MXPA06001830A

MXPA06001830A - Tienoimidazoles sustituidos, metodo para su produccion y uso del mismo como un medicamento o adyuvante de diagnostico y medicamento que los comprende.

Info

Publication number: MXPA06001830A
Application number: MXPA06001830A
Authority: MX
Inventors: Thomas Licher
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2006-05-31
Also published as: JP2007505035A; ZA200601001B; GT200400148A; KR20060069489A; ATE378343T1; CN1845926A; TW200521130A; IL173918A0; US20050075385A1; DE502004005522D1; AR045600A1; MA28026A1; PE20050571A1; NO20061559L; SV2005001872A; CA2537695A1; US7179830B2; DE10341240A1; AU2004272225A1; EP1664058B1

Abstract

La invencion se refiere a tienoimidazoles sustituidos de formula (I) o (II) (ver formulas (I) (II)) en la que R1 a R4 tienen los significados dados en las reivindicaciones; medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son utiles para la prevencion tratamiento de diversas enfermedades; los compuestos encuentran aplicacion, entre otras cosas, para el tratamiento de enfermedades respiratorias y de ronquidos, para mejorar el proceso respiratorio, para tratar enfermedades agudas y cronicas de los rinones y los intestinos, enfermedades provocadas por acontecimientos isquemicos y/o de reperfusion, enfermedades proliferadoras o fibroticas, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central, del metabolismo de lipidos y de la diabetes, de la coagulacion sanguinea y de infestacion por parasitos.

