CN103664801A - 一种制备阿格列汀的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿格列汀及其苯甲酸盐和其中间体的制备方法，该方法包括在四氢呋喃溶剂和碱的催化下，用2-氰基溴苄将6-氯尿嘧啶烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物，再用甲醇通过Mitsunobu反应进一步甲基化获得1，3-二取代尿嘧啶（中间体），该方法革除了现有技术中的NaH危险试剂和剧毒试剂碘甲烷，安全环保。

Description

一种制备阿格列汀的方法

 

发明领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及阿格列汀及其苯甲酸盐和其中间体的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate）是由日本武田公司开发，并于2011年9月上市的一种二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病。苯甲酸阿格列汀化学名2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐。

糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006年，世界卫生组织（WHO）估计全世界有超过1.8亿人患有糖尿病，该数字被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。根据WHO统计，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过50%。糖尿病有Ⅰ型和Ⅱ型两种主要类型，其中Ⅱ型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%。Ⅰ型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起；Ⅱ型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制Ⅱ型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗Ⅱ型糖尿病的希望。

DPP-Ⅳ是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶S9b肽酶家族。已知DPP-Ⅳ通过控制胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又称胃抑制多肽）的肠促胰岛素活性，从而控制细胞分泌胰岛素，在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP-Ⅳ被认为是Ⅱ型糖尿病新的治疗途径。

最近，人们开发了一系列DPP-Ⅳ抑制剂，在这类化合物中苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate）及其类似物显示出令人鼓舞的抗糖尿病功效（WO2005/095381）。

CN102134231（WO2005/095381）公开了苯甲酸阿格列汀的制备方法，其反应路线如下所示：

 

根据该方法，在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜（DMF-DMSO）的混合溶剂和NaH和LiBr的催化下，2-氰基溴苄将6-氯尿嘧啶烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物，收率为54%。用碘甲烷和NaH在N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃（DMF-THF）混合溶剂中进一步甲基化获得1，3-二取代尿嘧啶，收率为72%。然后在NaHCO₃和4A分子筛存在下，于甲醇中回流，被（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐取代得阿格列汀。将阿格列汀用苯甲酸处理，并借助酸成盐的常规方法进行苯甲酸阿格列汀的制备和分离。该方案的总收率为20%～25%。上述方法的其中一个缺点是碘甲烷是国家管控的剧毒试剂，价格较高；第二个缺点是使用高沸点的混合溶剂N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜（DMF-DMSO），导致后处理困难以及难以分离和纯化这些混合溶剂用于回收利用，不利于工业化生产；第三个缺点是使用危险物质例如NaH，这些需要无水溶剂作为反应介质，难于工业化应用；第四个缺点是用（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐取代反应时以甲醇为溶剂，增加了甲氧基取代的风险，使副产物增加。

CN101360723（WO2007/035629）也公开一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其反应路线如下：

该方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，N-甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，在二异丙基乙基胺（DIPEA）作用下与2-氰基溴苄加热反应得到1，3-二取代尿嘧啶，然后和（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐在异丙醇-水中发生取代反应得阿格列汀，最后成苯甲酸盐。尽管该方法较CN102134231公开的方法减少了一步反应，避免了CN102134231方法中第一步反应选择性差的问题，但总收率仍然一般（50%～55%），而且该方法也存在混合高沸点的溶剂NMP以及混合溶剂NMP-DIPEA分离回收问题。

CN102361557（WO2010/109468）中，MAPI医药公司公开了合成阿格列汀苯甲酸盐的两种方法，其合成路线如下，见反应线路1和反应线路2：

反应线路1

该方法以2-氰基苄基胺盐酸盐为原料，经过三步反应来构建1，3-二取代尿嘧啶，三步总收率19%～50%。缺点：反应线路更长，起始原料价格较贵，而且使用了三氯氧磷等剧毒试剂，没有成本优势。

