comprende: (i) mezclar 6-cloro-lH-pirimidin-2,4-diona con un haluro de arilo de fórmula donde Hal es Br, Cl o I, bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (ii) alquilar el producto anterior con un haluro de metilo bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de (iii) condensar el producto anterior con un compuesto de fórmula NH2 ¿-, .2HC1 NH 101. El proceso para producir una pirimidin-diona de la reivindicación 100, que comprende además la formación de la sal de adición acida. 102. El proceso de la reivindicación 101, donde la sal de adición acida es la sal de benzoato. 103. El proceso de la reivindicación 82, donde la pirimidin-diona se selecciona del grupo que consiste en: 2- (6-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- (6-cloro-3-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3-metil-2, 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3 -etil -2, -dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l -ilmetil} -benzonitrilo ; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo, • 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -5-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihi dro-2H-pirimidin-l- ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -IH-pirimidin- 2, 4 -diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-iodo-bencil) -lH-pirimidin- 2, 4 -diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-5-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2, 4 -diona; 6- [3-amino-píperidin-l-il] -1- (2-cloro-5-f luoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -3-me t il - lH-pirimidin-2 , 4 - diona ; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4 -diona ; 2- {6- [azepan-3 (±) -ilamino] -3-metil-2,4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-1- ilmetil} -benzonitrilo (1
  4. 4) ; 2-{6- [3 (±) -amino-azepan-1-il] -3-metil-2,4-dioxo-3 ,4-dihidro- 2H-pirimidin-l- ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (2-amino-etilamino) -3-etil-2 , 4-dioxo-3 , 4 -dihidro -2H-pirimidin-1-ílmetíl] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (3-ciano-bencil) -2,4-dioxo- 3, 4-dihidro-2H-?irimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (4-ciano-bencil) -2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo; 2- [6- (3-amino-piperidin-l-il) -3- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo; 2- {6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrils; 2-{6- [3-amino-piperidin-l-il] -2,4-dioxo-3- (3-pirrol-l-il-bencil) -3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-carbonitrilo; metil éster de ácido 3- {4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; ácido 3-{4- [3-amino-piperidin-l-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; 2- {6- [3 (R) -amino-piperídin-1-il] -5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2, 5-di-cloro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-3, 6-di-fluoro-bencil) -3-metil-lH-pirimidin-2 , 4-diona; (R) -2- ( (6- (3-amino-3-metilpiperidin-l-il) -3-metil-2,4-dioxo-3, -dihidropirimidin-l (2H) -il)metil) -4-fluorobenzonitrilo; y 6- [3-amino-piperidin-l-il] -1,3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2, 4-diona. 104. El proceso de la reivindicación 82, donde la pirimidin-diona se selecciona del grupo que consiste en: 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-metil-2,4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3-etil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l~ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] ~5-cloro-3-metil-2, -dioxo- 3 , 4-dihidro-2H-pirimidin~l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -1H-pirimidin-2 , -dion ; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-íodo-bencil) -1H-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-5-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2 , -diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-5-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-cloro-4-fluoro-bencil) - 3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1- (2-bromo-bencil) -3-metil-lH-pirimidin- 2 , 4 -diona ; 2- { 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (3 -ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimídin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (4-ciano-bencil) -2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro~2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2, 4-dioxo-3- (4-pirazol-l-il-bencil) -3, -dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrilo; 2- {6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -2,4-dioxo-3- (3-pirrol-1-il-bencil) -3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitrilo; 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2,6-dioxo-3 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofeno-3-sarbonitrilo; metíl éster de ácido 3-{4- [3 (R) -amino-piperidin-1-íl] -3- (2-ciano-bencil) -2> 6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoico; ácido 3- {4- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -3- (2-ciano-bencil) -2, 6-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzoico; y 6- [3 (R) -amino-piperidin-1-il] -1,3-bis- (2-bromo-5-fluoro-bencil) -lH-pirimidin-2, -diona. 105. El proceso de la reivindicación 82, donde la pirimidin-diona está presente en una mezcla de éstereoisómeros . 106. El proceso de la reivindicación 82, donde la pirimidin-diona comprende un único éstereoisomero. 107. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 para usar como un medicamento. 108. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para inhibir DPP-IV. 109. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad para el cual DPP-IV posee una actividad que contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad. 110. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer. 111. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes tipo I o tipo II . 112. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos autoinmunes. 113. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar una condición caracterizada por una activación o una concentración inapropiada de linfocitos o células hemapoyéticas . 114. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección de VIH. 115. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-63 en la fabricación de un medicamento para tratar una condición caracterizada por síntomas de inmunodeficiencia .
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