Description

-1- TIENOI IDAZOLES SUSTITUIDOS, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y USO DEL MISMO COMO UN MEDICAMENTO O ADYUVANTE DE DIAGNÓSTICO Y MEDICAMENTO QUE LOS COMPRENDE La invención se refiere a imidazoles sustituidos. Los medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son útiles en la prevención o tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, algunos usos de los compuestos incluyen el tratamiento de trastornos respiratorios de ronquidos y mejoran también el conducto respiratorio, para tratar trastornos agudos y crónicos de los ríñones y los intestinos, trastornos que resultan de acontecimientos isquémicos y/o de reperfusión y que resultan de acontecimientos proliferadores o fibróticos, el tratamiento o profilaxis de trastornos de! sistema nervioso central, de. metabolismo de Lípidos y de diabetes, de la coagulación sanguínea y de infestación por parásitos. La invención se refiere a compuestos de fórmula I o II en la cual R1 es fenilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, SFs, metoxi, nitro o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)„; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; o R1 es 3-tienilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, CN, N02, trifluorometilo, SF5, metoxi o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -0-CH3, N02, NH2, -CF3 o -Y-R8; R8 es metilo, trifluorometilo o -CH2-CF3; Y es CH2, O, NH o S(0)m; m es cero, uno o dos, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ciciopropilo, ciclopropilmetilo o CH2-CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus sales de ácido trifluoroacético. Se le da preferencia a los compuestos de fórmula I, en la cual R1 es fenilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, SF5, metoxi, nitro o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH.o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; o R1 es 3-tienilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, CN, N02, trifluorometilo, SF5, metoxi o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -0-CH3, N02, NH2, -CF3 o -Y-R8; R8 es metilo, trifluorometilo o CH2-CF3; Y es CH2, O, NH o S(0)m; m es cero, uno o dos, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus sales de ácido trifluoroacético. Se hace referencia particular a los compuestos de fórmula I, en la cual R1 es fenilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; o R1 es 3-tienilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; -5- en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus sales de ácido trifluoroacético. Una modalidad se refiere a compuestos de fórmulas I y li, en las que R5 y R6 son descritos cada uno independientemente por hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo, pero R5 y R6 no son los dos a! mismo tiempo hidrógeno; se le proporciona preferencia a los compuestos en los que R5 y R6 son cada uno independientemente descritos por hidrógeno, metilo, flúor, cloro o trifluorometilo, pero R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno. Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmulas I y II, en las que R5 y R6 no son los dos descritos por hidrógeno. Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmulas i y II, en las que R2 y R3 son cada uno independientemente descritos por hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; se le proporciona preferencia a ios compuestos en los que R2 y R3 son cada uno independientemente descritos por hidrógeno y metilo; se le proporciona una preferencia muy particular a los compuestos en los que R2 y R3 son los dos descritos por hidrógeno. Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmulas I y II, en las que R4 es descrito por hidrógeno, metilo o etilo; se le proporciona preferencia a los compuestos en los que R4 es descrito por hidrógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula I -6- seleccionados entre el grupo de 2-(4-metil-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imida2ol, 2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-4-metil-3-tien¡lam¡no)-1H-t¡eno[3,4-d]-imidazol, 2-(2-trif!uorometilfenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]-imidazol, 2-(2,6-dimetilfen¡lamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2,6-difluorofenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-6-metilfenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2,4-dicloro-3~tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, y 2-(2-cIoro-4-metil-3-tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imi-dazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus sales de ácido trifluoroacético. Son preferidos de forma particularmente especial los compuestos de fórmula I seleccionados entre el grupo de 2-(2,6-diclorofenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-4-metil-3-tieniiamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, y 2-(2,4-dicloro-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus sales de ácido trifluoroacético. Cuando los compuestos de fórmula I o II contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener cada uno independientemente la configuración S o R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como diastereomeros, como racematos o como mezclas en cualquier relación de los mismos. La presente invención incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmulas I y II. Los compuestos de fórmulas I y II se pueden unir a ácidos para formar sales. Las sales por adición de ácidos útiles son, en particular, sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfates, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerol-fosfatos, benzoatos, oxalatos, maleatos y pamoaíos, pero también trifluoroacetatos. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto es válido también cuando portan sustituyentes o se producen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi, radicales alquilamino y radicales alquilsulfonilo. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo (=1-metiletilo). Los radicales alquilo preferidos son metilo o etilo, más preferentemente metilo. En los radicales alquilo, uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Ejemplos de estos radicales fluoroetilo son trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquiera de las posiciones. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquiera de las posiciones. -8- Los radicales cicloalquilo se pueden producir como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo como ciclopropilmetilo. La presente invención proporciona también el procedimiento, descrito con posterioridad, para preparar los compuestos de fórmulas I y/o II. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) hacer reaccionar una diamina de fórmulas III o IV con un cianato de fórmula V para proporcionar un derivado de urea de fórmula VI o VII, b) ciclar el derivado de urea de fórmula VI o VII para proporcionar un compuesto de fórmulas la o lia, y c) preparar un compuesto de fórmulas I o II, en el que R4 es distinto de hidrógeno, hacer derivar un compuesto de fórmulas la o lia para proporcionar un compuesto de fórmulas I o II -9- en donde R1 , R2, R3 y R4 son cada uno como se definieron anteriormente, y en donde Z es oxígeno o preferentemente azufre. Por ejemplo, las sustancias descritas por la fórmula I o ll pueden ser preparadas a partir de isotiocianatos de fórmula Va R1-N = C = S Va -10- y las diaminas apropiadas de fórmula III o IV. Para esta finalidad, la diamina de fórmula III o IV se hace reaccionar inicialmente en un disolvente inerte, por ejemplo, un éter como tetrahidrofurano, con el isotiocianato apropiado de fórmula Va, y la operación se efectúa generalmente a temperaturas de 0°C a 100°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. Los isotiocianatos de fórmula Va, si no están disponibles en el comercio, pueden ser preparados a partir de las anilinas apropiadas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tratando con tiofosgeno (J. ed. Chem,, 1975, 18, 90-99) o tiocarbonildiimidazol (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104). El derivado de tiourea formado como un intermedio puede ser ciclado en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol como etanol, por ejemplo, por medio de yoduro de metilo (Synthesis, 1974, 41-42) o carbodiimida (Synthesis, 977, 864-865) a temperaturas de 0°C a 00°C, por ejemplo, a la temperatura de ebullición del disolvente o a temperatura ambiente, hasta el correspondiente compuesto de fórmula la o lia. Un método de ciclación adicional consiste en la acción de un cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de íoluenosulfonilo, sobre el derivado de tiourea formado en un disolvente inerte, por ejemplo un éter como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0°C y 100°C, por ejemplo a temperatura ambiente, y se proporciona preferencia a un tratamiento en presencia de una base, por ejemplo NaOH o KOH. Además de los isotiocianatos anteriormente descritos de fórmula Va, los isocianatos de fórmula Vb -11- R1-N = C = 0 Vb se pueden hacer reaccionar también con diaminas del tipo de la fórmula II o III para proporcionar compuestos de fórmula la o lia. En este caso, el derivado de urea formado como un intermedio es ciclado a los correspondientes compuestos de fórmula la o lia, preferentemente con oxicloruro de fósforo. Los isocianatos apropiados de Fórmula Vb y las diaminas de fórmula III o IV están disponibles en el comercio o pueden ser preparados según procedimientos o por analogía a los mismos que son descritos en la bibliografía y son conocidos por los expertos en la técnica. Para una derivación opcional, los compuestos de fórmulas generales la o lia son inicialmente desprotonados con una base inorgánica, por ejemplo NaH, o una base orgánica, a una temperatura entre -3Q°C y 100°C, preferentemente a TA (temperatura ambiente) y seguidamente se hacen reaccionar con un electrófilo adecuado, por ejemplo haluros como yoduro de metilo, a una temperatura entre -30°C y 100°C, preferentemente a TA, para proporcionar derivados de fórmulas I o II, en las que R4 no es hidrógeno. El tratamiento y adicionalmente la purificación de los productos y/o intermedios se efectúan mediante los métodos habituales como extracción cromatografía o cristalización y los secados habituales. -12- En la presente invención, ha sido posible sorprendentemente mostrar que los compuestos de fórmulas I y II constituyen potentes inhibidores de intercambio de sodio/protones (NHE), especialmente del intercambiador de sodio/protones de tipo 3 (NHE3). Los inhibidores de NHE3 conocidos hasta ahora son derivados, por ejemplo, de compuestos del tipo acilguanidina (documento EP 825.178), tipos de norbornilamina (documento WO 01144164), tipo 2-guanidinoquinazolina (documento WO 0179186) tipo benzamidina (documentos WO 0121582, WO 0172742) o tipo tetrahidroisoquinolina (documentos WO 03048129, WO 03055880). La escualamina que ha sido análogamente descrita como un inhibidor de NHE3 ( . Donowitz et al. Am. J. Physik, 276 (Cell Physiol. 45): C136-C 44), según el actual estado de conocimientos, no actúa directamente como los compuestos de fórmula I o II, sino que en lugar de ello lo hace a través de. un mecanismo indirecto y, por tanto, no consigue su resistencia máxima de acción hasta después de una hora. Estos inhibidores de MHE3 que tienen diferentes tipos de acción mecanística son adecuados, por ejemplo, como asociaciones de combinación de los compuestos de la presente invención. La clonidina, que está lejanamente relacionada con los compuestos de la invención, se conoce que es un inhibidor de NHE débil. Sin embargo, su acción sobre el NHE3 de la rata es extremadamente moderado a la mitad de la concentración inhibidora máxima (IC50) de 620 µ?. En lugar de ello, tiene cierta selectividad por el NHE2 (J. Orlowski et al. J. Biol. Chem. 268, 25536). Por lo tanto, debe ser citada más bien como un inhibidor de NHE2. Además de la débil acción de NHE, la clonidina tiene una elevada afinidad respecto al receptor alfa 2 adrenérgico y el receptor 11 de imidazolina que provoca una fuerte acción de disminución del azúcar en sangre (Ernsberger et al. Eur. J. Pharmacol. 134, 1 , 1987). Se describen compuestos que son similares a la clonidina pero que tienen un tiofeno en lugar del anillo de fenilo en el documento DE 1941761. Las estructuras de la fórmula I o II descritas en la presente memoria descriptiva difieren de los compuestos existentes por la condensación de un radical de tieno al resto de imidazol de la fórmula I o II. Esta distinción permite que sean eliminados los efectos cardiovasculares indeseados del tipo de la clonidina anteriormente descritos mediados por la acción de un alfa-adreno-receptor. Al mismo tiempo, como consecuencia de las diferencias de sustitución, las propiedades inhibidoras de. NHE de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son aumentada hasta un intervalo micromolar y submicromolar, mientras que los compuestos descritos en el documento DE 1941761 exhiben solamente efectos inhibidores de NHE muy débilmente pronunciados, si se producen. Por ejemplo, el hipotensor descrito en la solicitud DE1941761, tiamenidina, en un intervalo de concentración terapéuticamente utilizable, no tiene acciones inhibidoras relevantes sobre los subtipos de NHE investigados, NHE1 , NHE2, NHE3 y NHE5. La solicitud WO 03053434 propone inhibidores de NHE3 del tipo de imidazolina, la solicitud de patente WO 03101984 del tipo de tiofeno y la -14- solicitud DE 10304374 del tipo de imidazol. Los inhibidores de NHE3 del tipo bencimidazol son descritos en los documentos WO 0246 69 y DE 10304294. Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de fórmulas I y II descritos en la presente memoria descriptiva constituyen análogamente potentes inhibidores de NHE3 y tienen también propiedades ventajosas farmacológicas y farmacocinéticas. El NHE3 se encuentra en el cuerpo de diversas especies, preferentemente en la vesícula biliar, los intestinos y los ríñones (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998), pero pudo ser detectado también en el cerebro (E. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603). Como consecuencia de las propiedades inhibidoras de NHE, los compuestos de fórmulas I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para prevenir y tratar trastornos que son provocados por la activación o por un NHE activado, y también trastornos para los que el deterioro relacionado con NHE es una causa secundaria. Como los inhibidores de NHE actúan predominantemente a través de la influencia sobre la regulación del pH celular, estos pueden ser combinados favorablemente con otros compuestos que regulen análogamente el pH intercelular, en cuyo caso los componentes de la combinación son inhibidores del grupo de enzimas de anhidrasas carbónicas, inhibidores de sistemas de transporte de iones de bicarbonato como el cotransportador de bicarbonato de sodio (NBC) o el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE) y también con inhibidores de NHE que tengan -15- una acción inhibidora distinta de los subtipos de NHE, ya que pueden amplificar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores de NHE descritos en la presente memoria descriptiva. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana. Una propiedad característica de la acción farmacológica de los compuestos de fórmula I o II es que conducen a una mejora en el conducto respiratorio. Por lo tanto, pueden ser aplicados al tratamiento de estados respiratorios interrumpidos como puede ocurrir, por ejemplo, en los siguientes estados clínicos y enfermedades: conducto respiratorio central interrumpido (por ejemplo, apneas del sueño centrales, muerte infantil súbita, hipoxia postoperatoria), trastornos respiratorios relacionados con los músculos, trastornos respiratorios después de una ventilación a largo plazo, trastornos respiratorios en el transcurso de la adaptación a la altitud, el tipo obstructivo y mixto de apneas del sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia. Además, los compuestos aumentan el tono muscular de las vías respiratorias superiores, por lo que se suprimen los ronquidos. Por lo tanto, los compuestos especificados encuentran ventajosamente un uso para preparar un medicamento para prevenir y tratar apneas del sueño y trastornos respiratorios relacionados con los músculos y para preparar un medicamento -16- para prevenir y tratar los ronquidos. Una combinación de un inhibidor de NHE de fórmula I o II con un inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida) se puede encontrar que es ventajosa, y esta última induce una acidosis metabólica y, por tanto, aumenta por sí misma la actividad respiratoria, con lo que se puede conseguir una acción aumentada y un uso reducido del ingrediente activo. Como una consecuencia de su acción inhibidora de NHE3, los compuestos de la invención protegen las reservas de energía celular que son rápidamente agotadas en el transcurso de acontecimientos tóxicos y patógenos y, por tanto, conducen al deterioro celular o la muerte celular. La absorción de sodio de energía intensiva y consumo de ATP en el túbuio próximo es temporalmente cortada bajo la influencia de los inhibidores de NHE3 y, por tanto, la célula puede sobrevivir una situación patógena, isquémica o tóxica aguda. Por lo tanto, los compuestos son adecuados, por ejemplo, como un medicamento para tratar acontecimientos isquémicos, por ejemplo, de fallo renal agudo. Además, los compuestos son adecuados también para tratar todos los trastornos renales crónicos y formas de nefritis que conducen a un fallo renal crónico como consecuencia de una excreción de proteínas aumentada. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I o II son adecuados para preparar un medicamento para tratar un deterioro diabético tardío, nefropatía diabética y trastornos renales crónicos, especialmente de todas las inflamaciones renales (nefritidas) que están asociadas con una excreción aumentada de proteínas/albúmina. -17- Se ha encontrado que los compuestos usados de acuerdo con la invención tienen una acción laxante suave y, consecuentemente, pueden ser usados también ventajosamente como laxantes en el acontecimiento de estreñimiento tenaz. Además, los compuestos de la invención pueden ser usados también ventajosamente para la prevención y terapia de trastornos agudos y crónicos del tracto intestinal que están provocados, por ejemplo, por estados isquémicos en la zona intestinal y/o por la reperfusión posterior o por estados y acontecimientos inflamatorios. Estas complicaciones pueden ser observadas, por ejemplo, como consecuencia de peristalsis intestinal inadecuada como se puede observar frecuentemente, por ejemplo, después de intervenciones quirúrgicas, en el acontecimiento de estreñimiento tenaz o actividad intestinal grandemente reducida. Los compuestos de la invención proporcionan la posibilidad de prevenir la formación de piedras vesiculares. Los inhibidores de NHE de la invención son generalmente adecuados para tratar enfermedades que están inducidas por isquemia y reperfusión. Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención son adecuados como medicamentos antiarrítmicos. Sus componentes cardioprotectores hace que los inhibidores de NHE sean extraordinariamente adecuados para la profilaxis del infarto y ei tratamiento del infarto, y también para tratar angina pectoris, en cuyo caso -18- también inhiben de forma preventiva o reducen grandemente los procedimientos patofisiológicos en los que surge un deterioro isquémicamente inducido, especialmente en la provocación de arritmias cardíacas isquémicamente inducidas. Debido a las acciones protectoras contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de formula l ó II usados de acuerdo con la invención, consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio de Na+/H+ celular, pueden ser usados como un medicamento para tratar cualquier enfermedad inducida por isquemia aguda o crónica o enfermedades inducidas principal o secundariamente por la misma. Se refiere también a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser usados en trasplantes de órganos, en cuyo caso los compuestos pueden ser usados para la preparación de los órganos en el donante antes y durante la extirpación, y de los órganos extirpados, por ejemplo, en el transcurso del tratamiento o su almacenamiento en líquidos de baños fisiológicos, y en el transcurso de la transferencia al organismo del receptor previamente tratado con compuestos de fórmula I o II. Los compuestos son análogamente medicamentos útiles que tienen una acción protectora en la modalidad de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo, en el corazón o cualquiera otro de los órganos y vasos periféricos. Como los inhibidores de NHE protegen el tejido y los órganos humanos eficazmente no solamente contra el deterioro que es provocado por -19- isquemia y reperfusión, sino también contra la acción citotóxica de medicamentos, como se usa especialmente en la terapia del cáncer y la terapia de trastornos autoinmunes, la administración combinada con compuestos de fórmula I o II es adecuada para reducir o suprimir los efectos citotóxicos de una terapia. