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MXPA06003030A - Derivados de ciclohexilo sustituidos con aminoalquilamida. - Google Patents

Derivados de ciclohexilo sustituidos con aminoalquilamida.

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Publication number
MXPA06003030A
MXPA06003030A MXPA06003030A MXPA06003030A MXPA06003030A MX PA06003030 A MXPA06003030 A MX PA06003030A MX PA06003030 A MXPA06003030 A MX PA06003030A MX PA06003030 A MXPA06003030 A MX PA06003030A MX PA06003030 A MXPA06003030 A MX PA06003030A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
trans
ethyl
amino
acid
Prior art date
Application number
MXPA06003030A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Peter Maerki
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06003030A publication Critical patent/MXPA06003030A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k y m son como se definen en la descripcion y las reivindicaciones, y las sales farmaceuticamente aceptables y/o los esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas con la 2,3-oxidoescualeno-lanosterol-ciclasa, tales como la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXILO SUSTITUIDOS CON AMINOALQUILAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con los nuevos derivados de ciclohexilo sustituidos con aiminoalquilamida, a su fabricación y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde O es O o un par solo; R1 es alquilo inferior, hidroxi- (alquilo inferior) -cicloalquilo o (alquil inferior) -NH-C (o) - (alquilo inferior); R2 es alquilo inferior o hidroxi- (alquilo inferior); R3 es hidrógeno, alquilo inferior, fluoro- (alquilo inferior) o cicloalquilo; o R2 y R3 están enlazados uno al otro para formar un anillo junto con el grupo N-(CH2)k-N al cual éstos están enlazados y -R2-R3-es alquileno inferior; R4 es alquilo inferior; R5 es arilo o heteroarilo; W es un enlace simple; CO, COO, CONR6, CSO, CSNR6, S02, o S02NRe; RBF:171317 Rs es hidrógeno o alquilo inferior; V es un enlace simple, alquileno inferior o alquilen-oxi inferior; -k es 2, 3 ó 4; m es l, 0, 2 6 3, en donde k + m no es mayor de 5 ; y las sales f rmacéuticamente aceptables y/o los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención inhiben la 2 , 3 -oxidoscualeno-lanosterol-ciclasa (EC 5.4.99), que es requerida para la biosxntesis del colesterol, el ergosterol y otros esteróles . Los factores de riesgo causales que promueven directamente el desarrollo de ateroesclerosis coronaria y periférica incluyen el colesterol lipoproteína de baja densidad elevado (LDL-C) , colesterol lipoproteína de alta densidad bajo (HDL-C) , hipertensión, humo del cigarrillo y diabetes mellitus. Otros factores de riesgo sinérgico incluyen con las concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) , partículas de lipoproteínas de baja densidad, densas, pequeñas, lipoproteína (a) (Lp(a)), y homocisteína . Los factores de riesgo predisponentes modifican los factores de riesgo causales o condicionales y de este modo afectan la aterogénesis indirectamente. Los factores de riesgo predisponentes son la obesidad, la inactividad física, la historia familiar de CVD prematuro, y sexo masculino. La fuerte conexión entre la enfermedad cardiaca coronaria (CHD) y los altos niveles de LDL-C en plasma, y la ventaja terapéutica de disminuir los niveles elevados de LDL-C son ahora bien establecidos [Gotto et al., Circulation 81:1721-1733 (1990); Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc . Dis. 2:113-156 (1992); Illingworth, ed. Clin. North. Am. 84:23-42 (2000)]. Las placas ateroescleróticas ricas en colesterol, algunas veces inestables, conducen a la oclusión de los vasos sanguíneos, dando como resultado una isquemia o un infarto. Los estudios con respecto a la profilaxis primaria han mostrado que una disminución de los niveles de LDL-C en plasma reduce la frecuencia de las incidencias no fatales de CHD, mientras que la morbilidad completa permanece sin cambio. La disminución de los niveles plasmáticos de LDL-C en pacientes con CHD preestablecida (intervención secundaria) reduce la mortalidad y morbididad por CHD; el meta-análisis de diferentes estudios muestra que esa disminución es proporcional a la reducción de LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159:1793-1802 (1999). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ventaja clínica de la disminución del colesterol es mayor para pacientes con CHD preestablecido que para personas asintomáticas con hipercolesterolemia. De acuerdo a los lineamientos actuales, el tratamiento de disminución de colesterol es recomendado para pacientes quienes habían sobrevivido a un infarto del miocardio o pacientes que sufrían de angina de pecho u otra enfermedad ateroesclerótica, con un nivel LDL-C objetivo de 100 mg/dl . Preparaciones tales como secuestradores de ácidos biliares, fibratos, ácido nicotínico, probucol así como estatinas, por ejemplo, inhibidores de la HMG-Co-A-reductasa tales como la sinvastatina y atorvastatina, son utilizadas para las terapias estándares usuales. Las mejores estatinas reducen LDL-C plasmático de manera efectiva por al menos 40%, y también los triglicéridos en plásmido, un factor de riesgo sinérgico, pero de manera menos efectiva. En contraste, los fibratos reducen los triglicéridos plasmáticos efectivamente, pero no LDL-C. La combinación de una estatina y un fibrato probó ser muy eficaz en la disminución de LDL-C y triglicéridos [Ellen y McPherson, J. Cardiol . 81:60B-65B (1998)], pero la seguridad de tal combinación sigue siendo un problema [Shepherd, Eur. Heart J. 16:5-13 (1995)]. Un fármaco simple con un perfil mixto que combina la disminución efectiva de LDL-C y triglicéridos podrían proporcionar beneficio clínico adicional a los pacientes asintomáticos y sintomáticos . En humanos, las estatinas son bien toleradas a dosis estándares, pero las reducciones en intermediarios no de esterol en la vía de síntesis del colesterol, tales como los isoprenoides y la coenzima Q, pueden estar asociados con eventos clínicos adversos a altas dosis [Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8:843-864 (1992); Pederson y Tobert, Drug Safety 14 : 11-24 (1996) ] . Esto ha estimulado la investigación para, y el desarrollo de compuestos que inhiben la biosintesis de colesterol, que actúan distales a la síntesis de estos importantes intermediarios no esterol . La 2,3-oxidoescualeno : lanoesterol-ciclasa (OSC), una enzima microsomal, representa un objetivo único para un fármaco que disminuye el colesterol (Morand et al., J. Lipid Res. 38:373-390 (1997); Mark et al., J. Lipid Res. 37:148-158 (1996)]. OSC está corriente abajo del farnesil-pirofosfato, más allá de la síntesis de los isoprenoides y la coenzima Q. En hámsteres, las dosis farmacológicamente activas de un inhibidor de OSC, no mostraron efectos colaterales adversos, en contraste a una estatina que redujo la ingestión de alimento y el peso corporal, e incrementó la bilirrubina plasmática, el peso del hígado y el contenido de triglicéridos en hígados [Morand et al., J. Lipid Res. 38:373-390 (1997)]. Los compuestos descritos en la patente Europea No. EP 636,367, que inhibe la OSC y que disminuyen el colesterol total en plasma, pertenecen a esta sustancia. La inhibición de OSC no dispara la sobreexpresión de HMGR debido a un mecanismo regulador de retroalimentación negativa, indirecto, que involucra la producción de 24(S),25-epoxicolesterol [Peffley et al., Biochem. Pharmacol . 56:439-449 (1998): Nelson et al., J. Biol . Chem. 256:1067-1068 (1981); Spencer et al., J. Biol . Chem. 260:13391-13394 (1985); Panini et al, J. Lipid Res. 27:1190-1204 (1986); Ness et al . Arch. Bioc em. Biophys. 308:420-425 (1994)]: El mecanismo regulador de retroalimentación negativa es fundamental para el concepto de inhibición de OSC debido a que (i) éste potencia sinérgicamente el efecto inhibitorio primario con una subregulación indirecta de HMGR, y (ii) previene la acumulación masiva del precursor monooxidoescualeno en el hígado. Además, el 24 (S) , 25-epoxicoloesterol se encontró que es uno de los agonistas más potentes del receptor nuclear LXR [Jano ski et al., Proc . Nati. Acad. Sci . EUA 96:266-271 (1999)]. Considerando que el 24 (S) , 25-epoxicoloesterol es un subproducto de la inhibición de OSC se lanza la hipótesis de que los inhibidores de OSC de la presente invención podrían también activar indirectamente las vías dependientes de LXR tales como (i) la colesterol-7alfa-hidroxilasa para incrementar el consumo de colesterol vía las rutas de los ácidos biliares, (ii) la expresión de las proteínas ABC con el potencial para estimular el transporte inverso del colesterol e incrementar los niveles plasmáticos de HDL-C [Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275:14700-14707 (2000); Ordovas, Nutr Rev 58:76-79 (2000), Schmitz and kaminsky, Front Biosci 6:D505-D514 (2001)], y/o inhiben la absorción intestinal de colesterol [Mangelsdorf , XII Simposio Internacional de Ateroesclerosis, Estocolmo, Junio 2000)]. Además, los posibles cruces entre el metabolismo de los ácidos grasos y el colesterol mediados por LXR hepático, han sido también hipotetizados [Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14:741-752 (2000) ] . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes compuestos de la fórmula I inhiben OSC y por lo tanto también inhiben la biosíntesis del colesterol, el ergoesterol y otros esteróles, y reducen los niveles plasmáticos de colesterol . Estos pueden también por lo tanto ser utilizados en la terapia y profilaxis de la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arterieesclerosis y enfermedades vasculares en general. Además, éstas pueden ser utilizadas en la terapia y/o prevención de micosis, infecciones parasitarias, piedras en vesícula, trastornos hepáticos colestáticos , tumores y trastornos hiperproliferativos , por ejemplo, trastornos hiperproliferativos de la piel y el sistema vascular. Además, se ha encontrado inesperadamente que los compuestos de la presente invención pueden también ser de uso terapéutico para mejorar la tolerancia a la glucosa con el fin de tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas tales como la diabetes . Los compuestos de la presente invención muestran además enfermedades farmacológicas mejoradas en comparación a los compuestos conocidos . A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención de la presente. En esta especificación, el término "inferior" es utilizado para dar a entender un grupo que consiste de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "par solo" se refiere a un par de electrones no enlazado, en particular, al par de electrones no enlazados de un átomo de nitrógeno, por ejemplo, en una amina. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, con el fluoro, cloro y el bromo que son los preferidos . El término "alquilo" solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior como se describen más adelante son también grupos alquilo preferidos . El término "alquilo inferior" solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "fluoro- (alquilo inferior) " se refiere a los grupos alquilo inferior los cuales están mono- o poli-sustituidos con fluoro, preferentemente con hasta 6 átomos de fluoro. Los ejemplos de grupos fluoro- (alquilo inferior) son por ejemplo CF3/ CF3CH2 y (CF3)2CH. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "alcoxi" se refiere al grupo R' -0- , en donde ' es un alquilo. El término " (alk inferior) -oxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior. El término "tio~ "alcoxi" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es un alquilo. El término "tio- (alcoxi inferior)" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior. El término "alquenilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 20, preferentemente hasta 16 átomos de carbono, más preferentemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo inferior como se describen más adelante son también grupos alquenilo preferidos . El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferentemente hasta 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, 2-propenilo. El término "alquinilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un triple enlace, y hasta 20, preferentemente hasta 16 átomos de carbono, más preferentemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo inferior como se describe más adelante son también grupos alquinilo preferidos . El término "alquinilo inferior" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7, preferentemente hasta 4 átomos de carbono tales como por ejemplo, 2-propinilo. El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado, divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 16 átomos de carbono, ,más preferentemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior como se describe más adelante son también grupos alquileno preferidos . El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado, divalente, de cadena lineal o ramificada de 1 a 7, preferentemente de l a 6 ó de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquileno o alquileno inferior de cadena lineal son preferidos .
El término "alquilen-oxi" se refiere al grupo R"-0-, en donde " es un alquileno. El término " (alquilen inferior) - oxi" se refiere al grupo R"-0-, en donde R" es un alquileno inferior. El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferentemente el grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, fluoro- (alquilo inferior) , alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- (alquileno inferior) (que forma por ejemplo un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxilo, CN, CF3/ NH2/ N(hidrógeno, alquilo inferior), N(alquil inferior) 2/ aminocarbonilo, carboxilo, N02, alcoxi inferior, tio- (alcoxi inferior) -alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior. Los ' sustituyentes preferidos son halógeno, fluoro- (alquilo inferior) , CF3, CN, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5- ó 6- miembros aromáticos el cual puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como furilo, piridilo, paridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como se describe al principio en conexión con el término "arilo" . El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales son no tóxicos para los organismos vivientes . Las sales preferidas son fosfatos, citratos, fumaratos, formiatos, clorhidratos, bromhidratos, y metansulfonatos . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca los ésteres de los compuestos de la fórmula I, en los cuales los grupos hidroxilo han sido convertidos a los ésteres correspondientes con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales son no tóxicos para los organismos vivientes . En una modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, los cuales son trans-isómeros y los cuales están caracterizados por la fórmula la en donde R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k y m son como se definieron anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otras modalidades preferidas se refieren a los compuestos de la fórmula (I), en donde U es un par solo. Los compuestos como se describen anteriormente, en los cuales R1 es alquilo inferior, hidroxi- (alquilo inferior) o (alquilo inferior) -NH-C (O) ~0- (alquilo inferior), son preferidos, particularmente alquilo inferior o hidroxi- (alquilo inferior) , más particularmente metilo o 2-hidroxietilo . Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde R2 es alquilo inferior, particularmente metilo o hidroxi- (alquilo inferior) . Los compuestos en los cuales R3 es alquilo inferior, fluoro- (alquilo inferior) o cicloalquilo, son también preferidos. Particularmente aquellos en donde R3 es alquilo inferior, más particularmente metilo. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 y R3 son enlazados uno al otro para formar un anillo junto con el grupo N- (CH2) k-N al cual éste están enlazados y -R2-R3- es alquileno inferior. Preferentemente, -R2-R3- es -(CH2)2-4/ m s preferentemente -(GH2)2- o -(CH2)3-. Los compuestos en los cuales R4 es metilo son también preferidos . Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos en donde W es S02 o COO y R5 es arilo.