反应线路2

该方法前两步收率51%～54%，较反应线路1所有改进，但是也无明显成本优势。

    前面所述的现有技术中，或者使用了高沸点溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和使用了危险物质NaH等，不利于工业化生产；或者使用剧毒试剂碘甲烷和三氯氧磷，增加了环保压力；或者就是原料昂贵，且路线长，增加了成本。显而易见，现有合成方法存在很大的局限性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种阿格列汀中间体（式IV化合物）的制备方法，该方法以甲醇替代碘甲烷，革除了有毒物碘甲烷和危险物质NaH，工艺操作简化、更环保、纯度高、收率好、成本低。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，一种制备式IV化合物的方法，包括：式V化合物与甲醇在有机溶剂中发生Mitsunobu 反应，得到式IV化合物，

 。

上述实施方案中，本发明的制备式IV化合物的方法，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃，所述的Mitsunobu 反应，其中，还原剂为三烷基膦，优选三苯基膦；氧化剂选自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酰胺（TMAD）和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD），优选偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），其中，所述还原剂或氧化剂与式V化合物的摩尔比大于或等于1.5。

上述实施方案中，本发明的制备式IV化合物的方法，进一步包括所述式V化合物的制备，包括：将6-氯尿嘧啶（Ⅶ）和芳基卤（Ⅵ）在碱的存在下，在溶剂中反应得到化合物Ⅴ，其中，Hal是Br、Cl或I，优选为Br，

，

其中，所述的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺（DIPEA），优选DIPEA，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

本发明的另一目的，提供了一种制备式II的2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯（阿格列汀）或其盐的方法，包括：

   

a) 式V化合物与甲醇在有机溶剂中发生Mitsunobu 反应，得到式IV化合物；

b) 将上步得到的式IV化合物在溶剂中与式III的（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐反应得到式II的阿格列汀，

;

c）可选的，将阿格列汀进一步与苯甲酸成盐得到阿格列汀苯甲酸盐(I)。

    上述本发明的制备阿格列汀的方法，步骤a)中，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃，所述的Mitsunobu 反应，其中，还原剂为三烷基膦，优选三苯基膦；氧化剂选自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酰胺（TMAD）和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD），优选偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），其中，所述还原剂或氧化剂与式V化合物的摩尔比大于或等于1.5；步骤b)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选乙腈，所述碱为碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或者是它们的混合物。

上述本发明的制备阿格列汀的方法，步骤a)中，所述式V化合物可以通过下述方法制备，该方法包括：将6-氯尿嘧啶（Ⅶ）和芳基卤（Ⅵ）在碱的存在下，在溶剂中反应得到化合物Ⅴ，其中，Hal是Br、Cl或I，优选为Br，

，

其中所述的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺（DIPEA），优选DIPEA，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

在一具体实施方案中，一种制备阿格列汀（II）或其盐（I）的方法，包括以下步骤：

     　

II　　　　　　　　　　　　I

a）将6-氯尿嘧啶（Ⅶ）在溶剂中与芳基卤（Ⅵ）在碱的存在下反应得到化合物Ⅴ，其中Hal是Br、Cl或I，优选为Br;

b) 将式V化合物与甲醇在有机溶剂中发生Mitsunobu 反应，得到式IV化合物;

c）将上步得到的式IV化合物在溶剂中与式III的（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐（Ⅲ）反应得到式II的阿格列汀;

;

d) 可选的，将阿格列汀进一步与苯甲酸成盐得到阿格列汀苯甲酸盐（I）。

在上述具体实施方案中，本发明的制备阿格列汀的方法，步骤a)中,所述的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺（DIPEA），优选DIPEA，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃; 步骤b)中，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃，所述的Mitsunobu 反应，其中，还原剂为三烷基膦，优选三苯基膦；氧化剂选自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酰胺（TMAD）和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）中的一种或多种，优选偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），其中，还原剂或氧化剂与式V化合物的摩尔比大于或等于1.5；步骤c)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选乙腈，所述碱为碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或者是它们的混合物。

上述本发明的制备阿格列汀（II）或其盐（I）的方法，步骤a)的反应对反应温度没有特别要求，但升高温度可以提高反应速度，缩短反应时间，因此，优选室温至回流温度；步骤b)的反应对温度也没有特殊要求，温度对反应速度影响不大，因此，优选室温反应。