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente en una cardiotoxicidad, como consecuencia de la medicación conjunta con inhibidores de NHE, permite también que la dosis de productos terapéuticos citotóxicos sea aumentada y/o se prolongue la medicación con estos medicamentos. La ventaja terapéutica de esta terapia citotóxica puede ser considerablemente aumentada mediante la combinación con inhibidores de NHE. Los compuestos de fórmula I o II son especialmente adecuados para una terapia con medicamentos que tienen un componente cardiotóxico indeseado. De acuerdo con su acción protectora contra un deterioro isquémicamente inducido, los compuestos de la invención son también adecuados como medicamentos para tratar isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central y son adecuados, por ejemplo, para tratar la apoplejía o edema cerebral. Los compuestos de fórmula I o II son adecuados también para la terapia y profilaxis de trastornos y alteraciones que están inducidos por una hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, especialmente para tratar trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos centralmente inducidos, -20- estados de depresión psicológica, estados de ansiedad y psicosis. En estos casos, es posible emplear los inhibidores de NHE de la invención solos o en combinación con otras sustancias antiepilépticas o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazol-amida y también con inhibidores adicionales de NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Además, los compuestos de la invención de fórmula I o II son análogamente adecuados para tratar tipos de choque, por ejemplo choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de fórmula I o II pueden ser usados análogamente para prevenir o para tratar trastornos trombóticos ya que, como inhibidores de NHE, pueden inhibir también su agregación plaquetaria. Además, pueden inhibir o prevenir la liberación excesiva que tiene lugar después de la isquemia y reperfusión de mediadores de inflamación y coagulación, especialmente de factor de von Willebrand y de proteínas de selectina trombogénica. Esto permite que la acción patógena de factores relevantes trombogénicos y de inflamación sea reducida y eliminada. Por lo tanto, los inhibidores de NHE de la presente invención pueden ser combinados con ingredientes activos adicionales anticoagulantes y/o trombolíticos, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejidos recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas de factor Xa, medicamentos que tienen actividad fibrinolítica, antagonistas de receptores de tromboxano, inhibidores de -21- fosfodiesterasa, antagonistas de factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores de NHE con inhibidores de NCBE y/o con inhibidores de anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazolamida, es particularmente favorable. Además, los inhibidores de NHE de la invención presentan una fuerte acción inhibidora sobre la proliferación de células, por ejemplo sobre la proliferación de células de fibroblastos y sobre la proliferación de células de músculos vasculares lisos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I o II son útiles como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto pueden ser usados como agentes antiateroscleróticos, contra el fallo renal crónico y contra cánceres. Por lo tanto, pueden ser usados también para tratar hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y la próstata. Los compuestos de fórmula I o II por lo tanto son adecuados para prevenir y tratar el fallo cardíaco (fallo cardíaco congestivo = CHF) y también en el tratamiento y la prevención de la hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Una característica adicional de los inhibidores de NHE es un retraso o prevención de los trastornos fibróticos. Por tanto, son adecuados como un agente excelente para tratar fibrosis del corazón y también fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Como el NHE es significativamente aumentado en hipertensiones esenciales, los compuestos de fórmula I o II son adecuados -22- para prevenir y para tratar la presión sanguínea elevada y trastornos cardiovasculares. En estos casos, pueden ser usados solos o con una combinación adecuada y un componente de la formulación para el tratamiento de la presión sanguínea elevada y de trastornos cardiovasculares. Por ejemplo, uno o más diuréticos que tengan una acción de tipo tiazida, diuréticos con acción sobre el asa de Henle, antagonistas de aldosterona y pseudoaldosterona como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamteren, espironolactona o eplerona, pueden ser combinados con compuestos de fórmula I o II. Además, los inhibidores de NHE de la presente invención pueden ser usados en combinación con antagonistas de calcio como verapamilo, diltiazem, amlodipina o nifedipina y también con inhibidores de ACE, por ejemplo, ramiprilo, enalaprilo, lisinoprilo, fosinoprilo o captoprilo. Otros componentes favorables de combinación son bloqueadores ß como metoprolo!, albuterol, etc., antagonistas del receptor de angiotensina y sus subtipos receptores como losartan, irbesartan, valsarían, omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, antagonistas de receptores de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio como glibenclamida, glimepirida, diazóxido, cromocalim, micoxidilo y sus derivados, activadores de los canales de potasio sensibles a ATP mitocondial (canal mito K(ATP)), inhibidores de canales de potasio adicionales como Kv1.5, etc. Como una consecuencia de su acción antiflogística, los -23- inhibidores de NHE de la invención pueden ser usados como fármacos antiinflamatorios. ecanísticamente, es la inhibición de la liberación de mediadores de inflamación lo que es apreciable. Por tanto, los compuestos pueden ser usados solos o en combinación con un agente antiflogístico en la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los componentes de la combinación usados son ventajosamente fármacos antiinflamatorios esferoidales y no esteroidales. Se ha encontrado también que los inhibidores de NHE exhiben una influencia ventajosa sobre las lipoproteínas del suero. Por lo tanto, pueden ser empleados para la profilaxis y para la regresión de lesiones ateroscleróticas ya que eliminan un factor de riesgo causal. Estos incluyen no solamente las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que se producen, por ejemplo, en la diabetes. Además, los inhibidores de NHE conducen a. una reducción distintiva de infartos inducidos por anormalidades metabólicas y especialmente a una reducción significativa del tamaño del infarto inducido y su gravedad. Los inhibidores de NHE de fórmula I o II, por lo tanto, pueden ser usados ventajosamente para la preparación de un medicamento para tratar la hipercolesterolemia; para la preparación de un medicamento para prevenir la aterogénesis; para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar la aterosclerosis, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades que están inducidas por niveles aumentados de colesterol, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades -24- que están inducidas por una disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar la hipertensión inducida por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar la trombosis inducida por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar el deterioro isquémico inducido por disfunción de hipercolesterolemia y endotelial y el deterioro de reperfusión post-isquémico, para la preparación de un medicamento para prevenir y para tratar hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías y fallo cardíaco congestivo (CHF), para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar vasoespasmos coronarios inducidos por hipercolesterolemia y disfunción endotelial e infartos de miocardio, para la preparación de un medicamento para tratar los estados mencionados en combinación con sustancias que rebajan el azúcar en sangre, preferentemente con inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) y antagonistas de receptores de angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de fórmula I ó II con un ingrediente activo que rebaja el nivel de lípidos en sangre, preferentemente con un inhibidor de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), en cuyo caso este último induce una acción hipolipidémica y, por tanto, aumenta las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de fórmula I o II, constituye una combinación favorable que tiene una acción mejorada y un uso reducido de ingrediente activo. Por ejemplo, los inhibidores de NHE conducen a una protección eficaz contra el deterioro endotelial de orígenes variables. Esta protección de -25- los vasos contra el síndrome de disfunción endoteliai hace que los inhibidores de NHE sean medicamentos útiles para prevenir y para tratar vasoespasmos coronarios, enfermedades de los vasos periféricos, especialmente claudicación intermitente, aterogénesis y aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatia dilatada y trastornos trombóticos. Los inhibidores de NHE son adecuados también para tratar diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) en la que, por ejemplo, la resistencia a la insulina es suprimida. Para aumentar la actividad antidiabética y la calidad de la acción de los compuestos de la invención, puede ser favorable en este caso combinarlos con una biguanida como metformina, con una sulfonilurea antidiabética como gliburida, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina de diferente forma de administración, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los inhibidores de NHE contrarrestan el desarrollo de las complicaciones tardías diabéticas y, por lo tanto, pueden ser usados como medicamentos para prevenir y tratar complicaciones tardías diabéticas como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatia diabética y otros trastornos que se producen como consecuencia de la diabetes. En este caso, pueden ser ventajosamente combinados con los medicamentos antidiabéticos anteriormente descritos bajo un tratamiento con NIDDM. La combinación con -26- una forma de administración favorable de insulina puede ser particularmente significativa en este contexto. Además de los efectos protectores contra acontecimientos isquémicos agudos y los posteriores acontecimientos de reperfusión de tensión igualmente aguda, los inhibidores de NHE exhiben también acciones directas terapéuticamente utilizables contra enfermedades y trastornos del organismo completo del mamífero que están conectados con las manifestaciones del procedimiento de envejecimiento crónicamente progresivo y que se pueden producir también independientemente de los estados de hipoperfusión aguda y también bajo condiciones no isquémicas normales. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad, inducidas sobre el largo período de envejecimiento, como enfermedad, invalidez y muerte, que recientemente han sido hechas susceptibles a un tratamiento con inhibidores de NHE son enfermedades y trastornos cuya causa esencial está constituida por los cambios relacionados con la edad en los órganos vitales y su función y que se hacen crecientemente significativos en el organismo en envejecimiento. Los trastornos que están conectados con un impedimento funcional, con manifestaciones relacionadas con la edad de desgaste de los órganos son, por ejemplo, respuesta inadecuada y reactividad de los vasos sanguíneos a reacciones de contracción y relajación. Esta disminución relacionada con la edad en la vaso-reactividad a estímulos constrictores y relajantes, que son un procedimiento esencial del sistema cardiovascular y, -27- por tanto, de la vida y la salud, pueden ser significativamente eliminados o reducidos mediante inhibidores de NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o retraso de la disfunción endotelial progresiva relacionada con la edad que puede ser eliminada de forma altamente significativa por los inhibidores de NHE. Por tanto, los inhibidores de NHE son extraordinariamente adecuados para tratar y prevenir la disfunción endotelial progresiva relacionada con la edad, especialmente la claudicación intermitente. Los inhibidores de NHE son también extraordinariamente adecuados para tratar y prevenir el fallo cardíaco, fallo cardíaco congestivo (CHF) y también para tratar y especialmente para prevenir las formas relacionadas con la edad del cáncer. En este caso, una combinación útil es con medicamentos hipotensores, como inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca+2, etc., o con medicamentos normalizadores del metabolismo como agentes hipocolesterolémicos. Los compuestos de fórmula I o II son adecuados por tanto para prevenir cambios de tejidos relacionados con la edad y para prolongar la vida al mismo tiempo que mantienen una calidad de vida elevada. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador de sodio-protones celular (intercambiador de Na/H) que es elevado en numerosos trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también en las células que son fácilmente susceptibles de mediciones, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los -28- compuestos usados de acuerdo con la invención, por lo tanto, son adecuados como herramientas científicas extraordinarias y sencillas, por ejemplo, para su uso como agentes de diagnóstico para determinar y diferenciar diferentes tipos de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes y de complicaciones tardías diabéticas, trastornos proliferadores, etc. Además, los inhibidores de NHE3 son adecuados para tratar (en el ser humano y en veterinaria) trastornos inducidos por bacterias y por protozoos. Las enfermedades inducidas por protozoos son en particular enfermedades de malaria en seres humanos y coccidiosis en aves de corral. Los compuestos son adecuados también como un medio para reprimir los parásitos chupadores en medicina humana y veterinaria y también en la protección de cultivos. Se le proporciona preferencia en este contexto al uso como un agente contra parásitos sorbedores de sangre en medicina humana y veterinaria. También se reivindica una composición curativa para un uso humano, veterinario y fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con otros ingredientes o medicamentos farmacológicamente activos. Los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser administrados, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intramuscular, -29- intravenosa, rectal, nasal, por inhalación, por vía subcutánea o mediante una forma de administración transcutánea adecuada, y la administración preferida depende de las características particulares del trastorno. Los compuestos de fórmula I ó II pueden ser usados solos o conjuntamente con excipientes farmacéuticos, en medicina tanto veterinaria como humana, y en la protección de cultivos. Los medicamentos comprenden ingredientes activos de fórmulas I y II y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, generalmente en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosis. Los excipientes que sean adecuados para la formulación del medicamento deseado son familiares para un experto en la técnica basándose en su conocimiento especializado. Además de los disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, excipientes para comprimidos y otros vehículos de los ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, sabores, conservantes, solubilizantes y colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos son mezclados con los aditivos adecuados para esta finalidad, como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y son convertidos en las formas de administración adecuadas mediante los métodos habituales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Los vehículos inertes útiles incluye, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La formulación -30- puede ser efectuada también en forma de gránulos secos o como gránulos húmedos. Los vehículos o disolventes aceitosos útiles son, por ejemplo, aceites vegetales o animales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para una administración subcutánea, percutánea o intravenosa, los compuestos activos usados, si se desea con las sustancias habituales para estos fines, como solubilizantes, emulsionantes o excipientes adicionales, son convertidos en una solución, suspensión o emulsión. Los disolventes útiles son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol y adicionalmente también soluciones de azúcares como soluciones de glucosa o manitol, o cualquier otra mezcla de los diferentes disolventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles son, por ejemplo, soluciones, . suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de fórmula I o II en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en particular etanol o agua, o en una mezcla de estos disolventes. La formulación puede comprender también, si es necesario, otros excipientes farmacéuticos como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y también un gas propelente. Esta formulación contiene normalmente el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10% en peso, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de fórmula I o II que va a -31- ser administrada y la frecuencia de administración depende de la potencia y la duración de la acción de los compuestos usados; adicionalmente también de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que va a ser tratada, y también del género, edad, peso y respuesta individual del mamífero que va a ser tratado. Como media, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I o II en el caso de un paciente que pese aproximadamente 75 kg es al menos 0,001 mg/kg, preferentemente de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 30 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg de peso corporal. En situaciones agudas, por ejemplo directamente después de sufrir estados apnéticos en la altitud, pueden ser también necesarias dosis incluso superiores. Especialmente en el caso de una administración i.v. por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en una unidad de cuidados intensivos, pueden ser requeridos hasta 300 mg/kg por día. La dosis diaria puede ser dividida en una o más, por ejemplo hasta 4 dosis individuales. Descripciones experimentales y ejemplos: Ejemplo 1: hidrocloruro de 2-(4-metil-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-djimidazol -32- a) N-(3-amino-4-tienil)-N'-(4-metil-3-tienii)tiourea Una mezcla de 1,87 g de dihidrocloruro de 3,4-diaminotiofeno, 60 mi de tetrahidrofurano (THF) anhidro y 2,58 g de N-etil-N,N-diisopropilamina se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se mezcló con 1,5 g de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo. Después de agitar durante aproximadamente 18 horas, el disolvente se separó por destilación, el residuo se mezcló con agua y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Después dé que las fases orgánicas se hubieran tratado con carbono activado, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó una vez más por destilación. La N-(3-amino-4-tienil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo en forma de un sólido espumoso amorfo. Para una caracterización adicional, 0,15 g de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea en 20 mi de acetato de etilo se hicieron fuertemente ácidos usando una solución en éter saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso y el sólido se separó por filtración. Producto higroscópico, punto de descomposición desde 1 0°C. b) Hidrccloruro de 2-(4-met¡l-3-tienilamino)-1H-tieno-[3,4-d]imidazol Se añadieron 5,05 g de yoduro de metilo a una suspensión de 1 ,2 g de N-(3-amino-4-tien¡l)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea en 40 mi de etanol anhidro y la mezcla se llevó a ebullición bajo reflujo durante 5 horas. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación en un evaporador -33- rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se hizo alcalino usando una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se trataron con carbono activado, y el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 10 partes en volumen de diclorometano y una parte en volumen de metanol y, después de haber separado nuevamente el disolvente por destilación, se cristalizó bajo diisopropil-éter. Sólido marrón, punto de descomposición 105°C.