En tales compuestos, 5 es preferentemente fenilo sustituido con fluoro- (alquilo inferior) o halógeno. Más preferentemente, R5 es 4-trifluorometil-fenilo o 4-cloro-fenilo . Otros compuestos preferidos son aquellos en donde W es un enlace simple y Rs es heteroarilo, preferentemente R5 es pirimidinilo sustituido con halógeno alquilo inferior o fluoro- (alquilo inferior) , más pref rentemente R5 es 5-bromo-pirimidin-2-ilo o 5-cloro-pirimidin-2-ilo o 4-trifluometil-pirimidin-2-ilo . En otra modalidad preferida de la presente invención, k es 2 ó 3, preferentemente 2. Además, los compuestos en los cuales m es 0, 1 ó 2, son preferidos. En tales compuestos, m = 0, m = 1, y m = 2 individualmente constituyen modalidades preferidas. Además, los compuestos como. se definen anteriormente, en los cuales V es un enlace simple o alquilenoxi inferior, son preferidos, particularmente en aquellos en donde V es un enlace sencillo, ~CH2-0 o -(CH2)2-0-. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3 - {4- [metil- (4- trifluorometil-bencen-sulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} - propionamida, trans-N-metil-N- {4- [3- (4-metil-piperazinl-l-il) -3-oxo- propoxi] -ciclohexil} -4-tri-fluorome il-bencensulfonamida, trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2-{4- [metil- (4- trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } - ace amida, trans-N-metil-N- {4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etoxi] - cic1ohexil}-4-tri-fluorometil-bencensulfonamida, trans- (4-{ [ (2 -dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi}- ciclohexil) -metil-carbamato de 4-bromo-fenilo, trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi}- ciclo exil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- [metil- (4 trifluorometil-bencensulfonil) -amino] - ciclohexancarboxílico, ¦ (3-dimetilamino-propil) -metil-amida del ácido trans-4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] - ciclohexancarboxílico, trans- {4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] - ciclohexilmetil } -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, trans- {4- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-carbamoil] - ciclohexilmetil } -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, trans- (2- {4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] - ciclohexil} -etil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, trans- (2-{4- [4- (2 -hidroxi-etil) - [1,4] diazepan-l-carbonil] - ciclohexil} -etil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, (2-dimetilamino-etil) -metilamida del ácido trans-4- {[ (5-bromo pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil } - ciclohexancarboxílico, (3 -diraetilamino-propil) -metil-amida del ácido trans-4- {[ (5- bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}- cic1ohexancarboxí1ico, trans- (4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - ciclohexil) - (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona, ' trans- (4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1 , 4] diazepan-l-il] - me anona, (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- {2- [ (5- bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexancarboxílico, trans- (4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} - ciclohexil) - (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona, trans- (4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil)- [1 , 4] diazepan-l-il] - metanona, trans-butil-carbamato de 2- [4- (4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) metil-amino] -etil } -ciclohexancarbonil) - [1, 4] diazepan-l- il] -etilo, (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- {[ (5-etil pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}- cielohexancarboxí1ico, trans- (4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1,4] diazepan-l-il] - metanona, trans- (4- {2- [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } - ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1, 4] diazepan-l-il] - metanona, trans- [4- (2-hidroxietil) - [1 , ] diazepan-l-il] - (4- {2- [metil- (5 propil-pirimidin-2-il) amino] -etil} -ciclohexil) -metanona (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4-{2- [ (5- cloropirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- cic1ohexancarboxí1ico, trans- (4- {2- [ (5-cloro~pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} - ciclohexil) - (4-metil- [1 , ] diazepan-l-il) -metanona, trans- (4- {2- [ (5-cloro~pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} - ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1,4] diazepan-l-il] - metanona, trans- (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) - (4- {2- [metil- (4- trifluorometil-pirimidin-2-il) -amino] -etil }-ciclohexil) metanona, ciclopropil- (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido trans-4- { [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - cic1ohexancarboxi1ico, ciclopropil- (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido trans-4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}- ciclohexancarboxílico, (2-dimetilamino-etil) - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido trans-4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}- ciclohexancarboxílico, (2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil } -metil-amida del ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -etil} - ciclohexancarboxílico, {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil } -metil-amida del ácido trans-4- {2- [metil- (5-propil-pirimidin-2-il) -amino] -etil} ciclohexancarboxílico, {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil} -metil-amida del ácido trans-4- {2- [ (5-cloro-pírimidin-2-il) -metil-amino] -etil} - ciclohexancarboxílico, {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil } -metil-amida del ácido trans-4-{ [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}- cic1ohexanc rboxílico {2- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -etil} -metil-amida del ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} - ciclohexancarboxílico {2- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -etil} -metil-amida del ácido trans-4-{2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- cic1ohexancarboxílico trans-{4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -ciclohexil} - metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, (2-di-metilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- [ (5- bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -ciclohexancarboxílico trans-M-metil-N- [4- (4-metil-piperazin-l-carbonil) - ciclohexilmetil] -4-trifluoro-metil-bencensulfonamida, (2-dimetilamino-etil) -metil-amida, del ácido trans-4- { [metil- (4- rifluorome il-bencensulfonil) -amino] -metil}- ciclohexancarboxílico, trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- (4-{ [metil- (4- trifluorometil-bencen-sulfonil) -amino] -metil }- ciclohexil) -propionamida, trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- {4- [metil- (4- trifluorometil-bencen-sulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} - propionamida, y trans-N- (2-dimetilamino-etil) -2 ,N-dimetil-2- {4- [metil- (4- trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi}- propionamida, y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- {4- [metil- (4- trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } - propionamida, trans-N-metil-N- {4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -3-oxo-propoxi] - cielohexi1} -4-1rifluorometi1-bencensulfonamida, trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi}- ciclohexil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, trans- (2- {4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil - ciclohexil} -etil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, (2-dimetilaraino-etil) -raetil-amida del ácido trans-4- { [ (5-bromo- pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico, trans- (4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexil) - (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona, trans- (4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexil) - [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 4] diazepan-l-il] - metanona, trans- (4- {2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexil) - (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona, y trans- (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) - (4- {2- [metil- (4- trifluorometil-pirimidin-2-il) -amino] -etil} -ciclohexil) - metanona y las sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos . Estos pueden existir como isómeros cis- o trans- . La invención abarca todas estas formas. Los compuestos de la fórmula (I) que son isómeros trans (con referencia al anillo de ciclohexilo) son preferidos . Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden ser derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de realizar la conversión nuevamente al compuesto progenitor in vivo. la presente invención también se refiere a un proceso para la fabricación de un compuesto como se describe anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R4, R5, V, W y m tienen los significados dados anteriormente e Y es un grupo OH, Cl o Br, con NR½2 (C¾) kNR3H, en donde R1, R2, R3 y k tienen los significados dados anteriormente, y opcionalmente convierten un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable, y convirtiendo opcionalmente un compuesto de la fórmula (I) como 'se definió anteriormente, en donde ü es un par solo, a un compuesto correspondiente donde U es O. Es preferido un proceso como se definió anteriormente, sin la conversión opcional en una sal farmacéuticamente aceptable o en un éster farmacéuticamente aceptable y sin la conversión de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde U es un par solo, o un compuesto correspondiente en donde U es O. Las reacciones de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto NR^R2 (CH2) k R3H pueden ser llevadas a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica y como se describe en el Esquema de Reacción 3 (paso c) o en el Esquema de Reacción 9 (paso c) con los reactivos de acoplamiento tales como EDCI, HOBT, DCC, yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio o BOP y una base tal como la base de Huenig, NEt3 o MM en cloruro de metileno, dimetilformamida, DMA. o dioxano. Alternativamente, puede ser utilizado un proceso de dos pasos : el tratamiento del ácido (II) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno en presencia de DMF, seguido por la reacción con la amina correspondiente N ^2 (CH2) kNR3H. Un compuesto como se define anteriormente puede ser convertido a una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante un tratamiento con un ácido correspondiente en un solvente como etanol, metanol o diclorometano, en un intervalo de temperatura por ejemplo de -20 °C y +40° C. Un compuesto como se definió anteriormente puede ser convertido a un éster mediante tratamiento de un compuesto con una porción hidroxilo con el cloruro de ácido correspondiente o el anhídrido de ácido en presencia de DMAP en un solvente con cloruro de metileno o piridina. Un compuesto como se definió anteriormente, en donde U es un par solo puede ser convertido a un compuesto en donde U es O mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno, aducto de urea y anhídrido ftálico en diclorometano a temperatura ambiente (TA) . La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente, cuando son fabricados de acuerdo a un proceso como se definió anteriormente. Como se describe anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arterieesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, y piedras vesiculares y/o tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa, diabetes, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipemia. Los trastornos hiperproliferativos de la piel y del sistema vascular particularmente entran en consideración como trastornos hiperproliferativos . La invención por lo tanto se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a los compuestos como se definen anteriormente para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o en el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. En otra modalidad más, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o en el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia, cuyo método comprende administrar un compuesto como se define anteriormente a un ser humano o animal . La invención se refiere además al uso de los compuestos como se definen anteriormente, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o en el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos como se definen anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis , enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o en el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser fabricados mediante los métodos dados más adelante, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los cuadros de reacción individuales son conocidos para la persona experta en la técnica. Los materiales iniciales son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos análogos a los métodos dados más adelante o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