上述方法的工艺路线表述如下：

      本发明的制备阿格列汀的方法，优选地包括：ａ）6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄在四氢呋喃（THF）溶剂中，以二异丙基乙基胺（DIPEA）作为催化剂进行取代反应，得到式V化合物；ｂ）将式V化合物与甲基化试剂甲醇在还原剂和氧化剂的存在下，在溶剂四氢呋喃中进行甲基化反应（Mitsunobu 反应），生成式IV化合物，其中，还原剂为三苯基膦，氧化剂为偶氮二甲酸二酯可以是偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酰胺（TMAD）或偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD），优选DIAD，其中，三苯基膦、DEAD、DIAD、TMAD或DBAD与式V化合物的摩尔比大于或等于1.5；c) 将化合物Ⅳ在溶剂乙腈中与（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐在碱的催化作用下反应生成II式化合物（阿格列汀），其中，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、和它们的混合物；d) 任选的，将式II化合物与苯甲酸成盐得到阿格列汀苯甲酸盐。

本发明提供的合成方法，主要的优点：首先是因Mitsunobu 反应的引入，使该反应条件温和、操作简单，收率较现有技术的收率有较大提高，而且避免了剧毒试剂碘甲烷的使用，利于环保；其次是6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的取代反应，用二异丙基乙基胺（DIPEA）和三乙胺代替NaH，增加了选择性，尤其是DIPEA可以使反应收率由现有技术的54%提高到70%以上，此外用四氢呋喃代替N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜（DMF-DMSO）高沸点混合溶剂（混合溶剂难以分离处理导致废水处理困难，不易回收），简化操作，且四氢呋喃可以回收套用，降低了试剂成本的同时减轻了环保压力；第三是本发明的方法，收率较现有技术明显提高，阿格列汀苯甲酸盐的总收率达到50%以上。 

Mitsunobu 反应是以日本青山学院有机化学家光延汪洋（Oyo Mitsunobu）教授命名的人名反应，该反应是指在偶氮二羧酸二酯与三烷基（芳）基膦存在下，醇与带有活性氢的各种前亲核试剂进行的脱水缩合反应。反应过程中偶氮二羧酸二酯被还原为肼二羧酸二酯，三烷基（芳）基膦被氧化为氧化三烃基膦，因此Mitsunobu 反应属于氧化还原反应范畴。Mitsunobu 反应条件温和，操作方便，与很多官能团相容，可以构建C-O、C-N、C-S、C-X、C-C等键，因此迅速发展成为常用的有机合成反应之一，已在药物、天然产物和其他生物活性化合物的合成中广泛应用。

起始原料6-氯尿嘧啶和2-氰基溴苄均有市售品，因此，可经商业途径购得。

本发明提供的合成方法以市售的廉价产品为起始原料，避免了高沸点溶剂和高危险试剂的使用，简化了操作，降低了成本，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明的范围。

实施例1  2-（6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈（Ⅴ）的制备

1a）将6-氯尿嘧啶（50g）混悬于四氢呋喃（300ml）中，加入N,N-二异丙基乙基胺（80ml），之后滴加2-氰基溴苄（66.3g）的四氢呋喃（100ml）溶液。此混合液20～65℃搅拌反应，有大量固体析出，薄层层析检测反应完全，反应完全后过滤反应生成的固体，用四氢呋喃（30ml）洗涤，之后将固体倒入100ml水中搅拌5分钟，再经过滤、水洗、减压干燥得2-（6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈（Ⅴ）50g，之前的四氢呋喃母液浓缩后再用四氢呋喃重结晶又得目标产品15g，总收率72.8%。

1b） 将6-氯尿嘧啶（2.92g）混悬于四氢呋喃（30ml）中，加入三乙胺（3.03g），之后滴加2-氰基溴苄（3.92g）的四氢呋喃（5ml）溶液。此混合液20～65℃搅拌反应，有大量固体析出，薄层层析检测反应完全，反应完全后，过滤反应生成的固体，用四氢呋喃（10ml）洗涤，之后将固体倒入30ml水中搅拌5分钟，再经过滤、水洗、减压干燥得2-（6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈（Ⅴ）2.46g，之前的四氢呋喃母液浓缩后再用四氢呋喃重结晶又得目标产品0.66g，总收率60%。