Ejemplo 2: hidrocloruro de 2-(2,6-dicIorofen¡lamino)-1H-tieno[3,4-djimidazol a) N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2,6-diclorofenil)tiourea Una mezcla de 1 ,87 g de dihidrocloruro de 3,4-diaminotiofeno, 60 mi de THF anhidro y 2,58 g de N-etil-N,N-diisopropiIamina se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se mezcló con 2,04 g de isotiocianato de 2,6-diclorofenilo. Después de que la mezcla se hubo tratado a 40°C durante 10 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas y el disolvente se separó por destilación, y el -34- residuo se mezcló con agua y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Después de que las fases orgánicas se hubieron tratado con carbono activado, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó nuevamente por destilación. Se obtuvo un sólido cristalino y, después de agitar con un poco de acetato de etilo, se separó por filtración. P.f. 165°C. b) Hidrocloruro de 2-(2,6-diclorofeniIamino)-1H-tieno-[3,4-djimidazol Se añadieron 2,5 g de yoduro de metilo a una suspensión de 0,951 g de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2,6-diclorofenil)tiourea en 40 mi de etanol anhidro y la mezcla se llevó a ebullición en un condensador a reflujo durante 6 horas. Después de que el disolvente se hubo destilado en un evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se hizo alcalino usando una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se trataron con carbono activado, y el disolvente se destiló en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 10 partes en volumen de diclorometano y 1 parte en volumen de metanol. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, se obtuvo un producto amorfo aceitoso marrón. Se disolvió en un poco de acetato de etilo, se hizo fuertemente ácido usando una solución en éter saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso y, después de añadir un poco de acetona, se llevó a -35- ebullición hasta una cristalización completa. P.f. >300°C.