Esquema de Reacción 1 La preparación de los materiales iniciales para los derivados de aminociclohexilo de la fórmula (I) en la cual V contiene un oxígeno es descrita en el Esquema de Reacción 1. Para los compuestos con m = 0, la síntesis comienza a partir del trans-4-aminociclohexanol 1 que es convertido del derivado Z o el derivado de BOC 2 por ejemplo, ZC1, Na2C03, THF, H20 o (BOC)20, iPrOH, CH2C12, respectivamente (paso a). La reducción con hidruro de litio y aluminio produce el trans-4-metilaminociclo-hexanol 3 que está ya sea BOC-protegido o Z-protegido para producir el compuesto 4 (paso c) o es directamente transferido (paso d) al derivado 5 R5W deseado mediante el uso de uno de los métodos descritos más adelante . Si es necesario, el derivado de aminociclohexanol puede ser tratado con hexa-metildisilazano a reflujo, antes de la introducción de la porción R5W. Sulfonamidas : la sulfonilación de las aminas es realizada en dioxano o cloruro de metileno con base de Huenig y cloruro de sulfonilo toda la noche a temperatura ambiente para producir la sulfonamida 5. Carbamatos : Las aminas se pueden hacer reaccionar con R5OC0Cl/base de Huenig en dioxano o cloruro de metileno. Alternativamente, los cloroformiatos pueden ser preparados in situ mediante tratamiento de R5OH con Cl3COCl en presencia de quinolina, seguido por la reacción con las aminas en presencia de la base de Huenig. Tiocarbamatos : Las aminas se pueden hacer reaccionar con R50CSC1 en dioxano. Ureas ; Las aminas se pueden hacer reaccionar con isocianato en dioxano a TA. Tioureas: Las aminas se pueden hacer reaccionar con isotiocianato en dioxano a TA. Amidas : Las aminas se pueden hacer reaccionar con R5COCl/base de Huenig en cloruro de metileno, R5C00H/-EDCl/DMAP (vía la formación del anhídrido simétrico, y la adición subsecuente de la amina inicial a -10°C a TA) o alternativamente con R5COOH/EDCl/DMAP o R5C00H/base de Huenig o NMM/EDCI/HOBT en DMF, dioxano o CH2Cl2 a TA. Sulfamidas : Las aminas se pueden hacer reaccionar con cloruro de sulfamoilo en dioxano en presencia de un exceso de trietilamina para producir la sulf mida 5. Los cloruros de sulfamoilo se pueden preparar a partir de R5N¾ Y ácido clorosulfónico en CH2C12 a 0°C hasta la TA, seguido con la reacción con PC15 en tolueno a 75 °C. Alternativamente, los cloruros de sulfamoilo se pueden sintetizar en acetonitrilo CON R5NH2 y cloruro de sulfurilo a 0°C hasta 65 °C. Heterociclos : Para la preparación de los compuestos con W = enlace simple, R5 = heterociclo, pueden ser empleados dos métodos diferentes: Método A: Las aminas se pueden hacer reaccionar con 2 -halo-heteroaril/N-etildiisopropilamina por 1 hora hasta 5 días de 80 a 120 °C en DMA. o sin solvente, o Método B (para compuestos menos reactivos) : la reacción de las aminas con 2-halo-heteroaril/N-etildiisopropilamina/CuI o Nal por 1-10 horas a 120°C o con calentamiento por microondas por 0.5 a 6 h a 120-150°C en DMA. Alternativamente, el residuo 4 se puede introducir vía la alquilación. Por lo tanto, el compuesto 2 puede ser primeramente 0-protegido y luego N-alquilado en el grupo funcional amino protegido, con un derivado alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como N,N-dimetil-£ormamida, THF o acetonitrilo a temperaturas entre la TA y 80°C; después de la O-desprotección, el compuesto 4 es obtenido (paso e) . La BOC-desprotección (TFA, cloruro de metileno) o la Z-desprotección (hidrogenación) seguido por tratamiento con derivados de R5W da los compuestos de la fórmula 5 (paso f) . Para m > 0, los derivados de aminociclohexanol pueden ser derivados del aminofenol correspondiente, la 4- hidroxibencilamina, tiramina, o 3- (4-hidroxifenil) ropilamina mediante hidrogenación. Estos derivados pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 10 como se describe para 5. Esquema de Reacción 2 La síntesis de los bloques de construcción de aminas se describen en el Esquema de Reacción 2. Las - hidroxialquilaminas 1 pueden ser convertidas al derivado Z-protegido 2a o 2b utilizando cloroformiato de bencilo y Et3N en CH2C12 (paso a) . En el caso en que R3 = H, otras porciones R3 pueden ser introducidas vía la alquilación. Por lo tanto, el compuesto 2a puede ser primeramente 0-protegido (por ejemplo, con AcCl en cloruro de metileno, piridina) y luego realquilado con un derivado de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como N,N-dimetilformamida, THF o acetonitrilo a temperaturas entre TA y 80°C y O-desprotegido para dar el compuesto 2b (paso b) . La mesilación con el cloruro de metansulfonilo y piridina en cloruro de metileno (paso c) y el tratamiento del mesilato 3 con una amina NR1R2H produce el compuesto 4 (paso d) . En el caso en que R1 se hidrógeno, el residuo deseado R1 puede ser introducido mediante alquilación con un derivado de alquilo reactivo, si es necesario en la forma protegida apropiada (paso e) . En el caso en que la reacción fue realizada con una amina NHR^R2' en la cual R1' y/o R2' contienen una porción éster, ésta puede ser reducida por ejemplo mediante NaBH4 en solventes como THF o metanol a los derivados de hidroxialquilo correspondiente. La desprotección del compuesto 4 puede ser lograda mediante hidrogenación con Pd/C en metanol o etanol ácidos para producir las aminas 5 deseadas (paso f) . Para los compuestos en los cuales R2 y R3 están enlazados uno al otro para formar un anillo, éstos pueden ser sintetizados a partir de los derivados 3 en los cuales R3 es un alminoalquilo BOC-protegido. La desprotección (HCl en dioxano o TFA, cloruro de metileno) seguido por ciclización al compuesto 4 (paso d) . En el caso en que R1' es hidrógeno, el residuo R1 deseado puede ser introducido mediante alquilación con un derivado de alquilo reactivo, si es necesario en la forma protegida apropiada (paso e) . Esquema de Reacción 3 La síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en la cual V es alquilenoxi inferior se describe en el Esquema de Reacción 3. El derivado 1 de amino-ciclohexanol puede ser tratado bajo condiciones de transferencia de fase por ejemplo con los ésteres terbutílico del ácido ?-halo-alquilcarbónico, NaOH, nBu4 HS04 para producir el éster 2. Alternativamente, la preparación vía el triflato generado in situ, es también posible. A partir de los ésteres de alquilo del ácido ?-hidroxialquilcarbónico correspondientes, pueden ser formados los triflatos con el anhídrido trifluorometansulfónico/2 , 6-di-ter-butilpiridina en cloruro de metileno a 0°C. Estos se hacen reaccionar luego con el alcohol 1 con 2 , 6-di- er-butilpiridina como una base en nitrometano a 60 °C para producir el éster 2 [siguiendo el procedimiento de Belostotskii y Hassner, Tetrahedron Lett . 35: 5075-5076 (1994)] (paso a). En el caso en que V = OCH2C02R, la porción metileno puede ser ya sea mono-o di-alquilado utilizando bis- (trimetilsilil) -amida de litio, yodometano en THF a -78 °C hasta TA para producir el derivado del éster del ácido 0-2-propiónico o el éster del ácido 0-2-metil-2- propiónico, respectivamente. La saponificación del éster 2 utilizando condiciones estándares por ejemplo, LiOH o NaOH en etanol, metanol o THF para los ésteres de alquilo o TFA o HGl en THF, éter o cloruro de metileno para los esteres de terbutilo da el ácido 3 (paso b) . El tratamiento del ácido 3 con NRXR2 (C¾)k R3H y los reactivos de acoplamiento estándar tales como EDCI, HOBT, DCC, yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio o BOP y una base tal como la base de Huenig, NEt3 o M en CH2C12, DMF, DMA o dioxano da la amida 4. Alternativamente, puede ser utilizado un procedimiento de dos pasos: el tratamiento del ácido 3 con cloruro de oxalilo en CH2C12 en presencia de DMF, seguido por la reacción con la amina correspondiente NR^2 (CH2) kNR3H. Si es necesario, los residuos R1 y R2 pueden ser modificados como se describe para el compuesto 4 en el Esquema de Reacción 1. En el caso en que R1' sea hidrógeno, el residuo R1 puede ser introducido por medio de alquilación con un derivado de alquilo reactivo, si es necesario en la forma protegida apropiada. En el caso en que la reacción pueda ser realizada con una amina NHRX'R2' en la cual R1' y/o R2' contienen una porción éster, ésta puede ser reducida por ejemplo, con MaBH en solventes como THF o metanol a los derivados de hidroxialquilo correspondientes. En el caso en que R1 sea una porción hidroxialquilo, • el compuesto puede ser tratado con isocianato de alquilo en cloruro de metileno a temperaturas entre 0°C y TA para producir el derivado de (alquil inferior) -NH-C (O) -O- (alquilo inferior) . Si R5W en 4 es una porción protectora, ésta puede ser escindida utilizando TFA en cloruro de metileno para los grupos BOC o mediante hidrogenación en metanol/HCl con Pd/C para los grupos Z. La sal de amonio resultante debe ser tratada de acuerdo con uno de los procedimientos descritos anteriormente para el derivado R5W 4 apropiado. Si es necesario, el derivado de aminociclohexano puede ser tratado con hexametildisilazano a reflujo, antes de la introducción a la porción R5 . Los Esquemas de Reacción 4 al 8 describen la síntesis de los intermediarios para los compuestos con m > = 0 y V = enlace simple o alquileno inferior. Esquema de Reacción 4 El ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-ciclohexan- carboxílico 1 es convertido al derivado 2 mediante formación del éster (por ejemplo, carbonil-di-imidazol, metanol en THF, paso a) y esto es seguido por la alquilación directa utilizando hidruro de sodio y un derivado de alquilo reactivo (paso b) . El éster 3 es desprotegido del BOC (TFA, cloruro de metileno, paso c) , transferido al derivado de R5W 4 deseado, utilizando uno de los métodos descritos previamente para el compuesto 4 en ¦ el Esquema de Reacción 1 (paso d) . La saponificación de 4 utilizando las condiciones estándares por ejemplo, LiOH o NaOH en etanol, metanol, o THF para los esteres de alquilo o TFA o HC1 en THF, éter o C¾C12 para los esteres de terbutilo da el ácido 5 (paso e) . La reducción del éster 3 ó 4 con el hidruro de litio y aluminio produce el alcohol 6 (paso f) . La oxidación de Swern del alcohol 6 da el aldehido 7 correspondiente (paso g) . Alternativamente, el aldehido 7 puede ser preparado vía la amida de Weinreb comenzando a partir del éster 3 ó 4 (saponificación del éster utilizando LiOH o NaOH en etanol, metanol o THF, seguido por tratamiento con clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxil-amina con EDCI y HOBT en cloruro de metileno a TA y reducción con hidruro de litio y aluminio, paso h) . Esquema de Reacción 5 El cis- o trans- (4-metilaminometil-ciclohexil) -metanol (R4 = Me) 2 puede ser obtenido a partir del éster terbutilico del ácido cis- o trans-4-hidroximetil-ciclohexilmetil) -carbámico 1 [patentes de los Estados Unidos Nos. 5,843, 973 ó 6,022, 969] mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano entre la TA y la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (Esquema de Reacción 5, paso a) . La introducción de una función protectora de ter-butoxicarbonilo mediante tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo en metanol/trietilamina entre -10 °C y TA da el compuesto 3 (R4 = Me) (paso b) . El compuesto 1 puede ser también primeramente O-protegido y luego N-alquilado en el grupo funcional amino protegido con ter-butoxicarbonilo con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como ?,?-dimetilformamida, THF o acetonitrilo a temperaturas entre la TA y 80 °C para introducir los sustituyentes R4; después de la O-desprotección, el compuesto 3 es obtenido (paso c) . El compuesto 3 es subsecuentemente oxidado al aldehido correspondiente 4 mediante el uso por ejemplo, de condiciones de Swern: cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilsulfo/trietilamina en dielorómetaño, -78°C a TA (paso d) . Este aldehido 4 puede ser oxidado al ácido carboxilico 5 utilizando por ejemplo, cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodato de sodio, en una mezcla de CC14, agua y acetonitrilo. Alternativamente, la oxidación del compuesto 3 puede ser lograda en un paso utilizando cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodado de sodio en una mezcla de CC14, agua y acetonitrilo para dar el ácido 5 (paso e) . Esquema de Reacción 6 En el Esquema de Reacción 6, el cis o trans- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohexil] -metanol 2 es preparado a partir del derivado 1 de bis-hidroximetil ciclohexano correspondiente mediante tratamiento con un equivalente de n-butil-litio en tetrahidrofurano a-78°C, seguido por un equivalente de ter-butil-dimetil-clorosilano a • -65°C hasta TA (paso a) . La mesilación del [4- (ter-butil- dimetil-silaniloximetil) -ciclohexil] -metanol 2 (cloruro de metanosulfonilo en diclorometano y trietilamina a 0-10°C) da el metansulfonato correspondiente, el cual es tratado con cianuro de sodio en ?,?-dimetilformamida a 80°C para dar el compuesto ciano 3 (paso b) . La reducción directa del compuesto ciano 3 por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador de platino en metanol ácido (por ejemplo, formación in situ a partir de CHC13 en metanol) da la amina 4 O-desprotegida primaria (paso c) . El tratamiento del amino alcohol 4 primeramente con dicarbonato de di-ter-butilo en diclorometano en presencia de trietilamina, seguido por anhídrido acético y piridina en diclorometano, da el compuesto di-protegido 5 (paso d) . El compuesto 5 puede ser N-alquilado en el grupo funcional amino protegido con ter-butoxicarbonilo primario con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo a temperaturas entre la TA y 80°C para introducir los sustituyentes R4 y da, después de la escisión básica del acetato, el compuesto hidroxilo primario 6 (paso e) . El compuesto de hidroxilo primario 6 puede ser oxidado subsecuentemente al aldehido correspondiente 7 mediante el uso por ejemplo de condiciones de S ern: cloruro de oxalilo/sulfoxido de dimetilo/trietilamina en diclorometano, -78 °C a TA (paso f) . Este aldehido 7 puede ser oxidado al ácido carboxílico 8 deseado utilizando, por ejemplo cloruro de rutenio (III) tratado, metarpeyodato de sodio en una mezcla de CC14, agua y acetonitrilo . Alternativamente, la oxidación del compuesto 6 puede ser lograda en un paso utilizando el cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodato de sodio en una mezcla de CC1 , agua y acetonitrilo para dar el ácido 8. Esquema de Reacción 7 El Esquema de Reacción 7 describe una ruta alternativa a los derivados de aminociclohexano 5-7. Los compuestos 2 pueden ser derivados a partir del alcohol 4- (aminometil) bencílico correspondiente, el alcohol 4-(2-amino-etil) bencílico, el alcohol 4- (3 -aminopropil) encílico mediante hidrogenación (paso a) . El tratamiento del amino alcohol 2 primeramente con dicarbonato de di-ter-butilo en diclorometano en presencia de trietilamina (paso b) seguido por anhídrido acético y piridina en diclorometano da el compuesto 4 di-protegido (paso c) . El compuesto 4 puede ser N-alquilado en el grupo funcional amino protegido con ter-butoxicarbonilo primario, con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo a temperaturas entre la TA y 80 °C para introducir los sustituyentes R4 y da, después de la escisión básica del acetato, el compuesto hidroxílíco primario 5 (paso d) . El compuesto hidroxllico primario 5 puede ser oxidado subsecuentemente al aldehido 6 correspondiente mediante el uso por ejemplo de condiciones de Swern: cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina en diclorome ano, -78°C a TA (paso e) . Este aldehido S puede ser oxidado al ácido carboxilico 7 deseado utilizando por ejemplo cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodato de sodio en una mezcla de CC14, agua y acetonitrilo . Alternativamente, la oxidación del compuesto 5 puede ser lograda en un paso utilizando cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodato de sodio en una mezcla de CC14, agua y acetonitrilo para dar el ácido 7 (paso f) . Esquema de Reacción 8 El Esquema de Reacción 8 describe la síntesis del bloque de construcción 8 del trans-aldehido puro. Opcionalmente, el ciclohexanol 1 sustituido con R4 es sintetizado