实施例2  2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈（Ⅳ）的制备

2a） 将化合物Ⅴ（5.22g）混悬于四氢呋喃（40ml）中，依次加入甲醇（3ml）、三苯基膦（7.77g），室温下，往反应液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯（6.02g），混合液于室温下反应3小时，薄层层析检测反应已完全。将反应液减压浓缩，残余物用甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶液重结晶得到2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈（Ⅳ）4g，母液浓缩后经硅胶柱层析（以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液进行梯度洗脱）再得目标产品1.2g，反应总收率94.5%。

2b） 将化合物Ⅴ（2.62g）混悬于四氢呋喃（30ml）中，依次加入甲醇（2ml）、三苯基膦（5.24g），室温下，往反应液中滴加偶氮二甲酸二乙酯（3.48g），混合液于20～65℃反应2小时，薄层层析检测反应已完全。将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶得到2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈（Ⅳ）4g，收率78.5%。

2c) 将化合物Ⅴ（5.22g）混悬于四氢呋喃（40ml）中，依次加入甲醇（3ml）、三苯基膦（10.36g），室温下，往反应液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯（8.03g），混合液于室温下反应3小时，薄层层析检测反应已完全。将反应液减压浓缩，残余物用甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶液重结晶得到2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈（Ⅳ）4g，母液浓缩后经硅胶柱层析再得目标产品1.0g，反应总收率90.9%。

实施例3  2-{ 6-[ 3（R）-氨基-哌啶-1-基 ]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基 }-苄腈苯甲酸盐（Ⅰ）的制备

3a）将化合物Ⅳ（5.2g）、碳酸氢钠（4.2g）和（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐（3.48g）混悬于乙腈（200ml）中，回流反应14小时，薄层层析检测反应完全，将反应液降至室温，过滤除去大部分碳酸氢钠，母液浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸钠干燥半个小时，过滤除去硫酸钠。滤液中加入苯甲酸（4g），室温搅拌反应2小时，减压浓缩，残余物用少量甲醇溶解，之后加入乙醚或者甲基叔丁基醚使析出类白色固体。该类白色固体滤出后用乙腈重结晶得到2-{ 6-[ 3（R）-氨基-哌啶-1-基 ]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基 }-苄腈苯甲酸盐（Ⅰ）6.5g（白色固体，HPLC纯度99.13%，收率74.7%）

3b）将化合物Ⅳ（5.5g）、碳酸钠（3.18g）和（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐（4.02g）混悬于乙腈（200ml）中，回流反应，薄层层析检测反应完全，将反应液降至室温，过滤除去大部分碳酸钠，母液浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸钠干燥半个小时，过滤除去硫酸钠。滤液中加入苯甲酸（4.5g），室温搅拌反应2小时，减压浓缩，残余物用少量甲醇溶解，之后加入乙醚或者甲基叔丁基醚使析出类白色固体。该类白色固体滤出后用乙腈重结晶得到2-{ 6-[ 3（R）-氨基-哌啶-1-基 ]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基 }-苄腈苯甲酸盐（Ⅰ）6.4g（白色固体，HPLC纯度99.05%，收率70%）。

Claims (10)

1.一种制备式IV化合物的方法，包括：化合物Ⅴ与甲醇在还原剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu 反应，得到式IV化合物

  。

2.如权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃。

3.如权利要求1所述的方法，所述的Mitsunobu 反应，其中，还原剂为三烷基膦；或者氧化剂选择自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酰胺（TMAD）和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD），优选偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。

4.如权利要求3所述的方法，所述三烷基膦为三苯基膦。

5.如权利要求1所述的方法，进一步包括所述式V化合物的制备，包括：将6-氯尿嘧啶（Ⅶ）和芳基卤（Ⅵ）在碱的存在下，在溶剂中反应得到化合物Ⅴ，其中Hal是Br、Cl或I

。

6.如权利要求5所述的方法，所述的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺。

7.如权利要求5所述的方法，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

8.一种制备式II的（阿格列汀）或其盐的方法，包括：

  

  

                               II

a) 将权利要求1-7任一所得的式IV化合物在溶剂中与式III的（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐（Ⅲ）反应得到式II的阿格列汀，

;

b）可选的，将阿格列汀与苯甲酸成盐得到式I的阿格列汀苯甲酸盐。

9.如权利要求8所述的方法，所述步骤a)的溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选乙腈。

10.如权利要求8所述的方法，所述的碱为碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或者是它们的混合物。