Ejemplo 3: hidrocloruro de 2-(2,6-diclorofenilamino)-4,6-dimetil-1 H-tieno[3,4-d]imidazol a) N-(3-amino-2,5-dimetil-4-tienil)-N'-(2,6-diclorofenil)tiourea Una mezcla de 0,5 g de hidrocloruro de 3,4-diamino-2,5-dimetiltiofeno, 30 mi de THF anhidro y 0,49 g de trietilamina se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se mezcló con 0,569 g de isotiocianato de 2,6-diclorofenilo. Después de que la mezcla se hubo calentado a 40°C durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, el disolvente se separó por destilación, el residuo se mezcló con agua y el precipitado se separó por filtración y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla que consistía en partes iguales en volumen de tolueno y acetato de etilo. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, se obtuvo un producto amorfo espumoso con un p.f. de 143-148°C que, después de fundir, solidificó nuevamente con un nuevo p.f. de >300°C.

Hidrocloruro de 2-(2,6-diclorofenilamino)-4,6-dimetil-1 H- -36- tieno[3,4-d]imidazol Se añadieron 0,664 g de yoduro de metilo a una solución de 0,27 g de N-(3-amino-2,5-dimetil-4-tienil)-N'-(2,6-diclorofeniI)tiourea en 30 mi de etanol anhidro y la mezcla se llevó a ebullición bajo condiciones de reflujo durante aproximadamente 10 horas. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación en un evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes en volumen de acetato de etilo, 10 partes en volumen de n-heptano y 3 partes en volumen de ácido acético glacial. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, el residuo se disolvió en un poco de acetato de etilo, se hizo fuertemente ácido usando una solución en dietil-éter saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso y el precipitado amorfo se cristalizó completamente por calentamiento. P.f. 270-273°C.

Ejemplo 4: hidrocloruro de 2-(4-metil-3-tienilamino)-4,6-dimetil-1 H-tieno[3,4-d]imidazol -37- a) N-(3-amino-2,5-dimetiI-4-t¡enil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea Una mezcla de 1 g de dihidrocloruro de 3,4-diamino-2,5-dimetiltiofeno, 60 mi de THF anhidro y 1 ,05 g de trietilamina se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se mezcló con 0,902 g de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo. Después de que la mezcla se hubo calentado a 35-40°C durante 15 minutos, se agitó durante aproximadamente 18 horas, el disolvente se separó por destilación y el residuo se mezcló con agua y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Después de que el disolvente de las fases orgánicas combinadas se hubo separado por destilación, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla disolvente de partes iguales de tolueno y acetato de etilo. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación bajo presión reducida, se obtuvo un aceite semicristalino y se usó sin purificación adicional. b) Hidrocloruro de 2-(4-metil-3-tienilamino)-4,6-dimetil- H-tieno-[3,4-d]imidazol Se añadieron 0,97 g de yoduro de metilo a una suspensión de 0,34 g de N-(3-amino-2,5-dimetil-4-tienil)-N'-(4-metil-3-tienil)-tiourea en 40 mi de etanol anhidro, y la mezcla se llevó a ebullición bajo reflujo durante 6 horas. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación en un evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se hizo alcalino usando una solución acuosa saturada con hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo -38- repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se trataron con carbono activado, y el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes en volumen de acetato de etilo y 10 partes en volumen de n-heptano y 3 partes en volumen de ácido acético glacial. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, una trituración bajo diisopropil-éter proporcionó un producto cristalino marrón. P.f. 159-164°C. El producto se disolvió en un poco de acetato de etilo, se hizo fuertemente ácido con una solución en dietil-éter saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso y se calentó para precipitar el producto final cristalino de color marronáceo. P.f. 230-232°C.