mediante hidrogenación de 4-amino-fenol , la 4-hidroxibencilamina, la tiramina o la 3- (4-hidroxifenil) propilamina correspondiente (ver también Esquema de Reacción 1) . La amina 1 es convertida al derivado N-protegido 2 (por ejemplo, ZCI, Na2C03/THF/-H20) (paso a) . La oxidación con TEMPO (radical 2 ,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo) e hipoclorito de sodio da la cetona 3 (paso b) . La reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil) tri-fenilfosfonio 4 en THF y t-butóxido de potasio como base da el enoléter 5 (paso c) . Si R4 = H, la modificación del residuo es posible en esta etapa (con R4-halogenuro/NaH en DMF o DMA) . La hidrólisis del enoléter 5 con HC1 1 N en THF a reflujo (paso d) da el aldehido 6. El aldehido 6 crudo (como una mezcla de cis/trans) puede ser isomerizado vía el aducto de bisulfito 7 (con pirosulfito disódico en agua/TBME, paso e) . El aducto de bisulfito 7 puede ser luego convertido al trans-aldehído 8 puro con carbonato de sodio acuoso en agua/TBME (paso f) . La reducción u oxidación del trans-aldehído 8 puro como se describe en los Esquemas de Reacción previos da el alcohol correspondiente y el ácido carboxílico, respectivamente. Esquema de Reacción 9 En el Esquema de Reacción 9, la síntesis de los análogos de carbono es descrita. Para los compuestos con m > = 0, la síntesis comienza a partir del derivado del ácido 4-ter-butoxicarbonilaminoalquil-ciclohexan-carboxílico 1 (Esquemas de Reacción 4-8) . La desprotección de BOC (TFA, cloruro de metileno) o la desprotección de Z (hidrogenación) seguido por tratamiento con los derivados de R5W utilizando uno de los métodos descritos previamente, da los compuestos de la formula 2 (pasos a, b) . La porción ácida puede ser tratada con hexametildisilazano a reflujo antes de la introducción de la porción R5W. El compuesto 2 es convertido a la amida 3 (paso c) mediante tratamiento con NR^-R2 (C¾) kNR3H y los reactivos de acoplamiento tales como EDCI, HOBT, DCC, yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio o BOP y una base tal como base de Huenig, NEt3, NM en cloruro de metileno, DMF, DMA o dioxano. Alternativamente, puede ser utilizado un procedimiento de dos pasos . El tratamiento del ácido 1 con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno en presencia de DMF, seguido por reacción con la amina correspondiente NRXR2 (C¾) kNR3H. En el caso en que R1' sea hidrógeno, el residuo R1 adecuado puede ser introducido por alquilación con un derivado de alquilo reactivo, si es necesario en la forma protegida apropiada. En el caso en que la reacción fue realizada con una amina HR^R2' en la cual R1' y/o R2' contiene una porción éster, ésta puede ser reducida por ejemplo con NaBH4 en solventes como THF, metanol o los derivados de hidroxialquilo correspondientes . En el caso en que R1 sea una porción hidroxialquilo, el compuesto puede ser tratado con isocianato de alquilo en cloruro de metileno a temperaturas entre 0°C y TA para producir el derivado de (alquil inferior) -NH-C (O) -O- (alquilo inferior) . Alternativamente, la secuencia de pasos puede ser invertida, la formación de la amida antes de la introducción del residuo R5W deseado. Para m > = 0, V = alquileno, la síntesis comienza con el alcohol 4 (ver Esquemas de Reacción 4-8 para la preparación) . La reacción de 4 con por ejemplo cloruro de metanosulfonilo en diclorometano y trietilamina da el metansulfonato correspondiente, el cual puede ser tratado con cianuro de sodio en ?,?-dimetilformamida a 80°C para producir el compuesto ciano 5 (paso d) . La reducción del compuesto ciano 5 con DIBAH (-78°C a TA en THF) da el aldehido alargado en Ca el cual puede ser oxidado al ácido carboxílico 6 deseado utilizando cloruro de rutenio (III) hidratado, metaperyodato de sodio en una mezcla de CC1 , agua y acetonitrilo (paso e) . La conversión del ácido 6 al producto final 3 puede ser lograda como se describe previamente (pasos a, b, c) . Para el alargamiento de C2, el aldehido 7 (ver Esquemas de Reacción 4-8 para la preparación) puede ser sometido a la reacción de Horner-Emmons con fosfonoacetato de trietilo, metanolato de sodio en etanol para dar el éster 8 insaturado (paso f) . El éster 8 insaturado es hidrogenado en presencia de 10% de paladio sobre carbono en metanol antes de la saponificación del éster (por ejemplo, LiOH o NaOH en EtOH, MeOH o THF) para dar el ácido 6 (pasos g, h) . El ácido 6 puede ser convertido al compuesto 3 como se describió anteriormente (pasos a, b, c) . Para C2 hasta la herramienta de Cx, puede ser utilizada la metodología de Corey-Fuchs: Por lo tanto, el aldehido 7 puede ser tratado con trifenilfosfina, tetrabromometano y trietilamina en cloruro de metileno a 0°C hasta la TA para producir el derivado 9 de 2 , 2-dibromo-vinilo (paso i). El reacomodo con n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) en THF a -78°C, seguido por la reacción con formaldehído (-78 °C hasta RT) da alcohol propargílico 10 (1 = 0) [paso k, siguiendo las condiciones descritas en Marshal et al., J. Org. Chem. 61: 5729-5735 (1996); y Baker et al., J. Chem. Soc. Perkin rans. 1: 1415-1421 (1990)]. Para cadenas laterales más largas, el reacomodo es realizado con n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) en THP a -78°C como se describe anteriormente. Esto es seguido por la adición de un cosolvente tal como DMPU y la reacción del intermediario con 1-bromo-alquil-alcoholes O-protegidos (paso q; por ejemplo, 1-bromo-n-tetrahidropiaraniloxialcano) para dar los compuestos O-protegidos los cuales, después de la hidrólisis acida dan los compuestos 10 deseados. La oxidación del alcohol primario utilizando por ejemplo, el reactivo de Jones da el ácido 11. El ácido 11 es convertido a los compuestos 6 mediante hidrogenación en presencia de Pt/C en un solvente como metanol o acetato de etilo. La conversión del ácido 6 al producto final 3 puede ser lograda como se describió previamente (pasos a, b, c) . Las siguientes pruebas fueron llevadas a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la formula I y sus sales.
Inhibición de la 2 , 3-oxidoescualeno-lanosterol-ciclasa (OSC) microsomal hepática humana Los microsomas hepáticos provenientes de un voluntario saludable fueron preparados en amortiguador de fosfato de sodio (pH 7.4) . La actividad de OSC fue medida en el mismo amortiguador, el cual también contenía EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM. Los microsómeros fueron diluidos a 0.8 mg/ml de proteína en amortiguador de fosfato frío. Se diluyó [1C] R, S-monooxidoescualeno anhidro (MOS, 12.8 mCi/mmol) a 20 nCi/µ? con etanol y se mezcló con amortiguador de fosfato-1% de BSA (albúmina sérica bovina) . Se diluyó una solución de reserva de una sustancia de prueba 1 mM en DMSO a la concentración deseada con amortiguador de fosfato-1% de BSA. Se mezclaron 40 µ? de los microsomas con 20 µ? de la solución de la sustancia de prueba y la reacción fue subsecuentemente iniciada con 20 µ? de la solución de [14C]R,S- MOS. Las condiciones finales fueron de 0.4 mg/ml de proteínas microsomales y 30 µ? de t14C] R, S-MOS en amortiguador de fosfato, pH 7.4, que contenía 0.5% de albúmina, DMSO < 0.1% y etanol < 2%, en un volumen total 80 µ? . Después de 1 hora a 37°C la reacción fue detenida por adición de 0.6 mi de 10% de KOH-metanol, 0.7 mi de agua y 0.1 mi de hexano: éter (1:1, v/v) que contenía 25 µg de MOS no radiactivo y 25 µg de lanosterol como portadores. Después de la agitación, se agregó 1 mi de hexano: éter (1:1, v/v) a cada tubo de prueba, éstos fueron nuevamente agitados y luego centrifugados . La fase superior fue transferida a un tubo de ensayo de vidrio, la fase inferior fue nuevamente extraída con hexanoréter y combinada con el primer extracto. El extracto completo fue evaporado hasta sequedad con nitrógeno, el residuo fue suspendido en 50 µ? de hexano:éter y aplicado a una placa de gel de sílice. La separación cromatrográfica fue efectuada en hexano.-éter (1:1, v/v) como el eluyente. Los valores de Rf para el sustrato MOS y el producto del lanosterol fueron de 0.91 y, respectivamente 0.54. Después del secado, el MOS radioactivo y el lanosterol fueron observados sobre la placa de gel de sílice. La proporción de MOS al lanosterol fue determinada a partir de las bandas radioactivas con el fin de determinar el rendimiento de la reacción y la inhibición de OSC. La prueba fue llevada a cabo por una parte con una concentración constante de la sustancia de prueba de 100 nM y la inhibición porcentual de OSC contra los controles fue calculada. Los compuestos más preferidos de la presente invención muestran inhibiciones mayores de 50%, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1.6 muestra una exhibición de 61%, el compuesto del Ejemplo 5.4 muestra una exhibición de 51%, el compuesto del Ejemplo 15.4 muestra una exhibición de 65% y el compuesto del Ejemplo 22.6 muestra una exhibición de 56%. Además, la prueba fue llevada a cabo con diferentes concentraciones de la sustancia de prueba y subsecuentemente fue calculado el valor de ICS0, por ejemplo, la concentración requerida para reducir la conversión de MOS en lanosterol al 50% de valor control. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valor de IC50 de 1 nM a 10 µ?, preferentemente de 1-100 nM. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral . La producción de preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona de experiencia en la técnica al llevar los compuestos descritos de la formula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con los materiales portadores sólidos o líquidos, terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De este modo, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maiz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser utilizados como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo los portadores , no obstante , no pueden ser requeridos en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares . Los materiales portadores adecuados para la solución en inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, ' parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes , agentes mej oradores de la consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores, colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes usuales, entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de la formula I puede variar dentro de límites amplios, dependiendo de la enfermedad que va a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, será ajustada a los requerimientos individuales en cada paso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 100 mg. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinetico preciso, el compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo, de 1 a 3 unidades de dosis. Las preparaciones f rmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, preferentemente 1-100 mg, de un compuesto de la formula I. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. No obstante, éstos no están destinados a limitar su alcance de ninguna manera. Ej emplos Las abreviaturas utilizadas son: BOC = t-butiloxicarbonilo, CH2C12 = diclorometano, DCC = ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, DMA. = dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et20 = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq = equivalente, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol , base de Huenig = iPr2NEt = N-etildiisopropilamina, KH2P04 = fosfato diácido de potasio, LAH = hidruro de litio y aluminio, MeOH = metanol, NaH = hidruro de sodio, Nal = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de sodio-bis (2-metoxietoxi) aluminio, TA = temperatura ambiente, TBDMSC1 = cloruro de t-butildimetilsililo, TBME = éter metílico de t-butilo, THF = tetrahidro rano . Notas generales : Todas las reacciones fueron realizadas bajo atmósfera de argón. 13j emplo 1 1.1 A una suspensión de 50 g (0.33 mol) de clorhidrato de trans-4-aminociclohexanol y 77 g (0.726 mol, 2.2 eq) de Na2C03 en 650 mi de THF y 150 mi de agua, se agregaron 51.2 mi (0.363 mol, 1.1 eq) de cloroformiato de bencilo a 5°C en un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 horas, se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. La trituración a partir de n-hexano produjo 162.4 g (98%) del éster bencílico del ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico como cristales blancos, espectro de masa: 249 (M) [en analogía a: Venuti et al., J. Med. Chem. 30: 303-318 (1987) ] . 1.2 En un periodo de 6h a una suspensión de 37.9 g (0.94 mol, 2.0 eq) de LAH en 1.3 L de THF se agregó una suspensión de 117 g (0.47 mol) del éster bencílico del ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico en 1 litro de THF a través de una cánula, manteniendo la temperatura entre 5-10°C. La reacción se calentó a reflujo toda la noche y se agregó una mezcla de Na2S04, gel de sílice y agua (160 g, 50 g, 80 mi) , se agitó durante 30 minutos más, se filtró y se concentró. El material crudo se trituró con n-hexano para producir 27.9 g (46%) de trans-4-metilamino-ciclohexanol . La cromatografía en columna del licor madre sobre gel de sílice produjo 17.1 g (28%) más de trans-4-metilamino-ciclohexanol como sólido blanco, espectro de masa: 129 (MH+) [en analogía a: Venuti et al., J. Med. Chem. 30: 303-318 (1987)] . 1.3 A 3 g (23.2 mmol) de trans-4-metilamino-ciclohexanol en 120 mi de CH2Cl2 se agregaron 4.2 mi (24.4 mmol, 1.05 eq) de ?,?-diisopropiletilamina seguido por 5.96 g (24.4 mmol, 1.05 eq) de cloruro de 4- (trifluorometil) -bencensulfonilo en 50 mi de CH2C12. La mezcla se agitó a TA toda la noche y la fase orgánica se extrajo con KHS04 1 M, seguido por 5% de NaHC03 y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con n-hexano : EtOAc 1:1 produjo 6.0 g (77%) de trans-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -N-metil-4-trifluoro-metil-bencensulfonamida como sólido blanquecino, espectro de masa: 338 (MH+) . 1.4 A una solución de 0.62 g (5.9 mmol) de beta-hidroxipropionato de metilo en 4.5 mi de CH2C12 se agregó 1.4 mi (6.4 mmol, 2.4 eq) de 2 , 6-di-ter-butilpiridina, seguido por 1.03 mi (6.2 mmol, 2.4 eq) de anhídrido del ácido trifluorometansulfónico a 0°C. La solución se agitó a esa temperatura durante 2.5 horas, se concentró y el residuo se disolvió en 5 mi de nitrometano. A esta solución se agregaron 1 g (2.96 mmol) de trans-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -N-metil-4-trifluorometil-bencensulfonamida y 1.3 mi (5.9 mmol, 2.0 eq) de 2 , 6-di-ter-butilpiridina en 10 mi de nitrometano. La solución se agitó a 60°C por 3 horas, se diluyó con EtOAc y KHS04 1 M. La fase orgánica se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/n-liexano 1:3 produjo 1.2 g (95%) del éster metílico del ácido trans-3- {4- [metil- (4-trifluoro-metil- bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico como aceite amarillo claro, espectro de masa: 424 (MH+) . 