Ejemplo 5: hidrocloruro de 2-(2-cloro-4-metil-3-tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol a) 4-metil-3-trifluoroacetilaminotiofeno Se añadieron 609 mg (=0,83 mi) de trietilamina y, después de -39- agitar durante 10 minutos, 464 mg (=0,307 mi) de anhídrido trifluoroacético a una suspensión de 300 mg de 3-amino-4-metiltiofeno en 20 mi de THF anhidro. Una vez que la reacción exotérmica se extinguió, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales y se dejó en reposo durante una noche. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, el residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con ácido clorhídrico diluido y una vez más con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación. El 4-metil-3-trifluoroacetilaminotiofeno que se obtuvo en forma de un producto amorfo aceitoso oscuro se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. b) 2-cloro-4-metil-3-trifluoroacetilaminotiofeno Una solución de 3,2 g de N-ciorosuccinim¡da en 50 mi de ácido acético glacial se añadió gota a gota a una mezcla de 5 g de 4-metil-3-trifluoroacetilaminotiofeno en 70 mi de ácido acético glacial, y la mezcla se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50°C durante una hora adicional. El disolvente se separó por destilación, y el residuo se mezcló con agua y se ajustó a pH 10 usando NaOH 2 N. La mezcla se extrajo usando acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, se obtuvo un producto aceitoso de color oscuro y se purificó -40- por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de elución de 10 partes en volumen de tolueno y 2 partes en volumen de n-heptano. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, se obtuvo el producto en forma de un aceite color amarillo claro. c) Hidrocloruro de 3-amino-2-cloro-4-metiltiofeno Se mezclaron 400 mg de 2-cloro-4-metil-3-trifluoroacetilami-notiofeno con 1,5 mi de hidrato de hidrazina y seguidamente se agitó a 50°C durante una hora. La mezcla se mezcló con agua, la solución se extrajo usando acetato de etilo y la fase orgánica se lavó una vez con ácido acético diluido y una vez más con agua. Después de que la fase orgánica se hubo secado sobre sulfato de sodio, se hizo fuertemente ácido usando dietil-éter saturado con cloruro de hidrógeno, y el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio bajo presión reducida. Después de separar por destilación hasta un alcance sustancial, la mezcla se mezcló nuevamente con acetato de etilo y el disolvente se volvió a separar por destilación, en el transcurso de lo cual se separaron cristales de color marrón. El sólido se separó por filtración rápidamente y se transfirió a un desecador para secar sobre pentóxido de difósforo. Sólido higroscópico, cristalino, de color marrón. Punto de sublimación: 120°C. d) Isotiocianato de (2-cloro-4-metil-3-tieniIo) -41- Una mezcla preparada a partir de 0,5 g de hidrocloruro de 3-amino-2-cloro-4-metiltiofeno, 8 mi de cloruro de metileno y 0,2 mi de agua se añadió gota a gota en 15 minutos a una mezcla preparada a partir de una solución de 0,57 g de hidrógeno-carbonato de sodio en 6 mi de agua, 20 mi de cloruro de metileno y 0,34 g de tiofosgeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la fase orgánica se separó seguidamente y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez más con agua y se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación. Debido a su sensibilidad, el isotiocianato obtenido de esta forma como un aceite oscuro se usó para las otras reacciones sin purificación adicional. e) N-(4-amino-3-tienil)-N'-(2-cloro-4-metil-3-tienil)-tiourea Se añadieron 0,55 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno a una solución de 0,51 g de N-etil-N,N-diisoprop¡lam¡na en 30 mi de THF anhidro, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos y la solución se mezcló seguidamente con una mezcla de 0,4 g de isotiocianato de 2-cloro-4-metil-3-tienilo en 5 mi de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 40°C durante 10 minutos. Después de que se hubo dejado en reposo durante una noche, el disolvente se separó por destilación y el residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción insoluble se separó por filtración y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de que el disolvente se hubo -42- separado por destilación, el producto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 1 parte en volumen de tolueno y 1 parte en volumen de acetato de etilo y, después de que el disolvente se hubo separado por destilación, la N-(4-amino-3-tienil)-N'-(2-cloro-4-metilt¡enil)tiourea se obtuvo en forma de un sólido cristalino. P.f. 132-135°C. f) Hidrocloruro de 2-(2-cloro-4-met¡l-3-tienilamino)-1 H-tieno-[3,4-d]imidazol Una solución de 108,4 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 mi de THF anhidro se añadió gota a gota a una mezcla preparada a partir de una solución de 157 mg de N-(4-amino-3-tienil)-N'-(2-cloro-4-metiltienil)-tiourea en 15 mi de THF y una solución de 51 ,08 mg de NaOH en 2 mi de agua. La solución oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se separó por destilación y el residuo se mezcló con agua. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes en volumen de acetato de etilo, 10 partes en volumen de n-heptano, 3 partes en volumen de ácido acético glacial como eluyente, que se separó seguidamente por destilación bajo presión reducida. Se obtuvo un producto amorfo viscoso y se disolvió en acetato de etilo y se hizo fuertemente ácido usando dietil-éter saturado con cloruro de hidrógeno. La cristalización de la sal de ácido clorhídrico amorfa -43- que se separó se obtuvo raspando. P.f.: >300°C.

Ejemplo 6: hidrocloruro de 2-(2-trifluorometil-fen¡Iam¡no)-1H-tieno[3,4-d]imidazol HCi a) N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2-trifIuorometilfen¡l)-tiourea Se añadieron 0,8 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno a una mezcla de 0,74 g de N-etil-N,N-diisopropilamina en 40 mi de THF anhidro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y seguidamente se mezcló con 0,58 g de ¡sotiocianato de 2-trifIuorometilfeniIo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 40°C durante 10 minutos adicionales y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo, y la fracción insoluble se separó por filtración. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 1 parte en volumen de tolueno y 1 parte en volumen de acetato de etilo. Sólido cristalino de p.f. 122-128°C. -44- b) Hidrocloruro de 2-(2-trifluorometilfenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol Una solución de 165,3 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 mi de THF se añadió gota a gota a una mezcla preparada a partir de una solución de 250 mg de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2-trifluorometilfenil)tiourea en 15 mi de THF y una solución de 77,8 mg de NaOH en 3 mi de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se separó por destilación y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del lavado, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes en volumen de acetato de etilo, 0 partes en volumen de n-heptano y 3 partes en volumen de ácido acético glacial. Después de que el disolvente de la fracción que había sido identificada por la técnica de LC-MS se hubo separado por destilación, el residuo se disolvió en un poco de acetato de etilo, se hizo fuertemente ácido usando una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso en dietll-éter y los cristales se separaron por filtración después de haber sido dejados en reposo durante una noche. Sólido cristalino, p.f. 194-196°C.

Ejemplo 7: hidrocloruro de 2-(2,6-dimetilfenilamino)-1H-tieno[3,4-djimidazol X HCI a) N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2,6-dimetilfenil)tiourea se obtuvo de una manera similar al método especificado en el Ejemplo 6a) haciendo reaccionar una mezcla preparada a partir de 0,74 g de N-etil-N,N-düsopropilamina en 40 mi de THF, 0,8 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno y 0,47 g de isotiocianato de 2,6-dimetilfenilo. Sólido cristalino. P.f. 188-191 °C. b) Hidrocloruro de 2-(2,6-dimetilfenilamino)-1H-tieno-[3,4-djimidazol se obtuvo de una manera similar al método especificado en el Ejemplo 6b a partir de 380 mg de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2,6-dimetil-feni!)tiourea, 135,4 mg de NaOH y 287,3 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo. Sustancia cristalina. P.f. > 310°C. Ejemplo 8: hidrocloruro de 2-(2,6-difluorofenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol x HCI -46- a) N-(3-am¡no-4-tienil-N'-(2,6-difluorofenil)tiourea se obtuvo de una manera similar al método especificado en el Ejemplo 6a) haciendo reaccionar una mezcla preparada a partir de 0,74 g (= 1,01 mi) de N-etil-N,N-düsopropilamina en 40 mi de THF, 0,8 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno y 0,496 g de isotiocianato de 2,6-dimetilfenilo. Sólido cristalino. P.f. 135-140°C. b) Hidrocloruro de 2-(2,6-difluorofenilamino)-1H-tieno[3,4-djimidazol se obtuvo de una manera similar al método especificado en el Ejemplo 6b) a partir de 335 mg de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2,6-dimetil-fenil)tiourea, 81,36 mg de NaOH y 172,7 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo. Sustancia cristalina. P.f. 296°C.