1.5 1.14 g (2.7 mmol) del éster metílico del ácido trans-3- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -' ciclohexiloxi} -propiónico en 27 mi de THF se trataron con 27 mi de LiOH 1 M a TA durante 1 hora. Mediante la adición de KHS04 1 M, la solución se acidificó, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir 1.1 g (cuantitativo) de ácido trans-3- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) - amino] -ciclohexiloxi} -propiónico como aceite incoloro, espectro de masa: 408 (M-H)~. 1.6 120 mg (0.29 mmol) de ácido trans-3- {4- [metil- (4- trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propiónico en 3 mi de CH2C12 se trataron con 0.057 mi (0.44 mmol, 1.5 eq) de ?,?,?' -trimetiletilendiamina y 0.48 mi (0.36 mmol, 1.5 eq) de NMM. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 73.0 mg (0.38 mmol, 1.3 eq) de EDCI y 9 mg (0.06 mmol, 0.2 eq) de HOBT. La mezcla se agitó a TA durante 2 días, se dividió entre CH2C12 y una solución acuosa saturada de aHCÜ3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó . La cromatografía en columna con CH2Cl2:MeOH 9:1 produjo 118 mg (82%) de trans-N-(2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- (4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propionamida como aceite incoloro, espectro de masa: 494 (MH+) . 1.7 Análogamente al ejemplo 1.6, a partir de ácido trans-3-{4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico y 1-metilpiperazina se preparó trans-N-metil-N- {4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -3-oxo-propoxi] -ciclohexil}-4-trifluoro-metil-bencensulfonamida como aceite incoloro, espectro de masa: 492 ( H+) . Ejemplo 2 2.1 Análogamente al ejemplo 1.4, a partir de trans-N-(4-hidroxi-ciclohexil) -N-metil-4-trifluoro-metil -bencensulfonamida y glicolato de metilo, se preparó el éster metílico del ácido trans- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -acético como aceite amarillo claro, espectro de masa: 409 (M-H~) . 2.2 Análogamente al ejemplo 1.5, a partir del éster metílico del ácido trans- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético se preparó ácido trans-{4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético como aceite amarillo claro, espectro de masa: 394 (?-?G) . 2.3 Análogamente al ejemplo 1.6, a partir del ácido trans-{4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético y ?,?,?' -trimetiletilendiamina, se preparó trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencen-sulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -acetamida como aceite incoloro, espectro de masa: 480 (MH+) . 2.4 Análogamente al ej emplo 1.6, a partir del ácido trans-{4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético y 1-metilpiperazina, se preparó trans-N-metil-N- {4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etoxi] -ciclohexil } -4-trifluorometil-bencen-sulfonamida como aceite incoloro, espectro de masa: 478 (MH+) . Ej emplo 3 3.1 Análogamente al ejemplo 1.1, a partir de trans-4-metilamino-ciclohexanol y cloroformiato de bencilo, se preparó éster bencílico del ácido trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -metil-carbámico como sólido blanco, espectro de masa: 263 (M) . 3.2 A una suspensión de 15.0 g (57 mmol) del éster bencílico del ácido trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -metil- carbámico en 230 mi de tolueno, se agregaron 16.8 mi (114 mmol, 2 eq) del éster ter-butílico del ácido bromo-acético y 1.93 g (5.7 mmol, 0.1 eq) de sulfato ácido de tetra-n- butilamonio y 400 mi de 50% de NaOH acuoso. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas, se agregaron 1.93 g más. (5.7 mol, 0.1 eq) de sulfato ácido de tetra-n-butil-amonio y 4.2 mi del éster ter-butílico del ácido bromo-acético, y la agitación se continuó toda la noche. La solución se concentró y se acidificó mediante la adición de 400 mi de 37% de HCl . La solución se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó para producir 18.2 g (cuantitativo) del ácido trans- [4- (benciloxicarbonil-metil-amino) -ciclohexiloxi] -acético como sólido blanco, espectro de masa: 320 (M-H) " . 3.3 Análogamente al ejemplo 1.6, a partir del ácido trans- [4- (benciloxicarbonil-metil-amino) -ciclo-hexiloxi] - acético y ?,?,?' -trimetiletilendiamina, se preparó éster bencílico del ácido trans- (4- {[ (2-dimetilamino-etil) -metil- carbamoil] -metoxi } -ciclohexil) -metil-carbámico como aceite •incoloro, espectro de masa: 406 (MH+) . 3.4 6.24 g (13.38 mmol) del éster bencílico del ácido trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi}-ciclohexil) -metil-carbámico en 34 ral de EtOAc se hidrogenaron en presencia de 0.51 g de 10% de Pd/C. Después de la eliminación del catalizador y evaporación del solvente, el residuo se redisolvió en 50 mi de MeOH y se hidrogenó en presencia de 0.4 g de 10% de Pd/C. El catalizador se eliminó por filtración sobre decalita y el filtrado se concentró. Al residuo se agregaron éter y HCl acuoso y las capas se separaron. La inorgánica se lavó con éter, se agregó NaOH 1 M y el compuesto se extrajo con CH2C12, y mezclas de CH2C12/THF (1:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente produjo 2.7 g (75%) de trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- (4-metilamino-ciclohexiloxi) -acetamida como aceite incoloro, espectro de masa: 272 (MH+) . 3.5 A 150 mg (0.55 mmol) de trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- (4-metil-amino-ciclohexiloxi) -acetamida en 4 mi de CH2C12 se agregaron 0.14 mi (0.8 mmol, 1.5 eg) de N,N-diisopropiletilamina seguido por 0.08 mi (0.58 mmol, 1.1 eq) de cloroformiato de 4-bromo-fenilo . La mezcla se agitó a TA por 2 horas, y la solución se agregó a una mezcla de NaHC03 en solución y CH2C12. Las fases se separaron y la inorgánica se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2:MeOH 9:1 produjo 174 mg (67%) del éster 4-bromo-fenílico del ácido trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi}- ciclohexil) -metil-carbámico como aceite incoloro, espectro de masa: 470 (MH+, IBr) . 3.6 Análogamente al ejemplo 3.5, a partir de trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- (4-metilamino-ciclohexiloxi) - acetamida y cloroformiato de 4-bromofenilo se preparó éster 4- clorofenílico del ácido trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -' metil-carbamoil] -metoxi} -ciclohexil) -metil-carbámico como aceite incoloro, espectro de masa: 426 (MH+, 1C1) . Ejemplo 4 4.1 Una solución de 24.33 g (100 mmol) de ácido BOG- trans-1, 4-aminociclohexancarboxílico en 500 mi de DMA se enfrió a 0°C y se trató con 9.6 g (220 mmol, 2.2 eq) de NaH (55% en aceite) durante 30 minutos. La mezcla se calentó a TA (1.5 h) , se enfrió a 0°C de nuevo y se trató con 227.1 mi (1600 mmol, 16 eq) de CH3I y se calentó desde 0°C hasta TA toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregaron 100 mi de H20 y 350 mi de 28% de NaOH acuoso y la mezcla se agitó a TA durante 1 h (el éster metílico intermediario se hidrolizó, se detectó con TLC n-hexano/EtOAc 2:1). La reacción se dividió entre Et20 (x3) /H20, la fase acuosa se acidificó con 10% de KHS04 acuoso y se dividió entre Et20 (x3) , se lavó una vez con 10% de NaCl acuoso, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir 23.2 g (90%) del ácido trans-4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -ciclohexancarboxílico •espectro de masa: 256 (M-H~) . 4.2 Una solución de 5.15 g (20.0 mmol) de ácido trans-4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) ciclohexancarboxílico se disolvió en 50 mi de dioxano, se enfrió a 10°C y se trató con 50 mi (200 mmol, 10 eq) de HC1 4 M en dioxano, luego se calentó a TA toda la noche. La solución se evaporó a aproximadamente 15 mi, se enfrió a 0°C y precipitó con aprox. 100 mi de Et20. El precipitado sólido se filtró, se lavó con Et20 (x3) y se secó bajo presión reducida para producir 3.76 g (97%) del ácido trans-4-metilamino-ciclohexancarboxílico HC1, espectro de masa: 156 (M-H"), PF: 249°C, descompone. 4.3 0.194 g (1.00 mmol) del ácido trans-4-metilamino- ciclohexancarboxílico HC1 se mezclaron con 2.62 mi (12.58 mmol, 12.6 eq) de hexametildisilazano y se calentaron a reflujo a 140 °C durante 1 h (tiempo total 1.5 h) . La solución se evaporó, se suspendió en THF y se trató con 0.245 g (1.00 mmol, 1 eq) de cloruro de 4- (trifluorometil) -bencensulfonilo a 0°C y se agitó a TA toda la noche. Se agregó 1 mi de agua a TA, seguido por 2 mi de NaOH 1 M. La agitación se continuó durante 1 h a TA, después se agregó este HC1 1 M acuoso. La solución entonces se dividió entre Et20 (x3)/H20, se secó sobre Na2S0 y se evaporó para producir 0.234 g (64%) de ácido trans-4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 364 (M-H~) . 4.4 Una solución de 0.137 g (0.375 mmol) de ácido trans-4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexancarboxílico en 2 mi de CH2C12 se trató a TA con 1 gota de DMF, seguido por 0.035 mi (0.412 mmol, 1.1 eq) de cloruro de oxalilo en 5 minutos, y la agitación se continuó durante 90 minutos. La solución se evaporó, se redisolvió en 2 mi de CH2C12 y se trató con 0.058 mi (0.450 mmol, 1.2 eq) de ?,?,?' -trimetiletilendiamina a 0°C. La reacción se mantuvo a TA por 2 horas, luego se dividió entre Et20 (x3)/NaHC03 acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavaron una vez con 10% de NaCl acuoso, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea sobre 8 g de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 99:1 hasta 9: 1) produjo 0.088 g (53%) de (2 -dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 450 (MH+) , PF: 83°C. 4.5 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- [metil-(4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetil-1, 3 -propandiamina fueron convertidos a la (3-dimetilamino-propil) -metil-amida del ácido trans-4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 464 (MH+) . Ejemplo 5 5.1 En analogía al ejemplo 4.1, el ácido BOC-tranexámico se convirtió en el ácido trans-4- [ (ter-butoxi-carbonil-metil-amino) -metil] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 270 (M-H") . 5.2 En analogía al ejemplo 4.2, el ácido trans-4- [ (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metil] -ciclo-hexancarboxílico se convirtió en ácido trans-4-metilaminometil-ciclohexancarboxílico*HCl , espectro de masa: 172 (MH+) . 5.3 En analogía al ejemplo 4.3, el ácido trans-4-metilaminometil-ciclohexancarboxílico»HCl y 4-cloroformiato de clorofenilo fueron convertidos en el ácido trans-4- {[ (4-cloro-fenoxi-carbonil) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 324 (M-H~, 1C1) . 5.4 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en áster 4-clorofenílico del ácido trans- {4- [ (2- dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -ciclohexilmetil } -metil-carbámico, espectro de masa: 410 (MH+, 1C1) . 5.5 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- { [ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -metil}-ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetil-1, 3 -propandiamina se convirtieron en éster 4-clorofenílico del ácido trans- {4- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-carbamoil] -ciclohexilmetil} -metil-carbámico, espectro de masa: 424 (MH+, 1C1) . Ejemplo 6 6.1 A -60°C hasta 67°C a una solución de 30.0 g (208 mmol) de trans- (4-hidroximetil-ciclohexil) -metanol en 450 mi de tetrahidrofurano se agregó 130 mi (208 mmol, 1 eq) de solución 1.6 M de n-butil-litio (1.6 M en n-hexano) durante 30 minutos. Después de agitación a -78°C por 30 minutos, se agregaron 32.3 g (208 mmol, 1 eq) de ter-butil-dimetil-clorosilano en 10 minutos. La agitación se continuó a -65°C por 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la TA toda la noche y luego se dividió entre éter, solución de HCl 1 M y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 3:1 v/v de n-hexano y EtOAc como el eluyente, produciendo 27.7 g (51%) de trans- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohexil] -metanol como aceite viscoso incoloro puro, espectro de masa: 259 ( H+) . 6.2 A una solución enfriada con hielo de 27.6 g (107 mmol) de trans- [4- (ter-butil-dimetil-silanil-oximetil) -ciclohexil] -metanol y 9.99 mi (128 mmol, 1.2 eq) de cloruro de metansulfonilo en 350 mi de CH2C12, se agregaron con agitación a 0-10°C 29.6 mi (213 mmol, 2 eq) de Et3N en 20 minutos. La mezcla de reacción luego se agitó a TA durante 1 hora. Ésta se dividió entre C¾C12, HCl 1 M y agua. La fase de CH2C12 se secó sobre MgS0 y se concentró para producir 38.2 g del éster 4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohexilmetílico del ácido trans-metansulfónico como aceite viscoso incoloro, espectro de masa: 354 (M+NH4+) . 6.3 38.2 g del éster 4- (ter-butil-dimetil-ailaniloximetil) -ciclohexilmetílico del ácido trans-metansulfónico y 16.7 g (340 mmol, 3.2 eq) de cianuro de sodio se disolvieron en 380 mi de DMF, se agitaron a 80°C por 2 horas Después de enfriar la mezcla de reacción hasta TA, ésta se dividió entre éter y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 9:1 v/v de n-hexano y EtOAc como el eluyente, produciendo 24.2 g (80% en dos etapas) de trans- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohexil] -acetonitrilo puro como aceite viscoso incoloro, espectro de masa: 290 (MNa+) . 6.4 Una solución de 24.2 g (90.5 mmol) de trans- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclo-hexil] -acetonitrilo, 22 mi (270 mmol, 3 eq) de CHC13 y 2.4 g de Pt02 (Degussa 223) en 250 mi de etanol, se agitó a TA durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida produciendo 17.1 g (97%) de sal de HC1 de trans- [4- (2-amino-etil) -ciclohexil] -metanol puro como sólido incoloro, espectro de masa: 158 (MH+) . 6.5 A TA, a una solución de 17.6 g (90.9 mmol) de sal de HC1 de trans- [4- (2-amino-etil) -ciclohexil] -metanol y 13.9 mi (100 mmol, 1.1 eq) de Et3N en 120 mi de CH2C12 se agregó una solución de 21.8 g (100 mmol, 1.1 eq) de carbonato de di-ter-butilo en 70 mi de CH2C12 durante 10 minutos. Después de agitar a TA durante 3 horas, la mezcla de reacción se dividió entre CH2C12, solución HCl 1 M y agua. Entonces, la fase de CH2C12 se secó sobre MgS0 y se concentró para producir 27.9 del éster ter-butílico del ácido trans- [2- (4-hidroximetil-ciclohexil) -etil] -carbámico crudo como aceite viscoso incoloro, espectro de masa: 275 (MNH4+) . 6.6 Una solución de 27.9 g (86.7 mmol) del éster ter-butilico del ácido trans- [2- (4-hidroximetil-ciclohexil) -etil] -carbámico, 41 mi (434 mmol, 5 eq) de anhídrido acético y 35 mi (434 mmol, 5 eg) de piridina en 140 mi de CH2C12 se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se recogió en éter y se lavó con solución de HC1 1 M, solución de carbonato ácido de sodio y agua. Entonces, la fase etérea se secó sobre gSC>4 y se concentró para producir 26.0 g del éster 4- (2-ter-butoxicarbonilamino-etil) -ciclohexil-metílico del ácido trans-acético crudo como aceite viscoso incoloro, espectro de masa: 200 [ (M- (ter-butoxicarbonilo) ) H+] . 6.7 A una solución enfriada con hielo y agitada de 26.0 g del éster 4- (2-ter-butoxi-carbonilamino-etil) -ciclohexilmetilico del ácido trans-acético crudo y 5.77 mi (92.6 mmol, 1.1 eq) de C¾I en 300 mi de DMF se agregó durante 15 minutos 4.04 g (92.58 mmol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite). Después de agitar a TA toda la noche, se agregaron 1.65 mi más (26.5 mmol, 0.3 eq) de C¾I y 1.16 g (26.5 mmol, 0.3 eq) de NaH y la mezcla de reacción se agitó a TA durante otra hora. Ésta se dividió entre éter, solución de HC1 1 M y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 4:1 v/v de n-hexano y EtOAc como el eluyente, produciendo 18.7 g (68% en 3 etapas) del éster 4- [2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino) -etil] -ciclohexilmetilico del ácido trans-acético puro como aceite viscoso incoloro, espectro de masa: 214 [ (M- (ter-butoxicarbonilo) ) H+] . 6.8 A una solución enfriada (-15 °C) y agitada de 18 g (57.4 mmol) del éster 4- [2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) - etil] -ciclohexilmetílico del ácido trans-acético en 135 mi de dioxano, se agregó 63.2 mi (63.2 mmol, 1.1 eq) de NaOH acuoso 1 M durante 5 minutos. La reacción se homogeneizó con 13 mi de MeOH y 28.7 mi (28.7 mmol, 0.5 eq) de NaOH acuoso 1 M después de 3 horas, se agitó durante 1.5 hora más. La reacción se evaporó para eliminar el dioxano, se dividió entre Et20 (x3)/H20, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir 17.13 g (cuantitativo) del éster ter-butílico del ácido trans- [2- (4- hidroximetil-ciclohexil) -etil] -metil-carbámico, espectro de ' masa: 272 (MH+) . 6.9 Una solución de 17.1 g (63.1 mmol) del éster ter- butílico del ácido trans- [2- (4-hidroximetil-ciclohexil) -etil] - metil-carbámico en 60 mi de CCl4, 60 mi de agua y 90 mi de acetonitrilo, se trataron con 0.075 g (0.33 mmol, 0.05 eq) de cloruro de rutenio (III) hidratado y 55.4 g (259 mmol, 4.1 eq) de metaperyodato de sodio durante 30 minutos. Después de 6 horas, la reacción se decantó y se lavó con CH2C12 (x3) . La fase decantada se dividió entre CH2C12 (x3)/H20, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir 17.24 g (96%) de ácido trans-4- [2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -etil] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 284 ( -H~) . 6.10 En analogía al ejemplo 4.2, el ácido trans-4- [2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -etil] -ciclo-hexancarboxilico se convirtió en HCl del ácido trans-4- (2-metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 186 (MH+) , PF: 212-214°C. 6.11 En analogía al ejemplo 4.3, el HCl del ácido trans-4- (2-metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico y 4-cloroformiato de clorofenilo fueron convertidos en ácido trans-4- {2- [ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 338 (M-H", 1C1) . 6.12 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4-{2- [ (4-c1oro-fenoxicarboni1) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxí1ico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en éster 4-clorofenílico del ácido trans- (2- {4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -ciclohexil } -etil) -metil-carbámico, espectro de masa: 424 (MH+, 1C1) . 6.13 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [ (4-c1oro-fenoxicarboni1) -meti1-amino] -etil}-ciclohexancarboxí1ico y 2- (1 , 4-diazepan-l-il) etanol fueron convertidos en éster 4-clorofenílico del ácido trans- (2- {4- [4- (2-hidroxietil) - [1 , 4] diazepan-l-carbonil] -ciclohexil} -etil) -metil-carbámico, espectro de masa: 466 (MH+, 1C1) . Ejemplo 7 7.1 Una mezcla de 0.42 g (2.0 mmol) de HCl del ácido trans-4-metilaminometil-ciclohexancarboxílico, 1.85 mi (1.1 mmol) de Base de Huenig y 0.57 g (2.4 mmol) de 2,5-dibromo-pirimidina [Bro n and Arantz, J. Chem. Soc. C Edición 10, 1889-1891 (1971)] en 2 mi de DMA se sometió a microondas y se calentó a 120°C por 1 hora. El solvente se evaporó, se dividió entre Et20 (x3)/KH2P04 acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir 0.604 g (92%) del ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -metil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 326 (M-H~, lBr) , PF : 172-174°C. 7.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil } -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en (2-di-metilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil } -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 412 (MH+, lBr) , PF: 111-113°C. 7.3 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetil-1 , 3 -propandiamina fueron convertidos en (3-dimetilamino-propil) -metil-amida del ácido trans-4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil }-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 426 (MH+, lBr) . 7.4 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico y 1-metilhomopiperazina fueron convertidos en trans- (4- {[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil } -ciclohexil) - (4-metil- [1,4] diazepan-l-il) -metanona, espectro de masa: 424 (MH+, lBr) , PF: 114-116°C. 7.5 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil }-ciclohexancarboxílico y 2- (1 , 4-diazepan-l-il) etan-l-ol fueron convertidos en trans- (4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexil) - [4- (2-hidroxi-etil) - [1, ] diazepan-l-il] -metanona, espectro de masa: 454 (MH+, lBr) . Ejemplo 8 8.1 En analogía al ejemplo 7.1, el HC1 del ácido trans-4- (2 -metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico y 5-bromo-2-cloropirimidina fueron convertidos en ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 340 (M-H", IBr), PF 155-158°C. 8.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 426 (MH+, IBr) , PF: 58-59°C. 8.3 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y 1-metilhomopiperazina fueron convertidos en trans- (4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexil) - (4-metil- [1,4] diazepan-l-il) -metanona, espectro de masa: 438 (MH+, IBr). 8.4 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y 2- (1, 4-diazepan-l-il) etan-l-ol fueron convertidos en trans-(4- {2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexil) - [4- (2-hidroxi-etil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -metanona, espectro de masa: 468 (MH+, IBr) . 8.5 Una solución de 0.10 g (0.21 mmol) de trans- (4- {2-[ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } -ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -metanona en 2 mi de CH2C12 se enfrió (0°C) y se trató con 0.048 mi (0.43 mmol, 2 eq) de isocianato de N-butilo. Después de 20 horas y 48 horas, la reacción se enfrió de nuevo (0°C) y se trató con 0.048 mi (0.43 mmol, 2.0 eq) y 0.024 mi (0.21 mmol, 2.0 eq) de Isocianato de N-butilo, respectivamente. La reacción se evaporó y se disolvió en 5 mi de CH2C12/0.5 mi de MeOH y se agitó durante 1.5 hora. Después de evaporación,, la reacción se purificó por cromatografía .instantánea sobre 5 g gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 99:1 hasta 4:1) para producir 0.081 g (68%) del éster 2- [4- (4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexancarbonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -etílico del ácido trans-butil-carb mico puro, espectro de masa: 567 (MH+, IBr) . Ejemplo 9 9.1 En analogía al ejemplo 7.1, el HC1 del ácido trans-' 4-metilaminometil-ciclohexancarboxílico y 2-cloro-5- etilpirimidina (4 eq, 5 horas y 45 minutos, 120°C) fueron convertidos en ácido trans-4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil- amino] -metil } -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 276 (M- H~) , PF: 128-130°C. 9.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5- etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico y · ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en (2-di-metilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- {[ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 362 ( H+) . 9.3 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {[ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxxlico y 2- (1 , 4-diazepan-l-il) etanol fueron convertidos en trans- (4-{ [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -metanona, espectro de masa: 404 (MH+) . E emplo 10 10.1 En analogía al ejemplo 7.1, el HC1 del ácido trans-4- (2-metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico y 2-cloro-5-etilpirimidina (4 eq, 2 horas, 120°C) fueron convertidos en ácido trans-4- {2- [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 290 (?-?G) . 10.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y 2- (1 , 4-diazepan-l-il) etan-l-ol fueron convertidos en trans- (4- {2- t (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexil) - [4- (2-hidroxietil) - [1, ] diazepan-l-il] -metanona, espectro de masa: 418 (MH+) .
Ejemplo 11 11.1 En analogía al ejemplo 7.1, HCl del ácido trans-4- (2-metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico y 2-cloro-5~ ' propilpirimidina (4 eg, 2 horas, 120°C) fueron convertidos en ácido trans-4-{2- [metil- (5-propil-pirimidin-2-il) -amino] - etil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 304 (?-? ) . 11.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4-{2- [metil- (5-propil-pirimidin-2-il) -amino] -etil} - ciclohexancarboxílico y 2- (1, 4-diazepan-l-il) etanol fueron convertidos en trans- [4- (2-hidroxietil) - [1,4] diazepan-l-il] - (4- {2- [metil- (5-propil-pirimidin-2-il) -amino] -etil}- ciclohexil) -metanona, espectro de masa: 432 (MH+) . Ejemplo 12 12.1 En analogía al ejemplo 7.1, el HCl del ácido trans- 4- (2-metilamino-etíl) -ciclohexancarboxílico y 2-bromo-5- cloropirimidina [sintetizada a partir de 5-cloro-2-hidroxi- pirimidina en analogía a Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Edición 10: 1889-1891 (1971)] (1.7 eq, 2 horas, 120°C) fueron convertidos en ácido trans-4- {2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 296 (M-H~, 1C1) , PF: 118-120°C. 12.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- (2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- (2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 382 (MH+, 1C1) . 12.3 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- (2- [ (5-cloro-pirimidin-2 -11) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y la 1-metilhomopiperazina fueron convertidos en trans-(4-{2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil } -ciclohexil) - (4-metil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona, espectro de masa: 394 (MH+, 1C1) . 12.4 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- (2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclohexancarboxílico y 2- (1, 4-diazepan-l-il) etan-l-ol fueron convertidos en trans-(4-{2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexil) - [4- (2-hidroxi-etil) - [1,4] diazepan-l-il] -metanona, espectro de masa: 424 (MH+, 1C1) . Ejemplo 13 13.1 Una solución de 0.250 g (1.13 mmol) de HCl del ácido trans-4- (2-metilamino-etil) -ciclohexancarboxílico, 1.04 mi (6.09 mmol, 5.3 eq) de Base de Huenig y 0.412 g (2.26 mmol, 2 eg) de 2-cloro-4- (trifluorometil) pirimidina en 4 mi de DMA se hicieron reaccionar a TA durante 19 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre Et20 (x3)/KH2P04 acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04, y se evaporó para producir 0.422 g (cuantitativo) del ácido trans-4- {2- [metil- (4-trifluorometil- pirimidin-2-il) -amino] -etil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 330 (M-H") , PF: 110-112°C. 13.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- {2- [metil- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -amino] -etil}- ciclohexancarboxílico y 1-metilhomopiperazina fueron convertidos en trans- (4-metil- [1, 4] diazepan-l-il) - (4- {2- [metil- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -amino] -etil}- ciclohexil) -metanona, espectro de masa: 428 (MH+) . Ejemplo 14 14.1 Una solución de 0.50 g (1.52 mmol) de ácido trans-4- { [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - ciclohexancarboxílico en 4.5 mi de C¾C12 se trató a TA con 1 gota de DMF seguido por 0.14 mi (1.68 mmol, 1.1 eq) de cloruro de oxalilo durante 5 minutos, y la agitación se continuó por 90 minutos. La solución se evaporó, el residuo se redisolvió en CH2C12 y se agregó gota a gota a una solución de 2.14 mi ' (30.47 mmol, 20 eq) de ciclopropil-amina en 3 mi de CH2C12 a 0°C. La reacción se calentó a TA y se dejó por 3 horas, luego se dividió entre Et20 (x3)/NaHC03 acuoso al 10%, se lavó una vez con MaHC03 acuoso al 10%, se secó sobre Na2SOé y se evaporó para producir 0.55 g (99%) de ciclopropilamida del ácido - trans-4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -metil }- ciclohexancarboxilico, espectro de masa: 367 (MH+, lBr) . 14.2' 0.12 g (0.33 mmol) de ciclopropilamida del ácido trans-4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -metil} -ciclo- hexancarboxílico se disolvió en 10 mi de DMA. y se trató con 0.21 g (4.90 mmol, 14 eq) de NaH (55% en aceite) a 0°C luego se calentó a TA. La mezcla se trató con 0.47 g (3.27 mmol, 10 eq) de cloruro de N- (2-cloroetil) -?,?-dimetilamonio a 0°C y se calentó a TA. La reacción se agitó durante 27 horas, entonces se dividió entre Et20 (x3)/NaHC03 acuoso al 10%, se lavó una vez con MaCl acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (20 g) con CH2Cl2:MeOH 95:5 para producir 0.09 g (68% en 2 etapas) de ciclopropil- (2-dimetil-amino-etil) -amida del ácido trans-4- { [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil }- ciclohexancarboxilico puro, espectro de masa: 438 (MH+, lBr) . 14.3 En analogía al ejemplo 14.1 y 14.2, el ácido trans- 4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} - ciclohexancarboxilico, ciclopropilamina y cloruro de N- (2-cloroetil) -N,N-di-metilamonio fueron convertidos en ciclopropil- (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido trans-4-{ [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 388 (MH+) . 