Ejemplo 9: hidrocloruro de 2-(2-cloro-6-metiIfenilamino)-1H-tíeno[3,4-d]imidazol X HC! a) N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2-cloro-6-metilfenil)-tiourea se obtuvo de una manera similar al método especificado en el -47- Ejemplo 6a) haciendo reaccionar una mezcla preparada a partir de 0,74 g (= 1,01 mi) de N-eíil-N,N-diisopropilam¡na en 40 mi de THF, 0,8 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno y 0,473 g de isotiocianato de 2-cloro-6-metilfenilo. Sólido cristalino. P.f. 168- 70°C. b) Hidrocloruro de 2-(2-cloro-6-metilfen¡l)-1H-tieno-[3,4-d]¡midazol se obtuvo de una manera similar al método especificado en el Ejemplo 6b) a partir de 170 mg de N-(3-amino-4-tienil)-N'-(2-cloro-6-met¡lfenil)tiourea, 56,4 mg de NaOH y 119,7 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo. Sustancia cristalina. P.f. >310°C. Ejemplo 10: hidrocloruro de 2-(2,4-dicloro-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol HCl a) 3-acetilaminotiofeno-2-carboxilato de metilo se obtuvo haciendo reaccionar 471 g de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo con 226,64 mi de anhídrido acético en 500 mi de tolueno. Producto cristalino incoloro. P.f. 94-95°C. b) 3-acetilamino-4,5-diclorotiofeno-2-carboxilato de metilo se obtuvo haciendo reaccionar 19,9 g de 3-acetilaminotiofeno-2- -48- carboxilato de metilo en 100 mi de cloroformo con 17,9 mi de cloruro de sulfonilo (SO2CI2) en 120 mi de cloroformo agitando a 40°C durante 2 horas y llevando posteriormente a ebullición bajo condiciones de reflujo durante 15 minutos. Después de que el disolvente hubo sido separado por destilación. El residuo se cristalizó en acetato de etilo. Sólido cristalino. P.f. 136-138°C. c) 3-acetilamino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo se obtuvo hidrogenando catalíticamente una mezcla de 25 g de 3-acetilamino-4,5-diclorotiofeno-2-carboxilato de metilo en 300 mi de metanol, 9,5 g de trietilamina y con 10 g de paladio sobre carbono y a temperatura ambiente y una columna a 760 mm de Hg (condiciones estándar de presión). Después de que se hubo absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración, el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio y el producto se cristalizó bajo agua. Sustancia incolora. P.f. 143-147°C. d) 3-amino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo se obtuvo agitando una solución de 7 g de 3-acetilamino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en una mezcla de 50 mi de metanol y 50 mi de ácido clorhídrico concentrado a 60°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró, el disolvente se destiló hasta aproximadamente 1/3 del volumen de partida, se añadieron aproximadamente 100 mi de agua y los cristales se separaron por filtración después de agitar a -49- temperatura ambiente. Producto cristalino. P.f. 62-64°C. e) 3-amino-4-clorotíofeno se obtuvo calentando 19,9 g de 3-amino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en una solución de 16,4 g de hidróxido de potasio en 50 mi de agua bajo condiciones de reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a 60°C y se añadieron cuidadosamente gota a gota aproximadamente 170 mi de HCI 2 N con agitación y mientras se mantenía la temperatura, en el transcurso de lo cual tuvo lugar una formación vigorosa de espuma como consecuencia de la descarboxilación. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y se enfrió, el precipitado marrón se separó por filtración y el filtrado se ajustó a pH 11-12 usando NaOH y se extrajo 3-4 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio y, después de que el disolvente se hubo separado por destilación, se obtuvo un aceite marrón y se usó sin purificación adicional y se almacenó bajo argón como gas protector. f) 4-cloro-3-trifluoroacetilaminotiofeno se obtuvo añadiendo 2,29 g de anhídrido trifluoroacético a una solución de 2 g de 3-amino-4-clorotiofeno y 4,54 g de trietilamina en 40 mi de THF anhidro. Reacción exotérmica. La mezcla se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 3 horas, el disolvente se separó por destilación -50- y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la fase orgánica se hubo lavado con agua y se secara posteriormente sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó por destilación. El producto deseado se obtuvo en forma de un material aceitoso y se trató adicionalmente sin purificación adicional. g) 2,4-dicloro-3-trifluoroacetilaminotiofeno Una solución de 1,4 g de N-clorosuccinimida en 25 mi de ácido acético glacial se añadió gota a gota con agitación a una solución de 2,3 g de 4-cloro-3-trifluoroacetilaminotiofeno en 60 mi de ácido acético glacial, la mezcla se agitó a 40-45°C durante 35 minutos adicionales y el disolvente se separó por destilación. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó por. destilación. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 10 partes en volumen de tolueno y 2 partes en volumen de n-heptano, y se separó del compuesto de monocloro todavía sin convertir. Compuesto cristalino. P.f. 56-58°C. h) 3-amino-2,4-diclorotiofeno Una mezcla de 0,26 g de 2,4-dicloro-3-trifluoroacetilaminotiofeno y 20 mi de solución al 80% de hidrato de hidrazina se agitó a 50°C durante 1 hora y, después de haber sido dejada en reposo durante una noche a -51- temperatura ambiente, se mezcló con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación. Sólido cristalino. P.f.: 50-52°C. i) Isotiocianato de 2,4-dicloro-3-tienilo Una solución de 0,66 g de 3-amino-2,4-diclorotiofeno en 15 mi de cloruro de metileno se añadió gota a gota en el transcurso de 15 minutos a una mezcla de 8 mi de cloruro de metileno, 0,825 g de hidrógeno-carbonato de sodio disuelto en 6 mi de agua y 0,496 g de tiofosgeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2-3 horas, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separó por destilación. El isotiocianato se obtuvo en forma de un producto color oscuro y, debido a su sensibilidad, se hizo reaccionar adicionalmente sin operaciones de purificación. j) N-(4-amino-3-tienil)-N'-(2,4-dicloro-3-tienil)-tiourea se obtuvo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5e) haciendo reaccionar 0,84 g de dihidrobromuro de 3,4-diaminotiofeno con 0,8 g de isotiocianato de 2,4-dicloro-3-tienilo y 0,49 g de N-etil-N,N-diisopropilamina en THF. Producto cristalino. P.f. 10-115°C.

Hidrocloruro de 2-(2,4-dicloro-3-tieniIamino)-1H-tieno-[3,4- -52- djimidazol Una solución de 108,4 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 mi de THF anhidro se añadió gota a gota a una mezcla preparada a partir de una solución de 157 mg de N-(4-amino-3-tienil)-N'-(2,4-diclorotienil)tiourea en 15 mi de THF y una solución de 51 ,08 mg de NaOH en 2 mi de agua. La solución oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se separó por destilación y el residuo se mezcló con agua. Después de una extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de que el disolvente se hubo separado por destilación, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes en volumen de acetato de etilo, 10 partes en volumen de n-heptano, 3 partes en volumen de ácido acético glacial como eluyente, que se separó seguidamente por destilación bajo presión reducida. Se. obtuvo un producto amorfo viscoso que se disolvió en acetato de etilo y se hizo fuertemente ácido usando dietil-éter saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. La cristalización de la sal de ácido clorhídrico amorfa se llevó a cabo por raspadura. P.f.: > 300°C.

Ejemplo 11: 2-(2-cIoro-4-metil-3-tienilamino)- H-tieno[3,4-djimidazol -53- Se obtiene añadiendo una solución de hidrógeno-carbonato de sodio estándar a una suspensión de 306 mg de hidrocloruro de 2-(2-cloro-4-3-tienilamino)-1 H-tieno-[3,4-d]imidazol (Ejemplo 5) en 40 mi de agua, en el transcurso de lo cual se establece un pH de 10. Después de que la solución se hubo agitado a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido se separó por filtración y se lavó repetidamente con agua, y el producto se secó en una corriente de aire. Producto cristalino incoloro, punto de descomposición a partir de 180°C.

Datos farmacológicos: Determinación de la inhibición de NHE Descripción del ensayo: Este ensayo determinó la recuperación del pH intracelular (pH¡) después de la acidificación, y esta recuperación se produce en el caso de NHE funcional incluso bajo condiciones exentas de bicarbonato. Con esta finalidad, se determinó el pH¡ usando el colorante fluorescente sensible al pH BCECF (Calbiochem, se usa el precursor BCECF-AM). En las células se introdujo inicialmente BCECF. La fluorescencia de BCECF se determinó en un espectrómetro de radio-fluorescencia (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., EE.UU.) a longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm -54- y una longitud de onda de emisión de 535 nm y se convirtió en el pH,- por medio de curvas de calibración. Las células ya habían sido incubadas en tampón de NH4CI (pH 0,4) en el transcurso de la introducción de BCECF (tampón de NH4CI: NaCI 115 mM, NH4CI 20 m , KCI 5 mM, CaCI2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, 1 mg/ml de BSA; se establece un pH de 7,4 usando NaOH 1 M). La acidificación intracelular es inducida añadiendo 975 µ? de un tampón exento de NH4CI (véase más adelante) a partes alícuotas de 25 µ? de las células incubadas en tampón de NH4CI. La velocidad posterior de recuperación del pH se registró en dos minutos para NHE1 , en cinco minutos para NHE2 y en tres minutos para NHE3. Para el cálculo de la potencia inhibidora de las sustancias ensayadas, las células fueron inicialmente investigadas en tampones en los que no tuvo lugar de forma completa o absoluta una recuperación del pH. Para completar la recuperación del pH (100%), las células, fueron incubadas en tampón que contenía Na+ (NaC1 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, Na2HP04 0,97 mM, NaH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se establece un pH de 7,0 usando NaOH 1 M). Para la determinación del valor de 0%, las células fueron incubadas en un tampón exento de Na+ (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCl2 1 ,25 mM, MgCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se establece un pH de 7,0 usando KOH 1 M). Las sustancias que iban a ser ensayadas se prepararon en el tampón que contenía Na+. La recuperación del pH intracelular a cada concentración ensayada de un sustrato se expresó en -55- tanto por ciento de !a recuperación máxima. Los porcentajes de la recuperación del pH se usaron para calcular el valor de IC50 de la sustancia particular para los subtipos de NHE individuales por medio del programa Sigma-PIot.

Resultados: Ejemplo IC50 (NHE3) Ejemplo 2 0,22 µ? Ejemplo 5 0,15 µ? Ejemplo 6 6,51 µ? Ejemplo 9 1 ,43 µ? Ejemplo 10 0,32 µ

Claims

-56- REIV1NDICACI0NES

1.- Un compuesto de fórmula I o II en la cual R1 es fenilo que está sustituido con ios radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ci-cloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, SF5, metoxi, nitro o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH ó S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; -57- R1 es 3-tienilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ci-cloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, CN, N02, trifluorometilo, SF5, metoxi o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -O-CH3, N02) NH2, -CF3 o -Y-R8; R8 es metilo, trifluorometilo o -CH2-CF3; Y es CH2, O, NH o S(0)m; m es cero, uno o dos, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de ácido trifluoroacético del mismo. -58-

2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el R1 es fenilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, SF5, metoxi, nitro o -X-R7; R7 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; es 3-tieniIo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos de carbono, vinilo, etinilo, flúor, cloro, bromo, yodo, CN, N02, trifluorometilo, SF5, metoxi o -X-R7; -59- R7 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, trifluorometilo o CH2-CF3; X es CH2, O, NH o S(0)n; n es cero, uno o dos; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -0-CH3> N02, NH2, -CF3 o -Y-R8; R8 es metilo, trifluorometilo o CH2-CF3; Y es CH2, O, NH o S(0)m; m es cero, uno o dos, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o CH2-CF3¡ y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de ácido trifluoroacético del mismo.

3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R1 es fenilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; -60- en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; o R1 es 3-tienilo que está sustituido con los radicales R5 y R6 en las posiciones 2 y 4; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; en donde R5 y R6 no son los dos al mismo tiempo hidrógeno; R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de ácido trifluoroacético del mismo.

4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 , 2 y 3, seleccionado entre el grupo de: 2-(4-metil-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-4-metil-3-tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-trifluorometiIfenilamino)-1H-tieno[3,4-d]im'idazol, 2-(2,6-dimetilfenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2,6-difluorofenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-6-metilfenilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2,4-dicloro-3-tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, y 2-(2-cloro-4-metil-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de ácido trifluoroacético del -61- mismo. 5. - Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 4, seleccionado entre el grupo de: 2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, 2-(2-cloro-4-metil-3-tienilamino)-1 H-tieno[3,4-d]imidazol, y 2-(2,4-dicloro-3-tienilamino)-1H-tieno[3,4-d]imidazol, y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de ácido trifluoroacético del mismo. 6. - Un compuesto de fórmula l o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para ser usado como un medicamento. 7.- El uso de un compuesto de fórmula I o II o de sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del conducto respiratorio, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño o de ronquidos, para el tratamiento o para la profilaxis de trastornos renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo o de fallo renal crónico, o de disfunción intestinal, o para el tratamiento o profilaxis de la presión sanguínea elevada, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso centra!, de trastornos que resultan de una hiperexcitabilidad -62- del SNC, hiperepilepsia o convulsiones centralmente inducidas y de trastornos del sistema nervioso central, de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, para el tratamiento o profilaxis del deterioro agudo y crónico, trastornos y secuelas indirectas de órganos o tejidos que están provocados por acontecimientos isquémicos o de reperfusión, de arritmias, de aterosclerosis, de hipercolesterolemia, de enfermedades para las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, del cáncer, de hipertrofia de próstata e hiperplasia de próstata, de trastornos fibróticos de órganos internos, del fallo cardiaco o fallo cardíaco congestivo, de trombosis, de trastornos de la función biliar, dé infestación por ectoparásitos, de trastornos que resultan de una disfunción endotelial, de la claudicación intermitente, de trastornos de protozoos, de malaria, para el tratamiento del choque, de diabetes y de un deterioro tardío por diabetes, trastornos inflamatorios agudos o crónicos, o para la preparación de un medicamento para conservar y almacenar trasplantes para medidas quirúrgicas, para la preparación de un medicamento para ser usado en operaciones quirúrgicas y de trasplantes de órganos, para la preparación de un medicamento para prevenir el cambio de tejidos relacionado con la edad, para conservar la salud y prolongar la vida y para la preparación de un medicamento para reducir los efectos citotóxicos o para ser usado como un adyuvante de diagnóstico. 8.- El uso de un compuesto de fórmula I o II o de sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, -63- en combinación con uno o más de otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para ei tratamiento o profilaxis de trastornos del conducto respiratorio, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño o de ronquidos, para el tratamiento o para la profilaxis de trastornos renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo o de fallo renal crónico, o de disfunción intestinal, o para el tratamiento o profilaxis de la presión sanguínea elevada, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos que resultan de una hiperexcitabilidad del SNC, epilepsia o convulsiones centralmente inducidas y de trastornos del sistema nervioso central, de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, para el tratamiento o profilaxis del deterioro agudo y crónico, trastornos y secuelas indirectas de órganos o tejidos que están provocados por acontecimientos isquémicos o de reperfusión, de arritmias, de aterosclerosis, de hipercolesterolemia, de enfermedades para las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, del cáncer, de hipertrofia de próstata e hiperplasia de próstata, de trastornos fibróticos de órganos internos, del fallo cardiaco o fallo cardíaco congestivo, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos que resultan de una disfunción endotelial, de la claudicación intermitente, de trastornos de protozoos, de malaria, para el tratamiento del choque, de diabetes y de un deterioro tardío por diabetes, trastornos inflamatorios agudos y crónicos o para la preparación de un medicamento para conservar y almacenar trasplantes para medidas quirúrgicas, para la preparación de un medicamento -64- para ser usado en operaciones quirúrgicas y de trasplantes de órganos, para la preparación de un medicamento para prevenir el cambio de tejidos relacionado con la edad, para conservar la salud y prolongar la vida y para la preparación de un medicamento para reducir los efectos citotóxicos. 9.- El uso de un compuesto de fórmula I o II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un impedimento del conducto respiratorio o perturbaciones respiratorias relacionadas con el sueño o apneas del sueño. 10.- El uso de un compuesto de fórmula I o II o de una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo según una o más de las. reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los ronquidos. 11.- El uso de un compuesto de fórmula I o II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o para la profilaxis de trastornos renales agudos y crónicos, fallo renal agudo o fallo -65- renal crónico. 12. - El uso de un compuesto de fórmula I o II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la disfunción intestinal. 13. - Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables. 14.- Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, en combinación con otros ingredientes activos farmacológicos o medicamentos.

5.- Un procedimiento para preparar un compuesto de las fórmulas l o II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende y -66- a) hacer reaccionar una diamina de fórmulas III o IV con un cianaío de fórmula V para proporcionar un derivado de urea de fórmula VI o VII, b) ciclar el derivado de urea de fórmula VI o Vil para proporcionar un compuesto de fórmulas la ó lia, y c) preparar un compuesto de fórmulas I o II, en las que R4 es distinto de hidrógeno, derivatizar un compuesto de las fórmulas la o lia para proporcionar un compuesto de fórmulas I o II -67- en las que R1 , R2, R3 y R4 son cada uno como se definieron en las reivindicaciones 1 a 5, y en las que Z es oxígeno o preferentemente azufre.