14.4 analogía al ejemplo 14.1 y 14.2, el ácido trans 4- { [ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico, 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina y cloruro de N- (2-cloroetil) -N, W-dimetilamonio fueron convertidos en (2-dimetilamino-etil) - (2 , 2 , 2 -tri-fluoro-etil) -amida del ácido trans-4- { [ (5-etil-pirimidin~2-il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 430 (MH+) . Ejemplo 15 15.1 Una solución de 20.0 g (266.3 mmol) de 2- (metilamino) etanol se disolvió en 100 mi de C¾C12 y se trató primero con 74.23 mi (532.54 mmol, 2 eq) de Et3N luego con 33.8 mi (239.64 mmol, 0.9 eq) de cloroformiato de bencilo durante un periodo de 1.5 h a TA. La reacción se dividió entre Et20 (x3) /KHS04 acuoso al 10% (x2) , se secó sobre Na2S0 y se evaporó para producir 37.93 g (68%) del éster bencílico del ácido (2-hidroxietil) -metil-carbámico, espectro de masa: 210 (MH+) . 15.2 A 0°C una solución de 18.0 g (86.02 mmol) éster bencílico del ácido (2-hidroxietil) -metil-carbámico se disolvió en 600 mi de CH2C12 y se trató con 7.35 mi (94.63 mmol, 1.1 eg) de cloruro de metansulfonilo y 10.38 mi (129.03 mmol, 1.5 eq) de piridina. La solución se agitó a TA durante 24 horas, y se trató de nuevo con 4.68 mi (60.22 mmol, 0.7 eq) de cloruro de metansulfonilo y 6.23 mi (77.42 mmol, 0.9 eq) de piridina (0°C) . Después de 5 horas a TA, la reacción se evaporó y se secó. El mesilato crudo se disolvió en 500 mi de DMA y se trató con 83.9 mi (86.03 mmol, 1 eq) de 2- etilaminoetanol y una cantidad catalítica de Nal y se hizo reaccionar a TA durante 20 horas y a 60°C por 4 horas. Se agregaron 41.95 mi más (43.02 mmol, 0.5 eq) de 2- etilaminoetanol y se hizo reaccionar a 60°C por 3 horas. Después de ello, la solución se evaporó, se dividió entre Et20 (x3) /NaHC03 acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea sobre 1.5 kg gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 95:5) produjo 17.12 g (71% en 2 etapas) ¦del éster bencílico del ácido {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] - etil}-metí1-carbámico, espectro de masa: 281 (MH+) . 15.3 Una solución de 9.71 g (34.65 mmol) del éster bencílico del ácido {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil} - metil-carbámico se disolvió en 400 mi de MeOH, se trató con 71.03 mi de HC1 acuoso 1 M (71.03 mmol, 2 eq) y se colocó bajo atmósfera de argón. La solución se trató con Pd al 10%/C, e hidrógeno. La solución se hidrogenó a presión normal y a temperatura ambiente toda la noche, se filtró, se evaporó hasta ~50 mi y el compuesto se precipitó con n-pentano para producir 6.84 g (90%) de 2- [etil- (2-metilamino-etil) -amino] -etanol»2HCl, espectro de masa: 147 (MH+) . 15.4 Una solución de 0.15 g (0.44 mmol) de ácido trans-4-{2- [ (5~bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico en 4 mi de CH2C12 se trató a TA con 1 gota de DMF, seguido por 0.04 mi (0.48 mmol, 1.1 eq) de cloruro de oxalilo durante 5 minutos, y la agitación se continuó por 90 minutos. La solución se evaporó, el residuo se redisolvió en acetonitrilo y se agregó gota a gota a una solución de 0.29 g (1.32 mmol, 3 eq) de 2- [etil- (2-metilamino-etil) -amino] -etanol«2HCl y 0.92 mi (6.57 mmol) de Et3N en 4 mi de DMA a 0°C. La reacción se calentó a TA y se dejó toda la noche, luego se dividió entre Et2o (x3) /NaHC03 acuoso al 10% (2x) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (20 g) se preparó en CH2C1 :MeOH 97.5:2.5 y se eluyó en 95:5 para producir 0.13 g (64%) de {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil} -metil-amida del ácido trans-4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 470 ( H+, IBr) . 15.5 En analogía al ejemplo 15.4, el ácido trans-4-{2-[metil- (5-propil-pirimidin-2 -il) -amino] -etil } - ciclohexancarboxílico y 2- [etil- (2-metilamino-etil) -amino] - etanol*2HCl fueron convertidos en {2- [etil- (2-hidroxietil) - amino] -etil } -metil-amida del ácido trans-4- {2- [metil- (5- propil-pirimidin-2-il) -amino] -etil} -ciclo-hexancarboxílico, espectro de masa: 434 (MH+) . 15.6 En analogía al ejemplo 15.4, el ácido trans-4- {2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}- ciclohexancarboxílico y 2- [etil- (2-metilamino-etil) -amino] - etanol»2HCl fueron convertidos en {2- [etil- (2-hidroxietil) - amino] -etil } -metil-amida del ácido trans-4- {2 -[ (5-cloro- pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil} -ciclo-hexancarboxílico, espectro de masa: 426 (MH+, 1C1) . 15.7 En analogía al ejemplo 15.4, el ácido trans-4- [ (5- • etil-pirimidin-2 -il) -metil-amino] -metil} -ciclohexancarboxílico y 2- [etil- (2-metilamino-etil) -amino] -etanol»2HCl fueron convertidos en {2- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -etil}-metil- amida del ácido trans-4- {[ (5-etil-pirimidin-2-il) -metil- amino] -metil} -ciclo-hexancarboxílico, espectro de masa: 406 (MH+) . Ejemplo 16 16.1 En analogía al ejemplo 15.2, éster bencílico del ácido (2-hidroxietil) -metil-carbámico y di-etanolamina fueron convertidos en éster bencílico del ácido {2- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -etil } -metil-carbámico, espectro de masa: 297 (MH+) . 16.2 En analogía al ejemplo 15.3, el éster bencílico del ácido {2- [bis- (2 -hidroxietil) -amino] -etil } -metil-carbámico se convirtió en 2- [ (2 -hidroxietil) - (2-metilamino-etil) -amino] -etanol*2HCl, espectro de masa: 163 ( H+) . 16.3 En analogía al ejemplo 15.4, el ácido trans-4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico y 2 -[ (2-hidroxietil) - (2-metilamino-etil) -amino] -etanol*2HCl fueron convertidos en {2- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -etil } -metil-amida del ácido trans~4-{2- [ (5~bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 486 (MH+, lBr) . 16.4 En analogía al ejemplo 15.4, el acido trans-4-{2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico y 2 -[ (2-hidroxietil) - (2-metilamino-etil) -amino] -etanol*2HCl fueron convertidos en {2- [bis- (2-hidroxietil) -amino] -etil} -metil-amida del ácido trans-4-{2-[ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 442 ( ?+, 1C1) .
Ejemplo 17 17.1 16.2 g (62.95 mmol) del éster metílico del ácido trans-4-ter-butoxi-carbonilamino-ciclohexancarboxílico y 5.87 mi (94.43 mmol, 1.5 eq) de yoduro de metilo en 100 mi de DMF ¦ se trataron con agitación y enfriamiento en hielo con 3.57 g (81.84 mmol, 1.3 eq) de NaH (55% en aceite). La solución se agitó a TA durante 20 horas y luego se trató con enfriamiento en hielo con HCl 1 M. La mezcla de reacción se disolvió en éter y se lavó 4 veces con agua. Las fases etéreas se concentraron bajo presión reducida para producir 17.5 g (cuantitativo) del éster metílico del ácido trans-4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 201 (,M-OCH9) . 17.2 En analogía al ejemplo 4.2, el éster metílico del ácido trans-4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -ciclohexancarboxílico produjo HCl del éster metílico del ácido trans-4-metilamino-ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 171 (M) , PF: 227.7-229.6°C . 17.3 Una solución de 2.12 g (10.21 mmol) de HCl del éster metílico del ácido trans-4-metilamino-ciclohexancarboxílico se disolvió en 30 mi de piridina, se trató a 0°C con 1.57 mi (11.23 mmol, 1.1 eq) de cloroformiato de 4-clorofenilo y se agitó durante 22 horas a TA. La solución se evaporó y se dividió entre EtOAc (x3)/HCl acuoso 1 M. Las fases orgánicas se lavaron una vez con NaCl acuoso al 10%, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para producir 3.41 g (90%) del éster metílico del ácido trans-4- [ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] - ciclohexan-carboxilico, espectro de masa: 326 (MH+, 1C1) . 17.4 Una solución de 1.1 g (3.37 mmol) del éster metílico del ácido trans-4- [ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] - ciclohexancarboxílico se disolvió en 25 mi de dioxano y se trató a 0°C con 6.7 mi (6.70 mmol, 2 eq) de NaOH 1 M acuoso. Después de 3 horas a TA, la reacción se vació en KHS04 al 10% acuoso/Et20 (3x) . Las fases orgánicas se lavaron con solución de NaCl acuoso al 10% y se secaron sobre Na2S04 para producir 0.97 g (92%) de ácido trans-4- [ (4-cloro-fenoxicarbonil) -metil-amino] - ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 310 (M-H~, 1C1) . 17.5 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- [ (4-cloro-• fenoxicarbonil) -metil-amino] -ciclo-hexancarboxílico y ?,?,?'- trimetiletilendiamina fueron convertidos en éster 4-cloro-fenílico del ácido trans- {4- [ (2-Dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] - ciclohexil} -metil-carbámico, espectro de masa: 396 (MH*) . Ejemplo 18 18.1 En analogía al ejemplo 7.1, HC1 del ácido trans-4- metilamino-ciclo exancarboxllico y 2 , 5-dibromo-pirimidina ¦ [Brown and Arantz, J. Chera. Soc. C Edición 10: 1889-1891 (1971)] fueron convertidos en ácido trans-4- [ (5-bromo- pirimidin-2 -il) -metil-amino] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 312 (M-H~, lBr) . 18.2 En analogía al ejemplo 4.4, el ácido trans-4- [ (5- bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -ciclo-hexancarboxílico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina fueron convertidos en (2-dimetil- amino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- [ (5-bromo-pirimidin- 2-il) -metil-amino] -ciclohexancarboxílico, espectro de masa: 328 (MH+, lBr) . Ejemplo 19 19.1 A -10 °C, 2.17 mi (3.57 g, 30 mmol, 3 eg) de cloruro de tionilo se agregaron a una suspensión fría de 1.57 g (10 mmol) de ácido trans-4-aminometil-ciclohexancarboxílico en 20 mi de MeOH. En seguida, la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. El solvente se eliminó a presión normal para producir 2.07 g (cuantitativo) de clorhidrato del éster metílico del ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexancarboxílico como cristales blancos, espectro de masa: 171 (M) . 19.2 2.07 g (10 mmol) de clorhidrato del éster metílico del ácido trans- -aminometil-ciclohexancarboxílico se suspendieron en 20 mi de C¾C12 y se trataron con 1.4 mi (10 mmol) de Et3W y 2.88 g (13 mmol, 1.3 eq) de cloruro de 4- (trifluorometil) bencensulfonilo. La mezcla se enfrió a -10°C y se agregaron 4.14 g (30 mmol, 3 eq) de K2C03 en 10 mi de ¾0. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente por 10 minutos a -10°C y luego a TA por 2 horas.. La fase acuosa se extrajo con 2 porciones de 20 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y finalmente se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2:Et20 (95.5:0.5) como eluyente . Se obtuvieron 3.6 g (95%) del éster metílico del ácido trans-4- [ (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -metil] -ciclo-hexancarboxílico como sólido blanco, espectro de masa: 378 (?-? ) . 19.3 Una solución de 1.09 g (2.87 mmol) del éster metílico del ácido trans-4- [ (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -metil] -ciclohexancarboxílico y 569 mg (85%, 8.62 mmol, 3 eq) de OH en 20 mi de MeOH y 1 mi de H20 se calentaron a reflujo por 3 horas. Después de enfriar a TA, se agregaron 4.5 mi de HCl 2 M acuoso y se extraj eron con 3 porciones de 20 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, luego con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y finalmente se evaporaron, produciendo 1 g (95%) de ácido trans-4- [ (4-trifluorometil-bencen-sulfonilamino) -metil] - ciclohexancarboxilico como sólido blanco, espectro de masa: 364 ( (?-?G) . 19.4 200 mg (0.54 mmol) de ácido trans-4- [ (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -metil] -ciclohexancarboxilico, 210 mg (1.09 mmol, 2 eq) de EDCI, 221 mg (2.2 mmol, 4 eq) de Et3N y 274 mg (2.74 mmol, 5 eq) de 1-metil-piperazina se disolvieron en 5 ml de CH2C12. Después de 70 horas de reacción a TA, se agregó 1 ml de H20 y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 1 hora. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con 10 ml de CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 anhidro, la fase orgánica se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2C12 : MeOH : NH40H al 25% (9:1:0.1) como eluyente . Se obtuvieron 120 mg (49%) de trans-N- [4- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilmetil] -4-trifluorometil-bencensulfonamida como sólido amorfo incoloro, espectro de masa: 448 (MH+) . Ejemplo 20 20.1 100 mg (4 mmol, 1.1 eq) de sodio se hicieron reaccionar en 2 ml de MeOH. Luego se agregaron 1.33 g (3.5 mmol) del éster metílico del ácido trans-4- [ (4-trifluorometil-bencensulfonilamino) -metil] -ciclohexan-carboxílico disuelto en 3 mi de DMF anhidro, seguido por 0.44 mi (7 mmol, 2 eq) de C¾I . La mezcla se agitó a TA por 2 horas, después se vació en agua helada y se extrajo con 3 porciones de 15 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron, produciendo 1.34 g (97%) del éster metílico del ácido trans-4- { [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexancarboxílico como sólido blanco, espectro de masa: 411 (M+NH4÷) . 20.2 En analogía al ejemplo 19.3, el éster metílico del ácido trans-4- { [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexan-carboxílico se saponificó para producir ácido trans-4- { [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil } -ciclohexancarboxílico como un sólido blanco, espectro de masa: 378 (?-?G) . 20.3 En analogía al ejemplo 19.4, el ácido trans-4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil }-ciclohexancarboxílico y 1-metil-piperazina fueron convertidos en trans-N-metil-N- [4- (4 -metil-piperazina-1-carbonil) -cielohexi1-metil] -4-trif1uoro-meti1-bencensulfonamida, espectro de masa: 462 (MH+) . Ejemplo 21 21.1 Una solución de 200 mg (0.53 mmol) del ácido trans- 4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil } -ciclohexancarboxílico y 125 mg (1.05 mmol, 2 eq) de cloruro de tionilo en 1 mi de CH2C12 anhidro se calentaron a 50 °C por 1 hora, luego se evaporaron y se disolvieron en 1 mi de CH2C12. Esta solución se agregó a 269 mg (2.54 mmol, 5 eq) de ?,?,?'-tri-metiletilendiamina en 1 mi de piridina a 0°G y se agitó por 2 horas a TA. En seguida la mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con 3 porciones de 15 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, se diluyeron con HC1, solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, después se secaron sobre Na2S04 anhidro y finalmente se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía .sobre gel de sílice con CH2C12 : MeOH : H4OH al 25% (9:1:0.1) como eluyente . Se obtuvieron 195 mg (79.8%) de (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido trans-4- { [metil- (4-trifluoro-metil-bencensulfonil) -amino] -metil } -ciclohexancarboxílico como sólido amorfo incoloro, espectro de masa: 464 (MH+) . 21.2 En analogía al ejemplo 21.1, el ácido trans-4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil }-ciclohexancarboxílico y l-metil-4- (metilamino) iperidina fueron convertidos en metil- (1 -metil-piperidin-4-il) -amida del ácido trans-4- { [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexancarboxílico como sólido amorfo blanco, espectro de masa: 490 (MH+) .
Ejemplo 22 22.1 Una solución fría (0-5°C) de 7 g (17.8 mmol) del ¦ éster metílico del ácido trans-4- { [metil- (4-trifluorometil- bencensulfonil) -amino] -metil }-ciclohexancarboxílico en 40 mi de THF se trató con 7 mi (24.5 mmol, 1.4 eq) de una solución de Red-Al (3.5 M en tolueno) durante 15 minutos. La reacción se agitó a TA durante 1 hora, luego se enfrió a -10°C y se trató con 1 mi de H20 en 10 mi de THF. Se siguió con la adición de 40 mi de HC1 acuoso al 25%. Se agregaron 100 mi de EtOAc, y la mezcla se agitó hasta que las dos fases se separaron claramente. La fase acuosa se extrajo de nuevo con dos porciones de 75 mi de EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera, luego se secaron sobre Na2S04 anhidro y finalmente se evaporaron bajo presión reducida. La cristalización a partir de EtOH produjo 6.12 g (94%) de transid- (4-hidroximetil-ciclohexil-metil) -N-metil-4-trifluoro-metil- bencensulfonamida como cristales blancos, espectro de masa: 366 (MH+) . 22.2 0.56 mi (6.57 mmol, 2 eq) de cloruro de oxalilo en 15 mi de CH2C12 se enfriaron a -78°C, y se trataron con 0.51 g (6.57 mmol, 2 eq) de sulfóxido de dimetilo en 3 mi de CH2C12 por 10 minutos. En seguida, se agregaron 1.2 g (3.28 mmol) de trans-N- (4-hidroximetil-ciclohexilmetil) -N-metil-4-tri-fluorometil-bencensulfonamida en 10 mi de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 minutos. Posteriormente, se agregaron 2.3 mi (16 4 mmol, 5 eg) de Et3N a la misma temperatura, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, se calentó a TA y se agitó durante 1 hora. Luego se vació en 50 mi de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 mi de CH2CI2. Las fases combinadas de CH2CI2 se lavaron con HC1 diluido, solución de NaHC03 y con agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro y finalmente se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2*Et20 (4:1) como eluyente . Se obtuvieron 1.05 g (88%) de trans-N- (4-formil-ciclohexilmetil) -N-metil-4-tri-fluoro-metil-bencensulfonamida como sólido blanco, espectro de masa: 364 (MH+) . 22.3 2 g (5.5 mmol) de trans-N- (4-formil-ciclohexilmetil) -N-metil-4-trifluorometil-bencensulfonamida y 2.2 g (6.6 mmol, 1.2 eq) de (trifenil-fosforanil-ideno) acetato de metilo en 25 mi de tolueno se agitaron a 90°C por 1 hora. La solución se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2:Et20 95:5 como eluyente, produciendo 2.09 g (91%) del áster metílico del ácido trans-3- (4- { [metil-(4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil } -ciclohexil) -acrllico como un sólido blanquecino, que era una mezcla de los isómeros E y Z (98:2), espectro de masa: 437 (M+NH4+) . 22.4 1.45 g (3.5 mmol) del éster metílico del ácido trans-3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexil) -acrilico en 25 mi de EtOAc, se hidrogenaron a presión normal con 5% de Pd/C como el catalizador para producir 1.4 g (96%) del éster metílico del ácido trans-3- (4- { [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexil) -propióníco como sólido blanco, espectro de masa: 422 (MH+) . 22.5 En analogía al ejemplo 19.3, el éster metílico del ácido trans-3- (4-{ [metil- (4 -trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexil) -propiónico se saponificó al ácido trans-3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil} -ciclohexil) -propiónico, espectro de masa: 406 (M-H~) . 22.6 En analogía al ejemplo 21.1, el ácido trans-3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil }-ciclohexil) -propiónico y ?,?,?' -trimetiletilendiamina produjo trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencen-sulfonil) -amino] -metil} -ciclohexil) -propionamida como sólido amarillo claro, espectro de masa: 492 (MH+) . 22.7 En analogía al ejemplo 21.1, el ácido trans-3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil}-ciclohexil) -propiónico y l-metil-4- (metilamino) iperidina produjo trans-N-metil-N- (l-metil-piperidin-4-il) -3- (4-{ [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -metil } -ciclohexil) -propionamida como sólido amarillo pálido, espectro de masa: 518 (MH+) . Ejemplo 23 23.1 A una suspensión de 1 g (2.96 mmol) de trans-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -N-metil-4-tri-fluorometil-bencensulfonamida en 12 mi de tolueno, se agregaron 0.9 mi (6.04 mmol, 2 eq) del éster ter-butílico del ácido bromo-acético, 100 mg (0.3 mmol, 0.1 eq) de sulfato ácido de tetra-N-butil-amonio y 12 mi de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a 50° por 1 hora. La fase orgánica se disolvió en EtOAc, se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 1.3 g (97%) del éster ter-butílico del ácido trans- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético como un sólido blanquecino, espectro de masa: 469 (M+NH4+) . 23.2 Una solución de 1.19 g (2.6 mmol) éster ter-butílico del ácido trans- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -acético en 20 mi de THF anhidro se enfrió a -78° y se trató gota a gota con una solución 1 M de bis- (trimetilsilil) -amida de litio en THF (6.2 mi, 2.5 eq) . La mezcla se dejó alcanzar la TA en aproximadamente 1 hora y se enfrió de nuevo hasta -78°. Se agregó una solución de 0.18 mi (2.9 mmol, 1.1 eq) de yodometano en 2.5 mi de THF y se dejo que la mezcla alcanzara la TA en aproximadamente 1 hora. Después de la adición de hielo, la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 600 mg (49%) del éster ter-butílico del ácido trans-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico como un sólido incoloro, espectro de masa: 483 (M+ H4+) . 23.3 Análogamente al ejemplo 23.2, a partir del éster ter-butílico del ácido trans-2 - {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propiónico se preparó éster ter-butílico del ácido trans-2-metil-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico como un aceite amarillo claro, espectro de masa: 497 (M+NH+) · 23.4 Una solución de 300 mg (0.64 mmol) del éster ter-butílico del ácido trans-2-{4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propiónico en 3 mi de CH2C12 se trató con 0.5 mi (6.7 mmol, 10 eq) de ácido trifluoroacético y se agitó a 40° durante 3 horas. La evaporación del solvente produjo 266 mg (cuantitativo) del ácido trans-2- {4- [metil- (4-tri-fluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico como un sólido blanquecino, espectro de masa: 408 (M-H~) . 23.5 Análogamente al ejemplo 23.4, a partir del éster ter-butílico del ácido trans-2 -metil-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propiónico se preparó el ácido trans-2 -metil -2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propiónico como un aceite café claro, espectro de masa: 422 (?-?G) . 23.6 50 mg (0.12 mmol) de ácido trans-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi } -propiónico en 1 mi de CH2C12 se trataron con 30 mg (0.15 mmol, 1.2 eq) de DCC, 18 mg (0.15 mmol, 1.2 eq) de DMAP, y 19 mg de ?,?,?' -trimetilen-diamina . La solución se agitó toda la noche y se dividió entre Et20 y NaOH acuoso 0.5 M. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 10 mg (17%) de trans-N-(2-dimetilamino-etil) -N-metil-2- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexil-oxi}-propionamida como un aceite amarillo claro, espectro de masa: 494 (MH+) . 23 . 7 Una solución de 30 mg (0.07 mmol) del ácido trans-2-metil-2- { 4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi}-propiónico en CH2C12 se trató con 22 mg (0.085 mmol, 1.2 eq) de yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio y 11 µ? (0.0851.2 eq) de N,N, N' -trimetilendiamina . La mezcla se agitó toda la noche y se dividió entre Et20 y NaOH 0.5 M acuoso. La fase orgánica se secó sobre a2S04 y el solvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 20 mg (56%) de trans-N- (2-di-metilamino-etil) -2, N-dimetil-2-{ 4-[metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi}-propionamida como aceite incoloro, espectro de masa: 508 ( H+) . Ejemplo A Tabletas recubiertas con película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de la fórmula (1) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del Núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de Película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio, y comprimido para producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son barnizados con una solución acuosa/suspensión del recubrimiento de película anteriormente mencionado . Ejemplo B Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional: Los componentes son tamizados y mezclados rellenados en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: El ingrediente activo es disuelto en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parcial). El pH es ajustado a 5 . 0 con ácido acético. El volumen es ajustado a 1. 0 mi por la adición de la cantidad residual de agua. La solución es filtrada, rellenada dentro de frascos utilizando una tapa apropiada y esterilizados. Ejemplo D Cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional.
Contenido de la cápsula Compuesto de la fórmula (1) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soya hidrogenada 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de fríjol de soya 1 0.0 mg Peso de los contenidos de las cápsulas 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo es disuelto en un fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada dentro de cápsulas de gelatina suave del tamaño apropiada. Las cápsulas de gelatina suave rellenas son tratadas de acuerdo a los procedimientos usuales. Ejemplo E Sacos gue contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional: El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y rellenados dentro de sacos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque U es O o un par solo; R1 es alquilo inferior, hidroxi- (alquilo inferior) -cicloalquilo o (alquil inferior) -NH-C (o) - (alquilo inferior); R.2 es alquilo inferior o hidroxi- (alquilo inferior); R3 es hidrógeno, alquilo inferior, fluoro- (alquilo inferior) o cicloalquilo; o R2 y R3 están enlazados uno al otro para formar un anillo junto con el grupo N-(CH2)k~N al cual éstos están enlazados y -R -R3-es alquileno inferior; R4 es alquilo inferior; R5 es arilo o heteroarilo; W es un enlace simple; CO, COO, CONR5, CSO, CSNR5, S02, o S02NR6; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; V es un enlace simple, alquileno inferior o alquilen-oxi inferior; -k es 2, 3 ó 4; m es 1, 0, 2 ó 3, en donde k + m no es mayor de 5; y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual es un trans-isomero de la fórmula la caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k y m son como se definieron en la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque U es un par solo. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es alquilo inferior o hidroxi- (alquilo inferior). 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 es alquilo inferior o fluoro- (alquilo inferior) o cicloalquilo . 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es metilo. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 y R3 están enlazados uno al otro para formar un anillo junto con el grupo N-(CH2)k-N al cual éstos están enlazados y -R2-R3- es -(CH2)2- o -(CH2)3-. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es metilo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque W es S02 o COO y Rs es arilo. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque W es un enlace simple y R5 es heteroarilo. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque V es un enlace simple, -(CH2)2-, -C¾-0- o - (CH2) 2-0- . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de trans-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- {4- [metil- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -amino] -ciclohexiloxi} -propionamida, trans-N-metil-N- {4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -3-oxo-propoxi] -ciclohexil} -4-trifluorometil-bencensulfonamida, trans- (4-{ [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -metoxi} -ciclohexil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, trans- (2-{4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-carbamoil] -ciclohexil}-etil) -metil-carbamato de 4-cloro-fenilo, (2-dimetiiamino-etíl) -metil-amida del ácido trans-4-{ [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -metil}-ciclohexancarboxilico, trans- (4-{ 2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexil) - (4-metil- [1,4] diazepan-l-il) -metanona, trans- (4-{2- [ (5-bromo-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexil) - [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 4] diazepan-l-il] -metanona, trans- (4-{2- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -metil-amino] -etil}-ciclohexil) - (4-metil- [1,4] diazepan-l-il) -metanona, y trans- (4-metil- [1, ] diazepan-l-il) - (4- {2- [metil- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -amino] -etil}-ciclohexil) -metanona y las sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. Un proceso para la fabricación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R4, R5, V, W y m tienen los significados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y es un grupo OH, Cl, o Br, con R^-R2 (CH2)kNR3H, en donde R1, R2, R3 y k tienen el significado dado en. cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, ' y convirtiendo opcionalmente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 a una sal farmacéuticamente aceptable y/o a un éster farmacéuticamente aceptable, y convirtiendo opcionalmente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde U es un par solo, a un compuesto correspondiente donde U es O. 1 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es fabricado mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 13. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es para uso como una sustancia terapéuticamente activa. 17. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que está asociada con OSC tal como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteroesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, piedras vesiculares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deteriorada hacia la glucosa y diabetes, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a un ser humano o animal . 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC. 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que está asociada con OSC.
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